YDUS Hazırlık Programları - e

YDUS İÇİN
TARİHİ FIRSAT
İnternet Üzerinden Canlı Yayınlarla
YDUS Hazırlık Programları
www.e-yandal.com
Bu kitabın tüm hakları e-TUS UZAKTAN EĞİTİM VE YAYINCILIK LTD.ŞTİ.’ne aittir. Hangi amaçla
olursa olsun, kitabın tamamının veya bir kısmının elektronik, mekanik, fotokopi ya da herhangi bir kayıt
sistemiyle çoğaltılması, yayımlanması ve depolanması yasaktır. Bu yasağa uymayanlar cezai sorumluluğu
ve kitabın hazırlanmasındaki mali külfeti peşinen kabullenmiş sayılırlar.
Deneyimli
Eğitmen
Kadrosu
İkinci Baskı
EYLÜL 2016
7 / 24
Offline
Dersler
Ücretsiz
Ders
Notları
Online
Soru Kampı
ISBN
978-605-4305-14-8
Online
Deneme
Sınavı
Dizgi-Sayfa Tasarımı
Şuayip ATAK
Kapak Tasarımı
Şuayip ATAK
Online
Dersler
Baskı
Genel Dağıtım
GÖKTUĞ OFSET YAYINCILIK TİC.
ANKARA NOBEL
LTD. ŞTİ
KİTABEVLERİ LTD. ŞTİ.
İstanbul Cad. Sedef Sok. No: 1/3
Sağlık 1. Sok No: 17/D
İskitler / ANKARA
Sıhhiye/ ANKARA
0312 341 38 08
www.ankaranobel.com
Sertifika No: 33830
0312 434 1087
Ziya Gökalp Caddesi 20/12 Kızılay/ANKARA
0.312 418 5 418
www.e-yandal.com
E-TUS UZAKTAN EĞİTİM VE YAYINCILIK
YANDAL EĞİTMENLER KOMİSYONU
TARAFINDAN HAZIRLANMIŞTIR.
EDİTÖR
Doç.Dr.Mine Şebnem Karakan
Ön Söz
B
ilgiyi belleğe sağlıklı olarak yerleştirebilmek
için en çok bilinen güvenilen yöntem sık
tekrar yapmaktır. Kısa süreli bellekteki bir
bilginin uzun süreli belleğe kaydolup geri çağırımının
gerçekleşebilmesi için sistemli bir şekilde tekrar
yapmak şarttır.
Bu kitap Dahiliye uzmanlarına, asistanlarına, doçentlik
sınavına hazırlanan hekimlerimize ve başasistanlık
sınavına hazırlanan hekimlerimiz ile bilgilerini
güncellemek isteyen tüm doktorlarımıza yönelik
hazırlanmıştır.
Kitabımız textbookların analizleri yapılarak ve yandal
sınavlarında sorulmuş soruların tamamı incelenerek
amacına uygun şekilde hazırlanmıştır.
Kitabımızı referans alacak değerli hekimlerimizin
başarıyı yakalaması en büyük isteğimiz ve hedefimiz.
Sevgi ve Saygılarımızla...
Endokrinoloji
1 -160
Kardiyoloji
Gastroenteroloji
161 -350
Nefroloji
351 - 536 537 - 670
İçindekiler
Endokrinoloji
2 DAHİLİYE
ENDOKRİNOLOJİ
Genel bilgiler
Organizmanın tümünde veya bir bölümünde üretilen kimyasal haberciler (hormonlar)
yoluyla, organizma içinde gerçekleşen iletişim ve kontrolü inceleyen bilim dalıdır.
Endokrin sistem büyüme, gelişme, üreme, sıvı dengesi ve metabolizma üzerine etklidir.
Bu etkilerini endokrin bezler ve hormonlar ile sağlar.
Hormonlar
Otokrin etki: Hormonunu salıp aynı hücrede yer alan reseptörlerde etki göstermesi.
Parakrin etki: Hormonun salgılandıktan sonra kendine komşu hücrede etki göstermesi.
İntakrin etki: Hormon salınmadan aynı hücrede etkisini göstermesi.
Hemokrin etki: Salgılanan hormonun kan dolaşımı yoluyla uzaktaki hedef hücreleri
etkilemesi.
Jukstakrin etkilemesi: Hormonun hücre membranına bağlanıp reseptörlerle
etkileşime girmesidir.
Hormonlar Molekül Yapılarına Göre 3 Gruba Ayrılır;
1. Protein yapıda olanlar
-Glikoprotein yapı: FSH, LH, hCG, TSH
-Peptid yapı: ACTH, PTH, ADH, Glukagon, İnsulin,
-Prolaktin, TRH, CRH, GnRH, GHRH
2. Steroid yapıda olanlar: Aldosteron, kortizol, estradiol, progesteron, testesteron,
vitamin D
3. Amin yapıda olanlar: Epinefrin, norepinefrin, tiroksin, dopamin
Reseptörlerinin Hücredeki Lokalizasyonuna Göre Hormon Grupları
İntrasellüler reseptörü olanlar:
-Kortizol, aldosteron, testesteron, östradiol, progesteron, kalsitriol, retinoik asit,
tiroid hormonları
Membran reseptörleri:
-ACTH, ADH, FSH, LH, PTH, TSH, hCG, kalsitonin, glukagon, ANP, insülin
HİPOTALAMUS HORMONLARI
Hipotalamusdan salınan hormonlar;
1. GHRH
2. TRH
3. CRH
4. GnRH
5. Somatostatin
6. Dopamin
ENDOKRİNOLOJİ 3
1. GHRH (Growth hormon relasing hormon):
• Büyüme hormonu ve prolaktin salgısını arttırır.
• GHRH etkisi için pulsatil salgılanması gerekir.
• GHRH → GH ­, PRL ,­ IGF-1 ve GH → GHRH ↓ (negatif feedback)
2. TRH :
• TSH, Büyüme hormonu, FSH ve prolaktin salınımını arttırır.
• Prolaktin salgısını arttırabildiğinden
hiperprolaktinemi gelişebilmektedir.
primer
hipotiroidiye
bağlı
olarak
• TRH → TSH ­, PRL ­(Primer Hipotiroidi), T4, T3 → TRH ↓ (Negatif feedback)
3. CRH (Kortikotropin releasing hormon veya faktör, kortikoliberin) :
• Hipotalamusun paraventriküler nükleusundan salgılanan peptid yapıda bir
hormondur. Hipotalamusa ek olarak periferik T hücrelerinden ve plasentadan da
salgılanmaktadır. CRH’nın gestasyon süresi ile ilişkili olduğu belirtilmektedir ve doğum
sırasında pulsatil CRH salgılanmasının doğum indüklenmesine yardımcı olduğu kabul
edilmektedir.
• ACTH, beta endorfin, beta lipoprotein ve MSH salınımın uyarmaktadır.
• Artmış CRH etkisi Alzheimer hastalığı ve majör depresyonla ilişkili bulunmuştur.
• CRH → POMC ­ (ACTH, MSH, b-endorfin, b-lipoprotein), Kortizol ve ACTH
→ CRH ↓ (negatif feedback)
4. GNRH (Gonodatropin relasing hormon) :
• FSH ve LH salınımını arttıran hipotalamik nöronlardan salgılanan peptid yapısında
bir hormondur.
• Testisin sertoli ve overin granüloza hücrelerinden salınan inhibin negatif feedback
ile GnRH salınımmı inhibe etmektedir.
• Hipogonodotropik hipogonodizmde pulsatil verilen GnRH analogları tedavide
kullanılır.
• Uzun etkili GnRH agonistleri ise sürekli etki sağladığından down regülasyon ile GnRH
reseptörlerini baskı altına almaktadır. Bu nedenle; başta yüksek riskli ve metastatik
prostat kanseri olmak üzere, meme kanseri, puberte prekoks, ve endometriozis
tedavisinde kullanılmaktadır.
• GnRH → FSH ve LH ,­ İnhibin → GnRH ↓, pulsatil salgılanması önemli, GnRH
sürekli uygulanması ters etkiyle FSH-LH sentez ve salgısını azaltır.
5. SOMATOSTATİN (Somatotropin inhibitor relasing factor):
• Büyüme hormonu ve TSH salınımını inhibe eder.
• İnsülin, glukagon, kolesistokinin, gastrin, sekretin, VİP ve diğer gastrointestinal
hormonların salınımını da inhibe eder.
4 DAHİLİYE
• Somatostatin mide asit salımmını, mide boşalmasını, safra kesesi kasılmasını ve
splenik kan akımını azaltır.
• Hipotalamus (en çok), pankreas (D), tiroid, parafolliküler (C), barsak mukozasında
en sık reseptörleri bulunur.
• Somatostatin → GH ↓, TSH ↓ (genel inhibitör)
6. DOPAMİN
• Prolaktinin esas düzenleyicisidir.
• Dopamin salgılanması veya artışı prolaktin salgılanmasını inhibe etmektedir.
(Prolaktin releasing faktörü inhibe ederek)
HİPOFİZ BEZİ ve HORMONLARI
• Anterior (adenohipofiz) ve posterior (nörohipofiz) segmentlerden oluşur.
• Hipofiz 15x10x6 mm boyutlarındadır.
• Ağırlığı 500-900 mg’dır.
• Hipofiz hacmi gebelikte %30 ile 2 kat arası büyür.
• Adenohipofiz internal karotis arterden beslenir (üst, orta, alt hipofizer arter
dallarından).
• Venöz kanalları kavernöz sinüse oradan alt-üst petrozal sinüse dökülür. Sonra
juguler vene direne olur.
• Hipofizde en fazla somatotrof (GH), en az tirotrof (TSH) hücreler bulunur.
• Anterior hipofiz (Rathke kesesinden köken alır) gebeliğin 10.Haftasından itibaren
hormon salgılar.
• Anterior hipofiz GH, ACTH, PRL, TSH, LH ve FSH sekrete eder.
• Posterior hipofiz ise supraoptik nükleusta sentezlenen ADH (vazopressin) ve
paranükleer nükleusta sentezlenen oksitosini depolar.
Ön Hipofiz Hormonları
ACTH
• 39 amino asitten oluşan peptid yapıda bir hormondur.
• ACTH yanısıra “Proopiomelanokortikotropin (POMC)” adı verilen bir prekursörden
MSH, lipoprotein, enkefalinler ve endorfinler ile beraber salınır.
• ACTH sekresyonunun arttığı durumlarda bu maddelerin de serum düzeyleri artar
ve hiperpigmentasyon (MSH; melanokortin reseptörler artışı ile) gibi ilave klinik
değişiklikler oluşabilir.
• ACTH salınımının primer uyarıcısı CRH’dır.
• ACTH (ve dolayısıyla CRH) strese yanıt olarak artan ilk hormondur.
• Fonksiyonları; adrenal korteksten glukokortikoid, mineralokortikoid ve androjenik
steroid salgısını arttırır. ACTH fazlalığında bu 3 hormonun artışı olur.
• ACTH, CRH’yı kısa feed back ile, kortizol ise uzun feed back ile azaltır.
ENDOKRİNOLOJİ 5
• ACTH, c-AMP üzerinden etki gösterir (adrenal korteks üzerindeki reseptörlere
bağlanır).
• Diurnal varyasyonu vardır; gece seviyesi azalır, sabah uyanmadan önce artar.
• ACTH Yüksekliği Yapan ve Hiperpigmentasyona Neden Olan Hastalıklar; Cushing
hastalığı, Ektopik Cushing sendromu, Nelson sendromu ve Addison hastalığı.
GH, Growth Hormon (Somatotropin):
• 191 aminoasitli polipeptid yapıdadır.
• EEG’ de derin uykuda ve yavaş dalga döneminde salgılanır.
• Esas olarak Somatomedinler yolu ile (SMC/IGF-I) etki gösterir.
• IGF-1 en çok karaciğer olmak üzere tüm dokularda sentezlenebilir.
• GHRH, GH’nun salınımını artırır.
• Somatostatin ise GH salınımını azaltır.
• GH’nin IGF-1’den bağımsız direkt etkisi ile hücrelerin glukoz alımı azalır, insülin
direnci meydana gelir.
• Adipositlerden yağ asitlerinin mobilizasyonu ve hücrelerce kullanımı artar.
• Renal 1-alfa hidroksilazı uyararak kalsitriolü artırır.
• IGF-1:GFR artırır, böbrekten Sodyum ve fosfor geri emilimini artırır.
Tablo 1.1: Büyüme hormonunun sistemik etkileri
Growth Hormon (GH)
IGF-1 Üzerinden
1. Protein sentezinde artış
2. Aminoasit alınımında artış
3. mRNA transkripsiyon ve
translasyonunu artırır
4. Kas kitlesinde artış
5. Kartilajda büyüme
6. Kemikte büyüme
7. DNA, RNA sentezinde artış
8. Hücre proliferasyonunda artış
Doğrudan Etki
1. Periferde insülin resistansı
2.Hiperinsülinizm
3.Lipoliz
4. Yağ asidi mobilizasyonunu ve kullanımını artırır
5.Ketojenez
6. KH kullanımını azaltır, hücrelerin glukoz alımını azaltır
7.Hiperglisemi
8. Na ve su tutulumu
6 DAHİLİYE
Tablo 1.2: Büyüme hormonu sentezini uyaran ve inhibe eden faktörlerin incelenmesi
GH
Stimulasyon
Inhibisyon
Hipotalamik
GHRH
Somatostatin
Aminler
1. a - agonist (NA, (clonidine)
2. b bloker (propranolol)
3. DA agonistler (L-Dopa, Bromokriptin,
apomorfin)
4. Serotenerjik uyarı (L-triptofan)
5. GABA agonistleri
1. a-2 adr. bloker (yohimbin)
2. b-adr. uyarı
3. DA blokerleri (klorpromazin)
4.Seratonin blokerleri (metisergide,
siproheptatine)
Hormonlar
1. IGF-I/SM-C azalma
2.Estrojen
3.Vazopressin(ADH)
4. Glukagon (muskarinik)
5.İnsülin
6.ACTH
1. IGF-I/SM-C artma (obesite)
2.Progesteron
3. Glukokortikoidler (akut)
Metabolik
1.Hipoglisemi
2. FFA azalma
3. Aa artışı (arjinin) ( muskarinik)
4. K+ infüzyonu
1.Hiperglisemi
2.Tokluk
3. FFA artma
4. Anoreksia nervoza
Diğer
1.
2.
3.
4.
1. Antimuskarinik uyarı (atropin)
2.Hipotroidi,
3. Akromegalide DA agonistleri++
Eksersiz ( alfa adr. uyarı)
Stres (alfa adr. uyarı)
Uyku (muskarinik)
Kolinerjik uyarı (pridostigmin)
PROLAKTİN :
• 198 aminoasitli bir polipeptiddir.
• En önemli fonksiyonu laktasyonu uyarmasıdır.
• Fazlalığı erkekte libido azalması, impotans ve infertiliteye, kadında amenore ve
galaktoreye yol açar.
• Prolaktin eksikliğinin tek önemli sonucu postpartum laktasyon olmamasıdır.
• Hipofiz tümörleri tarafından en fazla salgılanan hormondur.
• Genel olarak hiperprolaktineminin en sık sebebi ilaç alımıdır.
• Non-REM döneminde (rapid eye movement) yüksek seviyelerde olduğu için sirkadien
fluktuasyonlar gösterir.
• Hipotalamustan salgılanan PRF (prolactin releasing factor), PIF (prolactin inhibiting
factor) ile salınımı kontrol edilir.
• Laktotroplar komşu hücreleden (parakrin) ve kendilerinden salgılanan (otokrin)
PRF ve PIF ile de regüle edilir.
• Dopamin prolaktin sentez ve sekresyonunu D2 reseptörler aracılığıyla inhibe eder.
ENDOKRİNOLOJİ 7
Tablo 1.3: Prolaktin salınımını kontrol eden faktörler
Prolaktin
Artışı
Azalması
Fizyolojik
1.Gebelik
2. Emzirme, meme başı uyarımı
3.Stres
4.Eksersiz
5. Hipoglisemi (test olarak)
1. Somatostatin
Farmakolojik
1. DA antagonistleri
-Fenotiazinler
-Haloperidol
-Metoklorpropamid
- Metil dopa
-Rezerpin
-Amokzapin
2. TRH (test olarak)
3.Estrojen
4. Morfin, Kokain, Opiatlar
5.Simetidin
6.Verapamil
7. MAO inh.leri
8.VIP
9.Antidepresanlar
1. DA agonistleri
-L-Dopa
-Bromokriptin
-Apomorfin
-Pergolid
2.GABA
Patolojik
1. Hipofiz adenomu ve hast.
2. Hipofiz sapı lezyonları
3. Hipotalamus lezyonları
4.RT
5.Hipotroidi
6.KBY
7. Bazı Kc hastalıkları
1. Hipofiz lezyonları
2. Lenfositik hipofizitis
3. Hipofizin çıkarılması
4.Psodohipoparatroidi
TSH (Tiroid stimulan hormon):
• Glikoproteindir.
• Bazofilik hücrelerden salınır.
• Alfa ve beta subünitlere ayrılır. Alfa subünit FSH, LH ve hCG ile aynıdır. Beta subünit
farklıdır.
• TSH tiroid bezinin iyot alımını, organifikasyonunu, T3 ve T4 sentez ve salınımını
arttırır.
• Tiroid bezinin boyutlarını ve kanlanmasını artırır.
• Periferde T4-T3 dönüşümüne etkisizdir.
• TSH sentez ve sekresyonu TRH ve periferik dolaşımdaki troid hormonları tarafından
kontrol edilir.
8 DAHİLİYE
• TSH’yı uyaranlar: TRH, Estradiol.
• TSH’yı azaltanlar: Somatostatin, dopamin, T3, T4, glukokortikoidler
Gonadotropinler (FSH, LH):
• Glikoprotein yapısındadırlar.
• Erkekte:
LH: Leyding hücrelerinde spesifik memran reseptörlerine bağlanarak adenil siklazı
aktive eder ve cAMP olışumunu sağlayarak testesteron sekresyonunu temin eder. FSH
ile birlikte sperm matürasyonunu sağlar.
FSH: Erkekte testis büyümesini sağlar.
Sertoli hücreleri SHBG üretimini artırarak testis içi lokal testesteron sentezini artırır.
• Kadınlarda;
LH: Kadında ovülasyonu sağlar.
FSH: Kadında over follikül gelişmesini sağlar.
Ovülasyon sırasında her ikisi de pik yapar.
LH ve FSH GnRH’nın pulsatif salgısı ile ayarlanır.
FSH’nın majör inhibitörü sertoli hücresinden salgılanan inhibin’dir.
Arka Hipofiz Hormonları
• Arka hipofiz ise oksitosin ve ADH(vazopressin) depolar ve sistemik dolaşıma
aktarır, Nörofizinler ile arka hipofize aktarılır.
1. Antidiüretik Hormon (ADH) :
• ADH 1. ve 6. pozisyondaki sistein rezidüsünün disülfit bağları ile köprü yaptığı 9
aminoasitten oluşan peptid.
• Antidiüretik hormon hîpotalamustaki supraoptik (daha fazla) ve paraventriküier
çekirdeklerden salınır.
• Nörofizîn II île hipofiz arka lobunda depo edilir.
• Dolaşımdaki ADH hepatik ve renal aminopeptidazlar tarafından hızlıca metabolize
edilir. Yarılanma ömrü 18 dakikadır.
• Dolaşımdaki vasopressinaz ADH seviyesinin en önemli regülatörüdür.
• Özellikle gebelik boyunca seviyesi yüksektir ve bu yüzden artmış düzeyi gebelikteki
gestasyonel diabetes insipitusa neden olur.
• ADH’ın bağlandığı bilinen 3 reseptörü var V1a,V1b(v3) ve V2.
• ADH V1a ve V1b reseptörlerine bağlanması sonucu fosfolipaz C aktive olur, hücre içi
Ca seviyesi artar sonucunda protein kinaz C uyarılır.
• ADH’nın V2 reseptörine bağlanması adenilat siklazı aktive eder, hücre içinde C AMP
artmasına neden olur.
• V1a subtipi vasküler düz kas, hepatosit, trombosit, beyin ve uterusta bulunur. Bu
reseptör ADH’ın kardiyovasküler sistem üzerine düz kasların kontraksiyonuna neden
olması ile hipertansif etkiye neden olur.
ENDOKRİNOLOJİ 9
• V1a reseptörü glukoneogenez, trombosit agregasyonu, myozit hipertrofisi, anksiyete
ve stresi kontrol eder.
• V1b reseptörleri sıklıkla anterior hipofizde bulunur, uyarılması sonucunda ACTH
salınır.
• V2 reseptörleri endotel hücrelerinde bulunur.
• Bu reseptörlerin aktivasyonu ile von Willebrand faktör salınır.
• Renal kolektör tübüllerin bazolateral membranında da bulunur, antidiüretik cevabı
kontrol eder.
• V2 reseptörlerinin uyarılması intraselüler cAMP yi artırır, bu da kolektör tübüllerin
luminal membranındaki aquaporin 2 (AQP2) su kanallarının sentezini artırır ve suyun
pasif olarak renal piramidlerden hipertonik intersitisyumuna geçmesi sonucu idrar
konsantre olur.
• ADH’ın antidiüretik etkisi, epitelyal Na kanallarını ve üre geçişini artırarak medüller
osmotik gradiyenti sağlamasına bağlıdır. Böylece kolektör tübüllerde Na ve üre
geçirgenliği artmış olur.
• ADH reseptörleri %1’lik osmotik değişikliğe çok duyarlı iken hipovolemi insanlarda
ADH sekresyonu için potansiyel non-osmotik bir uyarandır.
• Sonuç olarak ADH salınımı serum sodyumu ve osmolaritesîne parelel olarak artar
ve azalır.
2. Oksitosin
• Oksitosin, hîpotalamusda paraventriküler çekirdeklerden salınır. Nörofizin I île
arka hipofize taşınır.
• Özellikle doğum esnasındaki ve doğum sırasındaki rolü önemlidir.
• Doğum esnasında serviks ve uterusun gerilmesi ile çok miktarlarda salınır, rahim
kaslarının kasılmasını arttırır ve doğumu kolaylaştırır.
HİPOTALAMO HİPOFİZER SİSTEMİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Çoğu hormonun plazma yarılanma ömürlerinin kısa olması ya da pulsatil salgılanmaları
nedeniyle genel olarak bir endokrin bezin hipofonksiyonu söz konusu olduğunda
“uyarı”, hiperfonksiyonu olduğunda da “baskılama testleri” yapılır.
1. Endokrinolojik değerlendirme
• Hormonların bazal düzeyleri (güvenilir değil!)
• Stimülasyon ve supresyon testleri (gerekli)
2. Radyolojik değerlendirme
• İlk istenecek tetkik: Sella spot grafisi
• En iyi bilgi veren tetkik: MRG (nadiren normal olabilir)
3. Nörooftalmolojik değerlendirme
• Görme alanı (bitemporal hemianopsi) ve keskin.
10 DAHİLİYE
1. Endokrinolojik değerlendirme
A) ACTH’nın değerlendirilmesi:
Homeostazın ve strese cevabın oluşturulmasında en önemli rol hipotalamus-hipofizadrenal aksıdır. Herhangi bir strese cevap oluştururken gereken enerjinin sağlanması,
yağ metabolizmasının düzenlenmesi, bağışıklık ve kardiyovaskuler reaksiyonlardan bu
aks sorumludur. ACTH ve beraberinde kortizol salgılanması sirkadien ritim göstererek
sabaha karşı saat 04 gibi başlar ve 07’den önce pik yapar. Öğlen 11‘den itibaren düşmeye
başlar ve öğlenden sonra ve akşam en düşük düzeylere iner. ACTH gün içinde yaklaşık 40
kez pik yapmaktadır bu nedenle en ideal ACTH ölçümü sabah 06-09 arasında istirahat
halinde yapılan ölçümdür. Sabah 8 gibi normal plazma ACTH duzeyi 8-25 ng/L arasında
değişmektedir. Sabah kortizol düzeyi <3 μg/dl ise ACTH yetersizliği vardır, ≥18 μg/dl
ise normal ACTH rezervi vardır.
ACTH eksikliği: Adrenokortikal yetmezlik
• Kortizol ve adrenal androjen sekresyonu azalmıştır.
• Aldosteron sekresyonu başlıca renin-anjiotensin aksıyla kontrol edildiği
için genellikle değişmez.
• Bazal ACTH ölçülmesi epizodik salınım nedeniyle uygün değildir.
• ACTH eksikliğinin değerlendirilmesinde stimulasyon testleri (İnsülin-hipoglisemi
testi; İTT, CRH stimulasyon testi, Metirapon testi gibi) kullanılır.
• Metirapon 11β-hidroksilaz enzimini inhibe ederek adrenal korteksten kortizol
sentezini bloke eder. Böylece kortizolün ACTH üzerine olan negatif feedback etkisi
ortadan kalkar ve kanda ACTH ve enzimatik kaskatta kortizolün öncülü olan
11-deoksikortizol kanda yükselir. Kısa (bir gecelik) ve uzun (24 saatlik) metirapon
supresyon testleri yapılabilir. Kısa metirapon testinde gece yarısı tek doz 2-3 gram (<60
kg olan hastalarda 2gr, >60 kg olanlarda 3 gr) oral metirapon tablet hastaya verilir.
Sabah 8’de ACTH, 11-deoksikortizol ve kortizol ölçülür. Testin geçerli olması için
serum kortizolünün <10 μg/dl ‘nin olması, yeterli ACTH rezervi var diyebilmek icin
de 11-deoksikortizol ≥7 μg/dl ve ACTH’ın da 200 ng/L’ye kadar yükselmesi beklenir.
Uzun metirapon supresyon testinde ise oral metirapon her 4 saatte bir 750 mg olmak
üzere verilip 24. saatin sonunda ertesi sabah 08’de örnekler alınır. 24 saatlik testin daha
duyarlı olduğu icin tercih edildiği bildirilmektedir
• İTT ile hipoglisemi sırasında kortizol düzeyi >18-20 μg/dl görülürse yeterli ACTH
rezervi var demektir.
• CRH uyarı testi: Hipofizer ACTH salgısını uyarmak icin yapılır. Normalde 30. dakika
örneklemede ACTH’ın bazale göre 2-4 kat yükseldiği görülmelidir. Kortizol seviyesinin
de 60. dakikada bazale göre 10 μg/dl’den fazla artışıya da 20 μg/dl’nin üzerine çıkması
beklenir. ACTH yetersizliği tanısında yeterince duyarlı olmadığı kabul edilmektedir.
• ACTH uyarı testi: Uzun süre ACTH uyarısı almayan adrenal glandlar atrofiye
uğrayabilir ve bolus ACTH uyarısına akut kortizol cevabı oluşamaz. Dolayısıyla
hipofizer ACTH rezervi bakarken izlediğimiz kortizol cevabını da alamayız. Bir sentetik
ACTH olan “cosyntropin” adrenal bezi uyarmak amacıyla kullanılır. Cosyntropin 250
μg intramuskuler ya da intravenoz yapılır. Bazal yani enjeksiyondan once 0. dakika,
ENDOKRİNOLOJİ 11
enjeksiyondan sonra 30 ve 60. dakikalarda kan alınıp kortizol bakılır. Normal bir
adrenal glandın cevabı kortizolün bazal değerinin iki kat üstüne çıkması ya da >20 μg/
dl olmasıdır. Düşük ve yüksek doz cosyntropin testi hipofiz cerrahisi geçiren hastalarda
postoperatif dönemde yalancı pozitif sonuclar verebilir. Bu hastalarda kortizol yanıtını
değerlendirmede İTT kullanılmalıdır.
ACTH fazlalığı: Cushing sendromu
1) 1 mg oral deksametazonla yapılan gecelik kortizol baskılama testi,
2) Ardışık 48 saat verilen oral deksametazonla yapılan düşük doz baskılama testi
(4x0.5mg deksametazon 2 gün),
3) Günlük idrar serbest kortizol atım ölçümü (En az 2 kez),
4) Gece yarısı tükrük kortizolü ölçümü (En az 2 kez) kullanılabilir.
• Fenitoin, barbiturat, karbamazepin, rifampisin, alkol gibi deksametazonun hepatik
klirensini artıran ajanların kullanımı söz konusu ise, deksametazon baskılama testleri
tarama amaçlı kullanılmamalıdır.
• Kortizol bağlayıcı globulin duzeylerini artırarak total kortizol düzeylerini artıran
OKS kullanımı varlığında da bu test, yalancı pozitif sonuç vermektedir.
• Deksametazonun hepatik klirensini artıracağı icin eşlik eden tirotoksikoz
durumunda da deksametazon supresyon testi kullanımı uygün değildir.
• 24 saatlik idrar kortizol ölçümü endojen kortizol üretiminin doğrudan göstergesidir.
Günlük 5 litrenin üzerinde sıvı alanlarda yalancı yüksek sonuç, glomeruler filtrasyon
hızı 60 ml/dakika altına inmiş orta-ağır şiddette renal yetmezlikli olgularda da yalancı
negatif sonuç alınabilmektedir.
• Gece saat 23.00-24.00 civarı tükrük kortizolu normal kişilerde 4nmol/L’nin
altındadır.
Tablo 1.4: Cushing Sendromu’nda tanısal testleri etkileyebilecek ilaçlar
Cyp3A4 indüksiyonu
ile DXM
metabolizmasını
artıran ilaçlar
Cyp3A4 indüksiyonu
ile DXM
metabolizmasını
bozan ilaçlar
Kortizol bağlayıcı
globulini artıran ve
kortizol düzeylerini
yalancı yüksek
gösteren ilaçlar
Fenobarbital
Fenitoin
Karbamazepin
Primidon
Rifampin
Rifapentin
Etosuksimid Pioglitazon
Aprepitant/fosaprepitant Östrojenler Mitotan
Itrakonazol
Ritonavir
Fluoksetin
Diltiazem
Simetidin
İdrar serbest
kortizol düzeylerini
artıran ilaçlar
Karbamazepin
Fenofibrat
Bazı sentetik
glukokortikoidler
12 DAHİLİYE
B) Büyüme Hormonunun (GH) Değerlendirilmesi
Erişkinde büyüme hormonu (GH) eksikliği tespiti icin uyarı testleri yapılmadan önce
hastanın diğer hipofiz hormonları acısından yeterli replasmanı alıyor olması gerekir.
GH epizodik olarak salgılandığı icin aslında ideal olan 24 saatlik devamlı olcum
yapılmasıdır ancak bu hem zor hem de pahalı bir yöntemdir ve uyarı testlerine üstünlüğü
gösterilememiştir.
GH eksikliği
• Büyüme hormonu da pulsatil salgılandığı için eksikliğinde bazal düzeyler kullanılmaz.
• Stimulasyon testleri (İnsülin hipoglisemi testi, L-dopa testi, glukagon testi,
GHRH-arginin testi, GHRH testi, egzersiz testi, uyku testi) ile IGF-1 düzeyine
bakılır.
• İTT; Arjinin, klonidin ya da L-dopa ile yapılan uyarılardan cok daha güçlü bir GH
uyaranıdır. Ancak arjinin + GHRH ya da GHRH + GHRP (growth hormon releasing
peptide) gibi kombinasyonlar büyüme hormonu salgısını İTT’den daha fazla uyarır.
Günümüzde GH salgılanmasını değerlendirmekte kullanılan altın standart İTT’dir.
• ITT’nin diğer bir avantajı da ACTH-kortizol aksını da değerlendirebilmesidir.
• İTT Koroner arter iskemisi olanlarda, serebral iskemisi olanlarda, epileptik
hastalarda ve gebelerde kontrendikedir.
• Normal sağlıklı bir bireyde insulin ile geliştirilen hipoglisemiye (kan glikozu <40
veya <50 mg/dl) pik GH cevabı 5 μg/L uzerinde iken GH yetmezliği durumunda bu
cevap 3 μg/L altında kalır.
• GH seviyelerini değerlendirmekte kullanılan IGF1, IGFbinding protein 3 (IGFBP3)
ve IGFBP asit-labil subunitesidir. Ancak IGF 1 dışındakilere bakmanın herhangi bir
avantajı yoktur. Ancak IGF1 malnutrisyon, kontrolsüz diyabet, karaciğer yetersizliği ve
hipotiroidi gibi hastalıklarda ve yaşlılarda dümektedir. Bu nedenle yaşa göre belirtilmiş
aralıklarda değerlendirilmelidir.
GH fazlalığı
• Oral glukoz ile GH süpresyon testi ile IGF-1 ölçümü yapılır.
C) Prolaktin seviyelerinin değerlendirilmesi
• Hipotalamus-hipofiz hastalıklarında en sık görülen hormonal değişiklik Prolaktin
artışıdır.
• Bazal düzeylerinin ölçülmesi yeterlidir.
• Prolaktin eksikliği sadece postpartum dönemde laktasyonun olmaması şeklinde
kendini gösterir.
D) TSH değerlendirilmesi:
• TSH ile periferik tiroid hormonları arasında çok hassas bir feedback mekanizma
olması sayesinde bu sistemdeki çoğu bozukluk bazal TSH ve tiroid hormonu ölçümleri
ENDOKRİNOLOJİ 13
ile tanınabilmektedir. Ancak santral hipotiroidide bazal TSH ölçümü tanı icin yeterli
olmamaktadır.
• Tiroid fonksiyonları normal bir kişide TSH sekresyonu yeterli demektir.
• TSH eksikliğinde; T3, T4 düzeyleri düşüktür.
• Laboratuvar taraması olarak hipotiroidi varsa TSH‘ın düşük veya normal olması
hipotalamik-hipofizer disfonksiyonu gösterir.
• Hipotalamik ya da hipofizer hipotiroidide hastalarda T4 düzeyi düşük iken eş
zamanlı TSH düşük/normal/hafifce yüksek bulunabilir. Hatta aynı tablo hipofizer bir
yetersizlik olmaksızın ciddi hastalıklar halinde gelişen “hasta ötiroid sendromda” da
görülebilir.
• TRH stimulasyon testinde; TRH yapılmadan önce 0.dakikada bazal kan örneği alınır
ardından intravenöz olarak 200-500 μg TRH yapılır. Enjeksiyonu takip eden 20. ve 60.
dakikalarda TSH bakmak üzere yine kan alınır. 20. dakikada TSH’da beklenen normal
artış 5-30 mU/L’dir.
• TSH artışının olmaması hipofizer hipotiroidiyi,
• Hipotalamik hastalıklarda ise gecikmiş yanıt beklenir.
• Ötiroid hasta sendromunda gece TSH artışı beklendiği kadar olmasa da genellikle
TRH’ya TSH yanıtı normal sınırlardadır.
• Primer hipotiroidi de ise TRH’a abartılı TSH yanıtı izlenirken, primer hipertiroidi
tanısı olan hastalarda negatif feedback nedeniyle yanıt beklenmez.
E) LH, FSH değerlendirilmesi:
• Erkeklerde testosteron, kadınlarda östradiol düzeyleri düşük iken FSH, LH düzeyleri
düşük veya normal ise sekonder hipogonadizm denir ve hipotalamo hipofizer hastalıklar
düşünülür.
• Erkek hipogonadizmi değerlendirilirken testesteron düzeyine sabah saat 08-10
arasında bakılmalıdır. Eğer normal ise ileri tetkike gerek yoktur. Ancak düşük işe 1-2
kez daha bakılmalı yine düşük ise LH da bakılmalıdır. Testosteron ile birlikte LH düzeyi
de düşük ise bu sekonder hipogonadizmdir.
• Kadında düzenli menstrüel siklüsün olması hipotalamus-hipofiz-gonad aksının
sağlam olduğunu gösterir.
• Seçilmiş bazı hastalarda GnRH (LHRH) testi ve Klomifen testi yapılabilir.
2. Nöroradyolojik Değerlendirilmesi
• Hipofiz hormonu eksikliği veya fazlalığı semptomları ile başağrısı ve görme
bozukluğu olan bir hastada hipotalamus-hipofiz hastalığı düşünülür.
• Kesin tanı için sella tursikanın nöroradyolojik değerlendirilmesi direk sella
grafisi (ilk olarak), yüksek rezolüsyonlu BT ve MRG (en iyi) gerekir.
• Klinik ve biokimyasal olarak hipofiz fonksiyonları değerlendirilmeden radyolojik
incelemeler yapılmaz.
• Çünkü genel popülasyonda %10-20 oranında nonfonksiyonel, asemptomatik hipofiz
mikroadenom vardır.
• Hipofiz bezini değerlendirmede en iyi radyolojik yöntem MR görüntülemedir.
14 DAHİLİYE
3. Nörooftalmolojik Değerlendirme
• Suprasellar büyüme gösteren hipofiz tümörlerinde optik sinir etkilenmesine bağlı
bitemporal hemianopsi şeklinde görme alanı defektleri olur.
• Görme alanı muayenesi konfrontasyonla kabaca yatak başında veya Goldmann
perimetre ile yapılır.
• Lateral olarak kavernöz sinüse doğru genişleyen hipofiz tümörleri 3., 4. ve 6. kafa
sinirlerinin fonksiyonlarını bozabilir.
HİPOTALAMUS HASTALIKLARI
• Klinik olarak tümöre bağlı nörolojik değişiklikler (başağrısı, görme alanı defektleri
gibi) bu bölge tümörlerine bağlı olarak gelişir.
• Ön hipofiz hormonlarındaki anormallikler ve hipotalamik fonksiyonlardaki
bozukluklar (ısı, iştah, susama ve davranış değişiklikleri gibi) görülebilir.
• Çocuk ve genç erişkinde hipotalamus fonksiyon bozukluğunun en sık primer sebebi
Kraniofaringioma’dır (veya suprasellar uzanan hipofiz tümörleridir).
• Yetişkinlerde sarkoidoz, Tbc, viral ensefalitler, histiositosis X, çeşitli tümörler,
subaraknoid kanama ve vasküler malformasyonlar ile Wernike hastalığı hipotalamus
disfonksiyonuna sebep olabilir.
• Santral sinir sistemini etkileleyen hidrosefali, nörosarkoidoz bir çok hastalıkta da
hipotalamus etkilenir.
• Bundan başka birçok sistemik ve psikiyatrik hastalıkta hipotalamik hormonal aksta
değişiklik olur.
• Hipotalamusun bazal bölümünde (median eminensiya) birçok hormon bulunur.
• Bu bölge hasarında prolaktin hariç diğer tüm hipofiz hormonlarının düzeyi
azalır.
• Hipotalamus
hormonudur.
hastalıklarında
en
fazla
etkilenen
hormon
büyüme
• Panhipopituitarizm tanısı konulan bir hastada diabetes insipitus ve
hiperprolaktinemi varsa panhipopitiutarizm hipotalamiktir.
• Hipotalamik diabetes insipitusta susama merkezide etkileneceği için
dehidratasyon bulguları vardır.
• Hipotalamus patolojilerini değerlendirmede en iyi yöntem MR’dır.
Kallman sendromu:
• X’e bağlı geçer.
• Hipotalamustan GnRH salınımı yetersizdir.
• Anosmi-hiposmi ve Onikoid görünüm, geçikmiş puberte, yarık damak, orta hat
defektleri tipiktir.
• MR’da olfaktor bulbusta hipoplazi veya aplazis vardır.
• Hipogonodotropik hipogadizm ile karakterizedir.
• FSH, LH ve seks steroidleri düşüktür.
ENDOKRİNOLOJİ 15
• GnRH verilecek olursa FSH ve LH artışı görülür.
• GnRH tedavisi ile fertil hale gelebilirler.
Hipotalamus Tümörleri:
• Hipotalamusu en fazla etkileyen tümörler hipofiz tümörleridir.
• Bası belirtisi, diabetes insipidus, hipopitiutarizme neden olur.
• Hipotalamusun en sık primer tümörü ise Kraniofarenjiomadır.
• Diğer tümörleri ise suprasellar disgerminom, hamartom ve metastatik tümörlerdir.
Kraniofarenjioma
• Çocuk ve genç erişkinde hipotalamus fonksiyon bozukluğunun en sık sebebidir.
• Hipofizin embriyonal gelişimi rathke kesesi olarak adlandırılan bir doku parçasından
olmaktadır.
• Kraniofarenjiomalar, rathke kesesi kalıntılarından koken alan oldukça nadir
tümörlerdir.
• Rathke kesesi tümörü veya adamantinoma olarak da adlandırılır. Görülme sıklığı
yılda, bir milyonda 1-2 yeni olgudur. Benign olan bu tümörler solid, kistik (kolesterol
kristalleri içeren yoğun bir sıvı ile dolu) veya miks solid-kistik olabilir ve kalsifikasyon
sık görülür. Ancak kraniofarenjiomaların çoğunda tek büyük bir kist veya çok sayıda
kistik oluşuma rastlanır.
• Görülme sıklığı özellikle yaşamın iki döneminde artış gösterir. Bu dönemlerden
biri 5-15 yaş dönemi, diğeri ise 5. dekaddır. Çocuklarda beyin tümörlerinin %9’unu
oluştururken, erişkinlerde bu oran %1’dir. Yavaş büyüyen tümörlerdir, büyümeleri
semptomların ortaya çıkışından önceki birkaç yılı kapsayabilir.
• Kraniofarenjiomalar sıklıkla hipofiz sapının suprasellar kısmından ve optik
kiyazmaya yakın bölgeden gelişirler ve oldukça büyük boyutlara ulaşabilirler. Bu nedenle
hipofiz sapına, çevre dokulara, suprasellar sisterne doğru büyüyerek bu bölgelerde
basıya yol açarlar.
• Konjenital hipopitiutarizmin en sık sebebidir.
• Klinik belirtiler sıklıkla hormon değişikliklerine bağlıdır.
• Erişkinde anterior hipofiz hormon eksikliklerine bağlı endokrin yetmezlik bulguları
sıktır. Buna bağlı olarak, çocuklarda buyume ve gelişme geriliği, puberte gecikmesi,
adet düzensizliği, halsizlik, yorgünluk, cilt kuruluğu, soğuğa tahammülsüzlük, kabızlık,
hipotansiyon ve galaktore görülebilir.
• En sık Growth hormon eksikliği görülür.
• Hastaların yarısında boy uzaması yetersizdir.
• Gonadotropin eksikliğine bağlı puberte gecikmesi veya duraklaması görülür.
• Diabetes insipidus yapabilir.
• Tanı koydurtan semptomlar sıklıkla nörolojik ve bası belirtileridir.
• Çocuklarda genellikle KİBAS’a neden olur.
16 DAHİLİYE
• İntrakranial basınç artışına bağlı başağrısı, bulantı, kusma görülür.
• Erişkinlerde görme bozukluğu sıktır.
• Görme alanı defekti olabilir. Basıya bağlı olarak bitemporal hemianopsiden tam
görme kaybına kadar bozukluklar görülebilir.
• Direkt grafilerde intrasellar, suprasellar kalsifikasyon çocuklarda %80 oranında
görülür.
• MRG veya BT ile tanı konur.
• Hipotalamus fonksiyon bozuklukları görülebilir
• Bilinç değişiklikleri, davranış bozuklukları, susama, iştah ve vücut sıcaklığı
regülasyonunda bozukluklara neden olabilir.
• Obezite, anoreksi gibi hipotalamik semptomlara neden olur.
• Kraniofaranjioma hem hipotermi, hemde hipertermi yapabilir : Poikilotermi
• Tedavisi cerrahidir. Ancak tamamının çıkarılması zordur.
• Sadece cerrahi ile rekürrens %80
• Cerrahi ve RT ile rekürrens %20 ‘dir.
• Hastalar tedavi sonrasında tümör büyüme olasılığı nedeniyle yıllık olarak BT ile
takip edilmelidirler. Tedavi sonrası nüks olasılığının özellikle cerrahi tedaviyi takip
eden ilk 3 yıl icinde fazla olduğu, ancak bunun daha sonraki yıllarda da olabileceği
unutulmamalıdır.
Diabetes İnsipidus (DI):
• ADH (Vazopressin:AVP) yetmezliğidir.
• AVP idrar konsantrasyonunu sağlayarak su tutar.
• Kollektör kanallarda distal tubuler epitelin kontraluminal yüzeyindeki V2
reseptörlerine bağlanır.
• Normalde plazma osmolalitesi 287mmol/kg’dır. %1 artış da susama uyarılır ve AVP
salınır.
• Gebelikte ADH salınım eşiği düşer.
• Poliüri, polidipsi, hipotonik idrar (tatsız, tuzsuz) ve normal serum sodyum ile
karakterizedir.
• Ancak bilinç kaybı ya da yaşlılarda susama hissi bozukluğu ile agreve olur ve
hipernatremi ve buna bağlı konfüzyon ve koma gelişebilir.
• Poliüri ile gelen hastada idrar dansitesi <1005, osmolaritesi <300 mosm/kg ise Dİ
olabilir.
• Santral (hipotalamik):
-Primer: Organik bir lezyon yoktur. OD veya X’e bağlı geçişli familyal,
-İdiopatik: DİDMOAD (wolfram )sendromu
-Sekonder: Cerrahi (en sık), travma, primer tümör, metastatik CA (en sık meme
ve Akc), histiositoz, infeksiyon, granülamatöz bağ doku hastalıkları, anoksik beyin
zedelenmesi ve immunolojik
• Nefrojenik diabetes insipidus:
ENDOKRİNOLOJİ 17
-Distal tüp ve tolayıcı kanallarda ADH’a yanıtsızlık vardır.
-Vazopressin 2 reseptörleri veya aquaporin-2 (vazopressine bağlı su kanalları
reseptörü) reseptöründe defekt vardır.
-Herediter veya akkiz olabilir.
-Herediter nedenler X’e bağlı resesif geçer.
-Vazopressin reseptörleri Xq28 bölgesinde bulunmaktadır.
-Kronik pyelonefrit, Hipokalemi, Hiperkalsemi, Orak hücreli anemi, Sjögren hastalığı,
Lityum, demeklosiklin, Konjenital, ailevi (erkekte sıktır).
• Psikojenijk (potomani, istemli su içme, primer polidipsi).
• Gestasyonel Dİ:
-Hamilelikte 3. trimesterde ADH yıkılımı artar. (plasentedan salgılanan vazopressinaz
enzimi ile)
-Dİ gelişir.
-Doğum sonrası spontan düzelir.
-Hasta yeterince su içerse problemsiz seyreder.
-Sadece polidipsi ve poliüri vardır.
• Laboratuvar
-Poliüri: 6-10 L /gün (90 cc/kg/gün)
-Polidipsi: 7-10 L/gün (120 cc/kg/gün)
-İdrar Dansitesi: 1010 veya altında (hipostenüri)
-İdrar osm: 260 mosm altında( genellikle 50-260) (düşük)
-Plazma osm: 295 mosm üzerinde (yüksek)
-Santral ve nefrojen DI’da serum ozmolaritesi yüksek, idrar ozmolaritesi
düşüktür. Oysa primer polidipside serum ozmolalitesi hafif düşüktür.
--Santral Dİ da serum vazopressin düzeyleri düşük nefrojenikde yüksektir.
-- Primer polidipside nokturnal diürez gözlenmez.
-Psikojenik veya susama regulasyonunun (osmotik veya nonosmotik) değişikliğe
uğramasına bağlı susama bozukluğudur. Günde 5 L’yi geçen aşırı su içimi vardır.
ADH baskılanır ve poliuri olur.
-Serum ürik asit düzeyi, hipotalamik DI da yüksektir, primer polidipside ise düşüktür.
-Hipofizer DI hastalarda MR’da arka hipofizde normalde olan parlak spot görünümü
yoktur.
• Su kısıtlama testi:
-Hasta 8-12 saat süre ile susuz bırakılır. Normalde bu süre içinde idrar D: 1040 (artar)
ve idrar Osm: 300 mosm/kg (artar).
-İdrar dansitesi < 1008 ve idrar osmolaritesi < 300 mosm ise santral Dİ vardır.
-Santral ve psikojenik Dİ ayırımında kullanılır.
-Başlangıçtaki kilosundan %3-5 kayıp varsa veya arka arkaya ölçülen idrar
osmolaritesinde 30 mosm/kg veya %10 fark yoksa test sonlandırılır.
--Komplet Santral DI idrar osmolaritesi desmopressin sonrası %50 den fazla
artar, parsiyel santral DI %10 dan fazla, primer polidipside en fazla %9
artar.
• Hipertonik NaCl testi (%3NaCl)
-Normalde idrar D artar. DI ise idrar dansitesinde artma olmaz (D:1012 altındadır)
18 DAHİLİYE
• Vazopressin testi:
-İntranazal vazopressin verilir. İdrar D ölçülür.
-İdrar dansitesi ve osmolaritesi artar ise santral Dİ, artmazsa nefrojenik Dl’dur
(Nefrojenik DI’da ise değişiklik olmaz).
Diabetes İnspidus Tedavi
Santral diabetes insipidus:
• Desmopressin oral 0.1 mg veya 0.2 mg/gün
• Nazal sprey formları 10-100 mikrogram/gün
• Günlük doz 12 saatte bir verilir.
Nefrojenik diabetes insipidus:
• Klorpropramid, Klofibrat, Karbamazepin
• Tiazid grubu diüretikler ve ibuprofen, indometasin gibi NSAİİ kullanılır.
• Tuz kısıtlaması kullanılabilir.
• Bazen yüksek doz DDAVP’ye cevap verir.
Psikojenik:
• Su kısıtlaması yapılır.
Uygünsuz ADH Sendromu (UADHS; SIADH)):
• ADH’ın bağlandığı bilinen 3 reseptörü var V1a,V1b(v3) ve V2.
• ADH V1a ve V1b reseptörlerine bağlanması sonucu fosfolipaz C aktive olur, hücre içi
Ca seviyesi artar sonucunda protein kinaz C uyarılır.
• ADH’nın V2 reseptörine bağlanması adenilat siklazı aktive eder, hücre içinde C AMP
artmasına neden olur;
• V1a subtipi vasküler düz kas, hepatosit, trombosit, beyin ve uterusta bulunur.
• Bu reseptör ADH’ın kardiyovasküler sistem üzerine düz kasların kontraksiyonuna
neden olması ile hipertensif etkiye neden olur.
• V1a reseptörü glukoneogenez, trombosit agregasyonu, myozit hipertrofisi, anksiyete
ve stresi kontrol eder.
• V1b reseptörleri sıklıkla anterior hipofizde bulunur, uyarılması sonucunda ACTH
salınır.
• V2 reseptörleri endotel hücrelerinde bulunur; Bu reseptörlerin aktivasyonu ile von
Willebrand faktör salınır.
• V2 reseptörleri aynı zamanda, renal kolektör tübüllerin bazolateral membranında
da bulunur , antidiüretik cevabı kontrol eder. V2 reseptörlerinin uyarılması
intraselüler cAMP yi artırır, bu da kolektör tübüllerin luminal membranındaki
aquaporin 2(AQP2) su kanallarının sentezini artırır ve suyun pasif olarak renal
piramidlerden hipertonik intersitisyumuna geçmesi sonucu idrar konsantre
olur. ADH’ın antidiüretik etkisi, epitelyal Na kanallarını ve üre geçişini
artırarak medüller osmotik gradiyenti sağlamasına bağlıdır. Böylece kolektör
tübüllerde Na ve üre geçirgenliği artmış olur.
ENDOKRİNOLOJİ 19
• UADHS’da Plazma sodyum ve plazma osmolaritesi düşük, idrar sodyum ve
osmolaritesi yüksek.
• UADHS’da HT beklenmez, poliüri ve ödem görülmez.
• Deneysel çalışmalarda Uygünsuz ADH sendromu(UADHS) da kan volümünde
hafif artış olsa da, plazma renin düzeyinin baskılanması ve plazma natriüretik
peptidin artması sonucunda ekstraselüler volüm artışı klinik olarak tespit
edilmez, ödeme neden olmaz.
• UADHS’nin laboratuvar ve klinik özellikleri;
-Hipoosmolalite; plazma osmolalitesi <275 mOsm/kg veya plazma Na<134 mmol/l
-Uygün olmayan idrar ozmolalitesi (> 100 mOsm/kg)
--İdrar sodyumu genellikle ≥40 mEq/L, (normal tuz ve su alımında)
-Klinik övolemi
-Normal tiroid ve adrenal işlevleri ile ilerlemiş böbrek, karaciğer ve kalp hastalığının
yokluğu
-Diüretik kullanımı olmaması
• Tanıya Yardımcı Tetkikler:
-Azalmış serum ürik asid (<4 mg/dl)
-Azalmış BUN (<10 mg/dl)
-Fraksiyone sodyum atılımı >1%; fraksiyone üre atılımı >55%
--İki saatlik isotonik infüzyonuna rağmen hiponatreminin düzelmemesi
-Sıvı kısıtlaması ile hiponatreminin düzelmesi
-Klinik övolemi ve hipotonisiteye rağmen artmış plazma ADH seviyesi
• Etyoloji
-Endojen, Eksojen, İdiyopatik olarak sınıflandırılır
--Endojen nedenler:
1- Posterior pitüter bez tarafından ektopik non-osmotik ADH salınımı
a. SSS hastalıkları: Ensefalit, menenjit, beyin apsesi, Gullian-Barre sendromu, HIV
b. Nöropiskiyatrik, Piskoz
c. Vasküler nedenler; Tromboz, subaraknoid veya subdural kanama, inme
d. Post-pituiter cerrahi
e. Aşırı ağrı, bulantı
f. Akut intermitant porfiri
g. Kemoterapötikler, antipiskotikler, Trisiklik antidepresanlar, SSRI
2- ADH’nın ektopik üretimi
a. Malign hastalıklar; En sık UADHS neden
b. Akciğer, duodenum, pankreas, lenfoma, SSS tümörleri
c. Küçük Hücreli Akciğer kanseri en sık nedendir.
d. Pulmoner hastalıklar;
e. Pnömoni, akciğer apsesi, tüberküloz, aspergilloz
3- ADH’nın böbrekler üzerine olan etkisini artıran faktörler
a. Klorpromide
20 DAHİLİYE
b. Tolbutamide
c. Karbamazepin
d. Siklofosfamide
4- V2 reseptör gen mutasyonlarına bağlı
a. Nefrojenik Uygünsuz ADH salınımı
• Eksojen nedenler.
ADH veya analoglarının(desmopressin) aşırı verilmesi
• İdiyopatik
Eksojen ve endojen nedenlerin ekartasyonu ile tanı konur.
Patogenez
• Normalde plazma osmolaritesi düştüğü zaman ADH salınımı durur.
• Uygünsuz ADH sendromunda plazma osmolaritesi düşmesine rağmen ADH
salınmaya devam eder.
• Aşırı salgılanan ADH vücutta suyun tutulmasına (vucut sıvıları dilüe olur) ve idrarla
sodyum atılmasına neden olur.
• İdrarla sodyum atılmasının nedeni salgılanan atriyal natriüretik peptittir.
• Sonuçta plazma ozmolaritesi ve sodyum miktarlarında düşer.
• İdrar sodyumu artar (idrar osm > 300 mosm/L).
• Hipervolemi RAA sistemini süprese eder ve idrar sodyum miktarı artar (genellikle
20 mmol/L’nin üzerindedir).
• Konsantre idrar (idrar osm>300 mosm/L) oluşumuna yol açar.
• Hipervolemiye rağmen ödem ve hipertansiyon beklenmez.
Laboratuvar
• Plazma ADH düzeyi yüksektir (5 pg/ml üzerinde). (plazma osm ile uyumsuz olarak
artar).
• Hiponatremi (Övolemik hiponatreminin en sık sebebidir).
• Serum osm<285 mosm altında (Övolemik hipoosmolaritenin en sık sebebidir).
• İdrar osm >300 mosm üzerinde( idrar osm>serum osm’de 100 mosm’dan daha fazla)
• İdrar Na>20 mEq/L üzerindedir.
• Hipoürisemi.
• Böbrek, Adrenal, troid fonksiyonları normal olmalı,ve son zamanlarda diüretik
kullanımı dışlanmalı.
Klinik
• Hiponatremiye bağlı beyin ödemi bulguları vardır.
• İştahsızlık, bulantı, kusma, irritabilite, konfüzyon, koma görülebilir.
• Klinik semptomlar hiponatreminin derecesi ile korelasyon gösterir.
Tanı
• Kesin tanı su yükleme testi ile konur.
ENDOKRİNOLOJİ 21
• Normalde yüklenen suyun en az %90’ı 4 saat içinde atılır.
• UADH sendromunda ise atılamaz. Su tutulur.
Tedavi
• İlk basamak su kısıtlanmasıdır (çıkardığı idrardan < 500 ml az sıvı vermeli)
• Demoklosiklin ADH etkisini engelleyen en önemli ilaçtır.
• Serum sodyum < 125 meq/L ise sodyum verilir(%3’lük NaCL) .
• Sodyum 24 saatte 12 meq/L’den fazla artırılmaz.
• Hızlı sodyum artışına bağlı ponsta demiyelinizasyon meydana gelir.
V2-Reseptör Antagonisti-Vaptanlar
• Bu ilaçlar böbrekten solüt atılım yapmadan su atılımını selektif olarak arttırırlar.
(Aquarez)
• Böylece serum sodyum düzeyini artırmaktadırlar.
• İyi tolere edilmişlerdir.
• Yan etkisi: Susama hissi ve ağız kuruluğudur.
• Tolvaptan; Lixivaptan, Conivaptan, Mozavaptan, Satavaptan.
HİPOFİZ HASTALIKLARI
Hipopituitarizm
• Hipopituitarizm (hipofiz bezi yetersizliği) bir veya daha fazla hipofiz hormonunun
yetersiz yapımı ve salınımı sonucu gelişen bir klinik sendromdur.
• Bir veya birkaç hipofiz hormonun eksikliği kısmi (parsiyel) hipopituitarizm,
tum hipofiz hormonlarının eksikliği ise panhipopituitarizm olarak bilinir. Bir hipofiz
hormonun eksikliğine izole hipopituitarizm adı verilir.
• Ülkemizde yapılan bir çalışmada, non-sekretuar hipofiz adenomları en sık,
Sheean sendromu ise 2. en sık hipopituarizm nedenidir.
• Kraniofaregioma konjenital hipopitiutarismin en sık sebebidir.
• Yer kaplayan oluşumlar hipofiz glandında veya hipotalamusta destrüksiyona yol
açarak veya hipotalamohipofizer portal venöz sistemi etkileyerek hipopituitarizme
neden olurlar.
• Makroadenomlar hipopituitarizme neden olabilirken mikroadenomlar genellikle yol
açmaz.
• Klinik bulgular eksik olan hormona, hormon eksikliğinin derecesine ve ortaya
çıkış zamanına göre değişir. Hipofiz kompresyonuna bağlı gelişen hipopituitarizmde
hormon yetmezliği sıralaması zaman icinde genellikle GH (en sık eksiklik), FSH,
LH (en sık bulgular gonadotropin eksikliğine bağlı), TSH ve ACTH yetmezliği
şeklinde gercekleşir.
• Tiroid, gonad veya adrenal yetersizlik saptanan bir hastada TSH, FSH, LH ve
ACTH’nın artmamış olması hipotalamus-hipofiz disfonksiyonunu düşündürür.
• Kesin tanı için provakatif testlerin yapılması gerekir.
22 DAHİLİYE
• Ancak lenfositik hipofizitte izole ACTH veya TSH ilk eksilen hormonlar olabilir.
• Kafa travmasına bağlı hipopituitarizmde de izole hormon eksiklikleri daha sık
görülmektedir.
• Hipopituitarizmli hastalar genellikle hafif obezdirler.
• Büyük sellar kitlesi olanlarda nörooftalmolojik anormallikler eşlik edebilir.
• Semptom ve bulgular eksilen ön hipofiz hormonun tipine göre değişmektedir. Sadece
Prolaktin eksikliğine bağlı klinik semptom ve bulgular henüz tanımlanmamıştır.
Semptomlar;
• ACTH eksikliği (sekonder adrenal yetmezlik)
-Akut: Güçsüzlük, baş dönmesi, bulantı, kusma, ağır eksikliklerde vasküler kollaps,
hipotansiyon, hiponatremi, erişkinde nadiren hipoglisemi
-Kronik: Güçsüzlük, solukluk, iştahsızlık, kilo kaybı, hipotansiyon, hiponatremi
-Minerokortikoid sentezi ACTH ile regüle edilmediği icin sekonder adrenal
yetmezlikte aldosteron eksikliği görülmez. Bu nedenle hastada hiponatremi ile
birlikte hiperkalemi olması primer adrenal yetmezliği düşündürmelidir.
• TSH eksikliği
• Halsizlik, soğuk intoleransı, kabızlık, saç dokulmesi, kuru cilt, kognitif bozukluklar,
mental yavaşlama, kilo alımı, bradikardi
• GH eksikliği
• Çocuklarda: Büyüme ve gelişme geriliği görülürken
• Erişkinlerde: Anormal vucut kompozisyonu, azalmış kas kitlesi ve gücü, halsizlik,
visseral obezite, azalmış kemik mineral yoğunluğu, hayat kalitesinde azalma, kognitif
bozukluklar, hafıza problemleri, dislipidemi ve artmış kardiyovaskuler risk faktörleri
• Gonadotropin (FSH/LH) eksikliği
• Çocuklarda: Gecikmiş puberte
• Kadınlarda: Menstrüel bozukluklar (oligo/amenore), meme atrofisi, infertilite
• Erkeklerde: Erektil disfonksiyon, kas kitlesinde azalma, libido kaybı, infertilite,
seksüel kıllarda azalma
• Her iki cinste de kemik mineral yoğunluğunda azalma tespit edilir.
• Tanı: Hipopituitarizm genellikle yavaş bir gelişim gösterir. Subklinik formlar
kolaylıkla gözden kacabilir. Tanıda, hormon eksikliklerine ait belirti ve bulguları olan
hastalarda şüphelenmek ve hipotalamo-hipofizer hastalıklar açısından nedene yönelik
hikaye en önemli basamaklardır.
• Santral hormon eksikliklerinin (sekonder veya tersiyer eksiklikler) tanısında hem
bazal hipofiz hem de hedef bez hormon düzeylerinin duşuk saptanması gereklidir.
Ancak özellikle ACTH ve GH eksikliklerinin tanısında bazal hormonlar genellikle yeterli
olmaz ve kesin tanı icin stimulasyon testlerine ihtiyac vardır.
ENDOKRİNOLOJİ 23
• Primer adrenal yetmezlikte olan hiperkalemi bu hastalarda görülmez.
• Laboratuvar
• Statik Hormonal değerlendirme
-Adenohipofiz hormonları ve hedef gland hormonları araştırılır.
-LH, FSH ve Estradiol, testesteron seviyeleri;
-TSH ve T3, T4;
-ACTH ve plazma kortizolü veya 24 saatlik idrarda serbest kortizol;
-Growth hormon ve somatomedin C
-Prolaktin seviyeleri
• Dinamik hormonal değerlendirme
-En iyi test insulin hipoglisemisine (insulin tolerans testi) GH, ACTH ve plazma
kortizol yanıtı ile hipofiz rezervinin belirlenmesidir.
• Görüntüleme yöntemleri
• Tedavi: Hipopituitarizmde hormon replasman tedavisi fizyolojik hormon salgısını
taklit edecek ve homeostazı sağlayacak şekilde verilmelidir.
• ACTH eksikliği ile birlikte TSH eksikliği de olan hastalarda, adrenal
kriz gelişmemesi için, öncelik ACTH eksikliğinin tedavisi (Hidrokortizon)
verilmelidir. Dikkat edilmesi gereken bir husus tiroid hormon replasmanı sırasında
adrenokortikal yetmezlik belirtileri agreve olabileceği için öncelikle glukokortikoid
tedavinin başlanmasıdır.
24 DAHİLİYE
Tablo 1.5: Hipopituitarizmin kalıtsal nedenleri
Gelişimsel neden
Eksik olan hormon
Genetik
KAL mutasyonu Pradcr-Willi senti romu
Lawrencc-Moon-Bictll sendromu
FSH. LH
FSH, LH
FSH, LH
Reseptör
Mclanokortin reseptörü
GHRH reseptörü
CRH reseptörü
GııRH reseptörü
Leptin ve leptin reseptör defekti
GH
ACTH
FSH, LH
LH, FSH
Yapısal
Pituiter aplazi
Pituiter hipoplazi
SSS kitleleri, ensefalosel
Herhangi biri
Herhangi biri
Herhangi biri
Transkripsyon faktör defekti
PITX2
Prop1
Pit-1(POU1F1)
HESX1
LH3
DAX1
GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH PRL GH, TSH
GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH GH, PRL, TSH, LH, FSH
Adrenal, LH, FSH
Hormon mutasyonu
GH-1
Bioinaktiv GH
FSHβ
LHβ
POMC
TSHβ
GH
GH
FSH
LH
ACTH
TSH
ENDOKRİNOLOJİ 25
Tablo 1.6: Hipopituitarizmin edinsel nedenleri
İnfiltratif/İnflamatuvar:
Primer hipofizit
• Kafa travmaları (travmatik beyin hasarı, • Lenfositik
• Granülomatöz
spora bağlı tekrarlayan kafa travmaları)
Travmatik (Beyin Hatırı):
• Cerrahi rezeksiyon
• Radyoterapiye bağlı hasar
• Ksantomatöz
• Subaraknoid kanama, strok
Sekonder hipofizit
• Sarkoidozis
Neoplastik:
Hipofiz adenomları
Parasellar kitle
• Rathke kisti
• Dermoid kist
• Meningioma
• Histiositozis X
• İnfeksiyonlar
• Wegener granülomatosis
• Takayasu hastalığı
• Ependimoma
Hemokromatosis
Fonksiyonel:
• Nütrisyonel
• Glioma
• Kalori kısıtlaması
Kranyofaringioma
Hipotalamik hamartoma,
gangliositoma Pitüiter metastazlar
Hematolojik maligniteler
• Lösemi
• Malnütrisyon
• Germinoma
• Lenfoma
Vasküler:
(Gebelikle ilişkili (Shechan sendromu)
• Anevrizma
• Apopleksi
• Diyabet
• Hipotansiyon
• Arteritis
• Orak hücre hastalığı
İnfeksiyon ile ilişkili:
• Tüberküloz
• Bakteriyal menenjit/ensefalit
• Viral menenjit/ensefalit
• Prömosistis karini
• Fungal (histoplazmosis, aspergilosis)
• Parazitler (toksoplazmosis)
• Aşırı egzersiz
• Kritik hastalıklar
-Akut kritik hastalıklar (sepsis, kafa travması akut faz)
-Kronik böbrek yetmezliği
-Kronik karaciğer yetersizliği
İlaçlar
Anabolik steroidler
Glukokortikoid fazlalığı
GnRH agonistleri
Estrojen
Dopamin
Somatostatin analogları
İdiyopatik
26 DAHİLİYE
Tablo 1.7: Hipopituarizmde hormon replasman tedavisi özeti
Hormon eksikliği
Replasman
Doz
GH
ACTH
GH
Hidrokortison veya
Prednisolon
0.2-0.6 mg s.c. akşam
10 mg sabah, 5 mg öğle, 5 mg akşam üstü
5 mg sabah (gerekirse 2.5 mg aksam)
TSH
L-tiroksin
75-150 µg / gün
Kadın
Konjüge estrojen veya
Estradiol valerate
Transdermal estradiol
0.625-1.25 mg /gün oral
1-2 mg/gün oral
25-100 µg/24 saat
Erkek
Testosteron
250 µg i.m. 2-3 haftada bir veya 50-100 mg/gün
transdermal jel gün transdermal jel
Gonadotropinler
İnfarktüs: Sheehan Sendromu:
• Gebelik sırasında kitlesi ve metabolik ihtiyacı arttığı için hipofiz glandı hipoksemiye
daha duyarlıdır.
• Doğum sırasında aşırı kanaması olan bir kadında hipofiz arterlerindeki vazospazm
postpartum nekrozise (Sheehan Sendromu) neden olur.
• Hastaların %32’sinde hipopituitarizm gelişir.
• İlk belirtiler doğum sonrası laktasyonun olmaması ve menstrüel siklusların tekrar
başlamamasıdır.
• Uzun süreçte halsizlik, iştahsızlık, anemi ve hipotansiyon yakınmaları ile de
araştırılmalı.
• Ayırıcı tanıda lenfositik hipofizitis yer alır.
• Bazı hastalarda ACTH eksikliğine bağlı hipotansiyon, hipoglisemi, aksiller, pubik
kıllarda dökülme ve TSH eksikliğine bağlı hipotiroidi kliniği gelişir.
• Hipofiz tümörlerinde spontan hemorajik nekroz (hipofizer apopleksi) da
hipopituitarizme yol açabilir.
Boş Sella Sendromu (Empty Sella Sendromu)
• Kafa içinde olduğu halde sella tursika içinde BOS dolanımı yoktur. Diafram sellada
bir hasar olursa sella tursika içine BOS girer.
• Bu durum sella tursika genişlemesine ve hipofiz bezinin sıkışmasına neden olur
• Etiyoloji;
-Primer: Diafram sellanın konjenital yetersizliğidir. Sella büyüklüğünün en sık
sebebidir.
-Sekonder: Hipofiz cerrahisi, RT, pituiter infarkt (Sheehan sendromu), hipofizer
adenom içine kanama.
• Klinik
-Genellikle asemptomatiktir.
ENDOKRİNOLOJİ 27
-Tesadüfen saptanır.
-Çok az bir kısmında hipopituitarizm veya hiperprolaktinemi gelişebilir.
• Tanı
-BT veya MR ile konur.
-Sella içinde BOS varlığına dikkat edilmelidir.
--Tedavi; Primer boş sella endokrin disfonksiyon gelişmedikçe tedavi gerektirmez.
Endokrin eksiklik geliştiğinde ise eksik hormon yerine konmalıdır.
Şekil 1.1: Sheehan Sendromu Klinik Bulguları
Hipofiz nekrozu,
Solukluk (MSH azalma)
Hipotiroidizm (TSH azalma)
Laktasyon yetmezliği (prolaktin azalma)
Adrenal yetmezlik (kortikotropin azalma)
Over yetmezliği ve amenore (FSH, LH azalma)
Lenfositik Hipofizitis
• Otoimmün inflamatuar bozukluktur.
• İnflamatuar safhada hipofizde kitle görüntüsü verir.
• Sıklıkla kadınlarda gebelikte veya postpartum dönemde gelişir.
• Hipofizde karakteristik olarak diffüz lenfosit (T ve B lenfosit) ve plazma hücre
infiltrasyonu vardır ve hipofiz adenomunu andırmaktadır.
• Birçok hasta kitle etkisine bağlı bası semptomları ile başvurmaktadır.
• Otoimmün hastalıklara eşlik edebilir.
28 DAHİLİYE
• Hipofiz MR’da adenomdan ayırd edilmesi oldukça güçtür, bu nedenle postpartum
dönemde gelişen semptomlarda öncelikle lenfosittik hipofizit düşünülmelidir.
• Laboratuvar
-Sedimentasyon yüksektir.
-Dolaşan anti-pituiter antikorlar tarif edilmiştir.
-Hipopütiarizm gelişebilir.
• Tedavi: En önemlisi steroid replasmanıdır, Cerrahi girişimden kaçınılmalıdır.
Kendiliğinden regresyona uğrayabilir.
İzole GH Eksikliği
• Sporadik veya familyal olabilir.
• Erken dönemde ortaya çıkan transkripsiyon faktörlerindeki mutasyonlar genellikle
çoklu hormon yetersizliklerine yol açar iken, diğer nedenler izole yetersizliklere neden
olabilir.
• Erişkinde 3 alt grupta incelenebilir.
1. Çocuklukta başlayıp erişkin dönemde devam eden büyüme hormon eksikliği
2. Yapısal lezyon veya travmaya sekonder gelişen büyüme hormon eksikliği
3. İdiopatik büyüme hormon eksikliği
• Boy kısalığının diğer nedenleri ile ayırıcı tanısının yapılması gerekir.
• Erişkinde büyüme hormon eksikliğine yol acan en sık neden hipofizer
adenom veya adenomun cerrahi ya da radyoterapi ile tedavi edilmesidir.
• Bebekliklerinde açlık hipoglisemileri olabilir.
• 6-12 aylıktan itibaren boy gelişimi yetersiz olur.
• Diğer hipofiz hormonlarında eksiklik yok iken BH’nun provakatif testlere cevabının
olmaması ve düşük İGF-1 düzeyleri ile tanı konur.
• Laron dwarfizminde ise İGF-1 düşük ama GH yüksektir (GH’ya duyarsızlık).
• Pigme tipi cücelikte GH normal, IGF-1 düşüktür. IGF-1 yetersiz oluşturulur.
• Yetişkinlerde GH eksikliğinin belirtileri silik olduğu için ilk belirtiler sıklıkla
hipogonadizme aittir.
Klinik
• Yağ kitlesinde göreceli artış (trunkal obezite, bel-kalca oranında artış)
-Kas kitlesinde göreceli azalma
-Enerjide azalma, halsizlik, terlemede azalma
-Yaşam kalitesinde azalma
-Emosyonel bozukluk, depresyon
-Yüzde, dudaklarda wrinkling denilen ince kırışıklıklar görülür.
-Pubik ve aksiller kıllar ile vücut kıllarında dökülme olur.
-Postural hipotansiyon, bradikardi, kas gücünde azalma vardır.
Tanı: Stimülasyon testleri (İnsülin hipoglisemi testi, L-dopa testi, glukagon testi,
GHRH-arginin testi, GHRH testi, egzersiz testi, uyku testi) ile ve IGF-1 düzeyine
bakılarak konulur.
ENDOKRİNOLOJİ 29
Tedavi: Erişkin GH replasman tedavisinde, dozlar pediatrik hastalardan düşüktür.
Dozlar bireyselleştirilmeli ve düşük dozda başlayıp klinik yanıt, yan etkiler ve IGF-1
yanıtına göre doz titrasyonu yapılmalıdır. Düşük doz başlanıp IGF-1’in yaşa göre normal
değerleri kriter alınarak yan etkilere de dikkat edilerek doz arttırılabilir (100-200 μg /
gün, 1-2 ayda bir). 0.7-3.5 mg/hafta gibi uygulanan düşük dozlar ile yan etkilerin daha
az olduğu gözlenmiştir.
Tablo 1.8: Erişkinde büyüme hormon eksikliği nedenleri
Konjenital
- Genetik
-Transkripsiyon faktör defektleri (PIT-1, PROP-1, LHX3/4, HESX-1, PITX-2)
-GHRH reseptör gen defektleri
-GH sekretogog reseptör gen defekderi
-GH gen defektleri
-GH reseptör/post reseptör defektleri
- Beyin yapısal defektleri ile birlikte
-Korpus kallozum agenezisi
-Septo-optik displazi
-Empty sella sendromu
-Holoprosensefali
-Ensefalosel
-Hidrosefali
-Araknoid kist
- Orta hat yüz defektleri ile birlikte
-Yarık dudak/damak
-Tek santral kesici
Kazanılmış
-Travma (Perinatal/postnatal)
-Santral sinir sistemi enfeksiyonları
-Hipotalamus veya pituiter tümörler
-Pituiter adenom
-Kraniopharyngiom
-Rathke kleft kisti
-Gliom/astrositom
-Germinom
-Metastatik
Infiltratif/granulomatöz hastalıklar
-Langerhans hücreli histiositoz
-Sarkoidoz
-Tüberküloz
-Hipofizit
-Kranial radyoterapi
-Hipofiz ya da hipotalamus cerrahisi
-İnfarktüs (Spontan ya da Sheehan)
-İdiopatik
30 DAHİLİYE
Tablo 1.9 ; Hipofiz Hormonlarının Araştırılmasında Kullanılan Testler
Hipofiz Hormonlarının Araştırılmasında Kullanılan Testler
IGF-I Üzerinden
Aşırı Sekresyon
Eksikliği
GH
Glukoz supresyon testi
IGF-I düzeyi
İnsülin tolerans test
IGF-I düzeyi
PRL
1. Bazal PRL düzeyi
1. TRH uyan testi
TSH
1. ST3, sT4 ve TSH
Gonadotropinler
FSH, LH, testesteron
ST3 , sT4 ve TSH TRH uyarı testi
ACTH
1. İdrar serbest kortizol
2. Dxm supresyon testi
3. Metirapon testi
İnsülin tolerans testi
Metirapon testi
CRH uyan testi
ADH(Vp)
Su yükleme testi
Su kısıtlama testi
HİPOFİZ ADENOMLARI
Hipofiz adenomlarının
• %60’ını prolaktinomalar,
• %20’sini GH sekrete eden adenomlar,
• %10’unu ACTH sekrete eden adenomlar,
• %10’unu nonfonksiyone adenomlar teşkil eder.
• TSH, gonadotropin ve alfa subunit sekrete eden adenomlar ise çok nadir görülür.
• MEN-1 sendromuna eşlik edebilir. MEN-1 sendromuna eşlik eden en sık pituiter
adenom Prolaktinomadır.
• McCune Albright Sendromu, Carney sendromu ve Herediter akromegali’de (11q143
mutasyonu) de hipofizer adenomları saptanabilir.
Büyüklük:
• Mikroadenom <1 cm’den küçük
• Makroadenom > 1cm’den büyük
Klinik
• Adenomun ürettiği hormon fazlalığına ait bulgular ile birlikte,
• Baş ağrısı: Diafragma sellaya yaptığı basıya bağlı,
• Bitemporal hemianopsi: En sık görülen görme bozukluğudur. Optik kiazmaya
yaptığı basıya bağlıdır.
• Kranial sinir hasarı olabilir. Kavernöz sinüse yakın komşuluğu nedeniyle 2, 3, 4, 5 ve
6. kafa çiftleri tutulumuna bağlı bulgular olabilir. En sık 3. sinir tutulur.
• Hipopitiutarizme neden olabilir. Diğer hormon salgılayan hücrelerin baskı altına
alınması bağlı atrofi sonucu görülür.
• Rinore: Burundan BOS gelmesidir. Bu hastalarda pnömokoksik menenjit sıklığı
artmıştır.
• Tümör içi kanamaya bağlı olarak ani baş ağrısı ve şok ile gelebilir.
ENDOKRİNOLOJİ 31
Tedavi
• Cerrahi, RT veya medikal (hipersekresyonu ve tümör gelişimini suprese eden ilaçlar)
• Prolaktinomada birinci tercih medikal, diğer adenomlarda cerrahidir.
• Hipofiz adenomlarının tedavisindeki amaç;
-Hipersekresyonu engellemek,
-Varsa diğer hipofiz hormonlarındaki eksikliği düzeltmek ve
-Adenomun komplike büyümesini kontrol etmektir.
1. Cerrahi:
• Transsfenoidal mikrocerrahi tercih edilir.
• Suprasellar massif yayılımı olanlarda transfrontal kraniotomi gerekir.
• Mikroadenomlarda cerrahi tedavi başarısı %90’dır.
• Komplikasyon:
-En sık komplikasyonu geçici diabetes insipidustur.
-Burundan BOS gelmesi (rinore), menenjit, görme bozuklukları ve hipopituarizm
görülebilir.
2. Radyoterapi:
• Büyük hipofiz tümörlerinin inkomplet rezeksiyon yapılanlarında uygulanır.
• Komplikasyon olarak 5-10 yılda %50-60 olguda hipopituitarizm gelişir.
3. Medikal tedavi:
• Prolaktinomalı hastalarda 1. tercih medikal tedavidir.
• Prolaktinoma, Akromegali ve Cushing hastalığında dopamin agonistleri,
• Akromegali ve TSH sekrete eden adenomlarda somatostatin analogları kullanılır.
PROLAKTİNOMA
• Hipofiz bezinin prolaktin sekrete eden tümorleri prolaktinoma olarak adlandırılır ve
hipofiz adenomları içinde en sık görülen hipofiz adenomudur (%40).
• İnsidansı milyonda 27, prevalansı milyonda 500’dur.
• En erken klinik bulgu veren hipofiz adenomdur. Çoğu hastada mikroadenomdur.
• Serum prolaktin düzeylerinde artışa eşlik eden bir hipofiz kitlesi varlığında bu
kitlenin insidental bir kitle olabileceği ve hiperprolaktineminin sekonder bir nedeni
olabileceği de akla gelmelidir. Adenomların en sık salgıladığı hormondur.
• Genellikle hipofizin lateralinden köken alır, Kromofobdurlar.
• Erkeklerde ve postmenepozal dönemde ise makroadenomdur.
• Diğer hormon salıgılayan adenomlara en sık eşlik eden hormon yükseliği
hiperprolaktinemidir.
• Mikroadenomların %93’ü 4-6 yıllık izlemde stabil kalmaktadır. Makroadenomlar
mutlaka tedavi edilmedilir.
• Gebede mikroadenomlar genelde büyümez iken makroadenomlar büyüyebilmektedir
(%25).
32 DAHİLİYE
Klinik
• Hiperprolaktinemi, premenopozal kadınlarda hipogonadizme, infertiliteye,
oligomenore/amenoreye ve galaktoreye neden olur. Oligomenore/amenorenin (gebelik
haric) %10-20’sini, galaktore ve infertiliteli hastaların %30’unu hiperprolaktinemili
hastalar oluşturur. Hiperprolaktinemiye bağlı hipogonadizmde semptomlar
prolaktin seviyesi ile koreledir. Prolaktin >100 ng/mL ise subnormal östradiol
sekresyonu ve buna bağlı amenore, sıcak basmaları ve vajinal kuruluk meydana
gelmesi beklenir. Erken belirtiler nedeniyle kadınlarda genellikle mikroadenom
döneminde teşhis edilir.
• Erkeklerde libido azalması, impotans, jinekomasti ve infertilite ve nadiren de
galaktoreye neden olabilir. Testosteron düzeylerindeki düşüklüğe bağlı olarak halsizlik,
kas kuvvetinde azalma, vücut kıllarında azalma, osteopeni/osteoporoz oluşabilir.
Bu belirtilerin hasta ve hekim tarafından psikososyal nedenlere bağlanması tanı
gecikmesine neden olur. Bu nedenle erkeklerde makroadenom sıktır ve baş ağrısı,
görme bozuklukları (bası belirtisi en sık), hipopituitarizm gibi geç dönem belirtiler
görülür.
• Prolaktin GnRH salınımını inhibe eder. Buna bağlı erkeklerde testosteron, kadınlarda
ise östrojen eksikliği meydana gelir.
• Östrojen eksikliğine bağlı kadınlarda libidoda azalma, vajinal kuruluk meydana gelir.
• Erkeklerde testosteron azalmasına bağlı impotans görülür.
• Östrojen eksikliğine bağlı prolaktin artışı ile giden tüm durumlarda osteoporoz
gelişebilir.
• Erkeklerde testosteron azalmasına bağlı olarak cinsel fonksiyon bozuklukları
yanında nadiren jinekomasti ve galaktore görülebilir.
Tanı
• Prolaktinin normal aralığı 5-20 ng/mL(μg/L)’dir. Prolaktin değeri kadınlarda
erkeklerden biraz daha yuksektir, ama 25 ng/mL’nin altındadır. 1 ng/mL prolaktin, 21.2
mIU/L’ye eşittir. Prolaktin ölçümünün günün herhangi bir saatte yapılması genellikle
yeterlidir, ancak arada kalınan vakalarda, ve hafif yüksekliklerde (21-40 ng/mL) 15-20
dakika ara ile iki ölçüm ile konfirme edilmelidir.
• Uyku, egzersiz, emosyonel ve fiziksel stres, meme stimulasyonu, yuksek proteinli
dietler prolaktinde hafif artışa neden olabilir. Prolaktini yükselten diğer sebeplerin
ekarte edildiği ortamda, Prolaktin seviyesinin 200 ng/ml’den yüksek olması tanı
koydurur.
• Prolaktin yüksekliği saptanan üreme çağındaki kadınlarda gebelik ve laktasyon
ekarte edilmelidir.
• Hiperprolaktinemi ile gelen veya galaktoresi olan bir hastada amenore varsa ilk
yapılacak olan gebelik testidir.
• Gebelik dışı prolaktin yüksekliğinin en sık nedeni ilaçlardır. 2. sıklıkta
hipofiz adenom 3. sıklıkta ise hipotiroididir.
• Makroprolaktin ; Prolaktinin 3 farklı formu vardır.
-Monomerik prolaktin (23.5 kDa); Tüm prolaktin ölçümünün %85’ini oluşturur.
ENDOKRİNOLOJİ 33
Biyolojik olarak aktif olan kısımdır.
-Big prolaktin: 45-60 kDa ağırlığındadır. Monomerik prolaktinin kovalan bağ ile
birleşmesi ile oluşur.
-Big big prolaktin: (Makroprolatin) >100 kDa ağırlığındadır. Prolaktin ölçümünün
çok küçük bir kısmını oluşturur (<%1). Prolaktin molekulunun kovalan bağlarla
oluşturduğu polimerler ve prolaktin molekülünün IgG ile oluşturduğu immun
kompleksler sorumlu tutulmaktadır. Molekul ağırlığı büyük olduğu icin kapiller
endotelden gecemez, reseptörüne bağlanamaz. Bu nedenle biyolojik olarak etkin
olmadıkları duşunulmektedir.Prolaktin-immünglobülin kompleksi olup, serbest
prolaktine göre daha uzun ömürlü olduğundan total prolaktin düzeylerinin
yüksek çıkmasına neden olur. Fizyolojik olarak inaktiftir. Klinik olmayan
olgularda akla gelmelidir. Polietilen glikol ile çöktürme yöntemiyle tesbit edilir
(PEG).
• Serum
prolaktin
ölçümünün
≥%40-60
makroprolaktin
olmasına
makroprolaktinemi denir. Makroprolaktin tayini icin en hassas yontem jel filtrasyon
kromatografisidir.Ancak en sık PEG yöntemi kullanılmaktadır. Normalde PEG cokturme
sonrası prolaktin çöktürme öncesi değere gore %40’dan daha az oranda azalma gosterir.
Eğer azalma oranı >%60 ise makroprolaktinemi denir.
• Hook effekt (Kanca etkisi): Antikor varlığı sebebiyle çok yüksek prolaktin düzeyleri
düşük çıkar. Makroadenomlu hastalarda prolaktin seviyesinin normal veya hafif yüksek
olması durumunda akla gelmelidir. Bu gibi durumlarda serum sulandırılarak (1:100)
ve iki basamaklı inkübasyon yöntemi ile çalışılmalıdır. Eğer 1/100 dilusyon ile artefakt
elimine edildiğinde prolaktin >200 ng/mL saptanırsa makroprolaktinoma, prolaktin
<200 ng/mL saptanırsa hipofiz adenomunun yarattığı sap basısına bağlı ortaya çıkan
hiperprolaktinemi akla gelmelidir.
• Dev Prolaktinoma: Tümör capı >4 cm olan tümörler veya >2 cm olup, suprasellar
yayılımı olan prolaktinomalar dev prolaktinoma olarak adlandırılır.
• Serum prolaktin duzeyi yüksek saptanan, ancak asemptomatik olan hastalarda
mutlaka makroprolaktin tayini yapılmalıdır. Asemptomatik ve makroprolaktin (+) olan
hiperprolaktinemili vakalarda ilave tetkike gerek yoktur.
• İlaçlara bağlı hiperprolaktinemide genellikle Prolaktin seviyesi < 100 ng/ml’dir.
• İlaç kesildikten 72 saat sonra prolaktin kontrolü yapılır. Non-fonksiyone tümörlere
bağlı pituiter stalk basısında da prolaktin düzeyi genelde < 100 ng/ml’dir.
• Prolaktin düzeyi >100 ng/ml ve MR’da adenom varsa tanı prolaktinomadır.
• MRG veya BT de PRL yüksekliği ile adenom boyutları arasında ilişki vardır.
• Prolaktinin çok yüksek bulunmadığı adenomlu olgularda iki durum söz
konusudur:
• Hipofiz Sapına bası: Adenom nonfonksiyoneldir. Bası sabebiyle prolaktin artmıştır.
• Prolaktin yükselten diğer sebeplerin ekarte edildiği ortamda, Prolaktin seviyesinin
200ng/ml’den yüksek olması tanı koydurur. MRI ile tümör saptanabilir.
34 DAHİLİYE
Tablo 1.10: Prolaktinomalı hastalarda görülebilen semptomlar
Kadınlarda
Erkeklerde
Amenore/oligomenore
İmpotans
Gal aktöre
Libido kaybı
İnfertilite
İnfertilite
Seksüel disfonksiyon, vaginal kuruluk
Güçsüzlük
Kilo artışı
Jinekomasti
Hirsutizm
Galaktore (nadir)
Osteopeni/osteoporoz
Osteopeni/osteoporoz
Adenom basısına bağlı bulgular
Görme alanı defekti
Hipopituitarizm
Hidrosefali
ENDOKRİNOLOJİ 35
Tablo 1.11: Hiperprolaktinemi nedenleri
Fizyolojik nedenler
-Egzersiz
-Laktasyon
-Gebelik
-Uyku
-Stres
-Koitus
İlaçlar
-Antidepresanlar
-Trisiklik antidepresanlar
-SSRI
-MAO inhibitörleri
-Nöroleptikler/Antipsikotikler
-Anestetikler
-Antiepileptikler
-Antihistaminikler
-Antihipertansifler
-Kolinerjik ilaçlar
-Dopamin reseptör blokerleri
-Dopamin sentez inbibitörleri
-Östrojenler, oral kontraseptifler
-Opiatlar
-Kokain
Hipotalamik nedenler
- İnfiltratif hastalıklar (Tuberküloz, histiositoz, sarkoidoz)
- Tümörler
Kraniofarengioma
Germinoma
Menengioma
Metastatik tümörler
-Kranial radyoterapi
Hipofizer nedenler
-Prolaktinoma
-Akromegali
-Non fonksiyone hipofiz adenomu (sap basısı)
-Rathke kleft kisti
-Makroprolaktinemi
-Lenfositik hipofizit
-İnfiltratif hastalıklar (Tuberküloz, histiositoz, sarkoidoz)
-Hipofiz cerrahisi
-Kafa travmaları
-Boş sella sendromu
Sistemik hastalıklar
-Primer hipotiroidi
-Kronik böbrek yetmezliği
-Karaciğer sirozu
-Göğüs duvarı travması
-Spinal kord lezyonları
-Herpes zoster enfeksiyonu
-Epileptik nöbet
-Polikistik over sendromu
36 DAHİLİYE
Tedavi
• Hem mikroadenomda hem makroadenomda primer tedavi medikal tedavidir.
• Mikroadenomda semptom yoksa tedavi şart değildir (özellikle postmenapozal
hastalarda) ,makroadenomlar ise mutlaka tedavi edilmelidir.
• Medikal tedavi ile adenomların %50’sinde küçülme sağlanır, %90 hastada fertilite
sağlanır.
• Tedavide dopamin agonistleri bromokriptin, kabergolin, pergolid veya quinagolid
kullanılır.Bunlar ile prolaktin düzeyleri kontrol altına alındığı gibi adenom boyutlarında
küçülme de olur.
• Kabergolin daha etkili ve daha az yan etkiye sahiptir
• Bromokriptin hergün, kabergolin haftada 2 gün kullanılır.
• Bromokriptinin başlama dozu 1.25 mg akşam yemeği ile birliktedir, sonarında doz
artırılarak 3x2.5mg çıkılır. maximum 20 mg/gün dozuna çıkılabilmektedir.
• Kabergolin hafatada 2 kez 0.25 mg başlanır. Maximum doz 7 mg/haftadır.
• Mikroadenomlu kadınlarda gebelik süresince tümor boyutunda artış pek
beklenen bir bulgu değildir (%2.6). Bu hastalarda dopamin agonisti ile tedavi altında
en az iki menstrüel siklus sağlanıncaya kadar bariyer yontemler ile kontrasepsiyon
uygulanmalıdır. Herhangi bir gebelik şuphesi olduğunda hastaya ilacını kesmesi
önerilmelidir.
• Gebelik isteyen olgularda bromokriptin tercih edilir. Gebelik öncesinde bromokriptin
kısa süreli kullanılmışsa tümor volümünde reversibl küçülme; Uzun süre kullanıldığında
ise nekroz, laktotrop hücrelerde vakuolizasyon, fibrozis ve inflamatuar hücre
infiltrasyonu gelişir ve gebelikte tümörün büyüme ihtimali azalır.
• Makroprolaktinomada ise gebelik sırasında adenom boyutunda klinik olarak önemli
olabilecek düzeyde artış görülebilir. Makroadenomlarda eğer gebelik öncesi operasyon
ve/veya radyoterapi yapılmadı ise %31, yapıldı ise %2.8 vakada büyüme saptanmaktadır.
Bu nedenle optik kiazmaya bası oluşturan bir tümör değilse; Dopamin agonistleri ile
tumör küçülmesi pre-konsepsiyonel dönemde sağlanmalıdır.
• Yüksek doz kabergolin kullanımı kalp kapak hastalığıyla ilişkili bulunmuştur.
• İdiyopatik hiperprolaktinemi semptomatik ise medikal tedavi verilir, yoksa takip
edilir.
• Psikotik ilaçlara bağlı hiperprolaktinemide Dopamin agonistleri genellikle tavsiye
edilmez.
• Dopamin agonistleri tedavisinin kesilmesi: MR’da tümor volümünde
%50’den fazla azalma sağlanan, kavernöz sinus invazyonu göstermeyen,
tümörü optik kiazmadan 5 mm’den daha uzak olan hastalarda tedavinin
kesilmesi düşünülebilir. Tedavi aniden değil, doz azaltılarak kesilmelidir. Tedavi
kesildikten sonra nüks riski %26-69’dur. Nüksler en sık tedavi kesildikten sonraki bir
yıl icinde olur. Nüksü belirleyen en önemli iki parametre; tedavi öncesindeki prolaktin
değeri ve tümör boyutudur. Her 1 ml tumor dokusu, nuks oranında %18’lik artışla
ilişkili bulunmuştur. İlaç kesildiğinde ilk bir yıl üç ayda bir, daha sonra yılda bir prolaktin
ölçülmelidir. Takipte prolaktin düzeyinde artış saptanırsa hipofiz MR planlanmalıdır.
ENDOKRİNOLOJİ 37
Menopoz durumuna geçen mikroprolaktinomalı hastalarda dopamin agonistlerinin
kesilmesi düşünülebilir.
Cerrahi Endikasyonları
• Medikal tedaviye dirençli, progeresyon gösteren adenomlarda uygulanır.
• Pituiter apoplexi.
• Gebe kalmayı planlayan suprasellar uzanım gösteren makroadenomlarda
düşünülebilinir.
• Medikal tedavi ile görme alanının düzelmemesi.
• Medikal tedavi altında gebelikte tümör büyümesi.
• Nörolojik semptomlara neden olan kistik prolaktinomalar (Dopamin agonisti ile
küçülmezler).
• Gebelik sırasında görme alanında defekt ortaya çıkması
• Bazal prolaktin düzeyi 200 ng/ml üstünde ve 2 cm den büyük makroadenomlarda
cerrahi başarı şansı düşer.
Radyoterapi
• İnvazif makroadenomlu (postop prolaktin düzeyi yüksek ve dopamin agonsti direci
olanlar) hastalara önerilebilir.
• Radyoterapi uygulananlarda takipte hipopituitarizm gelişebileceğinden fertilite
isteyen hastalarda bu tedavi son seçenek olarak düşünülmektedir. Büyük tümörlerin
gebelikte büyümesini engellemek için gebelikten önce radyoterapi yapılması önerilir.
• Agresif tümorlerde, malign prolaktinomada tümör kontrolünde radyoterapi
faydalıdır.
38 DAHİLİYE
Şekil 1.2: Hiperprolaktinemili hastaya yaklaşım
Hiperprolaktinemi
İlaç kullanımını sorgula
TSH
B-HCG
AST/ALT, kreatinin
Sekonder neden var ise
etyolojiye yönelik
Sekonder neden yok
Hipofiz MR
Mikroadenom
Makroadenom
Semptom (+)
Semptom (-)
Görme alanı
muayenesi
Dopamin agonisti
veya OKS
Tedaviye
gerek yok
Dopamin
agonisti başla
ENDOKRİNOLOJİ 39
Şekil 1.3: Makroprolaktinomalı hastaya yaklaşım
Makroprolaktinoma
Görme alanı
muayenesi
Normal
Cörme alanı defekti (+)
Dopamin agonisti
tedavi başla
Dopamin agonisti başla
Görme alanında düzelme
Tümör volümünde azalma
3 ay sonra
prolaktin tayini
MR kontrolü
Biyokimyasal yanıt
Tümör volümünde
azalma
Yok
Tedaviye
devam et
Dopamin agonist
dozunu artır
Görme alanında düzelme
Tümör volümünde azalma
Yok
Var
Tedaviye
devam et
Var
Dopamin agonist
dozunu artır
Var
Yok
Tedaviye
devam et
Yanıt
yok
Biyokimyasal yanıt
Tümör volümünde
azalma
Var
Tedaviye
devam et
Bir başka dopamin
agonistine geç
Yanıt
yok
Yok
Bir başka dopamin
agonistine geç
Transsfenoidal
cerrahi+- RT
AKROMEGALİ
Akromegali GH aşırı salınımına bağlı vey GHRH artışına bağlı olarak
gelişmektedir.
A. GH aşırı salınımı:
1. Hipofiz adenomu: En sık sebep
2. Ektopik GH salınımı
3. Pankreas adenomu, Bronşial karsinoid tm, Paratiroid adenom
40 DAHİLİYE
B. GH-RH aşırı salınımı: Karsinoid tümör, Akciğer kanseri, Pankreas adacık hücre
tümörleri ve hipotalamik gangliositoma
• Akromegali hipofiz adenomlarından prolaktinoma sonrasında en sık ikinci sıklıkta
görülenidir.
• İnsidansı milyonda 3-4/yıl olarak bilinir. Ortalama tanı yaşı 40-60 yaşlara arasıdır.
• Hipofiz adenomlarının %10-15’ini oluşturur.
• Hastalığın başlangıcı ile tanı arasında en az 6-10 yıl süreç geçer.
• Olguların %80’ni makroadenomdur (sellayı deforme edecek kadar büyüktür).
• Somatotrop hücrelerden köken alır.
• Çoğunlukla asidofiliktir.
• GH fazlalığı yetişkinlerde akromegali, çocuklarda jigantizme neden olur.
• Olguların %40’ında adenom eşzamanlı olarak prolaktin üretir.
• Prolaktin dışında diğer glikopeptid hormonlarda eş zamanlı üretebilir (%10-30),
nadiren TSH üretebilir.
• Growth hormon fazlalığı paraneoplastik olarak görülebilir. Bunlar olguların %1
‘inden daha azdır. Paraneoplastik büyüme hormonu salgılayan tümörler karsinoid
tümörler, pankreas islet cell tümörlerdir.
• Olguların %60-65’inde Gs alfa subünitinde mutasyon saptanmıştır.
• Akromegali nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali ve
Carney kompeksi gibi genetik sendromlar ile birlikte görülür.
• Son zamanlarda akromegali ve prolaktinomalı hastalarda aril hidrokarbon
reseptor interacting protein (AİP) geninde mutasyon tespit edilmiştir. Özellikle
40 yaşın altında GH sekrete eden adenomu olan hastalarda AİP gen mutasyonu taraması
yapılmalıdır.
Tablo 1.12: Akromegali’de etyoloji
Hipofizde BH salgılayan adenom (%99)
• % 80-85’i makroadenom
Diğer Nedenler (%1)
• Ektopik BH salınımı
• % 15-20’i mikroadenom
• Karsinoidler (%60) (Bronş / GIS / Pankreas)
• % 40’da GNAS1 gen mutasyonu var. Bu • Pankreas adacık hücreli tümör (%20)
mutasyon sonucunda BH salgılayan hücrelerden • Küçük hücreli Akc. Ca (%7)
cAMP yolu ile aşırı BH sekresyonu olur
• Adrenal adenom (%3)
• Aril Hidrokarbon Reseptör Interacting Protein
• GHRH artışına bağlı
(AIP) Geninde mutasyon
Klinik
• El ve ayaklarda akral büyüme, prognatizm, burun ve dudak büyümesi, frontal
bombelik en erken dikkat çeken bulgulardandır.
• GH en fazla kemik dokusunu etkiler.
ENDOKRİNOLOJİ 41
• Akral büyüme:
-Uçlarda büyümedir.
-Tipik yüz görünümü vardır.
-Burun, alın, çene, dudaklar büyümüştür.
-Alt çene daha fazla büyür. Buna progonatizm denir.
• Artrit:
-Kartilaj büyümesine bağlı el, ayak, diz ve kalça ekleminde artrit, artralji ve karpal
tünel sendromu görülebilir.
-Deri kıvrımlarının artışı, yumuşak doku kalınlığının artışı, yağlı ve kalın deri,
terlemede artış (hastalık aktivitesinin göstergesidir).
• Yumuşak dokularda büyüme:
-Tükrük bezleri, tiroid bezi, dil, timus, kalp, akciğer, karaciğer ve dalak büyüyebilir.
Ancak viseromegalinin kliniğe en sık yansıyan bulguları guatr ve tükrük bezlerinin
büyümesidir.
-Uyku apne sendromu: Sık görülür. Yumuşak doku artışına bağlıdır.
• Malokluzyon:
• Diş aralığı açılır.
• Hiperprolaktinemi, adenomun hipofiz sapını infiltre etmesine veya tümörün ek
olarak prolaktin salgılamasına bağlı olabilir.
• Hiperprolaktinemik bulgular:
-Prolaktin artışına bağlı galaktore ve cinsel fonksiyon bozuklukları, jinokomasti ve
osteoporoz gelişebilir.
• Erkeklerde serum testesteron düşüklüğü, hipogondismin yanı sıra TBG sentezine
GH’nun inhibitör etkisini yansıtabilir.
• Hipertansiyon:
-Vasküler tonüs artışına bağlı hipertansiyon vardır.
• Sekonder diabetes mellitus:
-GH doğrudan glikozun hücre içine girişini engeller ve buna bağlı sekonder DM
oluşabilir.
-Akromegalide intrakranial anevrizma görülebilir.
• Kolonda polip:
-Kolonda polip sıklığı artmıştır, bu polipler premaligndir ve hastaların %30’unda
tespit edilmektedir. Retrospektif çalışmalarda ise kolon kanser gorulme riskinin
arttığı gösterilmiştir.
• Kalp hastalığı:
-Hipertansiyon, DM bağlı KAH ve KKY gelişme ihtimali yüksektir.
-Yine bu hastalarda hipertrofik kardiyomyopati sıktır.
-Aritmi (SVT) görülür.
-Akromegalik hastalarda en sık ölüm kardiovasküler komplikasyonlara bağlıdır.
• Diğer bası belirtileri:
-Büyük adenom vakalarında; Tümör hipofizi harap etmişse hipopitüitarizme bağlı
hipotiroidi, hipogonadism ve görme bozukluğu (en sık bitemporal hemianopsi)
olabilir.
42 DAHİLİYE
-Uyku apne sendromu akromegalik hastaların %90’unda tespit edilmekte ve
horlama ile birlikte seyretmektedir. Obez olmayan uyku apne sendromlu hastalarda
akromegali mutlaka akla gelmelidir.
-Synovial dokuda ve eklemlerde oluşan genişlemeler hipertrofik artropatiye neden
olur. Karpal tünel sendromu akromegalik hastaların %20’sinde görülür.
-Akromegali, GH aşırı sekresyonunun oluşturduğu metabolik etkiler ve hipofiz
adenomunun oluşturduğu direkt kitle etkisi ile morbidite ve mortalitede artış ile
seyreder.
-Akromegalik hastalarda kardiyovasküler hastalıklar, solunum hastalıkları ve kansere
bağlı olarak mortalitenin 2-4 kat kadar arttığı bilinmektedir.
Şekil 1.4: Akromegalik hastada klinik
AKROMEGALI- KLİNİK
HORMON HİPERSEKRESYONUNA BAĞLI SEMPTOM VE BULGULAR:
Çocuk ve gençlerde epifiz hatları
kapanmadan önce gelişirse
GİGANTİZM
GH salgılayan adenomlar
Epifiz hatları
kapandıktan sonra gelişirse
AKROMEGALİ
ENDOKRİNOLOJİ 43
Tablo 1.13: Akromegalik hastalarda semptom ve bulgular
Organ Sistemi Semptom
Bulgu
Genel
Halsizlik, terleme, kötü kokma, sıcak
intoleransı,
Kilo artışı
Cilt
El-ayaklarda büyüme, yüzük ve
ayakkabı olmaması, yüz hatlarında
kabalaşma, yağlı deri, aşırı kıllanma
(hipertrikoz), akne
Deri kıvrımlarının artışı, yumuşak doku
kalınlığının artışı, terlemede artış, yağlı,
kalın ve nemli deri, akontosis nigricans, ayak
ölçülerinde artma
Baş
Baş ağrısı, burun ve dudak büyümesi
Frontal bomboleşme
Göz
Görme bozukluğu diplopi ve şaşılık
(okulomotor sinir felci), fotofobi
Vizüel görme defektleri, en sık bitemporal
hemianopsi
KBB
Sinüs konjesyonu, ses kalınlığı,
malokluzyon
Paratiroid büyümesi, Makroglossi, prognatism,
dilde diş izleri, dişlerin arasının açılması
Boyun
Guatr ve tükrük bezlerinin büyümesi
(viseromegalinin kliniğe en sık
yansıyan bulguları)
Guatr,
SS
Horlama, Hava yolu tıkanıklığı, nefes
darlığı
Uyku apnesi
CVS
KKY semptomları
HT, kardiyomegali, Sol ventrikül kitlesinde
artış, Asimetrik septal hipertrofi, Tipik EKO
bulgusu; ventriküler dilatasyon olmadan
kardiyak hipertrofi, Diyastolik fonksiyon
bozuktur
Abdomen
Organomegali semptomları, kabızlık
Kolonda polipler
GUS
Hipogonadism
Böbrek taşı
Nörolojik
Parestezi, hipersomnolans, uykuya eğilim
Karpal tünel sendromu
Kas
Güçsüzlük
Proksimal myopati
İskelet
Atralji
Osteoartrit
Laboratuvar
1. GH ve SM-C (IGF-I) seviyeleri yüksekdir ve aynı zamanda gece piki bozulmuştur.
2. Hiperglisemi eşlik edebilir.
3. Hiperfosfatemi ve hiperkalsiüri ve hipokalsemi
• Hiperfosfatemi büyüme hormonunun doğrudan distal tübülüslerden fosfor
emilimini arttırmasına bağlıdır.
• Fosfor emilirken kalsiyum atılır.
• Hiperkalsemi bulunduğu takdirde hiperparatrodizmi düşündürür.
4. Prolaktin seviyeleri adenom basısına bağlı olaral yüksek olabilir
5. Hiperlipidemi de çoğunlukla saptanır.
44 DAHİLİYE
6. Akromegali hastalarında tedavi sürecinde GH ve IGF-1 uyumsuzluğu %30-50 olguda
görülebilir. Bu durumda yapılacak cok sayıda GH örneklemeleri (2 saat icinde 3-5 kez)
yararlı olabilir. GH normal, IGF-1 yuksek ise aktif hastalık; GH yüksek, IGF-1 normal ise
hastalık rekurrensinin gostergesidir ve yakın takip gereklidir.
Tanı
• Akromegali tanısı klinik ve biyokimyasal sonuclar eşliğinde konulmalıdır.
Akromegaliden şüphelenildiği zaman, serum IGF-1 değerinin ölçümü ilk basamak
olmalıdır.
• IGF-1 düzeyi normalliği hastanın akromegali olmadığını gösteren kuvvetli bir
kanıttır. IGF-1 değerleri yaş ve cinsiyete göre değerlendirilmelidir. IGF-1 düzeyleri aynı
zamanda hipotiroidizm, malnutrisyon, kontrolsüz tip 1 diyabet, karaciğer ve böbrek
yetersizliği ve östrojen kullanan hastalarda yalancı yüksek olabilir. Bazal IGF-I: Bazal
değerlerinin yüksek olması tanı açısından anlamlı ama kesin tanı koydurmaz.
• Bazal growth hormonu: Ölçümünün tanı değeri yoktur. Çünkü pulsatil ve diurnal
salınır. Aynı zamanda aclık,stres, uyku, egzersiz gibi pek cok faktörde salınımını
etkilenmektedir.
• IGFBP-3 değerleri de akromegalik hastalarda yükselebilmektedir ancak tanıda
kullanılmamaktadır.
• Glukoz süpresyon testi veya OGTT:
-75 gr glikoz verilir. GH düzeyi, 0., 30., 60., 90. ve 120. dk ölçülür.
-Normalde GH baskılanır (<1 µg/L,hassas yöntemlerle <0.4).
-Akromegalik hastalarda ise tersine GH düzeyi yükselir.
--Akromegali hastalarında tanı koymak için en güvenilir dinamik testtir.
-OGTT sırasında GH supresyonunun olmaması sadece akromegali icin spesifik
değildir. Puberte, gebelik, karaciğer ve böbrek hastalıkları, anorexia nervosa ve
diabetes mellitus’ta yetersiz GH supresyonu görülebilir.
• DA agonistleri ile GH supresyon testi
-Normalde GH seviyelerini arttırırlar (levodopa, bromokriptin).
-Akromegalili hastalarda paradoksik olarak GH seviyelerini baskılar.
• Tümör lokalizasyonu:
-GH ve IGF-1 değerleri ile klinik bulgular akromegali lehine ise hipofiz MR ile
görüntüleme yapılmalıdır. MRG ile tümör kolayca tespit edilir.
-%85-90 hastada makroadenom olduğu için 1 cm’den büyüktür.
Tedavi
• Primer tedavi tamamen rezeke edilebilecek tümörlerde transsfenoidal cerrahidir.
• Tedavi hedefleri;
-Serum IGF-1 düzeyinin yaş ve cinsiyete uygün normal tutulması,
-GH düzeylerinin OGTT sonrası <1.0 mcg/L altında tutulması,
-Hipofiz adenomunun kitle etkisinin kaldırılması (başağrısı ve optik sinir baskısı
gibi),
-Hipofiz fonksiyonlarının korunması ve adenomun oluşturduğu endokrin
yetersizliklerin ortadan kaldırılması,
-Oluşan komplikasyonların ve DM gibi metabolik bozuklukların gerilemesi.
ENDOKRİNOLOJİ 45
-Hipofiz adenomunun rekürrensinin önlenmesi.
• Transsfenoidal cerrahi ile remisyon oranı
makroadenomlarda %60, invaziv adenomlarda %24’tür.
mikroadenomlarda
%82,
• Post-operatif kür’ün değerlendirilmesiiçin en uygün zaman cerrahiden sonraki 3.
ay olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle cerrahi sonrası post-operatif 3.ayda hasta
değerlendirilir; Cerrahi tedavi sonrası serum IGF-1 düzeyleri normal ise ek ileri tedavi
gerekmemektedir. IGF-1 yüksek, GH 2.5 mcg/L üstü, OGTT-GH 1 mcg/L’in üstü ise
medikal tedavi başlanır.
• Kontrolsüz DM, HT, KMP,KKY, solunum yolu problemi nedeni ile anestezi için
yüksek risk taşıyan hastalar cerrahi için uygün olmayabilirler. Bu durumda medikal
tedavi uygulandıktan sonra anestezi ve cerrahi riskleri azalan ve operasyon için uygün
hale gelen hastalara cerrahi planlanır.
• Remisyondaki hastalara 6 ayda bir klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılmalıdır.
Tedavi kararı hastanın bireysel biyokimyasal ve klinik değerlendirilmesine gore
yapılmalıdır. IGF-1 ve GH yuksekse, ek tedavi duşunulmelidir. Eğer IGF-1 ve GH
uyumsuzsa klinik değerlendirmeye göre karar verilmelidir.
• Medikal tedavide ilk tercih somatostatin analoglarıdır. Oktreotid, oktreotid
LAR, lanreotid , lanreotid autogel kullanılabilir. (SSTR 2 ve 5’e bağlanırlar)
• Yeni kullanıma giren pasireotide (SOM 230) dirençli olgularda özellikle
önerilir.
• Primer tedavide % 51, sekonder tedavide % 20 tümör küçülmesi yaparlar.
• Somatostatin analoglarına bağlı en sık görülen yan etkiler bulantı, diyare,
abdominal ağrı, safra kesesinde çamur, taş (% 25) genellikle ilk 2 yılda olur. CCK’in
inhibisyonuna ve safra kesesi paralizisi nedeni ile kolesterol supersaturasyonuna bağlı
olabilir
• Dopamin agonistleri: Cerrahi sonrası seçilmiş hastalarda, somatostatin analogları
ile kontrol sağlanamayan (kısmi cevap veren) ve/veya prolaktin yüksekliği eşlik eden
hastalarda Kabergolin, Bromokriptin kullanılabilir. Parkinson’lu hastalarda yüksek doz
Cabergolin valvüler kalp hastalığı ile ilişkilidir, bu nedenle özellikle yüksek doz alanlarda
kardiyak açıdan takip önerilmektedir.
• Pegvisomant: GH reseptör antagonistidir. IGF-1’i azaltır. GH’unu etkilemez. Diğer
tedaviler ile maksimum doza rağmen IGF-I yüksek olanlarda, somatostatin analoglarına
cevapsızlarda veya tolere edemeyenlerde, DM’i kötüleşenlerde düşünülebilir.
• Kombinasyon tedavisi, cerrahi sonrası biyokimyasal kontrolün sağlanamadığı
hastalarda, ek doz GHRA’e ihtiyaç duyan hastalarda efektif olabilir.
• Pegvisomant ile tümör büyümesi <% 2 (somatotroplarda IGF-1’in negatif
feedback inhibisyonu kaybı nedeni ile) görülebilir. AST, ALT yüksekliği bazılarında
tedavi sırasında enzimler normale gelirken bazılarında tedaviyi kesmekle normale gelir
ilk 6 ay sıkı takip gerekir.
• IGF-1 düzeyleri normal alt sınırın altına inerse hipopituitarizm, GH eksikliği
düşünülebilir.
46 DAHİLİYE
• Radyoterapi:
• Genellikle akromegali tedavisinde 3. bazen de 2.basamaktır.
• Cerrahi(rezidü kalan) ve / veya medikal tedavi ile tümör büyümesi kontrol altına
alınamayan veya hormon düzeylerinin normalizasyonu sağlanamayanlarda,
• Diğer medikal tedavilere cevapsız olup, GHRA alanlarda tümör yayılım riski yüksek
ise,
• Medikal tedaviye ek olarak kontrolü sağlayarak medikal tedavinin sonlandırılması/
azaltılması amacıyla verilebilir.
• Konvansiyonel RT ile hastaların % 60’da RT’den 10-15 yıl sonra GH düzeyleri azalır
ve IGF-I normalizasyonu sağlanır.
• En hızlı düşme ilk 2 yılda olur. Bu süre içinde somatostatin analogları ile medikal
tedaviye ihtiyaç duyulur.
• Stereotaktik teknikler, tümörü lokalize edebilmeleri, kritik nöral yapılardan ayırt
edebilmeleri sebebiyle konvansiyonel RT’e daha üstündür. Hipopituitarizm 10-15 yıl
içinde % 50-60 hastada gelişir, gama knife verilen hastalarda ise bu oran %30 oranında
görülür.
• Radyoterapiye bağlı;
-Optik trakt hasarına bağlı görme bozukluğu,
-Temporal lobda radyasyon hasarı,
-Nörokognitif bozukluklar özellikle genç hastalardaki uzun süreli etkileri,
-Serebrovasküler hasar,
-Sekonder beyin tümörü gelişebilir.
Şekil 1.5; Radyoterapi seçilecek teknik tümörün özelliğine bağlıdır;
Büyük tümörlerde
Optik kiazmaya yakın tümörlerde
Küçük tümörlerde
Konvansiyonel RT
Stereotaktik RT
ENDOKRİNOLOJİ 47
Tablo 1.14: Akromegali tedavisinde kullanılan ilaçların özeti
Başlama dozu
Maximum doz Yan ekiler
Monitoriazyon
Endikasyon
Octreotid
50 mikrog/8
saat subkutan
200 mikrog/8
saat
Bulantı,
karın ağrısı,
safta taşı
GH, IGF-1 USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analogüna cevap
veren adenom
Octreotide
LAR
10 mg/4 hafta
intramuskuler
30 mg/4 hafta
Bulantı,
karın ağrısı,
safta taşı
GH. IGF-1
USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analogüna cevap
veren adenom
Lanreotid
60 mg/2 hafta
intramuskuler
120 mg/hafta
Bulantı,
karın ağrısı,
safta taşı
GH, IGF-1 USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analogüna cevap
veren adenom
Lanreotid
autojel
60 mg/4 hafta
intramuskuler
120 mg/4 hafta Bulantı,
karın ağrısı,
safta taşı
GH, IGF-1 USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analogüna cevap
veren adenom
Pegvisomant 10 mg/gün
subkutan
40 mg/gün
Başağnsı,
halsizlik,
KCFT
bozulma
IGF-1 Her yıl MR
Her ay KCFT
(ilk 6 ay) sonra her
6 ayda bir
KCFT
Somatostatin
analogüna cevap
vermeyen yüksek
IGF-1 değerleri
Kabergolin
4 mg/hafta
Bulantı,
karın ağrısı
başağrısı
GH, IGF-1
GH ve PRL
salgılayan
adenom
1 mg/hafta oral
TSH SEKRETE EDEN ADENOM
• Nadir görülür. Hipofiz adenomlarının %1-3’nü oluşturur.
• Daha önceden nonfonksiyone adenomların bazılarının TSH salgılayan adenom
olduğu saptanmıştır.
• Hipertiroidizm varken TSH normal veya yüksek bulunur.
• Guatr vardır.
• Sıklıkla makroadenomdur ve görme bozukluğu yapar.
• Graves hastalığının ekstratiroidal belirtileri (oftalmopati gibi) yoktur.
• T3, T4 ve TSH yüksektir.
• Tanıda en güvenilir yöntem TSH alfa subünitelerinin ölçümü ile konur (tiroid homon
direnci ile ayırıcı tanıda).
• SHBG yüksektir, TRH testine yanıt yoktur.
• Transsfenoidal mikrocerrahi yaklaşım ile adenom çıkarılır.
• Octreotid %70 olguda TSH ve T4 düzeylerini normale getirir.
GONADOTROPİN SEKRETE EDEN ADENOM
• Nadir görülen hipofiz adenomudur.
• Gonodotropin salgılayan adenomların en fazla görülen şekli FSH salgılayan
adenomdur.
• FSH ve LH salgılayan adenomlarda hormonun en fazla alfa subünitleri sentez
edilmektedir.