3 Kona**ni*gali enfeksiyondur, ancak, her enfeksiyon hastal*k yapmaz

MİKROBİYOLOJİ DERSİ-1
Mikroorganizma-çevre ilişkisi
2016-2017, Bahar dönemi, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 21.02.2017
Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
[email protected] http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU
1
Mikroorganizma-konak ilişkileri
MİKROPLARIMIZ= MİKROBİYOTA
ÜYELERİ ve PATOJEN MİKROPLAR
BAKTERİLERimiz
VİRÜSLERimiz (ve FAJLARımız)
ARKELERimiz
MANTARLARımız
PARAZİTLERimiz
İNSANA MİKROP BULAŞISI
Damlacık bulaşısı
1. Çevreden
Doğrudan temas
Besin ve su ile bulaşı
Doğarken
2. İnsandan
3. Hayvandan bireye
4. Artropod/ kemirgenle
bulaşı
Cinsel temas
Fekal-oral bulaşı
Doğrudan temas
a) artropod↔artropod→insan
b) aşağı omurgalı↔artropod→insan
c) artropod↔insan
a) artropod↔kemirgen→insan
MİKROP GİRİŞ YOLLARI
• Mukoz membranlar
–
–
–
–
Solunum yolu
Gastrointestinal yol
Genitoüriner yol
Konjüktiva
• Deri
• Parenteral yol
MİKROBİYAL Tropizm
•
Mikropların konağa tutunması simbiyotik ilişkinin ön basamağıdır. Bunun için
yüzeylerindeki konağı tanıma reseptörlerini kullanırlar ve tutunma hakkındaki
kararlarını verirler. Tanımada konağın yumuşalığı, sıcaklığı, kokusu ve pH’ı birer
etmendir. Konak, demir agregatları, kaya, bitki veya hayvan olabilir.
•
Bir mikrop konağa tutunmaya karar verirse kendi yüzeyindeki yapışma molekülleri
ile konaktaki özgül mikrop reseptörünü arar. Konağın mikrop reseptörlerine örnek
olarak insan fibronektini, lenfosit yüzey proteini, vb, sayılabilir. Solucan ve böcekler
ise yapışmak için emici ağızlarını veya güçlü bacaklarını kullanır.
•
İnsanda yaşayan mikropların yapışma molekülleri çoğunlukla sadece insandaki
mikrop reseptörlerine bağlanabilir. Bu nedenle insan mikropları diğer konaklara
tutunamayabilir.
•
Özellikle patojenler tek veya bir dizi organ veya hücreye düşkündür, yani tüm organ
ve hücrelere tutunamaz, hedefte seçicidir.
•
Farklı mikroplar aynı mikrop reseptörünü kullanabilir.
Mikropların vücutta yer tercihi
Serbest dolaşan MİKROP
(hücredışı)
Hücrenin içi MİKROP dolu
(eksik genli olduğundan zorunlu hücreiçi/anaerop)
• Virüsler
• Bakteriler (bazı)
• Mantarlar (bazı)
• Protozoa (bazı)
• Virüsler (kısa süreli)
• Bakteriler (bazı)
• Mantarlar (bazı)
• Protozoa (bazı)
• Helmintler
• Artropodlar
Fakültatif olanlar
Fazla genli; her ikisinde de yaşar
Konağın işgali enfeksiyondur,
ancak, her enfeksiyon hastalık
yapmaz
8
Mikrobiyota üyesi olmak
Başarılı bir mikrobiyota üyesi:
1. Hedefine göre konağın cildi veya en az bir mukozasındaki reseptörüne
yapışabilmeli
2. Konakta karşılaştığı ilk bağışıklık sistem savunmalarını atlatmalı (konak
yenidoğan ise pek savunma yok)
3. Hedefine zarar vermeden komensal veya mutual uyumla yavaş ve sınırlı
sayıda çoğalarak kabilesini kurmalı (virüs ise hücreiçine girerek)
4. Rakipleriyle veya düşmanlarıyla savaşmalı ve yerleşimini genişletmeli
5. Konak bağışıklık sistemi güçten düşerse bunu fark etmeli ve patojen
modunda çalışmaya başlamalı
Üye kolonize olurken:
Döküntüleri çevreye istemeden saçılır. Ancak bir zarar algılamayan bağışıklık
sistemi ona karşı ciddi savunma yapmamayı öğrenir.
VİRÜSde giriş STRATEJİsi biraz farklıdır
1. Yapışan virüs küçükse pinositozla, zarflı ise füzyon veya
endositoz ile hücre içine girer,
2. Girerken veya içeride soyunur ve salt genom halinde kalır,
3. Kabiliyeti varsa kendisini konak genomuna ekler. Yoksa,
RNA virüsü ise sitoplazmada, DNA virüsü ise çekirdekte
tümlenerek çoğalır.
4. Gerekiyorsa dışarı çıkar.
10
Patojen olmak
Başarılı bir patojen:
1. Yapışma molekülleri ile konaktaki mikrop reseptörüne tutunabilmeli,
2. Vücut dışında ise içine girebilmeli (hasar yapabilir),
3. Konaktaki ilk ve sonraki bağışıklık sistem savunmalarını atlatmalı (zarar verebilir),
4. Kendine emniyetli oyuk veya hücreiçi bulup burada çoğalmalı,
5. Hedeflediği organa dümen alıp varmalı,
6. Hedef organı veya hücrelerini istila etmeli, yayılmacılık stratejileriyle alanını
genişletmeli ve dev kabileler kurmalı (zarar verir ve hasar yapar),
7. Çoğalan soyları vücuttan çıkarak diğer insanlara bulaşmalı.
Patojen çoğalırken:
Döküntüleri çevreye istemeden saçılır,
Hasar ve zarara karşı konakta stres yanıtı başlar ve bağışıklık sistemi saldırıya geçer.
11
2
Mikroorganizmaların aileleri, akrabaları, rakipleri
ve düşmanlarıyla ilişkileri
Mikroplarda aileden rakiplere dönüşme
1.
Mikroorganizma çeşitlerinin her biri kendi atasından evrilmiştir. Bu nedenle yeni
nesilleri ile aile oluştururlar.
2.
Aile üyeleri birbirlerini yüzeylerindeki ailesel motif moleküllerinden tanırlar. Tanımak için
motif tanıma reseptörlerini kullanırlar.
3.
Her genom eşlenmesinde (üremede, transkripsiyonda) olağan mutasyon vardır.
Mutasyonlar ancak tamir mekanizmaları ile düzeltilebilir.
4.
Özellikle virüsler ve prokaryotlar etkin tamir mekanizmalarından yoksun olduklarından
her nesilde atadan farklılaşma yüksektir. Nesiller arttıkça aile üyeliği ve motifleri
akrabalık düzeyine iner. Salmonella, Şigella ve E.coli isimli bakteriler Enterobakteriase
ailesinden türeyen akraba türlerdir.
5.
Nesillerin ilerlemesiyle değişim akrabaları rakip düzeyine getirir. Devamında soylararası
değişim onları tamamiyle birbirine yabancılaştırır. Yabancılara yeni tür diyoruz, E.coli ve
Pseudomonas gibi.
Bakteri genomu
1. Kromozom, çoğunluğu dairesel
2. Plazmidler, 100-300 çeşit simbiyont
virüs, koromozomun 1/20
boyutunda.
Dinlenme halinde herbirinden 1-4
kopya, ihtiyaç halinde her birinden
400 kopyaya kadar çoğalabilir.
Olağan Gelişen Mutasyonlar
1. Genom eşlenmesinde eşlemeyi yapan makinalar belirli hata
yapma olasılığına sahiptir. Bu olağan mutasyon kimyasal
reaksiyonun pKa sabitine göre termodinamik nedenlerle
kendiliğinden oluşur. Bir başka deyişle fire genomlar gelişir.
2. Hatalar evladın yaşamasına engel olabilir veya mutant soy
yaşayabilir. Mutant evlat soyun genomunda atadan farklı
nükleotidler bulunur, yani, evrimleşir. Bu evrim işine
yarayabilir veya yaramayabilir.
E.Coli O157:H7 suş Sakai genomundan bir parça (gi|213695,1392 baz)
5’AAATGTCGTATTATTAGAGAATTTCCAGATATAGTTTTTAAAGGACTAACACTAGTTCAAGTCTCCCAAAAGTTTGGTAAGG
CAGGGTTTGAAGATGTGAAAAAAGTCACCGAGGAAATTGTACATTTGAATGAAGACTGTTGCAAAGGTGATGCTGTGGAAT
GTATGATGGAAAGGATGGAAGCCACCGATCATATTTGTGAGGCTAAGGACAAATTATCATCCAAACTAGCTGACTGCTGTGC
TAAAAGTATTCTAGAGCGAACACCCTGTCTTCTTGCCCTGCCAAACGATGAATCTGACTTGTCCAAAGAACTGAAAAATTATT
ATGAAGATGAACGTGTGTGTGAGAACTATAAAAAAGACAAGTTATTATTCCTTGCCCACTTTACACACGATTATGCCAGAAGC
CACCAGGAATCATCACCTCAGTCTTGTCTACGAGTTTCTAAAGGATTTGAAGGGTTGCTCGAAAAGTGCTGTGCTAGTGAAA
ACCATGCCGAGTGTCTCAAGCAAGCCCCTATTTTGTTAGAGGCTGCACTGAAAGAAATTGAAGAGCTAAGGAAACAGAACT
GTGGTGCCTTGCAGCTGCTCGGGTTCAGAGATTATAATATTCAGCTGCTTTTTCGATACTTTTTTAAGATGCCTCAGGTAACG
GCCCCAACGCTTGTTGAATTAGCTGGTAGAATGACCAAGGTTGCAGTCTACTGCTGTGGCTTGGCTGAGAACAAACAGCAA
ACCTGTGCTGAAGAAAAGCTGGATATTCTTTTGGGAGAGATGTGCGAAAAGGAAAAGCATACATTCGTAAATGACAATGTTC
GCCATTGTTGCGTCGACTCATATGCTAATAGAAGAAAATGCTTCACTGATCTTCAACGTTATCCTAATTATGTAGCGCCCAAGT
GGGATGAAAGTAAGCTCCACTTTAATGAGGACTTATGTAAAGGTTCCGAAGATGACCAGATAAAGAAGAAACTGGAAGTGT
TGGTTGAATACATGAAAATGAAGCCTGACTGTGGGCCAGAAAAACTTAAAGAGGTTGTTGAAGCCTTTAGAAAAATAGATA
TAAAATGCTGCGCAGCAGAGGACCACCAGAAATGCTTTGATGACGAGAAAGCAGGCCTTCTTCAAATAATTGAGGCCCATT
AACATGGAACAGGCCACAAGCTAATATAACAAGACAGCCTTGAGCCACTAGGTTAAATCATCATCAACTGGTCACTGAATAC
ATGTTGCTGATACATGTCTCTGAAGACTCAAGTAGAAAAAAACTACCATCGTTTTACTGCAAAATAATAAAAAAATAAATTCTT
TATGACCAGAAAAAAA3’
Kromozomda kırmızıyla gösterilen genin translasyonu=
KCRIIREFPDIVFKGLTLVQVSQKFGKAGFEDVKKVTEEIVHLNEDCCKGDAVECMMERMEATDHICEAKDKLSS
KLADCCAKSILERTPCLLALPNDESDLSKELKNYYEDDLQRYPNYVAPKWDESKLHFNEDLCKGSEDDQIKKKLE
VLVEYMKMKPDCGPEKLKEVVEAFRKIDIKCCAAEDHQKCFDDEKAGLLQIIEAH
Rakipler arası ilişkiler
1. Bir kabile üyesi beslenmek maksadıyla akraba veya rakip
kabilenin alanını kullanmak isteyebilir. Rakip kabile buna karşı
zehir üreterek savunma yapar. Rakip kabile üyeleri ürettikleri
zehirden kendilerinin etkilenmemesi için kendilerinde
panzehir taşırlar. Akraba kabileler bazen panzehire sahiptir.
2. Virüslerin zehiri genomlarından ürettikleri eşlenek parçalar
(anti-sens RNA dizileri) ve panzehiri taşıdıkları nükleaz
dizilerdir. Prokaryotların zehiri antibiyotik ve panzehiri
taşıdıkları antibiyotik direnç enzimidir.
Davranış örnekleri: Bakteri kararları
Olay/ yer tahmini
Konak içinde
Toprakta
Besin bol ortam
Aktive edilen genler
Virülans adacıklarındaki operonların ifadesi
Metabolizma ekonomisi yap
Hangisi?
Özgül katabolizma
Savaş alanı
Toksin yap + Direnç geni çal + Mutasyon
Tehlikeli ortam
Stres yanıtı ve
Isı şoku proteinleri
Faj enfeksiyonu
Hangi faj?
Savunma yap
Biyofilm yap
Reseptörlerden gelen bilgiler bakteride
kararları oluşturur ve ilgili genleri içeren
operon topyekün ifade edilir
• Sıcaklık değişti mi?
• Nem değişti mi?
• Basınç değişti mi?
• Toksin var mı?
• Besin azaldı mı?
• pH değişti mi?
• Faj geldi mi?
• Nüfus kalabalıklaştı mı?
Mikroorganizmalar için yabancı düşmandır
1. Düşmanla savaşılır, saldırılır.
2. Mikroorganizmalar kurban olmamak için savunma
düzenekleri, ayrıca, düşmanı kurban etmek için
saldırma düzenekleri geliştirmiştir.
3. Her düşman çeşidine farklı uygun savunma ve
saldırma düzenekleri vardır.
KURBAN
MİKROORGANİZMA
DÜŞMAN
Virüs
(molekül ve kapsitli)
• Virofaj
• Tanspozon
• Bağışık yanıt eylemcileri
Prokaryot
(bakteri ve arke)
• Bakteriyofaj
• Farklı bakteri
• Bağışık yanıt eylemcileri
Tek hücreli
(mantar ve protist)
Protostom
(helmint ve artropod)
• Virüs
• Bakteri
• Mantar
• Farklı protist
• Bağışık yanıt eylemcileri
• Virüs
• Bakteri
• Mantar
• Protist
• Farklı protostom
• Bağışık yanıt eylemcileri
SALDIRAN
MİKROORGANİZMA
KURBAN
Virüs
(molekül ve kapsitli)
• Prokaryot
• Tek hücreli
• Çok hücreli
Prokaryot
(bakteri ve arke)
• Tek hücreli
• Çok hücreli
Tek hücreli
(mantar ve protist)
Protostom
(helmint ve artropod)
• Prokaryot
• Farklı
mantar/farklı tek
hücreli
• Çok hücreli
• Tek hücreli
• Farklı çok hücreli
Telaşla ve Enfeksiyonla Gelişen Mutasyonlar
1. Mikroorganizmalar savaş yaparken aşırı enerji kaybı nedeniyle veya
karşılaştıkları zehirlerin etkisiyle eşleşme bol hatalı yapılır. Bunlardan
türeyen soylar mutanttır.
2. Bir aile üyesine giren virüs konak genomuna eklenirse enfekte üyenin
genomu değiştiğinden ortaya mutant üye çıkar. Bu olaya prokaryotlarda
transdüksiyon; ökaryotlarda viral transformasyon denir.
3. Bazen eklenen virüs konak genomundan çıkarken konağın bir genom
parçasını da kendisiyle götürür. Bazen de eklenen virüs çıkarken kendine ait
bir parçayı üyenin genomunda bırakır. Her iki durumda da geriye kalan aile
üyesi mutantlaşır.
Dürteklenmiş Mutasyon-1
1. Prokaryotlar arasında savaş gerçekleştiğinde ölen hücrelerden etrafa her
iki kabileden de genetik materyaller saçılır. Savaşçılar için işte bu an diğer
kabilenin panzehirini (antibiyotik direnç genini) ve diğer farklı genlerini
çalma fırsatıdır. Hemen çevredeki genom parçalarını içmeye ve kendi
genomlarına ekleme başlarlar. Bu mutasyon olayına transformasyon denir.
2. Bu savaşçılar kendi kabilelerine döndüklerinde diğer aile üyelerine içtikleri
genom parçalarını kopyalayarak enjekte ederler. Böylece kabilenin tüm
üyeleri yeni genleri kazanır. Bu olaya konjugasyon denir.
Dürteklenmiş Mutasyon-2
1.
Zehirlenmekte olan prokaryotlar ise zehirle başa çıkamayacaklarını
anladıklarında kendi panzehir genlerinde özel bir mutasyon başlatırlar. Bu süreç
bazen zehirin panzehiri bir mutant gen gelişimine yol açar. Bunu başaranlar
ölmez. Bu sürece bakteride direnç gelişimi denir.
2.
Ökaryotlarda ise iki özel dürteklenmiş mutasyon çeşidi vardır. Bunlardan biri
evlatlarının genomunu üretirken evladın biraz farklı olmasını sağlayan master
gen bölgelerinde rastgele mutasyon yapılmasıdır. Bizlerde yüzümüzün anne ve
babamızdan farklı olması bu çeşittendir.
3.
Bir diğeri immün sistemin sıcak gen bölgesi dediğimiz kısımlarında yapılan ve
her birimizin farklı mikroplarla başa çıkmamızı sağlayan rastgele
mutasyonlardır. Buna polimorfizm demekteyiz ve bağışıklık sistem derslerinde
işleyeceğiz.
Endo- ve otosimbiyotik mutasyonlar
–
–
–
EKTOSİMBİYOZ birinin diğeri yüzeyine ilişerek yaşamasıdır. Bitin insana yapışması gibi.
ENDOSİMBİYOZda ise bir canlının diğerinin içine girerek yaşamasıdır, virüsün ve fajın hücre
içinde yaşaması gibi.
Bazı endosimbiyozlar faydalı mutasyonla sonuçlanmıştır. Örnekler:
– Prokaryotlarda yaşayan virüslere plazmid demekteyiz.
–
İnsan genomunun yarısı tekrarlayan dizili virüslerle işgal edilmiştir.
–
Mitokondrianın tarihi tek hücreli bir ökaryotiğin bir diğerine endosimbiyoz yapması ve
orada kalmasıyla bilinir.
–
Makrofaj isimli hücrelerimizin tarihi bir amipin çok hücreli bir canlıda bir konak
hücresini endosimbiyoz yaparak makrofaja dönüşmesiyle bilinir.
Diploid kromozom ve bazı gen duplikasyonları göstermektedir ki notokortdan omurganın
evrilmesi zamanında ökaryotik hücrenin bir diğerine iki kez girerek genom duplikasyonuna
yol açabilmiştir.
3
Aile üyesi ile ile düşmanı birbirinden ayırt
etmeye yarayan motifler
Viral Genom ve Yüzey Dizi Farkı Viral Motifleri Oluşturur
HÜCRE DIŞINDA
HÜCRE İÇİNDE
RNA genom
DNA genom
Prokaryotik Genom ve Yüzey Dizi Farkı ve Oluşturduğu Motifler
Bazların
metillenme
motifleri
Şeker zincirleri
Lipidli şeker zinciri
Protein zincirleri
Fosforlu
CG’ler
Ökaryotik Mikroorganizma Motifleri
Mannozlar
Kütikül
şekerler
Proteinler
Duvar proteinleri
MİKROBİYOLOJİ DERSİ-1 devam
Bakterilerde Patojenite
1
VİRÜLANS
VİRÜLANS GENİ İÇEREN OPERONLARI
TAŞIYAN BAKTERİLER PATOJENDİR
VİRÜLANS
gen adası
VİRÜLANS
gen adası
VİRÜLANS
gen adaları
Virülans adaları
• Patojen bakteri demek virülans gen adası
bulunduran bakteri demektir. Bunlar enfeksiyon
hastalıklarına yol açar.
• Bakteriden virülans adaları çıkarılarak veya
susturularak bakterinin zararsız formları elde
edilebilir
• Virülans adaları mühendislikle çıkarılan bakteriler ve
virüsler moleküler biyolojide masum mikrop olarak
ve ilaç taşıyıcı olarak kullanılır
2
Virülans genlerinden virülans faktörleri ifade
edilir
PATOGENEZ ilk safha
Enfeksiyon
Bağışıklık
Sistemini
atlatma
Bağışıklık Sistemini
anormal yanıta
sürükleme
Virülans Faktörlerinin
çalışmaya başlaması
Tahrip edici
virülans
faktörleriyle
istila
Doku hasarı
Hastalık
VİRÜLANS FAKTÖR İŞLEVLERİ
• Tutunma (aderens) ve yapışma (adezyon) sağlayıcılar (genelde
muköz zarlara bakteryel pili ile yapışma)
• Bağışıklık sistemi elemanlarını ve fagositozu bozucular
• Bakteriyi kapsülle kaplayıp konağa benzeticiler veya kıyafet
değiştirticiler
• Dokuda istila kolaylaştırıcı eriticiler (invazinler)
• Konak işlevlerini felç eden zehirler (ekzotoksinler)
• Bol demir iyonu temin ediciler
VİRÜLANS FAKTÖR İŞLEVLERİ-
DEVAM
• Endotoksinle yangı tetikleyerek bağışıklık sistemini
şaşırtanlar
• Antibiyotik direnci sağlayıcılar
• Konak genomunda mutasyon indükleyiciler
• Kist kurup içinde saklanılmasını sağlayanlar
• Kendini hücre içine aldırıcılar (taksi gibi de kullanabilir)
• Biyofilm yaptırıcılar (burada yuvalandıkları bilinir, ameliyat
gereçlerinin yüzeyinde tehlikelidir)
VİRÜLANS ÜRÜNLERİ
Dolaylı hasar
Doğrudan hasar
• Kapsül
• Antikor ve enzim parçalama
proteazları
• LPS’nin O kısmı
• Kamçı
• Ekzotoksin
• Doku parçalama enzimleri
• Biyoaktif artıklar (kısa zincir yağ
asitleri, poliaminler, buharlaşan kükürt
bileşenleri, indol, amonyak)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
LPS’nin A kısmı
Peptidoglikan
Lipoteikoik asit
Pili
Kapsül
Dış membran proteinleri
Lipoproteinler
DNA
Isı şoku proteinleri
Özgün Virülans Faktörleri
Listeria monocytogenes’in Bsh geni listeriolizini üretir.
Bu faktör konak hücre içinde mühendis gibi çalışır
2
1 Yüzey Ag yapının değişmesi
4
2 İçeriye listeriolizinin girişi
3 İskeletin otofaji yapamaması
1
4 Mitokondrianın öldürememesi
5
5 İmmün görülmeden kaçış
3
6 Histon kodlamasının değişmesi
6
7
7 Gen ifadesinin değişmesi
Bakteri virüslerinde (plazmid, faj, transpozon)
kodlanan virülans faktörleri
Tür
Virülans Etmeni/ Hastalık
PLAZMİTDE KODLAMA
E.coli
•Enterotoksin/ İshal
• Hemolizin/ Derin doku ve idrar yolu
enfeksiyonu
E.coli
E.Coli ve şigella türleri
Mukozal istila sağlayan yapışma etmenleri
Şarbon basili
Kapsül
Ödem faktörü
Ölüm faktörü
Korumalı antijen
FAJ ve TRANSPOZONDA KODLAMA
Clostridium botulinum
Paralizi yapan bolilinyum zehiri
Corynebacterium
diphtheriae
Protein sentezini durduran difteri zehiri
Vibrio cholerae
Aşırı sulu ishale yol açan kolera zehiri
S.aureus
Metisilin direnç geni
3
Virülans Kudreti
VİRÜLANS KUDRETİNİ BELİRLEYEN
KRİTERLER
1. Bakterinin enfeksiyon odağı oluşturma yeteneği
(infektivite)
2. Bakterinin konağa zarar verme düzeyi
(patojenik potansiyel, örneğin toksijenite)
ENFEKSİYON HASTALIĞI GELİŞİMİNDE
DEĞİŞKENLER
Patojen sayısı X Virülans kudreti
Enfeksiyon hastalığı = ------------------------------------------------Konak direnci
(savunma kudreti)
Not: Kurbanların %50'sini belirli zaman diliminde enfekte etmek (enfeksiyon
dozu: ID50) veya öldürmek (letal doz: LD50) için gereken adet
mikroorganizma sayısı mikroorganizmanın virülans kudretini gösterir.
4
Virülans genlerinin bakteriye sağladığı yaşam
biçimleri
Hücredışı patojen bakteriler konağı iki
yoldan biri ile istila ederler
1 Toksinle konağı lokal felç ederek 2
Çoklu faktör kullanarak……..
yapışma, kolonizasyon, yayılma, doku
parçalama, yangı yapma
(Streptococcus pneumonia, Neisseria gonorrhoeae,
N.meningitidis)
Hücreiçi patojen bakteriler iki kompartmanda
patogenez yapmayı sever
1
Makrofajda yaşam…..
Hücreiçi yaşam
2
Epitel hücrede yaşam…..
Aktif istila………………
Konak hücre
Makrofaj
Makrofaj
ve epitel
F:
Latensi (saklanma tarzı)
1. Aralıklı latensi (uçuk yapan Herpes simpleks virüsü sinir dokusunda saklanır ve
konak zayıf düştüğünde epitele tekrar inerek enfeksiyonunu yapar)
2. Sessiz latensi (suçiçeği yapan Varisella-zoster virusu enfeksiyon sonrası organizmada
kalır ama genelde bir daha ortaya çıkmaz)
(Not: Latent period mikroorganizmaya göre birkaç günden
birkaç on yıla kadar uzayabilir)
5
Bakteride Hareketin Virülans Sağlama Özelliği
BAKTERİDE HAREKET İHTİYACI
1 Varılmak istenen hedefe yürüme/yüzme
2 Kimyasal çağrıcılara (kemokin) doğru koşmak (kemotaksis)
3 Kimyasal iticilerden kaçmak
4 Düşmandan kaçmak
5 Dokuya dalmak (invazin)
BAKTERİDE HAREKET SAĞLAYICILAR
1 Flagella ve ilişkili motor sistem (koşma)
2 İlişkili iskelet sistemi ile membranın yeniden ve yeniden
hızla şekillenmesi (yüzme)
HAREKET UYARAN KİMYASALLAR
1 Kimyasal çağrıcılar: formil peptidler, riboz,
galaktoz, aspartat, serin, ve kemokinler
3 Kimyasal iticiler: bazı inorganik tuzlar, amino
asitler ve bazı diğer kimyasallar
6
Bakteride Yapışmanın Virülans Sağlama Özelliği
Konağa Yapışmada iki yol var
Pili ucundaki adesin ile…………..
Doğrudan adesin ile
Uçta
adesin
Konak hücredışı……
matriks
glikoproteini
Konak membran
moleküllerine………..
Konak yüzeyinde
integrinlere
PİLİ İŞLEVLERİ
• KONAK TÜRE ÖZGÜLLÜK
• DOKU TROPİZMİ
• KOLONİZASYON
• HÜCREYE BAĞLANMA
Pililer
PİLİ ÇEŞİTLERİ
• Pili Tip-1 E.coli’nin vücutta mannozlu yüzeylere; E.coli ve
N.gonore’nin gangliosidlere bağlanmasını sağlar
• Pili Tip-4 V.cholera’ya fruktoza da tutunma ve kasılma-açılma
hareketliliği yapmasını sağlar
• Bakterilerdeki cinsel pili kabile ve akrabalara konjugasyonla genetik
dizi aktarımını olanaklı kılar
• Kümeleşme pilisi bakterilere biyofilm yapım olanağı sağlar ve
yüksek virülanslı soylarda bulunur
• Pili-dışı yapışma proteinleri (invazinler) Klamidya’daki lektinlerle
doku N-asetil glukozaminine yapışmayı sağlar
• Pili-dışı yapışmada lipoteikoik asit Stafilokoklara ve Streptococcus
pyogenes’e fibronektine bağlanarak dokuya ilişmeyi sağlar
• Pili-dışı yapışmada pentaktin ve filamentöz hemaglutinin
Bordetella pertussis’in virülansını başlatır
7
İnvazinler (istila sağlayıcılar)
Dokuyu eriterek yayılmayı
kolaylaştıran invazin enzimler
•
•
•
•
•
•
•
Kollajenaz
Hiyolurodinaz
Nöroaminidaz
Streptokinaz, Stafilokinaz (plazmini aktive eder)
Glikanaz
Elastaz
Fibrinolizin
Lökosit ve eritrosit membranına hasar
vererek savunmayı zorlaştıran enzimler
• Fosfolipaz
• Leşitinaz (gangrende)
• Hemolizinler (lökosidin, vb..)
Stafilokokkal koagülaz pıhtılaşmayı
uyaran invazin enzimdir
Bakterinin koruyucu kalkan invazin
enzimleri
•
•
•
•
Proteaz
Lipaz
Glikohidrolaz
Nükleazlar, Streptodornaz (DNaz)
8
Zehirler
Bakteride bulunduğu yer kriterine göre
toksinler
1- Ekzotoksinler (dışa salgılanan zehirler)
2- Endotoksinler (sitoplazmik ve bakteri ölünce etrafa
saçılan zehirler)
Konakta etki ettikleri yer kriterine göre toksinler
1 - Enterotoksinler (bağırsak epitelinde işlev bozma)
2 - Nörotoksinler (sinir hücresinde işlev bozma)
3 - Sitotoksinler (konak hücresini öldürme)
Etki mekanizmalarına göre
Ekzotoksinler
Tip 1: Süper antijenler (yangı- toksik şok)
Tip 2: Membranlarda por oluşturanlar (sitolitik)
Tip 3: A ve B toksinleri (Antikor, serum proteinleri, savunma
enzimleri, ve doku matriksini keser)
Toksinlerin Özellikleri
• Ekzotoksinler
– Proteinlerden yapılı
– Çoğu enzim, hücredışı matriks, hücre ve moleküllere
hasar veriyor
• Endotoksinler
– Edinsel yanıt uyandırmayan yapıda (zayıf antijenik)
– Şiddetli yangı uyandırabiliyor
ENDOTOKSİNİN ETKİLERİ
BAZI BAKTERİLER TARAFINDAN DIŞA
SALGILANAN TOKSİJENİTESİ YÜKSEK ZEHİRLER
Vibrio cholerae
E.Coli
Bordeella pertussis
Bascillus anthracts
Şigella toksini
Clostridium botilinum toksin-A
Clostridium tetani
Clostridium difficile toksin A, B
Difteri toksini
S. aureus, S.pyrogenes Süper antijen
S. aureus enterotoksin A-E, lizinler ve lökosidin
S. aureus alfa toksin, eritrojenik toksin
Streptokok Streptolizin O ve S
Bağırsaktan su ve elektrolit kaybı
Kapiler geçirgenliğinde artış
Boğmaca toksini
Şarbon toksini (Hemolizin)
Basilli dizanteri
Nekroz ve gangren (sinir-kas kavşağına etkili)
Tetanoz toksini (istemli kaslara etkili)
Pseudomembran koliti
Kuşpalazı (kalp, akciğer, böbreğe etkili) eritem
Piyrojenik, Toksik şok
Kusma, eritrosit ve lökosit yıkımı
Nekroz, eritem
Kan yıkımı
Difteri Toksini Protein Sentezini
Engeller
Hücre
ölümü
Uzama
faktörünü
inaktive
ediyor
Ribozim
protein
sentezleyemiyor
S.aureus’un Alfa toksini konak hücre
membranında delik (por) açar
Konak
hücre
ölümü
Kolera toksini Enterositin Su Atılım
Pompalarını Hiperaktive Eder
Adenilat siklaz
aktivitesinde
artış
Tip 3 Sekresyon sistemleri
• Enterosite zehir enjekte eden boru sistemi
• Besin zehirlenmesi yapan Salmonella hücre
içine girmeden önce zehir enjekte ederek
enterosite endositoz yaptırır ve kendini içeri
aldırtır.
• İçeride zehir salgılayarak aktin sistemini bozar
ve oyuğunda rahatça çoğalır.
9
Bağışıklık Sisteminden Kaçma
ve Korunma Yolları
Konak Savunmasını Atlatma
• Kapsül ve M tabaka ile sarınarak kendini
konağa benzetmek
• Antikor ve komplemanı parçalayan
proteinazlar üretmek
• Antifagositik faktörler salgılamak
• Yüzey antijenik yapılarda kıyafet değiştirmek
• Hücre içi yaşama adaptasyon
• Biyofilm ile zırh ve oyuk oluşturmak
Bakteri zarfının polisakkarid kapsülle
(uzun zincir şeker polimeri) sarmalanması
Kapsüllü Bakteriler
Kapsül ve M tabaka bakteriyi bağışıklık
sistem saldırısından mekanik olarak korur
M protein
içermeyen
fibriller
Aşağıdaki bakteriler tarafından salgılanan IgA
proteaz enzimleri flora ile kaplı mukoza
alanlarındaki IgA’yı yıkarak mukozalarda
antikorla savunmayı yok ederler
mukozalar
•
•
•
•
H.influenza
S.pneumonia
N.gonorrhoeae
N.meningitidis
S.aureus Protein A salgılayarak kendine bağlanan
antikorların fagosit tarafından görülmesini bloke eder
S.pyrogenes C5a peptidaz salgılayarak yangı
başlamasını engeller
10
Konakta mutasyon yaptırıcılar
Konak hücre genomunu mutasyona
sürüklemek karsinogeneze yol açabilir
• Helicobacter pylori Mide, özofagus, deudonum
• Salmonella typhi: Safra kesesi
• Chlamydia pneumoniae: Akciğer kanseri
• Mycoplasma: Çeşitli
• Streptococcus bovis: Bağırsak kanseri
11
Antibiyotik direnci kazanmak
ANTİBİYOTİK BAKTERİYE NASIL ZARAR VERİR?
Bakteri
duvarını bozar
Duvar tamir sistemini
bozar
Transkripsiyon
sistemini bozar
Metabolik sistemi
bozar
ANTİBİYOTİĞE DİRENÇ GENLERİNİN ÇEŞİTLERİ
İçeri antibiyotik
girişine dayanıklı
duvar sentezler
İçeri giren
antibiyotikleri
parçalayan enzim
sentezler
İçeri giren antibiyotikleri
dışarı atan pompa
sentezler
TIBBİ ANTİBİYOTİĞE DİRENÇ GENLERİNİ EDİNME
MUTASYONLARI
Hipermutasyon
ile gen üretme
Transformasyonla gen
kazanma
Konjugasyonla
gen kazanma
Transdüksiyonla gen
kazanma
12
Enfeksiyon Hastalığı
İSTİLA ÖZET
MİKROP SAYISI
GİRİŞ YOLU
Mukoz membranlar
•Solunum yolu
•Gastrointestinal yol
•Genitoüriner yol
•Konjüktiva
KONAK SAVUNMASINI
ATLATMA
Kapsüller
Duvar bileşenleri
Enzimler
Demir bağlayıcı sideroforlar
Deri
Antijen yapılarını değiştirme
Parental yol
Konak hücre iskeletine
mikrop reseptörü ektirmek
YAPIŞKANLIK
KONAK HÜCRE HASARI
(SİTOPATİK ETKİ)
ÇIKIŞ YOLU
Doğrudan hasar vermek
Zehirlemek
• Ekzotoksin
• Endotoksin
Her mikrop genellikle
girdiği yoldan çıkar
Enfeksiyonda olasılıklar
Konak hücre ile mikrobun
karşılaşması
Kommensal ilişki
(savunma durdurmuş, hasar
yok)
İyileşme
Enfeksiyon
Mikrop
yok ediliyor
Tedaviyle
iyileştirme
(mikrobun,
parçalarının,
etkilerinin
silinmesi)
Hastalık
(savunma yetersiz, hasar
hızla artıyor)
Ölüm
Hastalık
(sistemler normal
işlevine dönemiyor)
Yayılma
Kalıcı
(savunma yavaşlamış, hasar
yavaş artmakta)
(savunma saldırıyı
sabitlemiş, sabit düzey
sürekli hasar)
ENFEKSİYONDA VİRÜS-BAKTERİ İŞBİRLİĞİ
Virüslerin mukoza bariyerlerinde
açtıkları lezyonlar bakterilerin
buralarda sekonder enfeksiyonuna
yol açar
VİRÜLANS KUDRETİ YÜKSEKLİĞİ ve/veya SAVUNMA
DENGESİZLİĞİ bağışıklık sisteminin aşırı saldırısına yol
açabilir ki BU, MİKROP YOK EDİLSE BİLE ek hastalıklara
yol açar
•
OTO SALDIRI ve DOKU HASARI
•
OTOİMMÜN HASTALIK
•
İMMÜN KOMPLEKS YIĞIŞMALARI