Bipolar Bozukluğu Olan Hastalarda Aile Öyküsü

Kısa Araştırma Raporu / Brief Report
Arch Neuropsychiatry 2016; 53: 276-279 • DOI: 10.5152/npa.2015.9870
Bipolar Bozukluğu Olan Hastalarda Aile Öyküsü
Family History in Patients with Bipolar Disorder
Osman ÖZDEMİR1, Salih COŞKUN2, Elif AKTAN MUTLU3, Pınar Güzel ÖZDEMİR1, Abdullah ATLI2,
Ekrem YILMAZ1, Sıddık KESKİN4
Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Van, Türkiye
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Bilim Dalı, Diyarbakır, Türkiye
3
Van Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Psikiyatri Kliniği, Van, Türkiye
4
Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyoistatistik Anabilim Dalı, Van, Türkiye
1
2
ÖZ
Amaç: Bu çalışmada bipolar bozukluğu (BB) olan hastalarda aile öyküsünün incelenerek hastalığın genetik geçişinin daha iyi anlaşılması
amaçlanmıştır.
Yöntem: Çalışmaya 63 BB 1 hastası olan aile alındı. Örneklemi toplam
156 hasta oluşturdu. Çalışmaya alınma ölçütü hastanın ailesinde BB 1
öyküsünün olmasıydı. Hasta olan diğer aile bireylerinin tanıları dosyaları, hastane kayıtları incelenerek ve muayene edilerek doğrulandı.
Bulgular: Tüm hastaların (156 hasta) 65’i kadın (%41,6), 91’i (%58,3)
erkekti (erkek/kadın oranı: 1,40). Bozukluğun anne tarafından veya
baba tarafından geçişi açısından değerlendirildiğinde benzer sonuçlar
ortaya çıkıyordu. Toplamda anne tarafından 25, baba tarafından da 25
hasta vardı.
Sonuç: Çalışmamızın bulguları akrabalık derecesi ile BB’un kalıtımı arasında önemli bir ilişki bulunduğunu, anne ve baba tarafından hastalığın
geçişinin benzer olduğunu desteklemiştir.
Anahtar kelimeler: Bipolar bozukluk, aile öyküsü, genetik geçiş
ABSTRACT
Introduction: In this study, we aimed to better understand the genetic
transmission of bipolar disorder by examining the family history of
patients.
Methods: Sixty-three patients with bipolar disorder and their families were included. The final sample comprised 156 bipolar patients
and their family members. An inclusion criterion was the presence
of bipolar disorder history in the family. The diagnosis of other family
members was confirmed by analyzing their files, hospital records, and
by calling them to the hospital.
Results: Sixty-five patients were women (41.6%) and 91 were men
(58.3%) (ratio of men/women: 1.40). When analyzing the results in
terms of the transition of disease from the mother’s or father’s side,
similar results were obtained: 25 patients were from the mother’s side
and 25 patients were from the father’s side in 63 cases.
Conclusion: The results of our study support the fact that a significant
relationship exists between the degree of kinship and the heritability
of bipolar disorder and, furthermore, that the effect of the maternal
and paternal sides is similar on the transmission of genetic susceptibility.
Keywords: Bipolar disorder, family history, genetic transmission
GİRİŞ
Bipolar bozukluk (BB) önemli derecede morbidite ve mortaliteye neden olan, yineleme ve iyileşmelerle giden ciddi ve süreğen bir bozukluktur.
BB bireyin sosyal ve meslek yaşamında yıkıma neden olduğu gibi, toplumlara da ciddi mali yükler getirmektedir. Yapılan çalışmalarda BB’nin
%0,5-1,5 oranında görüldüğü, hastalığın genelde 18-30 yaş arasında ortaya çıktığı, erkek ve kadınlarda benzer sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir
(1,2,3). BB’nin ailesel geçişe sahip olduğu, klinisyenler, hastalar ve aileler tarafından bilinmektedir. BB’si olan kişilerin birinci derece akrabalarında
hastalanma riskinin normal topluma göre yaklaşık 10 kat arttığı, kardeşler arasında görülme sıklığının %5-10; çift yumurta ikizlerinde %10 ve
tek yumurta ikizlerinde %50’nin üzerinde olduğu bildirilmiştir (3,4,5,6,7). BB %60-80 oranında karmaşık ve çok faktörlü kalıtımın en fazla etkili
olduğu psikiyatrik bozukluklardan biridir (8).
Bipolar bozukluğun genetiğini anlamaya yönelik aile, ikiz, evlat edinme, bağlantı (linkage) analizi ve moleküler genetik çalışmalarından elde
edilen bilgilere göre, bozukluk kalıtımının klasik Mendeliyen kurallara uymadığı (otozomal başat, otozomal çekinik, veya cinsiyete bağlı kalıtım),
bozuklukla ilişkili birçok gen bölgesi ve kalıtım şekli olabileceği sonucuna varılmıştır (4,5,9,10). Bu çalışmalarda BB ile ilişkilendirilmiş bozukluktan
sorumlu tek bir gen saptanamamış, buna karşılık çalışmaların tamamı birbirini desteklememekle birlikte, bozukluğa yatkınlık oluşturan bazı
Yazışma Adresi/Correspondence Address: Osman Özdemir, Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Van, Türkiye
E-posta: [email protected]
Geliş Tarihi/Received: 04.07.2014 Kabul Tarihi/Accepted: 30.09.2014
276
©Telif Hakkı 2016 Türk Nöropsikiyatri Derneği - Makale metnine www.noropskiyatriarsivi.com web sayfasından ulaşılabilir.
©Copyright 2016 by Turkish Association of Neuropsychiatry - Available online at www.noropskiyatriarsivi.com
Arch Neuropsychiatry 2016; 53: 276-279
kromozomal bozukluk, gen lokusu ve anormallikleri bildirilmiştir (4, 12,
ve 18. kromozomlar üzerinde yer alan bazı gen bölgeleri gibi) (2,4,5,9,11).
Birçok genetik ve çevresel faktörün etki ettiği BB ile ilgili genlerin belirlenmesindeki yöntemsel sorunlar ve kullanılan yöntemlerin maliyetli ve sonuçlarının beklenen verimlilikte olmaması genetik çalışmaların yapılmasını
zorlaştırmaktadır (12). Bu alanda hastalık genleriyle ilişkili ve etkilenmeyen aile bireylerinde topuma göre daha sık oranda bulunan, biyokimyasal
testlerle saptanabilen biyolojik yatkınlık belirteçleri (endofenotip) ve aile
çalışmaları yol gösterici olabilir (13). BB’de aile öyküsünü araştıran az sayıda
çalışma vardır. Önceki çalışmalarda BB’de aile öyküsünün bozukluğun gidişini ve eş hastalanma oranlarını etkileyebileceği bildirilmiştir. Aile öyküsü
olan hastaların daha erken yaşta BB’ye yakalandıkları, daha sık nöbet geçirdikleri, daha fazla hastaneye yatış oranlarının bulunduğu; ayrıca daha fazla
deprese, anksiyöz ve irritabl oldukları ve ailesel yüklenmesi olan hastaların
bilişsel işlevlerinde daha fazla bozulma görüldüğü ve intihar girişiminin daha
yüksek olduğu bildirilmiştir. Ayrıca aile öyküsü hızlı döngülülük ile de ilişkilendirilmiştir (8). Aile öyküsü çalışmaları hastalığın kalıtım biçimi hakkında
bilgi verebilir (4).
Bu çalışmada BB’li olan hastalarda aile öyküsünün ve aile ağacının incelenerek bozukluğun genetik yatkınlığının ve akrabalık derecesi ile hastalık
oluşumu arasındaki ilişkinin incelenmesi ve böylece akrabalığın hastalık
oluşumunda meydana getirdiği risklerin daha iyi anlaşılması amaçlanmıştır.
YÖNTEM
Hastalar
Çalışmaya Bipolar Bozukluk 1 (BB 1) hastası olan birbirinden bağımsız 63
aile alındı. Örneklemi toplam 156 BB 1 hastası oluşturdu. Hastalar iki Tıp
Fakültesi ve iki devlet hastanesinde yatarak veya psikiyatri polikliniklerinde
izlenen hastalar arasından toplandı. Hastaların toplanmasında dört psikiyatri uzmanı ve bir araştırma görevlisi görev aldı. Verilerin yorumlanması
psikiyatri, genetik ve istatistik uzmanları tarafından yapıldı. Çalışmaya alınma
ölçütü, hastanın ailesinde BB 1 öyküsünün olması ve ilgili merkezlerde takip
edilmesiydi. Hasta veya yakınlarından aile öyküsü olup olmadığı soruldu.
Hasta olan diğer aile bireylerinin tanıları hasta dosyaları, hastane kayıtları
incelenerek ve muayene edilerek doğrulandı. Her aileden ilk görülen hasta
(indeks olgu, proband) referans olarak kabul edildi. Şizofreni spektrumu ve
psikozla giden diğer bozukluklar, Şizoaffektif bozukluk, maddenin/ilacın yol
açtığı iki uçlu ve ilişkili bozukluklar, başka bir sağlık durumuna bağlı ikiuçlu
ve ilişkili bozukluklar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışma için yerel etik kurul
onayı ve hastalardan onam formu alındı.
İstatistiksel Analiz
Üzerinde durulan özelliklerden sürekli değişkenler için tanımlayıcı istatistikler ortalama, standart sapma, minimum ve maksimum değerler olarak
belirtilirken; kategorik değişkenler için sayı ve yüzde olarak belirtilmiştir.
Kategorik değişkenler bakımından oranları karşılaştırmada z testi kullanılmıştır. Hesaplamalarda istatistik anlamlılık düzeyi %5 olarak alınmış ve
hesaplamalar için SPSS (Statistical Package for the Social Sciences Inc; Chicago, IL, ABD) versiyon 13 ve MINITAB (versiyon 14) istatistik paket programlarından yararlanılmıştır.
BULGULAR
Cinsiyet dağılımı açısından çalışmaya alınan 63 proband BB hastasının 27’si
kadın (%42,9), 36’sı erkekti (%57,1) (erkek/kadın oranı: 1,33).Tüm hastaların (156 hasta) 65’i kadın (%41,6), 91’i (%58,3) erkekti (erkek/kadın
oranı: 1,40) (Tablo 1). Bu hastaların 57’sinin birinci derece akrabalarında
(anne, baba, kardeşler ve çocuklar), 22 hastanın ikinci derece akrabalarında (anneanne, dayı, teyze, amca, hala ve yeğenler), 14 hastanın üçüncü
Özdemir ve ark. Bipolar Bozukluğu Olan Hastalarda Aile Öyküsü
Tablo 1. Hasta ve yakınlarının cinsiyet açısından karşılaştırılması
Hasta
Erkek
Kadın
Erkek/
kadın
p
36/63 (%57,1)
27/63 (%42,9)
1,33
0,105
Hasta yakını
55/93 (%59,1)
38/93 (%40,8)
1,44
0,011
Toplam
91/156 (%58,3)
65/156 (%41,6)
1,40
0,003
Tablo 2. Akrabalık derecelerinin karşılaştırılması
p*
1. Derece akraba sayısı
57
0,001
2. Derece akraba sayısı
22
0,012
3. Derece akraba sayısı
10
0,085
*Bir sonraki derece ile kıyaslama
Tablo 3. Hastaların anne ve baba tarafı yakınlarının karşılaştırılması
Anne tarafı
Baba tarafı
p
Anne - babanın kendisi
9/63
11/63
0,626
Anne - babanın yakını
16*/63
14**/63
0,675
Anne - baba tarafı toplam
25/63
25/63
1,00
*Dayı, teyze ve çocukları; **Amca, hala ve çocukları
derece (10 hasta) ve üzeri (4 hasta) akrabalarında (kuzen, babanın amcası, babanın amcaoğlu, babanın amcakızı vb.) bozukluk öyküsü vardı (Tablo
2). Birinci derece akraba sayıları ile ikinci derece akraba sayıları ve ikinci
derece akraba sayısı ile üçüncü derece akraba sayıları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (sırasıyla, p=0,001 ve p=0,012). Ayrıca hastaların
43’ünün ailesinde 1, 12’sinin 2, 9’unun 3 ve üstü hasta birey vardı. Bozukluğun başlangıç yaş ortalaması 23,23±10,24 (aralık: 14-52). Bozukluğun anne
tarafından veya baba tarafından geçişi açısından değerlendirildiğinde benzer sonuçlar ortaya çıkıyordu. Hastaların 9’unda annede (%14,2); 11’inde
babada (%17,4); 31’inde kız/erkek kardeşte (%49,2); 16’sında dayı, teyze
veya çocuklarında (%25,3); 14’ünde amca, hala veya çocuklarında (%22,2)
BB öyküsü vardı. Toplamda anne tarafından 25, baba tarafından 25 hasta
vardı (Tablo 3). Şekil 1, 2 ve 3’te BB olan 3 olgunun soy ağacı örnekleri
gösterilmiştir. Şekil 1’de kız kardeşinde, oğlunda ve dayıoğlunda; Şekil 2’de
babasında, hem erkek hem de kız kardeşinde ve halaoğlunda; Şekil 3’te
annesinde, teyzesinde dayı ve teyzekızlarında BB öyküsü olan hastalar sunulmuştur.
TARTIŞMA
Çalışmamızda BB’nin kadınlara kıyasla erkeklerde daha yüksek oranda görüldüğü (yaklaşık 1.3-1.4 kat daha fazla), anne tarafı ve baba tarafı hasta
sayılarının benzer olduğu bulunmuştur. BB’de anne-baba etkisini inceleyen
bazı çalışmalarda, anneden geçişin babaya göre daha fazla olduğu bildirilmiştir (10,14). Genetik yüklülüğün bulunduğu 31 aile üzerinde yapılan bir
çalışmada hasta annelerin çocuklarının hasta olma olasılığının babaları hasta olanlara göre yaklaşık 2,3-2,8 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir (10).
Aynı çalışmada anne tarafı hasta akraba sayısının baba tarafına göre anlamlı
oranda yüksek olduğu da bulunmuştur. Fakat daha sonra yapılan çalışmalarda çelişkili bulgular bildirilmiştir (15,16). Ayrıca epidemiyolojik çalışmalar da
anneden geçişin fazla olduğu bilgisini desteklememiştir (14).
Bizim çalışmamızda olduğu gibi diğer bazı yayınlar da anneden geçişin fazla
olduğu bilgisini desteklemese de, BB’de mitokondriyal kalıtımın rol oynayabileceği öne sürülmüştür (14). Mitokondriyal DNA (mtDNA) sadece
277
Özdemir ve ark. Bipolar Bozukluğu Olan Hastalarda Aile Öyküsü
tanır (4,10). Basımlama BB’de gösterilemese de, olası nedenler arasında
sayılmaktadır.
Vaka 1
I
Bipolar bozuklukta ebeveyn etkisini araştıran bazı çalışmalarda babanın
da etkisi bildirilmiştir. Büyük bir örneklemde üzerinde yapılan araştırmada
BB’li annelerin çocuklarına kıyasla BB’li babaların çocuklarında daha yüksek
oranda hastalık tespit edilmiştir (15). Bu sonuçlar baba kökenli bir hastalık
olabileceğini düşündürmüştür. Bunun yanında BB’nin babadan oğula geçen
vakalardan yola çıkalarak X’e bağlı kalıtıldığını ileri süren çalışmalar da vardır,
fakat bu çalışmaların yöntemlerine ciddi eleştiriler getirilmiştir (16). Yapılan analizler X’e bağlı geçişin sadece küçük bir olgu grubunda olabileceğini
düşündürmüştür (1).
II
III
n sayıda erkek kardeş
n sayıda kız kardeş
Bipolar Bozukluk
Şekil 1. Kız kardeşinde, oğlunda ve dayıoğlunda bipolar bozukluk öyküsü olan hasta
Vaka 2
I
II
III
Şekil 2. Babasında, erkek ve kız kardeşlerinde ve halaoğlunda bipolar bozukluk
öyküsü olan hasta
Vaka 3
I
II
III
Şekil 3. Annesinde, teyzesinde, dayıkızında ve teyzekızında bipolar bozukluk
öyküsü olan hasta
anne ovumunda bulunarak kalıtılan ve bireyin çevresel streslere duyarlılığını belirlemede rol oynayan bir moleküldür (10). Mitokondriyal DNA sekanslarında olan defektler diyabet, BB gibi kompleks hastalıklara yatkınlığa
katkıda bulunabilir. Tüm BB hastalarında mitokondriyal yatkınlık geni varsa,
o zaman BB’de fazla anneden geçiş gösterirdi. Oysa mitokondriyal kalıtım
türleri BB’de gösterilmemiştir (4,10).
Anneden geçişin altında yatabilecek diğer bir düzeneğin genomik basımlama (imprinting) olabileceği belirtilmiştir. Basımlama, ilgili anne-baba geninin
transkript olamaması, sessiz kalması, böylece diğer anne-baba alelinin fenotipte ortaya çıkması anlamına gelmektedir. Örneğin, babaya ait ilgili gen
mRNA’ya aktarılamadığında, olasılıkla alelin transkript olmaması diğer aktif
tek alelin genotipte etkili olması ile sonuçlanır. BB’ye yatkınlık geni babadan
geliyorsa, anneden gelen alel sessiz olursa, çocukta babanın fenotipi sap-
278
Arch Neuropsychiatry 2016; 53: 276-279
Bipolar bozuklukta ebeveyn etkisinin araştırıldığı bir diğer alan da bağlantı
çalışmalarıdır. BB bağlantı çalışmaları 18. kromozomda bulunan bazı gen
bölgelerinin hastalıkla ilişkili olabileceğini göstermiştir (17). Bu çalışmalarda
ayrıca ebeveyn etkisi de araştırılmıştır. Aktarımın baba tarafından daha fazla olduğunu destekleyen birçok çalışma olmasına rağmen geçiş üstünlüğü
gösterilememiş çalışmalar da bulunmaktadır (18,19). Hastalığın patofizyolojisinin tam aydınlatılamaması bağlantı çalışmalarında farklı sonuçların çıkmasının bir nedeni olarak gösterilmiştir (17).
Aile çalışmalarında açıklanmaya çalışılan sorulardan biri de, BB’nin birinci
derece yakınlarında yaşam boyu hastalığa yakalanma oranlarının yakınlık
derecesine göre değişip değişmediğidir. BB’de bazı ailelerde yığılma olduğu
bilinmekle beraber, probandın akrabalarının yaşam boyu hastalığa yakalanma oranının akrabalık derecesi ile ilişkisi olup olmadığı sorusu akla gelmiştir. Bizim çalışmamızda yakınlık derecesi arttıkça, bozukluğun ortaya çıkma
riski artmaktadır (Tablo 2). BB hastalarında kadın hastaların erkek hastalara göre anne-baba ve kardeş dağılımının benzer olduğu bildirilmiştir. Yüz
seksen yedi hastayla yapılan bir çalışmada hastaların %6,5’inin babasının,
%6.4’ünün annesinin hasta olduğu bulunmuştur (14). Bu çalışmada bizim
sonuçlarımıza benzer olarak anneden ve babadan geçişin hemen hemen
aynı olduğu bildirilmiştir. Yine BB 2 hastaları üzerinde yapılan diğer bir çalışmada da ebeveyn etkisi üstünlüğü gösterilememiştir (16).
Kardeşlerde hastalanma riskinin anne, baba ve çocuklara göre daha yüksek
olduğunu bulan çalışmaların yanı sıra aynı yazarlar tarafından daha sonra
farklı sonuçlar da bildirilmiş ve örneklem küçüklüğünün bu çelişkili sonuçlarda rol oynayabileceği belirtilmiştir (1). Bunun yanında BB’de kardeşler
için görece riskin 8-9 kat attığını bildiren çalışmalar da bulunmaktadır (19).
Bizim çalışmamızda da anne ve baba benzer oranda hastalık görülürken
(%14,2 ve %17,4), kardeşlerde bu oran çok daha yüksekti (%49,2). BB’de
hasta yakınlarında yaşam boyu hastalanma riskinin cinsiyet açısından farklı
olmadığı bildirilmiştir (1). Bizim çalışmamızın sonuçları bu veriyle uyumlu değildir. Tablo 1’de gösterildiği gibi hasta ve yakınları cinsiyet açısından
karşılaştırıldığında erkeklerin daha fazla olduğu görülmektedir (1,3-1,4 kat
daha fazla).
Sonuç olarak akrabalık derecesi ile BB arasında önemli bir ilişki bulunmaktadır. Hastalığa ait yatkınlık genlerinin anne veya baba tarafından aktarılma riski benzer görünmektedir. BB kalıtım paterni için bazı ailelerde tek
gen geçişi akla gelse de, birçok olguyu açıklayamamaktadır. Birçok genetik
düzenek kompleks kalıtım biçimini oluşturabilir. Mitokondriyal kalıtım ve
basılmama gibi non-Mendeliyan kalıtım düzenekleri BB’nin karmaşık genetiğinde rol oynayabilir.
Bu çalışmada birçok kısıtlılık sayılabilir. Öncelikle hasta sayısının görece küçük olması bulguların genellenebilirliğini engelleyebilir. Çalışmaya sadece
BB 1 hastaların alınması, yapılandırılmış klinik görüşme (SCID 1) uygulanmaması çalışmanın diğer kısıtlılıkları arasında sayılabilir. Çalışmanın bulguları
Arch Neuropsychiatry 2016; 53: 276-279
daha büyük hasta gruplarında ve farklı etnik popülâsyonlarda yapılacak çalışmalarla desteklenmelidir.
Etik Komite Onayı: Bu çalışma için etik komite onayı Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden (B.30.2.YYU.0.01.00.00/82) alınmıştır.
Özdemir ve ark. Bipolar Bozukluğu Olan Hastalarda Aile Öyküsü
3.
4.
Hasta Onamı: Yazılı hasta onamı bu çalışmaya katılan hastalardan alınmıştır.
5.
Hakem Değerlendirmesi: Dış bağımsız.
6.
Yazar Katkıları: Fikir – O.Ö., S.C.; Tasarım – O.Ö., S.C., E.A.M., S.K.;
Denetleme – E.A.M., P.G.Ö., S.K.; Kaynaklar – O.Ö., P.G.Ö.; Malzemeler
– O.Ö., S.C., E.A.M.; Veri Toplanması ve/veya İşlemesi – P.G.Ö., E.Y., A.A.,
E.A.M.; Analiz ve/veya Yorum – O.Ö., S.C., S.K.; Literatür Taraması – O.Ö.,
A.A., E.Y.; Yazıyı Yazan – O.Ö., S.C., S.K.; Eleştirel İnceleme – S.C., E.A.M.;
Diğer – E.Y., P.G.Ö., A.A.
7.
8.
9.
10.
Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir.
Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını
beyan etmişlerdir.
11.
Ethics Committee Approval: Ethics committee approval was received for this study from the ethics committee of Yüzüncü Yıl University
School of Medicine (B.30.2.YYU.0.01.00.00/82).
13.
12.
14.
Informed Consent: Written informed consent was obtained from patients who participated in this study.
Peer-review: Externally peer-reviewed.
Author Contributions: Concept – O.Ö., S.C.; Design – O.Ö., S.C.,
E.A.M., S.K.; Supervision – E.A.M., P.G.Ö., S.K.; Resources – O.Ö., P.G.Ö.;
Materials – O.Ö., S.C., E.A.M.; Data Collection and/or Processing – P.G.Ö.,
E.Y., A.A., E.A.M.; Analysis and/or Interpretation – O.Ö., S.C., S.K.; Literature Search – O.Ö., A.A., E.Y.; Writing Manuscript – O.Ö., S.C., S.K.; Critical
Review – S.C., E.A.M.; Other – E.Y., P.G.Ö., A.A.
15.
16.
17.
Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors.
Financial Disclosure: The authors declared that this study has received no financial support.
KAYNAKLAR
1.
2.
Craddock N, Jones I. Genetics of bipolar disorder. J Med Genet 1999; 36:585-594.
Akkaya C, Altın M, Kora K, Karamustafalıoğlu N, Yaşan A, Tomruk N, Kurt E.
Sociodemographic and clinical features of patients with bipolar I disorder in
Turkey-HOME study. BCP 2012; 22:31-42. [CrossRef]
18.
19.
Maier W, Höfgen B, Zobel A, Rietschel M. Genetic models of schizophrenia
and bipolar disorder: overlapping inheritance or discrete genotypes? Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci 2005; 255:159-166.
Berrettini W. Bipolar disorders: review of molecular genetic linkage studies,
Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 1027-1038.
Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Edited by
Kenneth L. Davis, Dennis Charney, Joseph T. Coyle, and Charles Nemeroff.
American College of Neuropsychopharmacology 2002.
Savaş HA, Yumru M. Bipolar (ikiuçlu) bozuklukta genetik çalışmalar. Turkiye
Klinikleri J Int Med Sci 2006; 2:10-16.
Merikangas KR, Chakravarti A, Moldin SO, Araj H, Blangero JC, Burmeister
M, Crabbe J Jr, Depaulo JR Jr, Foulks E, Freimer NB, Koretz DS, Lichtenstein
W, Mignot E, Reiss AL, Risch NJ, Takahashi JS. Future of genetics of mood
disorders research. Biol Psychiatry 2002; 52:457-477. [CrossRef]
Barnett JH, Smoller JW. The genetics of bipolar disorder. Neuroscience 2009;
164:331-343. [CrossRef]
Antypa N, Serretti A. Family history of a mood disorder indicates a more
severe bipolar disorder. J Affect Disord 2014; 156:178-186. [CrossRef]
Arısoy Ö. Psikiyatrik genetik. Düşünen Adam 2004; 17:109-125.
McMahon FJ, Stine OC, Meyers DA, Simpson SG, DePaulo JR. Patterns of
maternal transmission in bipolar affective disorder. Am J Hum Genet 1995;
56:1277-1286.
Coskun M, Zoroğlu SS, Öztürk M. Genetic and neurobiological factors in the
etiology of pediatric bipolar disorder. BCP 2010; 20:101-108.
Ayhan Y, Akkaya Y, Çalı AE. Bipolar afektif bozuklukta güncel genetik bulgular.
Turkiye Klinikleri J Psychiatry-Special Topics 2013; 6:1-13.
Aydin A, Selvi Y, Besiroglu L, Boysan M, Atli A, Ozdemir O, Kilic S, Balaharoglu R.
Mood and metabolic consequences of sleep deprivation as a potential endophenotype in bipolar disorder. J Affect Disord 2013; 150:284-294. [CrossRef]
Grigoroiu-Serbanescu M, Martinez M, Nöthen MM, Propping P, Milea S, Mihailescu R, Marinescu E. Patterns of parental transmission and familial aggregation models in bipolar affective disorder. Am J Med Genet 1998; 81:397-404.
[CrossRef]
Kornberg JR, Brown JL, Sadovnick AD, Remick RA, Keck PE Jr, McElroy SL,
Rapaport MH, Thompson PM, Kaul JB, Vrabel CM, Schommer SC, Wilson
T, Pizzuco D, Jameson S, Schibuk L, Kelsoe JR. Evaluating the parent-of-origin
effect in bipolar affective disorder. Is a more penetrant subtype transmitted
paternally? J Affect Disord 2000; 59:183-192. [CrossRef]
Kato T, Winokur G, Coryell W, Rice J, Endicott J, Keller MB, Akiskal HS. Failure
to demonstrate parent-of-origin effect in transmission of bipolar II disorder. J
Affect Disord 1998; 50:135-141. [CrossRef]
Friddle C, Koskela R, Ranade K, Hebert J, Cargill M, Clark CD, McInnis M, Simpson S, McMahon F, Stine OC, Meyers D, Xu J, MacKinnon D, Swift-Scanlan
T, Jamison K, Folstein S, Daly M, Kruglyak L, Marr T, DePaulo JR, Botstein D.
Full-genome scan for linkage in 50 families segregating the bipolar affective
disease phenotype. Am J Hum Genet 2000; 66:205-215. [CrossRef]
McMahon FJ, Hopkins PJ, Xu J, McInnis MG, Shaw S, Cardon L, Simpson SG,
MacKinnon DF, Stine OC, Sherrington R, Meyers DA, DePaulo JR. Linkage
of bipolar affective disorder to chromosome 18 markers in a new pedigree
series. Am J Hum Genet 1997; 61:1397-1404. [CrossRef]
Stine OC, Xu J, Koskela R, McMahon FJ, Gschwend M, Friddle C, Clark CD,
McInnis MG, Simpson SG, Breschel TS, Vishio E, Riskin K, Feilotter H, Chen E,
Shen S, Folstein S, Meyers DA, Botstein D, Marr TG, DePaulo JR. Evidence for
linkage of bipolar disorder to chromosome 18 with a parent-of-origin effect.
Am J Hum Genet 1995; 57:1384-1394.
279