kry`de diyabet tedavisi - Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları

¾ Diabetes mellitus KBY’nin en sık sebebidir
¾ Diyabete bağlı KBY’li hastalarda vasküler hastalıklara
bağlı erken ölüm insidansı diyabetik olmayanlara göre
daha yüksektir
USRDS 2004 Annual Data Report. TND Registry Raporu 2003
¾ Hiperglisemi genel populasyonda önemli bir KVH risk
faktörüdür
¾ Sıkı glisemik kontrolün diyabetik hastalarda
mikroalbuminüri gelişmesini önlediği ve bunlarda
KVH üzerine olumlu etki yaptığı bilinmektedir
Tip 2 DM - A1C Düzeyindeki %1 Azalma
Herhangi bir
diyabetik
komplikasyon
% 21
Diyabete
bağlı ölüm
% 21
Miyokard
infarktüsü
% 14
Mikrovasküler
komplikasyonlar
% 37
UKPDS 35, BMJ, 2000
DCCT/EDIC´de Mikroalbuminuri
Prevalans ve Kümulatif İnsidansı
A. Yıllık Prevalans
20
Sıkı
Klasik
Kumulatif insidans (%)
Prevalans (%)
25
B. Kümulatif insidans
15
10
5
0
DCCT
yıllar
Closeout 1-2 3-4
5-6
EDIC
7-8
25
20
15
Klasik
10
5
0
sıkı
yıllar
1-2 3-4
5-6
7-8
EDIC
Nathan DM et al. JAMA 2003; 290: 2159-2167
Tedavi ve Nefropati’nin
Kardiyovasküler Hastalıklara Etkisi (DCCT/EDIC)
NO at Risk
İntensive
Treatment
705
683
Conventional
714
Treatment
688
629
618
113
92
705
721
686
694
640
637
118
96
To what extent does prevention of nephropathy account for CVD risk reduction?
Microalbuminuria and macroalbuminuria were each strongly associated with increased
CVD risk (HRs 2.93 and 2.57, p<0.001 and p=0.009, respectively)
DCCT/EDIC Study Research Group, NEJM 2005; 353:2643-2653
¾ KBY geliştiğinde sıkı glisemik kontrolün;
9 Makroalbuminüri
9 GFR
9 KV morbidite mortalite
üzerine etkisi net olarak belirlenmemiştir
¾ Bu hasta grubunda sıkı glisemik kontrole ulaşmak
daha zor ve hipoglisemi riski daha yüksektir
Renal Yetmezlikte Glisemik Kontrolü
Etkileyen Faktörler
Hipoglisemi
Hiperglisemi
¾ İnsülin klirensi ↓
¾ İnsülin rezistansı ↑
¾ Renal glukoneogenez ↓
¾ İnsülin sekresyonu ↓
¾ Alımı ve emilimi etkileyen
Gİ faktörler
¾ Diyalizattan glukoz
absorpsiyonu
¾ Azalmış ilaç klirensi
¾ Metabolik
komplikasyonlar
Diyaliz Tipi
¾ Diyaliz ile insülin sensitivitesi ve glukoz
intoleransında kısmi düzelme olduğu bilinmektedir
¾ Çalışmalarda periton diyalizi ile hemodiyalizden
daha yüksek insülin sensitivitesi sağlandığı
gösterilmiştir
Pediatr Res 40,304-308:1996
Glisemi Kontrol Hedefleri
A1C
ADA
<%7
AKŞ
90-130 mg/dl
Pik TKŞ
< 180 mg/dl
ADA. Standars of Medical Care in Diabetes 2007. Diabetes Care 2007
Glisemik Kontrolün Monitörizasyonu
¾ Glisemi kontrolü HbA1c ile yapılmaktadır
¾ HbA1c BY’den etkilenebilir
9 Eritosit ömrü kısadır
9 Transfüzyon
9 Demir eksikliği
9 EPO ile uyarılmış eritropoez
9 Metabolik asidoz
NKF K/DOQI Kılavuzu
Guideline 2 : KBY’de genel diyabetik bakım ve
hipergliseminin tedavisi
2.1. Diyabetli hastalarda kronik böbrek hastalığının
olup olmadığına bakılmaksızın hedef HbA1c <%7 olmalı (A)
HbA1c’nin %7’nin altına düşürülmesi
9 Mikroalbuminüri gelişmesini azaltır (güçlü kanıt)
9 Makroalbuminüri gelişmesini azaltır (orta güçte kanıt)
9 GFR’daki düşme hızını azaltır (zayıf kanıt)
AJKD: 49:2 suppl 2, 2007: 62-73
Tip 2 Diyabette Temel Patofizyolojik Bozukluk
Glikagon
(∝ hücresi)
Pancreas
Hepatik
glukoz
çıkışı
İnsülin
(β hücresi)
İnsülin
rezistans
Glikoz alımı
Hiperglisemi
Joslin’s Diabetes Mellitus. 14 th ed. Lippincott Williams&Wikins:2005:145-168
Muscle
Adipose
tissue
Oral Antidiyabetiklerin Etki Mekanizmaları
İnce barsaklar:
glukoz emilimi
2 Kas ve yağ dokusu:
Glukoz alımı
∝-Glukozidaz ↓
Metformin ↑
İnsülin rezistansı
Thiazolidinedion ↑
Kan glukozu
4 Karaciğer: Hepatit
glukoz çıkışı
Metformin ↓
Thiazolidinedion ↓
İnsülin
rezistansı
3 Pankreas: insülin salınımı
Sülfanilüre ↑
Metiglinidler ↑
Glisemik Kontrol
Nathan DM., ve ark. Diabetes Care 2006;
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diyabet Çalışma Grubu 2007
Biguanidler
Metformin (Glucophage, Glikofen, Glifor tb…)
¾ İnsülin aracılı glikoz kullanımı ↑
¾ Hepatik glikoz çıkışını (glukoneogenez) ↓
¾ Hipoglisemiye neden olmaz
¾ Lipid profiline (TG ↓ ve LDL Kolesterol ↓) ve
Endotel fonksiyonlarına olumlu etkileri vardır
¾ İyi tolere edilir, en sık yan etkisi GİS şikayetleridir
¾ Tip II DM için kontrendike olmadıkça ilk seçenektir
Tip 2 DM - Metformin Farklı Dozlarının
A1c Üzerine Etkileri
0
-0.5
Plasebo’dan
ortalama fark
(%)
-1.0
*
-1.5
*
-2.0
-2.5
*
*
*P<0.001
*
500
1,000
1,500
2,000
2,500
Doz (mg)
Garber AJ, Am J Med. 1997
Biguanidler
Metformin (Glucophage, Glikofen, Glifor tb…)
¾ Oral biyoyararlanımı %40-50’dir.
Plazmada proteine bağlı değildir
¾ Hem glomerular filtrasyon, hem de tubuler
sekresyon ile böbreklerden değişmeden atılır
¾ Eliminasyonu 12-24 saat içinde ~ %90’ı atılır
Biguanidler
Metformin (Glucophage, Glikofen, Glifor tb…)
¾ Biguanidler hücresel laktat üretimini artırarak ve
laktatın hepatik metabolizmasını azaltarak laktik
asidoza neden olur
¾ Diyabetiklerde metformin ilişkili laktik asidoz
insidansı ~ 0.03 vaka/1000 hasta/yıldır
¾ Mortalite ise %30-50 arasında değişmektedir
Biguanidler
Metformin (Glucophage, Glikofen, Glifor tb…)
¾ GFR düzeyi düştükçe metformin eliminasyonu azalır
ve ilaç birikir
¾ Serum kreatinini
erkeklerde ≥1.5 mg/dl
kadınlarda ≥1.4 mg/dl
olması durumunda metformin kontrendikedir!!!
Metformin Kontrendikasyonları
¾ Azalmış böbrek fonksiyonu
¾ Karaciğer hastalığı
¾ Konjestif Kalp Yetmezliği
¾ İyotlu kontrast madde ile radyolojik çalışma
¾ Cerrahi işlemler
¾ Hipoksi, hipotansiyon, sepsis gibi laktik asidoz
oluşturabilecek diğer durumlar
Sülfonilüre
¾ Etki mekanizması:
ATP ilişkili potasyum kanalının bir alt ünitesi olan
reseptör ile etkileşerek pankreas β-hücrelerinden
insülin salınımını stimule eder
Glukoz Uyarısı İle β-Hücresinden
İnsülin Sekresyonu
Hekzokinaz
Glukokinaz
İnositol 3 Fosfat
Diasil Gliserol
Glukagon Like
Peptid
Piruvat
KİNAZLAR
cAMP
Gastrik İnhibitör
Peptid
+
K+ K+ K
K+ K+
K+ +
K
Glikoliz
Asetilkolin
G-6-P
Mitokondri
Ca++
Kir 6.2
Kir 6.2
K+
Kir 6.2
Kir 6.2
ATP
Ca++ Ca++
Ca++ ++
Ca
K+
K+
Nateglinide
K+
K+
SUR 1
GLUT-1,2
Glukoz
SUR 1
Sülfonilüre
Ca++
++ ++
Ca Ca Ca++
++
++
Ca
Ca
SEKRETUAR
GRANÜLLER
Lebovitz HE, 1999
Sülfonilüre
¾ 1. kuşak sülfonilüre:
¾ 2. kuşak sülfonilüre:
9 Asetohekzamid
9 Gliburid
9 Klorpropamid
9 Glipizid
9 Tolazamid
9 Glimepirid
9 Tolbutamid
9 Gliklazid
¾ 1. kuşak sülfanilüreler günümüzde kullanılmamaktadır
¾
Asetohekzamid
Klorpropamid
Talazomid
aktif metabolitleri büyük oranda böbreklerden atılır.
BY’de birikerek hipoglisemiye yol açarlar
¾ Talbutamit KC’de metabolize edilir. İnaktif metabolitleri
böbrekle atılır. Metabolitlerden biri zayıf hipoglisemik
etkilidir
Gliburid
(Gliben, Diyaben, Dianorm 5 mg tb…)
¾ Hepatik metabolizma ile metabolitlere yıkılır
¾ ∾%50’si feçes ile geri kalanın çoğu metabolit
olarak idrar ile atılır
¾ GFR>50ml/dk sırasında dikkatli olunmalı ve doz
ayarı yapılmalıdır
¾ İleri evre BY’de aktif metabolitlerin birikimine
bağlı hipoglisemi riski ↑, kullanılmamalı
Glipizid
(Minidiab 5 mg tb; Glucotrol XL 2,5-5-10 mg tb…)
¾ Hepatik yolla inaktif metabolitlere yıkılır
¾ Dozun %10’undan azı idrarla değişmeden atılır,
%60’ı ise metabolit olarak atılır
¾ Sadece N-BAAB-C metabolitinin %5’lik hipoglisemik
etkisi vardır
Glipizid
¾ Glipizid klirensi ve eliminasyon yarı ömrü renal
yetmezlikte etkilenmez
¾ BY’de doz ayarına gerek yoktur, GFR’si düşük olan
hastalarda tercih edilecek sülfonilüredir
¾ Ancak devamlı salınım yapan formların kullanımı
önerilmemektedir
Diabetes Metab 26(suppl 4),73-85;2000
Glimepirid
(Amaryl, Diameprid 1-2-3-4 mg tb, Glimax tb 1-2-3 mg tb…)
¾ Hepatik yolla metabolize edilir
¾ İki önemli metaboliti vardır (siklohekzilhidroksimetil-M1
ve karboksil metaboliti-M2)
¾ M1’in ana ilacın ⅓ kadar hipoglisemik etkisi olduğu
gösterilmiştir
Drug Metab Drug Interact 13:69-85;1996
Glimepirid
(Amaryl, Diameprid 1-2-3-4 mg tb, Glimax tb 1-2-3 mg tb…)
¾ Uygulanan dozun %60’ı idrarla (bunun %80-90’ı
metabolittir), geri kalan kısmı ise feçes ile atılır
¾ BY’de glimepirid kullanımı ile ilişkili uzun süreli
hipoglisemiler bildirilmiştir
¾ GFR’si düşük olan hastalarda dikkatli kullanılmalı,
gereğinde doz ayarı yapılmalıdır
Exp Clin Endocrinol Diabetes 111:405-411;2000
Gliklazid
(Diamicron, Betanorm 80 mg tb; Diamicron MR 30 mg tb…)
¾ Hepatik yolla 7 metabolite yıkılır
¾ Verilen dozun %60-70’i idrarla atılır
¾ İki önemli metaboliti karboksi ve hidroksimetil
metabolitleridir
¾ BY varlığında 2. sırada kullanılabilecek sulfanilüredir
Sülfonilüreler
¾ Proteinlere kuvvetlice bağlanır, hemodiyalizden
etkilenmezler
¾ β Blokerler, salisilat ve warfarinle birlikte kullanımları
serbest ilaç düzeyleri ve hipoglisemi riskini ↑
¾ Sülfanilürilerin maximal dozları ortalama dozlarından
daha etkili değildir
Sulfanilüreleri Kullanırken
Dikkat Edilmesi Gerekenler
¾ Hipoglisemi riskini artıran faktörler
9 İleri yaş
9 Karbonhidrat alımının azlığı
9 Böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu
9 Alkol alımı
¾ Hiperinsulinemi ve ağırlık artışı
¾ Uzun dönemde hastaların %30’unda yetersizlik
Nonsulfonilüre İnsülin Sekretagogları:
Metiglinidler
¾ Repaglinid (Novonorm 0.5-1-2 mg tb)
¾ Nateglinid (Starlix 120 mg tb)
¾ Etki mekaniması:
Sülfonilüreler gibi pankreas β-hücresi K-ATP
kanallarına etki göstererek insülin salınımını artırırlar
Glukokinaz
İnositol 3 Fosfat
Diasil Gliserol
Glukagon Like
Peptid
Piruvat
KİNAZLAR
cAMP
Gastrik İnhibitör
Peptid
K+
K+ K+
K+ +
K
Glikoliz
Asetilkolin
G-6-P
K+
Mitokondri
Ca++
K+
Kir 6.2
Kir 6.2
K+
Kir 6.2
Kir 6.2
ATP
Ca++ Ca++
Ca++ ++
Ca
K+
K+
Repaglinide
Nateglinide
K+
K+
Depolarizasyon
Hekzokinaz
SUR 1
GLUT-1,2
Glukoz
SUR 1
Glukoz Uyarısı İle β-Hücresinden İnsülin Sekresyonu
Ca++
++
CaCa++
Ca++
++
++
Ca
Ca
SEKRETUAR
GRANÜLLER
Lebovitz HE, 1999
Metiglinidler
¾ İnsülin salgısını artıran yeni ilaçlardır
¾ Kimyasal olarak sülfanilürelerden farklıdırlar
¾ Çok kısa yarılanma ömrüne sahip olduklarından
(3-4 saat) yemekten kısa süre önce alınmalı
¾ Orta düzeyde hipoglisemi etkilidirler
¾ Hipoglisemi riskleri daha düşüktür
Repaglinid
(Novonorm)
¾ Oral alımı takiben hızlıca absorbe olur
¾ Hepatik yol ile metabolize olur
¾ Eliminasyon yarı ömrü 0.6-1.8 saattir
¾ Safra ile atılır. Sadece %10’luk bir kısım
idrar ile atılır
¾ Metabolitlerinin hipoglisemik etkisi yoktur
Repaglinid
(Novonorm)
¾ Evre 5 BY’de dikkatli kullanılmalı. Düşük dozda
başlanarak, yavaş yavaş artırılmalıdır
¾ Evre1-4 BY’de doz ayarlaması gerektirmez
9 Gemfibrozille birlikte kullanımı konsantrasyon ve
yarılanma süresini artırır. Doz azaltımı gerektirir
Nateglinid
(Starlix)
¾ Hızlı absorbe ve elimine olur. Eliminasyon yarı ömrü
1.2-1.8 saattir
¾ Hepatik yol ile metabolize olur. Metabolitlerinden
birkaçı aktiftir
¾ İlacın %83’ü idrarda atılır ve bunun büyük kısmını
metabolitler oluşturur. Sadece %16’lık kısmı ana
ilaçtır
Nateglinid
(Starlix)
¾ Evre 3, 4 BY`inde dikkatli kullanılmalı (60 mg)
¾ Evre 5/diyaliz hastalarında aktif metabolitlerinin
hipoglisemi riski nedeniyle kullanılmamalı
¾ Amidoron, warfarin, fenitoin ile birlikte
kullanıldığında doz azaltılmalı
Repaglinid/Metformin Kombinasyon Tedavisi:
HbA1c Seviyesindeki değişim
10
Metformin
Repaglinide
Repaglinide/Metformin
9
HbA1c 8
(%)
7
6
0
1
Zaman
2
3
Moses R et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124
Thiazolidinedionlar
¾ Roziglitazon (Avandia, Rosenda, Rosvel 4-8 mg tb…)
¾ Pioglitazon (Glifix, Dropia 15-30 mg tb)
¾ Etki mekanizması:
9 PPAR- γ agonistleridir
9 İnsülin direncini düşürür
9 Kas ve yağ dokusunda glukoz alımını artırır
9 Hepatik glukoneogenezi azaltırlar
PPARg Aktivasyonu Tip 2 Diyabetiklerde
İnsülin Direncine Etkisi
Pankreatik β-hücresi
İnsülin
resistansında azalma
β-hücre regranulasyonu
insülin içeriğinin artması
TG
FFA azalır
-
+
TG
PKC
glukoz salınımı azalır
Lipolizde
azalma
TNF∝
azalır
Yağ dokusu
PPARg
TZD
Normoglisemi
GLUT4 ün artmış glukoz
Taşıma kapasitesi
Thiazolidinedionlar
¾ Roziglitazon ve pioglitazon hepatik yolla metabolize olur
¾ Her iki ilacın da albumine bağlanma oranları yüksektir
¾ Roziglitazonun eliminasyon yarı ömrü 3-4 saattir.
Metabolitleri inaktiftir. Ana ilacın %1’den azı idrarla
değişmeden atılır
¾ Pioglitazonun eliminasyon yarı ömrü 3-7 saattir.
3’ü ana ilaç kadar aktif olan 6 metaboliti vardır
9 Gemfibrozille birlikte kullanımları konsantrasyon ve
yarılanma süresini artırır. Doz azaltımı gerektirir
Thiazolidinedionlar
¾ Diyet ve egzersizle kontrol altına alınmayan
diyabetiklerde monoterapi veya sülfanilüre,
insülinle kombine kullanılabilirler
¾ Tedaviye başlamadan önce KC fonksiyon
testlerine bakmalı
¾ ALT normalin 2.5 katından fazla ise başlamamalı
¾ Peryodik olarak KC fonksiyonları değerlendirilmeli,
ALT 3 kat ↑ veya sarılık çıkarsa kesilmeli
Pioglitazon Monoterapisinin Açlık Plazma
Glukozu ve A1C Düzeylerine Etkisi
Pioglitazon
Plasebo
15 mg
Açlık Plazma Glukozunda
başlangıç değerine göre değişiklik
(mg/dl)
10
30 mg
45 mg
A1C Düzeylerinde
başlangıç değerine göre değişiklik
(mg/dl)
9
0.8
0.7
0
0.4
-10
-20
0.0
-30
-30
30
-40
-0.3
0.3
-0.4
-32
32
-0.3
0.3
-0.8
-50
-60
p< 0.05
-56
56
-0.9
0.9
-1.2
p< 0.05
Aronoff S, et all, Diabetes Care, 2001
Pioglitazon ile Sülfonilüre Kombinasyon Tedavisinin
Açlık plazma Glukozu ve A1C Düzeylerine Etkisi
Plasebo + SÜ
PİO 15 mg + SÜ
Açlık Plazma Glukozunda
başlangıç değerine göre değişiklik
(mg/dl)
10
A1C Düzeylerinde
başlangıç değerine göre değişiklik
(%)
0.2
6
0.1
0.1
0.0
0
-0.2
-10
-0.4
-20
-0.6
-30
-40
PİO 30 mg + SÜ
-0.8
-34
-50
-52
-60
p< 0.05
-0.8
0.8
-1.0
-1.2
-1.2
-1.4
p< 0.05
Thiazolidinedionlar
¾ Glisemik etkinlikleri sulfanilüreler veya metformine
eşdeğer ancak hipoglisemi yan etkisi daha azdır.
¾ BY’de ne roziglitazon ne de pioglitazon için ana ilaç ve
metabolitlerinde birikim görülmez
¾ Hemodiyalizden etkilenmezler
¾ BY’de iki ilaç için de doz ayarlamasına gerek yoktur!!!
Thiazolidinedionlar
¾ Farklı düzeylerde BY olan 27 tip 2 DM hastada 45 mg
pioglitazon kullanımı ile farmakokinetiğinin
değerlendirildiği bir çalışmada;
9 BY varlığında pioglitazon ve metabolitlerinde
anlamlı düzeyde birikim olmamıştı
Br J Clin Pharmacol 55: 368-374;2003
Thiazolidinedionlar
¾ Tek doz 8 mg roziglitazon ile yapılan 57 olgulu bir
çalışmada her düzeydeki BY’de roziglitazon total ve
serbest plazma konsantrasyonunun etkilenmediği
gösterilmiştir
J Clin Pharmacol 43:252-259;2003
Thiazolidinedionlar
¾ İki önemli yan etkisi ödem ve konjestif kalp yetmezliği’dir
¾ Monoterapide %3-5 oranında ödem gözlenir. İnsülin ile
kombine tedavilerde bu oran artar
J Clin Pharmacol 43:252-259;2003
Thiazolidinedionlar
¾ NYHA Evre I/II Kalp Yetmezliği vakalarında dikkatli
kullanılmalı ve küçük dozlarla tedaviye başlanmalı
¾ NYHA’e göre Evre III/IV Kalp Yetmezliğinde
kullanılmaması önerilmekte
Nesto RW et al. Circulation 2003:108;2941-8
∝-Glukozidaz İnhibitörleri
¾ Akarboz (Glucobay, Glynose 50-100 mg tb)
¾ Miglitol (Glyset 50-100 mg tb)
¾ Etki mekanizması:
Bağırsaklarda KH’ın daha basit yapılı şekerlere
yıkımını bloke ederek postprandial hiperglisemiyi
önler
HbA1c (%) değişim
Akarbos’un Tip 2 Diabette HbA1c’ ye Etkisi
Zaman (ay)
Plasebo
Zaman (ay)
Akarbos
Chiasson J-L et al. Ann Intem Med. 1994;121:928-935
*P<0.010; ↑P=0.007; ↓P=0.01
∝- Glukozidoz İnhibitörleri
¾ Zayıf hipoglisemik etkileri vardır
¾ KH emilimi ↓, KH kolon bakterilerince sindirilir
→ GİS semptomlarına yol açar (Karın ağrısı, gaz, diyare)
¾ Postprandial hiperglisemili obez hastalarda erken
evre diyabette ideal ilaçlardır
∝-Glukozidaz İnhibitörleri
¾ Akarboz intestinal flora ve enzimler
tarafından en az birinin aktif olduğu ~13
metabolite yıkılır
¾ Akarboz ve metabolitlerinin %2’den azı
idrarda görülür
¾ Miglitol’ün absorpsiyonu akarboza göre daha
fazladır (dozun %50-100’ü), proteine
bağlanması minimaldir ve metabolize olmaz
¾ %95’i renal yolla atılır
∝-Glukozidaz İnhibitörleri
¾ Akarboz ve metabolitlerinin plazma düzeyleri BY’de
birkaç kat artış gösterir
¾ Serum Cr >2mg/dl olan diyabetik hastalarda ilacın
kullanımı önerilmemektedir!!!
¾ Miglitol de renal yetmezlik varlığında biriktiğinden
renal yetmezlikte kullanımı önerilmemektedir!!!
İnkretin Bazlı İnsülin Salgılayıcılar
¾ Yeni sınıf hipoglisemik ilaçlardır
¾ İnkretin hormonlar intestinal kaynaklı peptitler
vasıtasıyla insülin salınımını ↑
¾ Bu peptidler ince barsaklarda besin ve
glikoz varlığında salgılanan
9 Glukogan Like peptide-1 ve
9 Gastrointestinal insülinotropik peptit (GİP)
Glukoz Uyarısı İle β-Hücresinden İnsülin Sekresyonu
GLUT-1,2
Hekzokinaz
Glukoz
Glukokinaz
İnositol 3 Fosfat
Diasil Gliserol
Glukagon Like
Peptid
Piruvat
KİNAZLAR
cAMP
Gastrik İnhibitör
Peptid
+
K+ K+ K
K+ K+
K+ +
K
Glikoliz
Asetilkolin
G-6-P
Mitokondri
Ca++
K+
Kir 6.2
Kir 6.2
Kir 6.2
Kir 6.2
K+
K+
K+
K+
ATP
Ca++ Ca++
Ca++ ++
Ca
Ca++
++
CaCa++
Ca++
++
++
Ca
Ca
SEKRETUAR
GRANÜLLER
Lebovitz HE, 1999
İnkretin Hormonların İnsülin ve
Glikagon Düzeylerinin Düzenlenmesi
Hormonal uyarılar
- GLP-1
- GIP
↓ Glikagon
(GLP-1)
α cells
Nöral uyarılar
β cells
Pankreas
Gİ Sistem
↓Kan glikozu
↑ İnsülin
(GLP-1, GIP)
Besin ile uyarı
Glikoz ?
GLP-1: Glikagon like peptid-1
GIP: Gastrointestinal insülinotropik peptit
Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876-913
İnkretin Hormonların Glikoz Hemoztazındaki Rolü
Glikoza
bağımlı
↑ İnsülin
(GLP-1 ve GIP)
Gıda alımı
İnkretinlerin
Salınımı
GLP-1 ve GIP
DPP-4
enzim
İnaktif
GLP-1
İnaktif
GIP
α cells
↑ Perifer
dokularca
glikoz alımı
β cells
↓ Kan
glikozu
Glikoza
bağımlı
↓ Glikagon
(GLP-1)
↓ Hepatik
Glukoz
yapımı
İnkretin Bazlı İnsülin Salgılayıcılar
¾ İnkretin hormonlar hızla DPP4 (Dipeptidil Peptidaz-4)
aracılığı ile inaktive edilir ve yarılanma süresi çok kısadır
¾ İnkretin yolu Tip II diyabetes mellitusta aksamıştır.
¾ Bu grup ilaçların hedefi bu yolu açmaktır
¾ Bu konuda 2 ilaç vardır. Exenatide ve Sitagliptin
Stagliptin ve Exenatid’in Etki Mekanizmaları
Exenatid
(GLP-1
Analoğu)
Gıda alımı
İnkretinlerin
Salınımı
GLP-1 ve GIP
Sitagliptin
(DPP-4
İnhibitörü)
DPP-4
enzim
İnaktif
GLP-1
İnaktif
GIP
Glikoza
bağımlı
↑ İnsülin
(GLP-1 ve GIP)
α cells
↑ Perifer
dokularca
glikoz alımı
β cells
↓ Kan
glikozu
Glikoza
bağımlı
↓ Glikoza
(GLP-1)
↓ Hepatik
Glukoz
yapımı
Exenatide
¾ GLP-1 anologudur. DPP4 yıkımına dirençlidir
¾ Pankreas β hücrelerinde glikoz bağımlı insülin salgılatır
¾ Glukogan sekresyonu ve mide boşalmasını azaltır
¾ Orta derecede hipoglisemik etkisi var
¾ Kilo kaybı oluşturur
¾ %4 hastada bulantı-kusma ilacı kesmeyi gerektirir
Exenatide
¾ Yemeklerden 30' önce günde 2 kez 5-10 mg SC verilir
¾ Böbreklerden atılır, fakat GFR>30 ml/dk olanlarda
doz ayarlanması gerekmez
¾ Evre IV/V KBY’de tavsiye edilmez
¾ Monoterapi olarak henüz kabul edilmemiştir
Sitagliptin
¾ Selektif DPP-4 inhibitörüdür. Böylece endojen inkretin
hormonların (GLP-1 ve GİP) düzeyini ↑
¾ Orta düzeyde hipoglisemik etkisi vardır
¾ İyi tolere edilir
¾ Hipoglisemi riski azdır. Kilo aldırmaz
Sitagliptin
¾ Oral yolla günde 1 kez 100 mg dozunda alınır
¾ İlacın %87’si idrarla değişmeden atılır
¾ Evre 3 KBY’de doz 50 mg’a Evre 4 ve5’de 25 mg’a ↓
¾ Tip II DM’da monoterapi veya metformin ve TZD ile
kombinasyonu onaylanmıştır
Amilin Analogu: Pramlinit
¾ Amilin yemeklere cevap olarak insülinle birlikte
salgılanır ve glukagon salınımını baskılar
¾ Gastrik boşalımı geciktirir
¾ Böbreklerden metabolize edilir
¾ GFR>20 ml/dk ise doz ayarlaması gerekmez
¾ 60-120 mg SC 3 kez yemeklerden önce insülinle verilir
¾ İnsülinle tedavi edilen hastalarda onaylanmıştır
¾ Düşük hipoglisemik etkisi vardır
Sınıf
İlaç
Evre 3 KBY
Evre 4 KBY
Evre 5 Diyaliz
Asetoheksamid
Sakının
Sakının
Sakının
Klorpropamid
Sakının
Sakının
Sakının
Tolazamid
Sakının
Sakının
Sakının
Talbutamid
Sakının
Sakının
Sakının
Gliburid
Sakının
Sakının
Sakının
Glipizid
Kullanılır
Kullanılır
Kullanılır
Glimepirid
Kullanılır
Düşük doz
Sakının
Glikazid
Kullanılır
Kullanılır
Kullanılır
Repaglinid
Kullanılır
Kullanılır
Kullanılır
Nateglinid
Kullanılır
Düşük doz
Sakının
Pioglitazone
Kullanılır
Kullanılır
Kullanılır
Roziglitanon
Kullanılır
Kullanılır
Kullanılır
Kontrendike
Kontrendike
Kontrendike
Akarboz
Kullanılır
Sakının
Sakının
Miglitol
Kullanılır
Sakının
Sakının
İncretin mimetikler
Exenatide
Kullanılır
Sakının
Sakının
DPP4 İnhibitörü
Sitagliptin
%50 Doz
¼ Doz
¼ Doz
Amilin Analoğu
Pramlinit
Kullanılır
Kullanılır
Bilgi yok
1. Grup Sülfanilüreler
2. Grup Sülfanilüreler
Meglitinidler
Thiazolidinedionlar
Biguanidler
Alfa Glukozidoz İnhibitörleri
Metformin