Çocukluk Çağı Astımının Güncel Tedavisi ve Yeni Gelişmeler Emin

Cumhuriyet Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Çocukluk Çağı Astımının Güncel Tedavisi ve Yeni Gelişmeler
Current Asthma Therapy in Childhood and Future Directions.
Emin METE *, Halil DEĞİRMENCİOĞLU**
ÖZET
SUMMARY
Astım dünya genelinde prevalansı giderek artan ve sağlık
Asthma is increasing in prevalence worldwide and results
giderlerinin önemli kısmını kapsayan bir hastalıktır. Astımlıların
in significant use of healthcare resources. While most patients
çoğunluğu kortikosteroidler ve immunoterapi gibi yöntemlerle
with
tedavi edilebilirken tedavi seçeneklerinin sayısı da giderek
corticosteroids or immunotherapy, he number of treatment
artmaktadır. Son yirmi yılda astımın fizyopatolojisinde sağlanan
options are also The increasing developments in asthma
ilerlemeler astım tedavisi için yeni stratejiler ve imkanlar
pathogenesis in last two decades have provided new strategies
sunmuştur. IgE’ye karşı monoklonal antikorlar, sitokinlere karşı
and possibilities in asthma treatment. Monoclonal antibodies to
solubl reseptörler (örneğin IL-4 ve IL-5) araştırılmakta olup,
IgE, soluble receptors (e.g. IL-4 and IL-5) or antibodies to
bunlar
certain cytokines are being investigated, and are considered as
geleceğin
muhtemel
astım
tedavileri
olarak
asthma
can
be
adequately
treated
with
inhaled
görülmektedir. Selektif fosfodiesteraz inhibitörleri ile ilgili
possible
çalışmalar cesaret vericidir. Bu yazıda astım ile ilgili son tedavi
phosphodiesterase inhibitors in asthmatic patients have been
yöntemleri tartışılmıştır.
encouraging. This review discusses the various treatment
Anahtar kelimeler: astım tedavisi, immunoterapi,
sitokin, anti-IgE
treatments
for
asthma.
Studies
on
selective
options currently available for asthma.
Key words: asthma therapy, immunotherapy, cytokine,
anti-IgE
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 27 (1): 39 – 46, 2005
ÇOCUKLUK ÇAĞI ASTIMININ GÜNCEL
TEDAVİSİ VE YENİ GELİŞMELER
Astım, hava yollarında geçici bir daralmaya neden
olan hava yolu aşırı duyarlılığı olarak tarif edilebilir.
Daralmanın sebebi bronş düz kasında kasılma, mukus
hipersekresyonu, mukoza ödemi, hücre infiltrasyonu ve
epitel deskuamasyonundur. Kronik inflamatuar bir
hastalık olup hava yolu aşırı yanıtlılığı eşlik eder (1).
Astım tedavisinin prensipleri şunlardır:
1) Kronik ve hastaya sıkıntı veren belirtilerin
önlenmesi
2) Normal solunum fonksiyonunun sürdürülmesi
3) Normal aktivitenin devam etmesi
4) Astım ataklarının önlenmesi, acil tedavi ve
hastaneye yatış ihtiyacının en aza indirilmesi
5) Astım ilaçlarının yan etkilerinden korunma
*
**
Ydr. Doç. Dr., Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Allerji Bilimdalı,
Arş. Gör. Dr. Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı
39
Çocukluk Çağı Astımının Güncel Tedavisi ve Yeni Gelişmeler
6) Geriye dönüşümü olmaya
daralmasının gelişmesinin önlenmesi
hava
yolu
7) Astımdan ölümlerin önlenmesi (2).
Astımın Acil Tedavisi:
Hızla gelişen bir astım atağında bronkospazm ön
plandadır. Bu nedenle bronkodilatör tedavi gerekir.
Astımın kronik tedavisinde ise antiiflamatuvar tedavi ön
plana çıkar. Atağa yol açan risk faktörleri araştırılmalı ve
düzeltilmelidir. Astım ataklarının çoğunluğu evde tedavi
edilebilir (Şekil1). Beta2 agonist ilaçlar en hızlı ve etkili
tedavi ajanlarıdır. Evde astım tedavisi başarısız olursa
ikinci basamak tedavi hastanede yapılır (Şekil 2).
Tedaviye yine beta2 agonist ile başlanır. Ipratropium
bromidin de bronkodilatasyona katkısı olabilir.
Bronkodilatör ve kortikosteroid tedavisinin yetersiz
kalması durumunda magnezyum sülfat kullanılabilir (3).
Ayrıca inhale veya İV uygulanan glukagonun
bronkodilatasyon yaptığı gösterilmiştir (4). Helium
oksijen karışımının inhalasyonu ise inhale yolla verilen
ilaçların önündeki hava yolu direncini azalttığından
inhaler ilaçların etkinliğini arttırabilmektedir (5). Hastaya
devamlı veya sık aralıklarla beta agonist nebulizasyonu
(±Ipratropium bromid) ve oral ya da IV düzenli
aralıklarla kortikosteroid verilmelidir. Ağır şiddette atak
geçirenlerde hemen, orta şiddette atak geçirenlerde
beta agonist tedavisine yanıt alınamıyorsa sistemik
kortikosteroid kullanımına başlanmalıdır. IV vermenin
oral yola üstünlüğü yoktur. Bu tedaviye rağmen
düzelmeyen hastalarda mekanik ventilasyon gerekebilir.
Mekanik ventilasyonla düzelme sağlanamazsa ketamin
veya halotan ile anestezi yapılması solunumu
düzeltebilir (6).
Şekil 1. Evde astım atağının tedavisi
Akut atakta tedavi
İnhale kısa etkili beta-2 agonist ölçülü doz inhaler ile 2-4 püskürtme (salbutamol veya terbutalin) veya nebulizer ile
(salbutamol 0,1 mg/kg/doz) 20 dak. arayla 3 defa
İyi yanıt (hafif atak)
PEF > %80
Vizing ve dispne yok
Hasta 4 saat stabil kalıyor
Kısa etkili beta-2 agonist tedaviye
24-48 saat devam edilir.
Kullanılıyorsa inhale steroid dozu
iki katına çıkarılır.
Doktorla temas kur
40
Zayıf yanıt (orta ağır atak)
PEF > % 50-80
Vizing ve dispne devam ediyor
Kısa etkili beta-2 agonist
tedaviye devam et.
Oral steroid ekle(Ör metil
prednizolon 2 mg/kg/gün)
Doktorla temas kur
Yetersiz yanıt (ağır atak)
PEF < % 50
Belirgin vizing ve dispne
Kısa etkili beta-2 agonisti tekrarla
Oral steroid ekle
Yanıt yoksa acil servise başvur.
Acil servise başvur.
Mete, Değirmencioğlu
Şekil 2. Hastanede astım tedavisi
İlk değerlendirme, öykü, fizik inceleme(oskültasyon, yardımcı solunum kasları, nabız ve solunum hızları), PEFR veya FEV1,
oksijen saturasyonu ve gerekirse diğer testler.
FEV1 veya PEFR > %50
İnhale beta-2 agonist ölçülü doz
inhaler veya nebulizer ile 1 saat içinde
3 defa tekrarlanabilir.
Oksijen saturasyonu > % 90 olacak
şekilde oksijen verilir. Yanıt yoksa yada
zaten sistemik steroid alıyorsa oral
sistemik steroid.
Sedatifler kullanılmaz.
FEV1 veya PEFR < %50
Yüksek doz inhale beta-2 agonist ve
antikolinerjik nebulizer ile 1 saat içinde
3 defa veya sürekli.
Oksijen saturasyonu > % 90
olmalıdır. Oral sistemik steroid
eklenmelidir.
Tekrar değerlendir. (Semptomlar, fizik inceleme, PEFR, oksijen saturasyonu ve
gerekirse diğer testler)
FEV1 veya PEFR % 50-80 (Orta atak)
Fizik muayenede orta derecede solunum sıkıntısı.
İnhale beta2 agonist 60 dak.da bir
Sistemik steroid veya yüksek doz inhale steroid
Yanıt varsa tedaviye 1-3 saat devam edilir.
İyi yanıt
FEV1 veya PEFR<%70
Son tedavi ile sağlanan bu
durum 1 saat devam ediyor.
Fizik m:N
Solunum yetmezliğiveya
solunum yetmezliğine gidiş.
Entubasyon ve % 100 oksijen ile
mekanik ventilasyon
Nebulize kısa etkili beta-2 agonist ve
antikolinerjik
IV steroid.
Yoğun bakım ünitesine yatır.
FEV1 veya PEFR<%50 (Ağır atak)
Öykü: Yüksek riskli hasta
Fizik muayenede istirahatte ağır derecede semptomlar,
yardımcı solunum kaslarının katılımı, göğüste retraksiyonlar
İlk tedaviden sonra gelişme yok.
İnhale beta2 agonisti 60 dakikada bir veya
sürekli+antikolinerjik Oksijen Sistemik steroid
Yanıt varsa tedaviye 1-3 saat devam edilir.
Zayıf yanıt
FEV1 veya PEFR> %50 fakat <%70
Hafif ve orta ağırlıkta semptomlar
Yetersiz yanıt
FEV1 veya PEFR< %50
PaCO2> 42 mmHg
Fizik M: Ağır semptomlar, uykuya eğilim,
konfüzyon
Hekim insiyatifi
Eve gönder.
İnhale beta2 agoniste devam
Bir süre oral sistemik
kortikosteroid
Hasta eğitimi: İlaç
kullanımlarının tekrarı, atak
tedavi planının tekrar gözden
geçirilmesi, yakın izlem
Hastaneye yatır. (Servis)
İnhale beta2 agonist+antikolinerjik
Sistemik steroid (Oral veya İV)
Oksijen
FEV1 veya PEFR, O2 satürasyon ve
nabız takibi
Hastaneye yatır. (Yoğun bakım)
İnhale beta2 agonisti (60 dakikada bir veya
sürekli) +antikolinerjik
İV steroid
Oksijen
Entübasyon ve mekanik ventilasyon
gerekebilir.
Eve gönder.
İnhale beta2 agoniste devam
Bir süre oral sistemik kortikosteroid
Hasta eğitimi: İlaç kullanımlarının tekrarı, atak tedavi
planının tekrar gözden geçirilmesi, yakın izlem
41
Çocukluk Çağı Astımının Güncel Tedavisi ve Yeni Gelişmeler
Astımda uzun süreli tedavi :
1.Hasta eğitimi:
Hasta, aile ve doktorun bir takım olarak uyum
içerisinde hareket etmeleri astımın takip ve tedavisinde
bir çok problemi daha ortaya çıkmadan önleyecek,
hastanın daha üretken ve fiziksel olarak aktif bir hayat
sürmesini sağlayacaktır. Bu nedenle hasta ve ailenin
eğitimi çok önemlidir.
Hastalara ilaçları doğru bir şekilde kullanmaları,
tetikleyici faktörlerin neler olduğu ve nasıl kaçınacakları,
PEF cihazı ile hastalık durumlarını nasıl takip
edecekleri,astımın kötüye gittiğini gösteren belirtileri
nasıl tanıyacakları ve uygun tıbbi yardımı nasıl
arayacakları öğretilmelidir (2).
2.Koruyucu Tedavi:
Öncelikle ev ortamının düzeltilmesi gerekir. Ev
tozuna
sebebiyet
verecek
etkenlerin
ortadan
kaldırılması, ev tozu allerjisi olan şahıslardaki hastalık
belirtilerini azaltacak veya önleyecektir. Bu açıdan hasta
eğitimi önem kazanmaktadır. Akarcıkların başlıca
bulundukları yerler yataklar, halılar, koltuk ve kumaşla
kaplı olan mobilyalardır.
Alerji yaptığı tesbit edilmiş gıdalar alınmamalıdır.
Ayrıca beslenme tarzı doğal hale getirilmeli, katkı
maddesi ve boya içeren gıdalardan kaçınılmalıdır.
Gereksiz ilaç kullanılmamalıdır.
3.İlaç Tedavisi :
Uzun süreli tedavide astım şiddetinin belirlenmesi
ve tedavinin buna göre planlanması gerekir (Tablo1).
Her basamakta gerek olduğunda hızlı etkili beta2
agonist önerilir. Hasta eğitimi her basamakta yer alır ve
tedavinin başarısını etkileyen en önemli faktörlerden
biridir.
Astım İlaçları:
1)
Kontrol ediciler:
İnhale
Kortikosteroidler:
En
etkili
antiinflamatuvar ilaçlardır. İnflamatuvar nitelikteki
sitokinlerin
DNA
düzeyindeki
ekspresyonlarını
baskılayarak etki gösterdikleri düşünülmektedir. Bronş
düz kasında beta reseptör oluşumunu artırırlar, damar
geçirgenliğini
azaltırlar,
adezyon
molekülü
42
aktivasyonunu ve inflamatuar hücre göçünü azaltırlar.
Sitokinlerin hücre üzerindeki etkilerini engellerler.
İnhaler dozları tablo 2 de gösterilmiştir. En sık görülen
yan etki disfoni ve öksürüktür. Orofaringeal kandidiazise
daha çok ileri yaşlarda rastlanır.
Sistemik Kortikosteroidler: Günlük oral doz 540 mg prednizon veya eşdeğeridir. Akut atakta 40-60
mg/gün bir veya iki dozda adölesanlara veya 1-2
mg/kg/gün çocuklara verilebilir. Sistemik yan etki boy
kısalığı, ciltte incelme, adrenal baskılanma ve
osteoporozdur (7).
Kromolin ve nedokromil: Her iki ilaç da
antiinflamatuvar
hücre
aktivasyonunu,
mediatör
salınımını, antijene erken ve geç bronkokonstrüktör
cevabı ve hava yolu aşırı duyarlılığını inhibe eder. Zayıf
antiinflamatuvar ilaçlardır. Direkt bronkodilatör etkileri
yoktur. Tek semptomu öksürük olan hastalar için
idealdir. Bu ilaçlar hafif ve orta persistan astımın
tedavisinde kullanılırlar. Kromolin 2-5 mg 2-4 inhalasyon
veya 20 mg nebules günde 3-4 defa uygulanabilir.
Nedokromil 2 mg/puf günde 2-4 inhalasyon verilir.
Etkinliğin maksimuma çıkması 4-6 haftayı bulabilir.
Önemli yan etkileri yoktur (8).
Lökotrien antagonisleri: Bu grupta bulunan
ilaçlardan montelukast ve zafirlukast lökotrien reseptör
antagonisti, zileuton ise 5-lipooksijenaz inhibitörüdür.
Hastanın semptomlarını, bronkodilatör ve kortikosteroid
ihtiyacını azaltabilirler. Hafif astımlılarda önerilirler. En
önemli kullanım alanları egzersizle ortaya çıkan astım ve
aspirin allerjisidir (9). Montelukastın 2 yaşın üzerinde
kullanılabileceği kanıtlanmıştır. Adolesanda 10 mg/gün
tek doz, 6-14 yaş arası çocuklarda 5 mg/gün tek doz, 25 yaş arası çocuklarda 4 mg/gün tek doz verilir.
Zafirlukast adolesanlarda günde 2x20, 7-11 yaş arası
çocuklarda günde 2x10 mg verilir.
Uzun etkili beta2 agonistler: Salmeterol ve
formoterol çocuklarda da incelenmiş iki önemli ilaçtır.
İnhaler şekilleri vardır. Özellikle salmeterol çocuklarda
daha güvenlidir. Gece ve sabah semptomlarının
giderilmesinde
önerilir.
Genelikle
antiinflamatuar
tedaviye ek olarak kullanılır. Günde iki defa bir yada iki
uygulama olarak verilir. Tremor, anksiyete, hipokalemi
ve taşikardi en sık görülen yan etkilerdir (10).
Mete, Değirmencioğlu
Tablo 1 Astım şiddetinin belirlenmesi ve tedavinin planlanması.
Klinik:
5 yaş üstü çocukta tedavi:
5 yaş ve altındaki çocukta tedavi:
4.basamak(ağır persistan astım)
Semptomlar sürekli Günlük aktivite ve Yüksek dozlarda inhale budesonid veya eşdeğeri
+ uzun etkili uzun etkili beta2 agonist + ihtiyaç
uyku etkilenmiştir
varsa aşağıdakilerden biri veya daha fazlası
Sık nokturnal semptomlar
eklenir;
Sık akut atak
Yavaş salınımlı teofilin
PEF ve FEV1 normalin<% 60’ı,
Lökotrien reseptör antagonistleri (LTRA)
değişkenlik>% 30
Uzun etkili uzun etkili beta2 agonist
Yüksek doz inhale budesonid veya
eşdeğeri
+
ihtiyaç
varsa
aşağıdakilerden biri veya daha fazlası
eklenir;
Yavaş salınımlı teofilin
Lökotrien reseptör antagonistleri
(LTRA)
Uzun etkili uzun etkili beta2 agonist
Oral kortikosteroid
Oral kortikosteroid
3.basamak(orta persistan astım)
I.Seçenek:
Düşük veya orta doz inhale
budesonid veya eşdeğeri + uzun etkili beta2
Ataklar aktivite ve uykuyu etkiler,
nokturnal semptomlar haftada birden agonist
fazladır. Her gün kısa etkili beta agonist Alternatif: Orta doz inhale budesonid veya
gereksinimi vardır. PEF veya FEV1 eşdeğeri + yavaş salınımlı teofilin
normalin % 60-80’i dir.
Orta doz inhale budesonid veya eşdeğeri + uzun
Her gün semptom var
etkili beta2 agonist
I.Seçenek: Orta doz inhale
budesonid veya eşdeğeri
Alternatif: Medium doz inhale
budesonid veya eşdeğeri + uzun etkili
beta2 agonist
Orta doz inhale budesonid veya
eşdeğeri + yavaş salınımlı teofilin
Yüksek doz inhale budesonid veya eşdeğeri
Yüksek doz inhale budesonid veya
Orta doz inhale budesonid veya eşdeğeri + LTRA eşdeğeri
Orta doz inhale budesonid veya
eşdeğeri + LTRA
2.basamak(hafif persistan astım)
Semptomlar haftada birden fazla ve I. Seçenek: düşük doz inhale budesonid veya I. Seçenek: düşük doz
günde birden az
eşdeğeri Alternatif:Kromonlar,
budesonid veya eşdeğeri
Aktivite ve uyku etkilenir
Yavaş salınımlı oral teofilin,
Nokturnal semptomlar ayda birden fazla
PEF veya FEV1 normalin
değişkenlik % 20-30
≥
inhale
Alternatif :Kromonlar
LTRA
Yavaş salınımlı oral teofilin,
80’i,
LTRA
1. basamak (Hafif intermittan)
Semptomlar haftada ikiden az, ataklar Gerek yok
kısa, nokturnal semptomlar ayda ikiden
az, PEF veya FEV1 normalin ≥ 80’i,
değişkenlik < % 20
Yavaş salınımlı Teofilin: Aminofilin ve metil
ksantinler de bu gruba dahil edilebilir. Başlangıç dozu 10
mg/kg/gün olup maksimum 800 mg/güne çıkılabilir. 2
doza bölünerek verilir. Astımda tek başına kronik astım
belirtilerinin tedavisinde bronkodilatör, antiallerjik ve
antiinflamatuvar etkileriyle başarılı olduğu gösterilmiştir.
En sık görülen yan etki bulantı ve kusmadır. Yüksek
serum seviyelerinde nöbetler, taşikardi ve aritmilere yol
açabilir. Febril hastalıklarıda içine alan bir çok faktör
absorbsiyon ve metabolizmayı etkiler. Yan etkilerinin
fazlalığı ve kan düzeyinin takibi gerektiğinden eskisi
kadar çok kullanılmamaktadır (11).
Gerek yok
2)
Semptom giderici ilaçlar:
Kısa etkili beta2 agonistler: Albuterol,
salbutamol, terbutalin, bitolterol, fenoterol, isoeterin,
metaproterenol, pirbuterol bu gruba giren ilaçlardır.
Akut bronkospazmda tercih edilirler. Egzersiz öncesi
profilaktik olarak verilebilirler. İnhale formları daha hızlı
ve daha etkilidirler. Taşikardi, tremor, başağrısı ve
irritabilite yapabilirler. Çok yüksek dozlarda hiperglisemi
ve hipokalemi ortaya çıkabilir. Sistemik kullanımda bu
yan etkiler artar (3).
Kısa etkili teofilin(Aminofilin): 7 mg/kg
yükleme dozu 20 dakikada verilip, 0,4 mg/kg/ saat
43
Çocukluk Çağı Astımının Güncel Tedavisi ve Yeni Gelişmeler
devamlı infüzyon tarzında verilebilir. Bulantı, kusma,
başağrısı yapabilir. Daha yüksek dozlarda nöbetler,
taşikardi ve aritmiler ortaya çıkabilir (10).
Serum
düzeyinin monitörize edilmesi gerekir (Normal serum
düzeyi: 10-15 mcg/mL).
Epinefrin/Adrenalin injeksiyonu: 1:1000 lik
solusyon (1mg/mL) 0,1 mg/kg/doz (max 0,3-0,5 mg)
olacak şekilde 20 dakikada bir toplam 3 defa verilebilir.
Hipertansiyon, ateş, kusma ve halusinasyon yapabilir.
Eğer selektif beta2 agonist kullanılabiliyorsa astım atak
tedavisinde tavsiye edilmez (2).
Yeni Tedaviler:
Kullanılmaya Başlananlar:
Magnezyum Sülfat: Magnezyumun solunum
yolları düz kası üzerine kuvvetli bir gevşetici etkinliği
vardır. IV mg tedavisi yan etkileri nedeniyle ağır ve
tedaviye
dirençli
vakalarda
önerilmektedir.
İV
kullanımda
periferik
vazodilatasyon,
sistolik
hipotansiyon, flaşing, bulantı, venöz flebit görülebilir ve
hasta monitörize edilmelidir. Tek doz 2 mg Magnezyum
İV 20 dakikada verildiğinde yan etki ihtimalinin düşük
olduğu bildirilmiştir. (12). Nebulize yoldan verildiğinde
de bronkodilatasyon yapmaktadır. (13)
Tablo 2. İnhale kortikosteroidlerin çocuklardaki günlük dozlar
İlaç
Düşük doz (günlük)
>12
yaş
<12
Orta doz (günlük)
>12
yaş
<12
Yüksek doz (günlük)
>12
yaş
<12
Beklometazon-CFC
200-500
100-250
500-1000
250-500
>1000
>500
Beklometazon -HFA
100-250
50-200
250-500
200-400
>500
>400
Budesonid-DPI
200-600
100-200
600-1000
200-600
>1000
Budesonid-nebules
250-500
500-1000
>600
>1000
Flunisolid
500-1000
500-750
1000-2000
750-1250
>2000
>1250
Flutikazon
100-250
100-200
250-500
200-400
>500
>400
Mometazon furoat
200-400
Triamsinolon asetonid
400-1000
400-800
400-800
İmmunoterapi: Allerjik hastalıklarda kullanılan
ilaçlar semptomları baskılamakta etkili olmakta ama
hastalığın
doğal
seyrini
etkileyememektedir.
İmmunoterapi ise altta yatan immunopatolojiyi
düzeltebilen bir tedavi yöntemidir. İmmunoterapide (aşı
tedavisi) hasta allerjenlere tolerans kazanır. Uzun süren
bir tedavidir ve az da olsa anaflaksi riski taşımaktadır.
Bu nedenle immunoterapiyi daha kısa, pratik ve daha
etkili hale getirmek için araştırmalar devam
etmektedir(14).
Anti-İmmunoglobulin E tedavileri:
IgE
antikorları allerjik reaksiyonların başlaması ve devam
etmesinden sorumlu en önemli mediatörlerden biridir.
Astımda IgE oluşumunu veya etkilerini azaltacak
tedaviler faydalı olabilir. Efektör hücrelerdeki spesifik
reseptörlere
IgE
bağlanmasını
önleyerek
IgE
fonksiyonunun inhibisyonu değerli bir tedavi olabilir.
Bunu sağlamak amacıyla şimerik ve humanize anti-IgE
antikorlar
geliştirilmiştir.
Erken
ve
geç
bronkokonstrüksiyonu,
pulmoner
eozinofilik
44
1000-2000
>800
800-1200
>2000
>1200
infiltrasyonu, sitokin yapımını ve IgE düzeylerini
azalttıkları gösterilmiştir. İnsanlarda kullanılmak üzere,
rekombinant humanize anti-IgE monoklonal antikoru
(rhuMAb-E25=Omalizumab) geliştirilmiştir. Parenteral
kullanılırlar ve anaflaksi oluşturmazlar. İlaçla ilgili yan
etki ve ilaca karşı antikor yapımı bildirilmemiştir. Orta ve
ağır allerjik astımda kullanılmaktadır. Hastaneye sık
yatan ağır astımlılarda atak sayısını azaltır. Klasik
tedaviye iyi yanıt alınamayan veya tedaviye uyumu iyi
olmayan erişkin hastalarda etkili oldukları saptanmıştır
(15).
Araştırma Halinde Olanlar:
Heliox (Helyum-Oksijen tedavisi): Heliox
dansitesi soluduğumuz oda havasından daha düşüktür.
Bu sayede solunum yollarındaki direncin daha düşük
olmasını sağlar. Ağır atakta hastaların entübe edilmesini
ve mekanik vantilasyona bağlanmasını önlediğini
belirten çalışmalar vardır. Ağır atakta tedavi seçenekleri
içerisinde yer alabilir, ancak henüz yeterli kontrollü
çalışma yoktur(5).
Mete, Değirmencioğlu
Selektif Fosfodiesteraz (PDE) İnhibitörleri:
PDE isoenzimlerinin 7 ailesi izole edilmiştir. PDE 3 ve
PDE 4 özellikle solunum yolu düz kası ve inflamatuar
hücrelere yüksek afinite gösterirler. Bunların selektif
inhibitörler ile bloke edilmesinin astımdaki solunum yolu
obstrüksiyonunun
tedavisinde
yararlı
olabileceği
düşünülmüştür.
Elimizdeki
kanıtlar
bunların
antiinflamatuvar etkileri olduğunu göstermektedir. Kısa
etkili oluşları ve yan etkileri gibi dezavantajları
mevcuttur. PDE 4 inhibitörlerinin yan etkileri bulantı,
kusma ve gastrik sekresyon artışıdır (16). Bu nedenle
yan etkisi daha az olan ikinci jenerasyon bileşikleri
geliştirmek gerekmektedir. Piklamilast (RP-73401) ve
CDP-840 halen araştırılmakta olan ikinci jenerasyon
ilaçlardır.
Antitriptaz tedaviler: Triptaz, aktive olmuş mast
hücrelerinden
salgılanır.
İnhale
olarak
bronkokonstrüksiyona sebep olur. Henüz hayvan deneyi
aşamasında olan antitriptaz ilaçlar gelecekte faydalı
olabilir (17).
Anti-CD4
tedaviler:
CD4+
lenfositlerin
eozinofilik solunum yolu inflamasyonu yoluyla solunum
yolu hipersensitivitesinin oluşmasında direkt etkisi
vardır. CD4+lenfositler aynı zamanda enfeksiyöz
ajanlara karşı gösterilen koruyucu cevapta da yer alırlar
ve bu nedenle güvenilirliği dikkatle izlenmelidir (18).
Sitokin Antagonistleri: Bazı sitokinler astmatik
dokuda anormal miktarda bulunur. Tedavide bu
sitokinlerin ve reseptörlerinin hedeflenmesi yeni
stratejilerden biridir. İnflamasyonu destekleyen IL-4 ve
IL-5 aktivitesinin inhibisyonunu sağlayacak ilaçlar kronik
allerjik inflamasyonu baskılayabilir. IL-4’ün etkilerini
modüle edebilmek için dört yol vardır; 1) IL-4
monoklonal antikoru, 2) Solubl IL-4 reseptörü, 3) AntiIL-4R alfa monoklonal antikoru 4) IL-4 reseptör
antagonisti kullanımıdır. Rekombinant insan solubl IL-4R
(Nuvance, altrakincept), IL-4 reseptörü IL-4 bağlanması
için yalancı bir reseptör görevi yapar. Erişkinlerde
nebulize formu denenmiş ve başarılı bulunmuştur.
Anti-IL-5: IL-5 eozinofil biyolojisinde önemli rol
oynayan bir sitokindir. Humanize anti-IL-5 monoklonal
antikorları geliştirilmiştir. Yeterli etkinlik gösterdiğine
dair kesin kanıtlar yoktur.
Anti-IL-13: IL-13 IL-4’e benzer etkilere sahiptir.
IgE sentezini sağlar. Humanize anti-IL-13 antikoru ve
solubl IL-13R-alfa2 Fc füzyon proteini gibi IL-13 bloke
edici ilaçlar tedavide yararlı olabilir.
Anti-TNF (Tümör Nekrotizan Faktör): Astmatik
hava
yolunda
TNF-alfa
allerjik
inflamasyonun
artmasında anahtar rol oynayabilir. Anti TNF alfa ilaçlar
allerjik inflamasyonu baskılayabilir (19).
Antinflamatuar
sitokinler:
Allerjik
inflamasyonun baskılanmasında rol oynayan sitokinlerin
aktivitelerinin artırılması da inflamasyonu azaltabilir.
IL-10: Allerjik inflamasyonda rol oynayan çeşitli
sitokinleri ve inflamatuar enzimlerin sentezini inhibe
eder. Allerjik hastalarda İL-10’un defektif olabileceği
düşünülmektedir. Gelecekte IL-10’un endojen yapımını
artıran veya IL-10 reseptörü ile aktive olan sinyal yolunu
uyaran ilaçlar geliştirilmesi beklenebilir.
IL-12:
Th1
hücre
gelişiminin
endojen
düzenleyicisidir ve Th1/Th2 arasındaki balansı sağlar.
IFN-gama salınımını uyarır. Klinik çalışmalarda ciddi yan
etkiler gözlenmiştir.
IL-18: IL-12 ile birlikte IFN-gama yapımını
indükler. Hayvan deneylerinde IL-12 ile birlikte verilmesi
halinde allerjik inflamasyonu inhibe eder. Tek başına
kullanımında allerjik sensitizasyonu artırmaktadır.
IFN-gama: Th2 hücrelerini inhibe eder ve allerjik
inflamasyonu azaltır. İnsanda nebulize formu denenmiş
ama etkili bulunmamıştır. Paranteral kullanımında ciddi
yan etkiler tesbit edilmiştir. Sistemik kullanımı ümit
verici değildir (17).
Nörokinin antagonistleri: Substans-P(SP) ve
nörokinin-A(NK-A) gibi taşikininler duyu sinir uyarısı ile
salınır ve solunum yolu nörojenik inflamasyonunda rol
alırlar. Etkilerini NK1 ve NK2 reseptörleri aracılığı ile
gösterirler. Astımlıların akciğerlerinde bu reseptörlerin
ekspresyonu artmıştır. İnhale NK1 ve NK2 reseptör
antagonistlerinin
etkileri
hayvan
deneyleri
ile
araştırılmış, allerjene bağlı solunum yolu obstrüksiyonu
ve inflamasyonunun önlenmesinde faydalı olabileceğine
dair kanıtlar bulunmuştur (20).
PAF Antagonisleri: Platelet aktive eden faktör
hava
yolu inflamasyonunda
rol
oynayan
bir
mediatördür. PAF antagonistleri üzerinde yapılan
çalışmalar fazla ümit verici değildir (21).
DNA Aşıları: Bakteri DNA’sındaki spesifik
oligonükleotidlerin Th1 hücre aktivasyonu yapabildiği
gösterilmiştir. Bu şekilde imal edilen DNA aşıları astım
modeli farelerde başarı ile uygulanmıştır, ancak bakteri
DNAsının hazırlanması güç bir metoddur. Fazla miktarda
enjeksiyon gerekmektedir. Pratik bir çözüm olarak
bakteri DNA’sının immunostimulatör etki yapan
oligonükleotidleri
tanımlanarak
sentetik
olarak
45
Çocukluk Çağı Astımının Güncel Tedavisi ve Yeni Gelişmeler
üretilmiştir. Oligonükleotidlerle modifiye edilmiş aşıların
immunojeniteyi etkilemeden allerjeniteyi azaltmaktadır.
Bu aşılarla yapılan immunoterapi de ilk aylarda IgE artışı
olmamakta, anaflaksi riski ortadan kalkmakta ve aşı
dozları daha hızlı artırılabilmektedir (14).
Sonuç olarak astım hastalığının kontrolü çabaları
yoğun olarak sürmektedir. Yeni ilaçlar daha çok
hastalığın
immunopatogenezine
yöneliktir. Astım
patogenezi
aydınlatıldıkça
tedavi
hedefleri
ve
alternatifleri artacaktır. Yeni ilaçlar ile ilgili çalışmalar
umut vericidir ancak daha ileri çalışmaların gerekliliğini
de ortaya çıkarmaktadır.
9.
Salvi SS, Krishna MT, Sampson AP, Holgate ST. The antiinflammatory effects of leukotriene-modifying drugs and
their use in asthma. Chest 2001; 119(5): 1533-1546.
10.
Akpınarlı A, Tuncer A, Saraçlar Y, Şekerel EB, Kalaycı Ö.
Effect of formoterol on clinical parameters and lung
functions
in
patients
with
bronchial
asthma:
a
randomised controlled trial. Arch Dis Child 1999;81:4548
11.
Ream RS. Efficacy of IV theophylline in children with
severe status asthmaticus. Chest 2001; 119(5): 14801488.
12.
Saçkesen C. Astım atak tedavisi ve tedavideki yenilikler:
İnhale steroid, ipratropium bromid, magnezyum, heliox.
T Klin Allerji-Astım 2003,5(3),132-139.
KAYNAKLAR
1.
13.
Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger
JW. Allergy Principles and Practice. St.Louis, Washington
bronchial asthma. Turk J Pediatr 1996, 28, 169-75.
DC, Toronto: The CV Mosby Comp, 1998; p1124-1125.
2.
Global
Strategy
For
Asthma
Management
14.
15.
Heart, Lung and Blood Institute. Updated 2003.
Hughes R, Masoli M, Weatherall M, Beasley R. Nebulised
4.
16.
glucagon
in
asthma
17.
exacerbation:
a
randomized,
Rodrigo GJ, Rodrigo C, Pollack CV, Roure B. Use heliumoxygen mixtures in the treatment of acute asthma: a
18.
National Asthma Education and Prevention Program. J
Allergy Clin Immunol 2002; 110(Suppl):141-219.
7.
Şekerel BE, Tuncer A, Saraçlar Y, Adalıoğlu G. Inhaled
budesonide reduces lung hyperinflation in children with
asthma. Acta Paediatr 1997;86:932-936
8.
Frew AJ: Immunotherapy of allergic disease. J Allergy
Owen CE. Anti-immunoglobulin E therapy for asthma.
Boushey HA. New and exploratory therapies for asthma.
Leonard P: Asthma: future directions.
Med Clin North
Kon OM, Sihra BS, Loh LC, et al. The effects of an antiCD4+ T-cells in asthma. Eur Respir J 2001; 18: 45-52.
19.
Rosenwasser LJ. New immunopharmacologic approaches
to asthma: role of cytokine antagonism. J Allergy Clin
Immunol 2000; 105: 586-591.
20.
Chu HW, Kraft M, Krause JE, Rex MD, Martin RJ.
Substance P and its receptor neurokinin 1 expression in
asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol; 2000; 106(4):
713-722.
21. Lee YC, Lee KH, Lee HP, et al. Serum levels of
Von Berg A, Gappa M, Steinkamp G. Fluticasone for the
interleukins IL-4, IL-5, IL-13, and interferon-gamma in
treatment of symptomatic bronchial asthma in children
acute
treated
with
sodium
cromogylate-a
asthma.
prospective,
randomised trial. Eur J Med Res 2002; 7(6): 257-264.
Yazışma Adresi
:
Emin Mete
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları ABD Allerji bilimdalı Çiftlik Cad. No: 57 06510 Emek /Ankara
Tel: 0312 212 62 62
Fax: 0312 221 32 76
e-mail: [email protected]
46
in
CD4 monoclonal antibody, keliximab, on peripheral blood
systematic review. Chest 2003; 123(3):891-6 .
6.
sulphate
Am 2002; 86: 1131-1156
controlled trial. Ann Emerg Med 2000; 36(5):427-31.
5.
salbutamol
Chest 2003; 123 (Suppl) 439-445.
Wilber ST, Wilson JE, Blanda M, Gerson LW, Meerbaum
SO, Janas G. The bronchodilator effect of intravenous
and
Pulm Pharmacol Ther 2002; 15(5): 417-424.
salbutamol and magnesium sulphate in acute asthma.
Lancet 2003; 362(9389):1080.
sulphate
Clin Immunol 2003; 111:712-719.
and
Prevention, GINA, National Institutes of Health National
3.
Meral A, Coker M. Tanac R.Inhalation therapy with
magnesium
J
Asthma
2001;
38:
665-671.