antitüberküloz ilaçlar ve etki mekanizmaları

Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları
ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI
Y. Doç. Dr. Aykut Çilli
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Antalya
Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar ikiye
ayrılırlar:
1)
Kabul
edilebilir
düzeydeki
toksisite profili ile birlikte en efektif olan
“birinci sıra” ilaçlar, 2) Genellikle daha az
etkili, daha pahalı ve daha çok toksisitesi
olan
“ikinci
sıra”
ilaçlar.
Birinci
sınıfta
bulunanlar; başta izoniazid olmak üzere,
rifampisin,
etambutol,
pirazinamid
streptomisin
(ve
morfozinamid)’dir.
ve
onun
türevi
Tüberkülozlu
hastaların
büyük çoğunluğu bu ilaçlarla başarılı bir
şekilde
tedavi
edilebilirler.
İkinci
sınıfta
etionamid, paraminosalisilik asid, tiasetazon
(amitiozon),
ofloksasin
sikloserin,
ve
siprofloksasin,
streptomisin-dışı
aminoglikozidler olan viomisin, kapreomisin,
kanamisin ve amikasin bulunur. Son 20 yılda
AİDS olgularının artması ve bu hastalığın ileri
döneminde
Mycobacteriu
olguların
avium
yaklaşık
1/3’ünde
kompleksi
(MAC)
bakterilere bağlı dissemine atipik tüberküloz
enfeksiyonu
gelişmesi
yukarıdaki
sınıflandırmaya “MAC türü mikobakterilere
karşı kullanılan” ilaçlar sınıfının eklenmesini
gerektirmiştir. MAC mikobakterileri yukarıda
belirtilen birinci sınıftaki ilaçlara ve ikinci
sınıftakilerin çoğuna dirençlidir. Bu üçüncü
sınıfta bulunan ilaçlar rifabutin, makrolid
antibiyotikler olan klaritromisin ve azitromisin,
fluorokinolon türevleri olan siprofloksasin ve
ofloksasin, aminoglikozitlerden amikasin ve
bir
lepra
ilacı
olan
klofazimin’dir.
Antitüberküloz ilaçların klinik olarak önemli
olan özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir.
İzoniazid
İzonikotinik
asidin
hidrazididir.
İzoniazid
halen mevcut olan antitüberküloz ilaçların en
güçlüsüdür.
Klinik
konsantrasyonlarda
üzerinde
dozlarla
oluşan
dormant
bakteriyostatik,
hızlı
basiller
çoğalanlar
üzerinde bakterisid (tüberkülisid) etki yapar.
Ayrıca makrofajlar ve kazeöz lezyonlar içine
girebilmesi,
iyi
absorbe
edilmesi,
kolay
alınması ve ucuz olması bu ilacı en önemli
antitüberküloz
ilaç
yapar.
İzoniazid
mikobakterilerde ileri derecede morfolojik
değişiklikler meydana getirir. Bakterinin aside
dayanıklı olma özelliği kaybolur. Ziehl boyası
163
Aykut Çilli
ile boyanma özellikleri değişir. On gün süre
İzoniazid mikroorganizma içine diffüzyon ve
ile kültür ortamında izoniazid ile temasta
oksijen bağımlı aktif transport ile alınır ve
kalan
dirençli organizmalarda bu uptake azalmış
bakterilerde
immünojenik
(kobayı
tüberküline karşı allerjik kılma özelliği) özelliği
ortadan
kalkar.
Kaviter
lezyonlar
içinde
ekstrasellüler olarak bulunan ve hızlı çoğalan
mikobakteriler
üzerinde
özellikle
etkilidir.
Ayrıca hücreler içine kolayca girebildiğinden
makrofajlar içindeki mikobakteriler üzerinde
kültür ortamındakiler kadar etkilidir. İzoniazid,
mycobacterium
bakteriler
başka
tuberculosis’ten
üzerinde
antibakteriyel
etki
yapmaz. Bu nedenle çok dar spektrumlu bir
ilaçtır.
olabilir.
İzoniazid mide-barsak kanalından çabuk ve
tama yakın absorbe edilir, biyoyararlanımı
yaklaşık
olarak
karbohidrat
%90’dır. Ağır
ve
yağlı
yemekler,
besinler,
gecikmiş
emilime ve çeşitli yayımlara göre -%90 ile %50
arasında
azalmış
maksimum
konsantrasyonlara neden olur. Karaciğerde
N-asetillenmek ve kısmen de izonikotinik
aside dönüşmek suretiyle metabolize edilir.
Asetillenme en önemli biyotransformasyon
Etki
mekanizması
kesin
olarak
mekanizmasını oluşturur. İlacın ıtrah hızı
bilinmemektedir. Bir görüşe göre bakteri içine
asetilasyon
giren izoniazid orada bir peroksidaz’ın etkisi
kimselerde genetik bir değişiklik nedeniyle
altında hidrazin ve izonikotinik aside dönüşür.
karaciğerde N-asetiltransferaz 2 (NAT-2)
Sonuncu madde bakteride nikotinik asidin
enzimi normal kimselere göre daha az
antimetaboliti
miktarda oluşur. Böyleleri izoniazid’i yavaş
olarak
etki
yapar
ve
bir
hızı
orantılıdır.
inaktive
hücrede hidrojen peroksid yıkımı yapılamaz
Bunlarda
ve fazla miktarda biriken bu madde letal etki
normal
yapar. Etki mekanizması ile ilgili diğer bir
ortalama 5-6 kez daha yavaştır. Eliminasyon
bulgu, M. tuberculosis kültürlerine izoniazid
yarı ömrü hızlı asetilleyicilerde ortalama 1.1
uygulandığında
NAD
saat, yavaş asetilleyicilerde ise 3 saat
işaretli
prekürsör
bulunmuştur. Yavaş asetilleyicilerde normal
asid
yapısına
dozda izoniazid ile tedavi yapılırsa ilaç
nedeni
vücutta birikir, nörit ve hepatit bunlarda daha
içeriğinin
düşmesi
ve
metabolitlerin
mikolik
katılmasının
azalmasıdır.
Bunun
(yavaş
Bazı
koenzim A türünün sentezini bozar. Sonuçta
mikobakterilerin
ederler
ile
izoniazid’in
(hızlı
inaktivasyon
astilleyici)
C-24
enziminin
otozomal dominant bir karakterdir. İzoniazid
izoniazid tarafından inhibisyonudur. Mikolik
karaciğerde birçok (CYP1A2, CYPC9 ve
asid, mikobakterilerin hücre duvarının önemli
CYP3A4) mikrozomal oksidaz enzimini inhibe
bir yapı taşı olduğundan, onun sentezinin
eder,
bozulmasının
ile
düzeyini artırabilir. Böbreklerden izoniazid’in
Etki
sadece küçük bir kısmı atıldığı için doz
ilaç
sadece
hücrenin
bağdaşmadığı
mekanizması
direncinin
164
desatüraz
yaşamı
düşünülmektedir.
iyi
bilinmediği
nedenleri
de
açık
için
değildir.
bunlarla
ciddi
yıkılan
böbrek
hastalarda azaltılmalıdır.
Hızlı
göre
fazla
delta-5
oluşur.
kimselere
hızı,
mikolik asid sentezinin önemli bir enzimi olan
asid
oranda
asetilleyiciler).
asetilleme,
ilaçların
yetmezliği
plazma
olan
Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları
İzoniazid
oral
uygulanabilir.
ve
parenteral
İzoniazid’in
olarak
erişkinlerdeki
rifampisin’in
daha
kapasitesi
fazla
olduğu
edici
düşünülmektedir.
günlük olağan dozu maksimum 300 mg
İzoniazid’in
olmak üzere, 5 mg/kg’dır. İzoniazid genellikle
proteine
oral tek doz olarak verilir ancak ikiye
olabileceği
bölünmüş dozda da verilebilir. İzoniazid’in
nerdeyse bağlanmaz, rifampisin ise kabaca
toksik etkileri profilaktik piridoksin tedavisi ve
%80
hastanın dikkatli bir şekilde izlenmesi ile
ortamda daha iyi emilir. Hem besinler, hem
azaltılabilir. Pridoksin’in (günlük 15-50 mg)
de
özellikle malnütre hastalara ve nöropati
tedaviye
predispozisyonu olan kişilere (örn. yaşlılar,
tüberkülozu olmayan hastalarda rifampisin
gebe
dozunun ve serum ilaç düzeyinin yeniden
kadınlar,
diabetliler,
alkolikler
ve
erken
sterilize
bakterisidal
bağlanma
öne
oranında
antasitler
etkisinin
kapasitesi
ile
sürülmüştür:
bağlanır.
izoniazid
Rifampisin
emilimini
yavaş
ilişkili
asit
azaltır.
Standart
veren
dirençli
yanıt
üremikler) verilmesi gerekir.
gözden geçirilmesi gerektiği öne sürülmüştür.
Rifampisin
Rifampisin
Bir rifamisin türüdür. Tüberküloz tedavisinde
izoniazid’den sonra ikinci önemli ilaçtır. Hem
hızlı çoğalan, hem de dormant duruma
geçmiş mikobakterilere etkilidir. Gerek hücre
dışındaki
ve
gerekse
hücre
içindeki
mikobakterilere bakterisid etki yapar. M.
başka
tuberculosis’den
gram
leprae,
pozitif
ve
Mycobacterium
gram
negatif
kokuslara, koliform basillere ve klamidya
grubu mikroorganizmalara karşı da etkilidir.
inhibe
eder.
direnç
RNA
polimeraz enzimini
Mikobakterilerde
gelişmesi
diğer
rifampisine
bakterilerde
olduğundan daha yavaştır. Direnç gelişimini
önlemek
için
izoniazid,
pirazinamid,
etambutol ve/veya başka bir ilaçla birlikte
kullanılır. Tek doz halinde alınabilmesi, bütün
tüberküloz
ilaçları
içinde
etki
gücü
bakımından izoniazid’e en yakın ilaç olması,
yan etkilerinin ondan daha az olması ve diğer
ilaçlara dirençli suşlara karşı etkili bulunması
bu ilacın değerini artırır. İnsan çalışmalarında
izoniazid, rifampisine göre daha fazla erken
bakterisidal
aktivite
göstermiştir
bazı
mikrozomal
enzimleri (CYP2C9 ve CYP3A4 gibi) güçlü ve
selektif bir şekilde indükler. Buna bağlı olarak
varfarin’in yıkımını artırır, etkinliğini azaltır.
Östrojenlerin
yıkımını
artırır.
Oral
kontraseptiflerin etkinliğini azalttığından bu
ilacı
kullananlarda
doz
artırılmaz
ise
rifampisin tedavisi istenmeyen gebeliğe ve
ara kanamalara neden olabilir. Benzer bir
şekilde oral antidiyabetiklerin, prednisolon ve
diğer glükokortikoid ilaçların da yıkımını
artırarak
Mikobakterilerin
karaciğerde
etkinliklerini
azaltır.
Kinidin
ve
digoksin’in metabolizmasını hızlandırır ve
serum
düzeylerini
düşürür.
Rifampisin
kesildiği zaman diğer ilaçlara bağlı rebound
etki nedeniyle oluşan toksisiteyi saptamak
önemlidir. Bu durumda, daha önce tedavi
edici düzeylerde olan bir ilaç dozu, enzim
indüksiyonu
tehlikeli
etkisi
derecede
konsantrasyonlarının
ortadan
kalktığında
yüksek
serum
birikmesine
neden
olabilir. Tüm antitüberküloz ilaçlar içinde
rifampisin’in en uzun postantibiyotik etkiye
(67.8
sa)
sahip
olduğu
gösterilmiştir.
Rifampisin tüberküloz tedavisinde oral olarak
fakat
165
Aykut Çilli
günde tek doz halinde ya yemekten 1 saat
Morfozinamid (morinamid): Pirazinamid’in N-
önce ya da yemekten 2 saat sonra verilir.
morfolinometil türevidir. Hem kendi başına,
hem de vücutta pirazinamide dönüşmek
Pirazinamid
suretiyle
Nikotinanamid’in sentetik pirazin analoğudur.
İzoniazid derecesinde olmasa bile oldukça
güçlü tüberkülisid etkisi vardır. Bu etkisini
hem çoğalma halindeki, hem de dormant
duruma
geçmiş
mikobakteriler
üzerinde
gösterir. Monositler ve makrofajlar içindeki
yavaş çoğalan mikobakteriler üzerinde en
etkili tüberkülisiddir. Kazeöz lezyonlardaki
mikobakterilere
rifampisin
kadar,
fakat
izoniazid’den daha fazla etkilidir. Pirazinamid
antitüberküloz
Farmakolojik
özellikleri
etki
ve
yapar.
yan
tesirleri
bakımından pirazinamide benzer. Türkiye’de
pirazinamid
yerine
kullanılmaktadır.
genellikle
Çocuklarda
bu
ilaç
kullanılmaz.
Tüberküloz tedavisindeki günlük dozu 50
kg’ın altında olanlarda 1.5 g, 50 kg’ın
üstünde olanlarda 2 g’dır. Doz 3 veya 4’e
bölünerek verilir.
Etambutol
tüberküloz tedavisinin kısaltılmasında çok
Etambutol, başka hiçbir antimikrobiyal ilaç
önemli bir rol oynar, çünkü pirazinamid diğer
ailesi ile ilişkisi olmayan ayrı bir bileşiktir. Di-
tüberküloz ilaçları tarafından öldürülmeyen
(1-butanol)-etilendiimin
asidik
basil
dekstro şeklidir. Birinci sıra ilaçlara artan
Pirazinamid’in
bakteriyel direnç nedeniyle geliştirilmiştir.
aktivitesini göstermesi için neden asidik bir
Tüberkülostatik bir ilaçtır ve etkinliği izoniazid
ortama gereksinim duyduğu bilinmemektedir.
ve
Bir
kendisine
ortamdaki
popülasyonunu
yarı
öldürür.
çalışmada,
asidik
dorman
pH’nın
M.
rifampisine
karşı
dihidroklorür’ün
göre
düşüktür,
yavaş
direnç
ancak
gelişmesi
tuberculosis’de pirazinamidin aktif derivesi
teröpatik değerini artırır. Streptomisin veya
olan
intrasellüler
izoniazid’e karşı direnç kazanmış suşlar
gösterilmiştir.
üzerinde de etkilidir. Antitüberküloz ilaç
Tersine, nötral veya alkali pH’da pirazinoik
kombinasyonuna direnç gelişimini önlemek
asidin M. tuberculosis hücrelerinin dışında
veya
olduğu bulunmuştur.
tuberculosis’in hemen hemen tüm suşları,
pirazinoik
akümülasyonunu
Tüberkülisid
asidin
artırdığı
etkisinin
mekanizması
belli
değildir. Günümüzde tedavi programlarında
birinci
sıra
ilaç
şeklinde
izoniazid
ve
geciktirmek
için
katılır.
M.
Mycobacterium kansasii ve bir çok M. avium
kompleksi etambutole duyarlıdır.
Tüberkülostatik
etki
mekanizması
kesin
rifampisine ek olarak kullanılmaktadır. Mide-
olarak belli değildir. Mikolik asidin sentezini
barsak kanalından iyi absorbe edilir. Vücutta
bozmaz, fakat onun mikobakterinin hücre
tüm dokulara ve vücut sıvılarına kolayca
duvarına katılmasını inhibe eder. Hücre
dağılır. Esas olarak böbreklerden atılarak
içinde çinko ve bakırı şelasyon yapmak
elimine edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü
suretiyle bağlar. Bu durumun antitüberküloz
10-16 saattir.
ve
toksik
etkinliğine
sanılmaktadır.
166
katkıda
bulunduğu
Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları
Mide-barsak
kanalından
%70-80
tüberküloz veya tüberküloz menenjit gibi ciddi
oranında ve hızlı absorbe edilir; besinler
tüberküloz
şekillerinde
etambutol
Streptomisin
gibi
alımı
ile
etkileşmez.
Vücutta
bir
tercih
edilir.
aminoglikozit
olan
çoğunlukla biyotransformasyona uğramaz.
kanamisin de tüberküloz tedavisinde onun
Tamamıyla böbreklerden atılır, itrahı oldukça
yerine kullanılabilir. Kısa süreli rejimlerde
hızlıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda
izoniazid, rifampisin ve pirazinamid tedavisi
doz
zorunludur.
ile birlikte en sık olarak seçilen dördüncü ilaç
Plazmada proteinlere az bağlanır (%10’dan
etambutol’dür. Ancak, dördüncü ilaç olarak
az); fakat eritrositler içine kolayca girer ve
etambutol yerine streptomisin kullanıldığında
orada toplanan ilaç depo görevi yapar, kan
nüks oranlarının bir miktar daha düşük
düzeyinin uzun süre sürdürülmesini sağlar.
olduğu bildirilmiştir. Tüberküloz tedavisinde
Etambutol’ün tüberküloz tedavisindeki normal
streptomisin’in günlük 15 mg/kg (veya 1 gr)
yetişkin dozu günde bir kez verilen 15
dozunda, im enjeksiyon yoluyla 2-3 ay
mg/kg’dır.
Etambutol
süreyle verilmesi önerilmektedir.
çocuklarda
görme
ayarlaması
yapılması
5
yaşın
altındaki
fonksiyonları
test
Para-aminosalisilik asid (PAS)
edilemeyeceğinden önerilmez.
Sadece M. tuberculosis’e etkili, çok dar
Streptomisin
M.
spektrumlu
karşı
tuberculosis’e
etkin
olduğu
bir
ilaçtır.
para-aminobenzoik
olarak
konversiyonunu
bir
ilaçtır,
1940’larda
para-
aminobenzoik asidin yapısal analoğudur ve
gösterilen ilk ilaçtır. Streptomisin parenteral
kullanılan
PAS,
asidin
kompetitif
folik
aside
olarak
bloke
keşfinden bugüne sürekli olarak tüberküloz
ederek
kemoterapisinde majör bir rol oynamıştır.
bakteriyostatik etki yapabilir. Streptomisin ve
Streptomisin
ribozomuna
izoniazide göre çok daha zayıf etkilidir. Bu
irreversibl olarak bağlanır, böylece protein
ilaca karşı mikobakteride direnç gelişmesi,
sentezini inhibe eder. Streptomisin’in bakteri
streptomisin ve rifampisine karşı olana göre
ve makrofajlar içine girme yeteneği düşüktür.
daha geç ve güç olur. Birlikte kullanıldığında
M. kansasii sıklıkla streptomisine duyarlıdır,
bu ilaçlara ve izoniazide direnç gelişmesini
ancak diğer nontüberküloz mikobakteriler
geciktirir. Günümüzde, 2 yaşın altındaki
nadiren
çocuklarda
bakterinin
duyarlıdır.
30S
Klinikte
kullanılan
M.
üzerinde
tuberculosis
tüberkülozun
kombine
dozlarda, streptomisin’in etkisi esas itibariyle
tedavisinde kullanılır. Bunlarda etambutol’ün
bakteriyostatiktir.
streptomisin’le
görme ile ilgili toksik etkisinin başladığını
tedavi süpresif bir tedavidir, yani vücuttaki
saptamak zor veya olanaksız olduğundan
odaklarda yerleşmiş bakteri ilaç ortamda
onun yerine PAS kullanmak gerekir.
Böylece
bulunduğu
sürece
çoğalamaz;
fakat
baskı
altında
bakterilerin
kalır,
Etionamid
tamamıyla
yokedilmesi (eradikasyon) mümkün olmaz.
Etionamid ikinci sıra bir ajandır, primer ilaçlar
etkili
Streptomisin kaviteler içine (fakat kazeöz
olmadığında
veya
kontrendike
olduğunda diğer ilaçlarla birlikte kullanılır.
lezyonlara değil) iyi nüfuz eder. Dissemine
167
Aykut Çilli
Etionamid izoniazid gibi izonikotinik asidden
üretilmiştir ve bakterisidal etkilidir. Gerçek
etki
mekanizması
izoniazid’deki
duvarında
bilinmemekle
gibi
mikolik
birlikte,
mikobakteriyel
asid
hücre
sentezini
inhibe
ederek etki ettiği düşünülmektedir. Etionamid
sadece oral olarak kullanılır. Yetişkinler için
başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır; doz
15-20 mg/kg oluncaya kadar artırılır. Gastrik
iritasyonu azaltmak için yemeklerle birlikte
bölünmüş dozlarda verilir.
orchidaceus
tarafından üretilen geniş spektrumlu bir
D-alanin’in
analoğudur,
ve
alanin rakemaz ve D-alanil-D-alanin sentaz’ın
hareketini kompetitif olarak inhibe eder. Bu
enzimler
hücre
duvarının
prekürsörlerini
inhibe ederler, ve bunların inhibisyonu hücre
büyümesinde gerilemeye ve büyük olasılıkla
lizis
yolu
ile
bakterisidal
hücre
sentezinde
DNA
giraz
yetersizliğe
yol
açar.
Diğer
antitüberküloz ilaçlarla etkileşimi önemlidir.
Rifampisin gibi RNA ve protein sentez
inhibitörleri kinolonların bakterisidal etkisini
azaltabilirler.
Bir
florokinolonlar
çalışmada
içinde
ve
tüm
levofloksasin,
grepafloksasin’in
M.
ölümüne
neden
olduğu (MİK90 1 µ/ml), ofloksasinin’de ayrıca
etkili olduğu (MİK90 2 µ/ml) gösterilmiştir.
Aynı
çalışmada
gösterdiği
sırasıyla
saptanmıştır
64
spektrumlu
bir
ve
8
değerleri
µ/ml).
Geniş
florokinolon
olan
genellikle
oral
rağmen,
iyi
absorbe
birlikte
alınan
başarısız
antiasidler absorbsiyonu azaltır. Ofloksasin
ilaçlarla
siprofloksasinden daha iyi absorbe edilir ve
diğer
biyoyararlanımı %100’e ulaşır. Ofloksasin
tüberkülostatik ilaçlar arasında çapraz-direnç
idrar ile değişmeden atılırken, siprofloksasin
yoktur. Renal yetmezlik durumunda ilaç
ana ilaç ve metabolitlerin kombinasyonu
toksik
olarak atılır.
olduğunda,
birlikte
diğer
kullanılır.
ilaçlar
µ/ml
(MİK90
aktivite gösterdiği bulunmuştur.
edilmelerine
tüberkülozun
ve
moksifloksasin’in rifampisin’e benzer in vitro
veya
ekstrapulmoner
trovafloksasin
gemifloksasin’in daha düşük in vitro aktivite
Kinolonlar
primer
gösterirler.
inhibisyonu DNA replikasyonunda ve protein
olmaktadır. Günümüzde sikloserin pulmoner
tedavisinde
etki
tuberculosis’e karşı en fazla aktiviteye sahip
Streptococcus
antibiyotiktir.
DNA giraz inhibisyonu yapan florokinolonlar
siprofloksasin
Sikloserin
Sikloserin
Florokinolonlar
tüberkülostatik
Siklosporin
konsantrasyonlarda
ve
birikebilir.
Sikloserin yeniden tedavi gerekli olduğunda
veya
diğer
kullanılmalıdır.
ilaçlara
direnç
Tüberküloz
tedavisi
için
kullanıldığında diğer efektif ilaçlarla birlikte
verilmelidir. Yetişkinler için günde iki kez 250500 mg önerilmektedir.
168
Tiasetazon
durumunda
Çok
ucuz
olduğundan
gelişmekte
olan
ülkelerde izoniazid’le birlikte çok yaygın bir
şekilde kullanılmaktadır. İnvitro etkinliği ve
farmakokinetiği konusundaki bilgiler sınırlıdır.
Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları
İlaç adrenal glandlarda konsantre olur ve
mikobakterilere
bağlı
akciğer içinde bakteriyostatik konsantrasyon-
tedavisinde
rifampine
lara ulaşır. Tiasetazon’un belirgin yan etkileri
tuberculosis’e bağlı akciğer tüberkülozunun
ve önemli toksisitesi vardır. Bu ilaç etionamid
tedavisinde kullanılır. İnsanlarda uzun yarı
ile benzer yapıdadır ve bulantı, kusma,
ömrü vardır ve intermittan tedavi rejimleri için
abdominal rahatsızlık ve iştahsızlık dahil
iyi bir adaydır.
benzer bir yan etki profili vardır. En önemli
ve
enfeksiyonların
dirençli
M.
Klofazimin
yan etkileri öldürücü eritema multiforme ve
Klofazimin tüberküloz tedavisinde yaygın bir
toksik epidermal nekrozis’dir.
şekilde kullanılmış olan bir riminofenazin’dir.
Makrolidler
Bu
ilaç
çok
ilaça
dirençli
tüberküloz
Yeni makrolidler klaritromisin ve azitromisin
tedavisinde yararlı olabilir. Oral olarak aktiftir
bir çok nontüberküloz mikobakteriye karşı
fakat absorbsiyonu değişkendir. Klofazimin
etkindir. Ayrıca pulmoner ve dissemine M.
retiküloendotelyal
avium-intacellulare enfeksiyonlarına karşı da
dokularda birikir.
klinik olarak etkilidir. Her iki makrolidin’de
AİDS’li
hastalarda
dissemine
M.
avium
sistemde
ve
adipoz
Kanamisin, amikasin, kapreomisin,
viomisin
enfeksiyonundan korunmada etkili olduğu
gösterilmiştir. Hızlı direnç gelişim riskinden
ötürü bu ajanlar tek başına verilmemelidir.
Klaritromisin sitokrom P-450 enzim sistemi
tarafından
metabolize
edilir
ve
serum
düzeyleri rifampisin gibi enzim indükleyicileri
tarafından
dramatik
Azitromisin,
olarak
sitokrom
azaltılır.
P-450
sistemi
tarafından metabolize edilmez ve belirgin ilaç
benzer özellikler göstermektedir. Hepsi “ikinci
sıra”
ilaçlardır
ve
sadece
dirençli
mikroorganizmaların ya da nontüberküloz
mikobakterilerin neden
olduğu
hastalığın
tedavisinde kullanılırlar. Hepsinin parenteral
olarak
verilmesi
gereklidir
ve
benzer
farmakokinetiklere ve toksisiteye sahiptirler.
Bu ilaçlar potansiyel olarak ototoksik ve
etkileşimi yoktur.
nefrotoksik olduklarından, bu gruptan iki ilaç
Rifabutin
birarada kullanılmamalıdır ve streptomisinle
MAC mikobakterilerinin yaptığı tüberküloz
hastalığında kullanılan bir rifamisin türüdür.
Diğer bir rifamisin türevi olan rifampine yapısı
ve antibakteriyel etki mekanizması tarafından
benzer.
Bu bölümde gruplanan ilaçlar pek çok açıdan
Onun
polimeraz
tüberkülostatik
gibi
mikobakteriyel
RNA
enzimini
inhibe
eder,
etki
yapar.
MAC
kombine edilmemesi gereklidir.
Kanamisin, bir aminoglikozittir. Tüberkülozlu
hastaların
küçük
grupları
günlük
1
g
kanamisin ile tedavi edilmişlerdir. Toksik
etkileri sıktır: nöromüsküler paralizi, solunum
depresyonu, agranülositozis, anaflaksi ve
nefrotoksisite.
mikobakterilerine karşı rifampinden daha
güçlü etki yapar. AİDS’li hastaların MAC’a
karşı
korunmasında,
nontüberküloz
Amikasin’de bir aminoglikozittir. Bir
çok
mikobakteri türüne karşı oldukça aktiftir ve
169
Aykut Çilli
nontüberküloz mikobakterinin neden olduğu
gösterirler. Kapreomisin bakterisidal ajanlar
hastalığın tedavisinde önemli bir ilaç olabilir.
tolere
Kapreomisin,
Streptococcus
edilemediğinde
mikroorganizma
capreolus
antitüberküloz
tarafından oluşturulan antimikobakteriyel bir
veya
dirençli
varlığında
ilaçlarla
diğer
kombine
edilerek
kullanılır.
siklik peptiddir. İlaç hem in vitro hem de
deneysel tüberkülozda etkilidir. Tek başına
Viomisin, bir çok dirençli tüberküloz suşlarına
verildiğinde kapreomisine karşı bakteriyel
karşı etkilidir. Kapreomisin ve viomisine karşı
direnç
çapraz-direnç sıklıkla oluşmaktadır.
gelişir;
bu
mikroorganizmalar
kanamisin ve neomisin ile çapraz direnç
Tablo 1. Antitüberküloz ilaçların klinik olarak önemli bazı özellikleri
İlaç
Non-mikobakteriyal
patojenlere karşı
aktivite
Diğer antitüberküloz
ilaçlarla çaprazdirenç
Gastrointestinal
kanaldan emilim
Eliminasyon yolu
İzoniazid
İnaktif
Yok
İyi
Karaciğerde asetilasyon
Rifampisin
Aktif
Diğer rifamisinler
Yağlı yiyecekler
emilimini geciktirir
Pirazinamid
İnaktif
Yok
İyi
Etambutol
İnaktif
Yok
İyi
Safrada
desacetylrifampicin
olarak atılır
Pirazinoik aside
metabolize olur
İdrarda değişmeden
atılır
Streptomisin
Aktif
Kanamisin, viomisin
Yok
İdrarda değişmeden
atılır
Tiasetazon
İnaktif
Etionamid,
İyi
Kısmen metabolize
olur, kısmen idrarda
değişmeden atılır
Kısmen metabolize
olur, kısmen idrarda
değişmeden atılır
Karaciğerde metabolize
edilir
İdrarda değişmeden
protionamid
PAS
İnaktif
Yok
İyi
Etionamid veya
protionamid
Diğer
aminoglikozitler
İnaktif
Tiasetazon
İyi
Aktif
Aminoglikozitler
Kötü
atılır
Sikloserin
İnaktif
Yok
İyi
Ofloksasin
Aktif
Yok
İyi
Kısmen metabolize
olur, kısmen idrarda
değişmeden atılır
İdrarda değişmeden
atılır
163
Aykut Çilli
KAYNAKLAR
1. Oğuz Kayaalp. Tüberküloz ve diğer mikobakteri
infeksiyonlarında kullanılan ilaçlar In: Tıbbi
Farmakoloji. 2002: 306-312.
chemotherapy of tuberculosis, mycobacterium
complex
Gilman’s.
The
disease
CL, Panchagnula R. Antituberculosis drugs and
new drug development. Curr Opin Pulm Med
2001; 7(3):142-7.
2. Mandell GL, Petri WA. Drugs used in the
avium
9. Agrawal S, Thomas NS, Dhanikula AB, Kaul
In:
Goodman
Pharmacological
&
Basis
of
Therapeutics, McGraw-Hill.1996: 1155-1169.
10.
Schaller A, Sun Z, Yang Y, Somoskovi A,
Zhang Y. Salicylate reduces susceptibility of
mycobacterium
tuberculosis
antituberculosis
drugs.
multiple
Antimicrob
Agents
Chemother 2002; 46(8):2636-2639.
3. Iseman MD. Çev: Şeref Özkara. Tüberküloz
kemoterapisi, doğrudan gözetimli tedavi dahil
In: Klinisyenler için Tüberküloz Kılavuzu. Nobel
Tıp Kitabevleri. 2002:271-321.
11.
Mehta JB, Shantaveerapa H, Byrd R,
Morton SE, Fountain F, Roy TM.
Utility of
rifampin blood levels in the treatment and
follow-up of active pulmonary tuberculosis in
4. Douglas JG, McLeod MJ. Pharmacokinetic
patients who were slow to respond to routine
factors in the modern drug treatment of
directly
tuberculosis.
120:1520-1524.
Clin
to
Pharmacokinet
1999;
37(2):127-146.
12.
5. Miesel L, Rozwarski DA, Sacchettini JC, Jacobs
of
observed
therapy.
Chest
2001;
Lei B, Wei CJ, Tu SC. Action mechanism
antitubercular
isoniazid.
Activation
by
WR. Mechanism for isoniazid action and
Mycobacterium tuberculosis KatG, isolation,
resistance.
and characterization of inha inhibitor. J Biol
Novartis
Found
Symp
1998;217:209-20.
Chem 2000; 275(4):2520-6.
6. Bardou F, Raynaud C, Ramos C, M A Laneelle,
13.
Campbell EA, Korzheva N, Mustaev A,
Laneelle G. Mechanism of isoniazid uptake in
Murakami K, Nair S, Goldfarb A, Darst SA.
mycobacterium
Structural mechanism for rifampicin inhibition of
tuberculosis.
Microbiology
1998;144:2539-2544.
bacterial
7. Ruiz-Serrano MJ, Alcala L, Martinez L, Diaz M,
Marin M, Gonzales-Abad MJ, Bouza E. In vitro
rna
polymerase.
Cell
2001;
104(6):901-12.
14.
Zhang
Y,
Young
DB.
Molecular
activities of six fluoroquinolones against 250
mechanisms of isoniazid: a drug at the front line
clinical isolates of mycobacterium tuberculosis
of tuberculosis control. Trends Microbiol 1993;
susceptible
1(3):109-13.
or
antituberculosis
resistant
drugs.
to
first
Antimicrob
line
Agents
Chemother 2000; 44(9):2567-8.
AFB.
Postantibiotic
antituberculosis
agents
alone
Ruiz P, Rodriguez-Cano F, Zerolo FJ,
Casal M. Investigation of the in vitro activity of
8. Chan CY, Au-Yeang C, Yew WW, Hui M,
Cheng
15.
streptomycin
against
mycobacterium
effects
of
tuberculosis. Microb Drug Resist 2002;8(2):147-
and
in
9.
combination. Antimicrob Agents Chemother
2001;44(9):2567-8.
164
Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları
16.
Zhu M, Starke JR, Burman WJ, Steiner
18.
Somoskovi A, Parsons LM, Salfinger M.
P, Stambaugh JJ, Ashkin L, Bulpitt AE, Berning
The molecular basis of resistance to isoniazid,
SE, Peloquin CA. Population pharmacokinetic
rifampin, and pyrazinamide in Mycobacterium
modeling of pyrazinamide in children and adults
tuberculosis. Respir Respir Res 2001; 2(3):164-
with
8.
tuberculosis.
Pharmacotherapy
2002;
22(6): 686-95.
17.
19.
Burman WJ, Gallicano K, Peloquin C.
Comparative
pharmacokinetics
of
antibacterials.
Pharmacokinet
40(5):327-41.
165
Clin
the
and
pharmacodynamics
rifamycin
2001;
Zhang Y, Scorpio A, Nikaido H, Sun Z.
Role of acid pH and deficient efflux of pyrazinoic
acid in unique susceptibility of Mycobacterium
tuberculosis
to
pyrazinamide.
1999;181(7):2044-9.
J
Bacteriol