PI3K/AKT/mTOR Yolağı

PI3K/AKT/mTORYolağı
PI3K/AKT/mTORYolağı
•  Phospha'dilinositol3-kinaz/proteinkinazB/mammaliantargetof
rapamycin(PI3K/Akt/mTOR)
•  Normalhücreselfonksiyonlarınyerinege'rilebilmesiiçingerekliolan
başlıcasinyalyolaklarındanbiridir.
•  Metabolizma,hücrebüyümesiveçoğalmasındakri'k'r(RTK’lar
aracılığıylasinyalalınır).
•  Yolaktabulunanbirçokproteindekanserleilişkilendirilmiş
mutasyonlartespitedildiğindenenfazlaüzerindeçalışmayapılan
yolaklardanbiridir.
•  Kansergenomçalışmalarıinsankanserlerindeenfazladeğişime
uğrayanyolakolarakbelirlenmiş'r.
Songet al., Nature Rev Mol Cell Bio 2012
Phospha5dylinositol3-kinase(PI3K)
•  Fosfa'dilinositol(PIP2)hücremembranıbileşenidir.
•  PI3KPIP2’yebirfosfatekleyerekPIP3molekülüneçevirir.
•  PI3Khücreselyaşamveölümdahilbirçokhücresel
fonksiyonungerçekleş'rilmesindegörevalır.
PtdIns(4,5)P2
(PIP2)
PI3K
PtdIns(3,4,5)P3
(PIP3)
Phospha5dylinositol3-kinase(PI3K)
•  PI3Kçeşitlisinyalleraracılığıylaak'fleş'rilebilir.Bunların
başlıcaları;
-  Gproteineşliklireseptörlerebağlanansinyalmolekülleri.
-  ReseptörTirozinKinazlarabağlanansinyalmolekülleri
Phospha5dylinositol3-kinase(PI3K)
•  Bilinen3sınıfPI3Kvardır;
-  ClassIPI3K
-  ClassIIPI3K
-  ClassIIIPI3K
•  ClassIIPI3K’lerhakkındaçokbilgiyoktur.
•  ClassIIIPI3K’lerinotofaziderolaldıklarıgösterilmiş'r.
•  ClassIveIIIPI3K’lerkanserledoğrudanilişkilendirilmiş'r.
Phospha5dylinositol3-kinase(PI3K)
•  PIK3CA proteininin katalitik bölgesinde mutasyon tespit edilen
kanser türleri (mutasyon frekansına göre sıralı)
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Meme
Endometriyel
İdrar yolu
Serviks
Cilt
Over
Mide
Safra yolu
Üst solunum yolları
İnce bağırsak
Özofajiyal
Phospha5dylinositol3-kinase(PI3K)
•  AyrıcaRTK’lardaveG
proteineşlikli
reseptörlerdemeydana
gelenmutasyonlarda
PI3K’inak'fhalde
kalmasınavesürekliPIP3
üre'miyapmasınasebep
olmaktadır.
Phospha5dylinositol3-kinase(PI3K)
•  474insankanserhücrehaZ
•  BYL719;PI3Kspesifikinhibitör
FritschCetal.MolCancerTher2014
Phospha5dylinositol3-kinase(PI3K)
•  Insanküçükhücreliolmayanakciğerkanserhücrehatları
•  GDC-0941;panPI3Kinhibitör
SpoerkeJMetal.ClinCancerRes2012
Phosphataseandtensinhomolog(PTEN)
•  PTEN PI3K’in yaptığı işlemi ters yönde gerçekleştirir.
Phosphataseandtensinhomolog(PTEN)
•  Hücre zarında mevcut bulunan PIP3 moleküllerini PIP2 ye çevirerek
PI3K/AKT/mTOR yolağını baskılayıcı görev üstlenir.
•  Lipid fosfataz aktivitesi vardır.
•  Tümör süpresör bir proteindir.
•  En fazla mutasyon görülen tümör süpresörlerdendir.
PtdIns(4,5)P2
(PIP2)
PI3K
PTEN
PtdIns(3,4,5)P3
(PIP3)
Phosphataseandtensinhomolog(PTEN)
•  PTEN proteininin fosfataz bölgesinde mutasyon tespit edilen
kanser türleri;
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Endometriyel
Siniri sitemi
Cilt
Kolorektal
Prostat
Safra yolu
Tükürük bezi
Göz
Serviks
Meme
Over
Mide
Akt/proteinkinaseB
•  Akt bir serin/treonin kinazdır.
•  60’dan fazla üyesi olan AGC
kinaz ailesi proteinidir.
•  3 adet izoformu vardır.
•  Akt1 ve Akt2 bütün vücut
hücrelerinde ifade edilirken,
Akt3 sadece nöral hücreler ve
testislerde ifade edilir.
Akt/proteinkinaseB
•  Akthücreselyaşamveölümdahilbirçokhücreselfonksiyonun
gerçekleş'rilmesindemasterregülatörolarakgörevalır.
Akt/proteinkinaseB
•  PIP3 vasıtasıyla hücre zarına taşınır.
•  Burada phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) tarafından
Thr308 bölgesine fosfat eklenir.
PtdIns(4,5)P2
(PIP2)
PI3K
PTEN
PtdIns(3,4,5)P3
(PIP3)
PDK1
Akt
Akt/proteinkinaseB
•  Tam olarak aktifleşmesi için Ser473 residüsünden de fosfat
eklenmesi gerekir.
Akt/proteinkinaseB
•  50’den fazla tanımlanmış Akt hedefi vardır;
Akt/proteinkinaseB
•  Akt proteininin aktifleştirici mutasyon ya da amplifikasyonları
tespit edilen kanser türleri;
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Menenjiyal
Meme
Endometriyal
İdrar yolu
Tiroid
Cilt
Akciğer
Over
Böbrek
Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)
•  Rapamisin antifungal bir
antibiyotiktir.
•  Bu antibiyotikle yapılan çalışmalar
hem mTOR proteininin hem de
içinde bulunduğu yolağın
keşfedilmesine yardımcı olmuştur.
Rapamisin
Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)
•  mTOR iki ayrı protein kompleksinin içine katılır.
Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)
•  Aktive olmuş mTOR sinyali
birçok kanser türünde
gösterilmiştir.
•  PTEN fonksiyon kaybı, PI3K
fonksiyon kazanımı ve Akt
fonksiyon kazanımı mTOR’un
sürekli aktif kalarak
kontrolsüz hücre
bölünmesine yol açtığı
bilinmektedir.
Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)
•  mTOR proteininin aktifleştirici mutasyon ya da amplifikasyonları
tespit edilen kanser türleri;
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Endometriyal
Renal
Kolorektal
Akciğer
Cilt
Yemek borusu
Üst solunum yolları
İdrar yolu
Meme
Over
Pankreas
Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)
•  Kanser tedavisi için mTOR proteinin hedeflenerek PI3K/AKT/
mTOR sinyal yolağının inhibe edilmesi çalışmaları
yapılmaktadır.
Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)
SinyallerinBirleş5rilmesi
mTORakıllıtelefonlardaçipve
devrelerdevarolansinyal
integratörügibidir.
Zoncuetal.,NatureRevMolCellBio2011