Klinik Araştırmalarda Hekimin Sorumlulukları

Kadın ve İşlevsel Üroloji Dergisi 2014;4:117-9
DOI:10.4274/kiud.17
Klinik Araştırmalarda Hekimin Sorumlulukları
Murat Olukman
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye
Klinik Araştırmalarda Hekimin Sorumlulukları
Klinik araştırmalar, özellikle ilaç araştırmaları, hekimin
günlük rutin hasta hizmeti sırasında yazdığı ilaçlarla
yapılan çalışmalar değildir. Poliklinik şartlarında yapılan
bu işlem her ne kadar bir klinik uygulama da olsa klinik
ilaç araştırmaları bundan çok farklıdır. Rutin hasta hizmeti
sırasında yazılan reçetelerdeki ilaçlar Sağlık Bakanlığı
tarafından ruhsatlandırılmıştır. Oysaki Faz 1-2-3 olarak
adlandırılan klinik ilaç araştırmalarında kullanılacak olan
ilaç henüz ruhsat almamıştır. Yeni bir cerrahi yöntemde
eğer hastalara ilk kez uygulanacaksa izlenecek yol ilaç
klinik araştırmaları ile aynıdır.
Hekimlerin, özellikle üniversiteler ve eğitim araştırma
hastanelerinde çalışanların tek görevi klinik araştırma
yapmak değildir. Bu kişiler ayrıca hasta bakarlar, ders
anlatırlar, idari görevde bulunurlar. Hekimler bu görevleri
yaparken klinik araştırmaya zaman ayırabilirler tabi ki asıl
görevlerini aksatmamak şartıyla.
Hekimler mesleklerini yaparken sorumlu oldukları ana üst
kurul Sağlık Bakanlığı’dır. Klinik araştırmalarda hekimler
ise esasen yine Sağlık Bakanlığı’na karşı sorumlu olmakla
birlikte Yerel Etik Kurul’lara karşı da sorumludurlar. Klinik
araştırmalar ile ilgili en önemli belirleyici kurallar bütünü
‘’Helsinki Bildirgesi’dir’’. Bu bildirge bir anlamda hukuksal
olarak Türkiye’nin tüm yasalarını çıkartırken uyumlu olmak
zorunda olduğu ‘’Avrupa İnsan Hakları Mahkemesi’’
gibi düşünülebilir. Sağlık Bakanlığı tarafından çıkartılan
ve çıkartılacak olan hiçbir yönetmelik bu bildirgeyle
çelişemez. Helsinki Bildirgesi ilk kez 1964 yılında Dünya
Tıp Birliği tarafından yayımlanmıştır. En son düzenleme
2013 yılında Forteleza, Brazilya’da oluşturulmuştur.
Bildirge toplam 37 maddeden oluşmaktadır. Hasta
haklarından plasebo kullanımına, bilgilendirilmiş gönüllü
onam formundan verilen nasıl yayınlanacağına kadar temel
kuralları anlatmaktadır. Bu bildirgenin en önemli maddesi
şunu söyler; gönüllülerinin yaşamını, sağlığını, onurunu,
vücut bütünlüğünü, kendisiyle ilgili karar verme hakkını,
mahremiyetini ve kişisel bilgilerinin gizliliğini korumak,
araştırmaya katılan hekime aittir. Bu bildirgeye dayanarak
tüm dünyada etik kurullar kurulduğu gibi ülkemizde de
etik kurullar kurulmuştur. Etik kurullar tarihine baktığımızda
ilk etik kurullardan birisi olan Ege Üniversitesi Etik Kurulu
çalışmalarına 1992 yılında başlamıştır. Ancak ülkemizde
etik kurullarının yaygınlaşması 1993 tarihinde çıkartılan
‘’İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmelik’’ sonrasında
olmuştur. İlk resmi hastane/klinik etik kurulu 1997 yılında
Gülhane Askeri Tıp Akademisi tarafından oluşturulmuştur.
Bir klinik araştırmada çoğunlukla ekip olarak çalışılır.
Sorumlu araştırmacı, araştırmacı ve koordinatör birlikte
araştırmayı yürütürler. Sorumlu araştırmacı; araştırma
konusu her ne ise o alanda uzmanlık veya doktorasını
yapmış kişidir. Bu kişi hekim veya diş hekimi olmalıdır. Bazen
hekim olmak yeterli olmaz; prematüre bir bebekte araştırma
yapmak için neonatolg, radyoaktif ışınla yeni bir tedavi
araştırmak için radyasyon onkolojisi uzmanı, radyofrekans
ablasyon çalışması için kardiyolog olmanız gerekmektedir.
Çalışmalarda yer alan yardımcı araştırmacılar çalışma
sırasında sorumlu araştırmacının gözetimi ve sorumluluğu
altında çalışırlar. Bazen çalışmalar çok merkezli olarak
yürütülür. Bu durumda bir araştırma koordinatörü olması
gerekir. Koordinatör, etik kurul başvuruları, Türkiye İlaç ve
Tıbbi Cihaz Kurumu ile olan bağlantıları ve ayrıca varsa
destekleyici kurum ile ilişkileri düzenlemekle sorumludur.
Araştırmacı hekimlerin en önemli ve ilk görevi etik kurul
başvurusu yapmaktır. Etik kurul onayı almamış hiçbir çalışma
başlatılamaz. Mevzuat gereği araştırmacı eş zamanlı olarak
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’ndan da onay almak
zorundadır. Etik kurul formları hemen hemen birbirine
117
Kadın ve İşlevsel Üroloji Dergisi 2014;4:117-9
benzerdir. Bu formların eksiksiz doldurulması gereklidir.
Özgeçmişler usulüne uygun doldurulmalı, araştırmanın
amacı açık ve net olmalı, beklenen yararlar kanıta dayalı
tıbba uygun yapılmış çalışmalar ile desteklenmelidir.
Eğer araştırılacak şey yeni bir ilaç ise hekim bu ilacın etki
mekanizmasını, yan etkilerini çok iyi bilmelidir. Hekim hangi
hastalık üzerinde araştırma yapacak ise o hastalıkla ilgili
ne kadar sayıda hasta havuzu olduğunu kanıtlamalıdır.
Örneğin Behçet hastaları üzerinde yeni ilaç denenecekse
çalıştığı kurumun yıllık ne kadar Behçet hastasını takip
ettiğini gösterebilmelidir. Veya prostat kanserinde yeni bir
cerrahi yöntem uygulayacaksa kliniğinde yıllık kaç adet
prostat kanseri cerrahisi yaptığını belirtmelidir. Eğer çok
merkezli bir çalışma ise her merkez bu durumu ortaya
koymalıdır. Hasta sayıları üzerinde Etik Kurullar ve Sağlık
Bakanlığı veriler üzerinde şüpheye düştüğünde çalışmaya
gerekçe göstererek izin vermeyebilir. Başvuru sırasında
belirtilen protokol üzerinde sorumlu araştırmacı protokol
değişikliğine gidebilir. Böyle bir durumda Etik Kurulu ve
Sağlık Bakanlığı’nı bilgilendirmekle yükümlüdür.
Hekimlerin klinik araştırmalarda her şeyden çok önem
verdikleri konu hasta güvenliği olmalıdır. Hastalarını
çalışmaya almak için yanlı davranmamalıdır. Bilgilendirilmiş
Gönüllü Onam Formları (BGOF) hastaya imzalatılırken
yazılan şeyler, tıbbi terimlerden arındırılmış, tabiri caizse
sanki bir ‘’idiot’’a anlatır gibi basit ve anlaşılır olmalıdır.
Hastanın çalışma sırasında ve sonrasında araştırma ile
ilgili başına gelebilecek kötü durumlarda onun BGOF
imzalaması hekimin hukuki sorumluluğunu hafifletmez.
Randomize yapılacak çalışmalar mümkünse çift kör
yapılmalıdır. Hastaların yeni ilaca ulaşmasında yanlı
davranılmamalıdır. Sorumlu araştırmacı ekibini seçmekte
özgürdür fakat ekibin bilgi ve deneyimleri bu çalışmada
yer alacak düzeyde olmalıdır. Yapılacak olan bir ilaç
araştırması Faz 1 ise mutlaka araştırmayı yapacak kişi Tıbbi
Farmakoloji Uzmanı veya doktorasını yapmış tıp hekimi bir
farmakolog olmalıdır. Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında ilacı
temin edecek, depolayacak ve hazırlayacak kişi eczacı
olabilir. Araştırmada kullanılacak olan ilaç uygun koşullarda
saklanmalıdır. Saklanması için gerekli olan cihazlar
düzenli aralıklarla kalibre edilmelidir. Tüm bu konulardan
sorumlu araştırmacı sorumludur. Etik kurul başvurularında,
kullanılacak ürünün teslim alınma protokolü, stoklanması,
artan ürününe yapılacak uygulama gibi durumlar kayıt
altına alınmalıdır. Çekilen ilaç dozu, kullanılan ilaç dozu ve
artan ilaç dozu uyumlu olmalıdır.
118
Klinik araştırmaların en temel unsurlarından birisi de Olgu
Rapor Formlarıdır (ORF). Etik kurul başvurusu sırasında
bildirilen ORF’ler ile çalışma sırasında doldurulan ORF’ler
birbiriyle uyumlu olmalıdır. Eğer değişiklik yapıldıysa
nedenleri açıklanarak etik kurullara rapor edilmelidir.
ORF’leri doldurmak, belli zaman dilimini buna ayırmak
hekim için bazen zor olabilir fakat her ne olursa olsun
ORF’leri günü gününe ve eksiksiz doldurmak hekimin
sorumluluğundadır. ORF’ler üzerinde yanlış yazımlar
düzeltilirken mutlaka düzeltmeyi yapanın parafı olmalıdır.
Destekleyiciler bu gibi durumlarda sorumlu araştırmacıya
ve yardımcı araştırmacıya destek olmalıdır.
Bir hekim birden çok klinik araştırmayı aynı zamanda
yürütebilir mi? Bu sorunun cevabı ‘’evet’’ yürütebilir. Ancak
klinik araştırmalara en son onayı veren kurum olan Türkiye
İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu bu konuda kısıtlamaya gidebilir.
Hekim Etik Kurul başvurusu sırasında hastaları ne kadar
süre içerisinde çalışmaya dahil edeceğini net olarak yazmalı
ve bu yazdığına riayet etmelidir. Belirtilen zaman diliminde
yeteri kadar hasta çalışmaya alınamadığında araştırma
iptal edilebilir. Çalışmaya alınacak hastaların genel sağlık
sigortaları çok iyi bir şekilde hazırlanmalıdır. Sigorta
poliçesinde sigorta kapsamına giren ve girmeyen durumlar
açıkça yazılmalıdır. Hazır matbu bir poliçeden ziyade
her çalışma için özel bir sigorta poliçesi hazırlamalıdır.
Bazı tedavilerin çok uzun dönem sonrası etkileri ortaya
çıkabilir. Böyle bir durumda sigorta poliçesinin süresi
buna göre hesaplanmalıdır. Hekim bu sigorta poliçesinin
hazırlanmasından sorumludur. Pratikte bu poliçelerin
hekimden ziyade destekleyici kurum tarafından hazırlandığı
bir gerçektir. Ancak hekim her şeyden önce hastalarının
sağlığını gözetmesi gerektiği için sigorta olayına azami
ilgiyi vermelidir.
Araştırma sırasında ciddi advers olay görülebilir. Hekimin
öncelikle bilmesi gereken şey ortaya çıkan durum bir
ciddi yan etki mi yoksa advers olay mı? Araştırma ürünü
bir ilaç ise ve bu ilacın geçici bir süre bulantı yapabileceği
biliniyorsa ve bu başvuru sırasında belirtildiyse hastada
ilaç kullanımı sırasında ortaya çıkabilecek bulantı olayı
sadece ORF’ye kaydedilir. Ancak tedavi sırasında ortaya
çıkan ve daha öncesinde öngörülmemiş bir ani görme
kaybı ACİL advers olay olarak bildirilir. Advers olayı
bildirmek hekimin sorumluluğundadır. Hekim advers
olayı destekleyici kuruma bildirmekle sorumlu olduğu
gibi etik kurulu ve Sağlık Bakanlığı’nı da bilgilendirmek
zorundadır. Araştırmacı bazen hangi olaya advers olay
Kadın ve İşlevsel Üroloji Dergisi 2014;4:117-9
hangisi ciddi advers olay kararını vermekte zorlanır. Eğer
ölümle sonuçlandıysa, yaşamı tehdit ettiyse, hastaneye
yatmasını gerektiren bir durumsa veya hastanede yatarken
başına geldiği sırada gelişti ve yatış süresini uzattıysa,
kalıcı ve önemli sakatlanmayla sonuçlandıysa, doğumsal
bir defekte neden olduysa ciddi advers olay olarak kabul
edilebilir. Advers olay bazen araştırma ürününe bağlı
olmayabilir. Şöyle ki: Gönüllü araştırma için hastaneye
gelirken düşüp ayağını kırdığında bu olay da ciddi advers
olay olarak tanımlanır. Tek farkı bu durum ilaç dışı advers
olay olarak bildirilir. Fakat hasta ilacın denge kaybına yol
açması nedeniyle düşmesi sonucu ayağını kırdıysa ilaca
bağlı advers olay olarak rapor edilmelidir. Çalışmaya katılan
gönüllülerin günün 24 saati boyunca iletişim kurabilecekleri
telefon numarası araştırma protokolünde açıkça yazmalıdır.
Bu kişi sorumlu araştırmacı olmalıdır.
Arşivleme klinik çalışmaların sadece sonlandırıldıktan
sonra sigortası değil araştırma yapılırken ortaya
çıkabilecek sorunların bertaraf edilmesi için de çok
önemlidir. Çalışmanın ilk başvurusundan en son sonuç
raporunun yazıldığı ana kadar tüm belgeler yönetmeliklerde
belirtilen şekilde saklanmalıdır. Hekimin günlük hayatında
kullandığı odası veya polikliniği arşiv odası olamaz. Bu iş
için özel bir çalışma odası tahsisi yapılması zorunludur.
Araştırmanın tamamlanmasından sonra kıymetli kıymetsiz
tüm belgeler en az 14 yıl süreyle saklanmalıdır. Saklama
sürenin
tamamlandığını
bildirmek
destekleyicinin
sorumluluğundadır.
Dışarıdan bir destekleyici kurum adına yapılan klinik
araştırmalar denetime açık olmalıdır. Destekleyici kurum
adına çalışan resmi görevliler randevulu şekilde araştırma
belgelerini inceleyebilirler. Monitörlük işlemi denilen bu
denetleme sırasında özellikle protokole uyulup uyulmadığı
incelenir. Çalışmada yer alan hastalar, kontrol grupları
çalışmaya uygun olmalıdır. BGOF ve ORF’lerin uygun tutulup
tutulmadığı incelenmelidir. Araştırma bir ilaç araştırması
ise, ilacın saklama koşulları dikkatle incelenmelidir.
Sorumlu araştırmacı monitörlük işlemi yapan kişilere izin
vermekle yükümlüdür. Bazen araştırmanın denetlenmesi
destekleyici kurum adına veya resmi bir kurum adına başka
bir kurum tarafından yapılır. Bu kurum hem araştırıcıyı hem
de monitörlük yapan kurumları denetler. Araştırmacı bu tür
‘’Audit’’ yapan kurumlara izin vermekle yükümlüdür.
Klinik araştırmalar, özellikle ilaç araştırmaları pahalı
araştırmalardır. Dolayısıyla belli bir maddi bütçesi vardır.
Bu bütçe içerisinde araştırmacı ücreti protokollerde
belirtilmelidir. Sorumlu araştırmacı eğer bir devlet
kurumunda örneğin üniversite hastanesi veya eğitim ve
araştırma hastanesinde çalışıyorsa bu ücreti sadece ve
sadece döner sermaye üzerinden alabilir. Döner sermaye
üzerinden belirli bir vergi dilimi kesintisi olacağı için bütçe
buna göre ayarlanmalıdır. Sorumlu araştırmacı bu konuda
kurumunu haberdar etmekle yükümlüdür.
Klinik araştırmalar geçmişe nazaran günümüzde çok
daha sağlam temeller üzerinde yürütülmektedir. Artık
yasal bir zeminde var olan etik kurullarımız mevcuttur.
Klinik araştırmaların nasıl yapılabileceği yasalarla
belirlenmiştir. Evrensel hukuk çerçevesinde her zaman
başvurabileceğimiz Helsinki Bildirgesi ve İyi Klinik
Uygulamalar Klavuzu bulunmaktadır. Hekim içindeki
araştırma arzusunu ve yeni şeyler keşfetme dürtüsünü
yerine getirirken hasta haklarını, hastasının yararına olacak
her şeyi önceliğine almalıdır. Şunu unutmamalıdır ki her ne
yaparsa yapsın ilk önce ‘’hastasına zarar vermemelidir’’.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
Klinik Araştırmalar Kitabı-2014; Editörler: Hamdi Akan, Hilal İlbars,
Nurşah Ömeroğlu Çetinkaya, Bilimsel Tıp Yayınevi, 2014.
Helsinki Bildirgesi. www.wma.net
İyi Klinik Uygulamalar Klavuzu. www.iegm.gov.tr
Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik. www.iegm.gov.tr
Müge Demir, Nüket Örnek Büken; Dünyada ve Türkiye’de Hastane/
Klinik Etik Kurullar. Hacettepe Tıp Dergisi 2010,41;186-94.
119