ksenobiyotik mekanizması

KSENOBİYOTİK METABOLİZMASI
Besin maddeleri dışında, yaşam sırasında vücudumuzun karşılaştığı etkileştiği
maddelere ksenobiyotik adı verilmektedir. Latince organizmaya yabancı anlamındaki bu
kelime, organik ve inorganik olmak üzere çok geniş bir yelpazede yer alan maddeleri
kapsamaktadır. Günlük hayatta karşılaşılan/kullanılan ilaçlar, besin katkı maddeleri ve
kimyasal koruyucular, sigara, kızarmış, yanmış ve füme yiyeceklerin içerdiği maddeler,
tarım ve endüstri kaynaklı kimyasallar ile çeşitli bitki kökenli maddeler, ksenobiyotikler
arasında yer almaktadır.
I. KSENOBİYOTİKLERİN KAYNAKLARI VE VÜCUDA GİRİŞ YOLLARI
Organizma ksenobiyotikler ile hava, gıda ve su kirliliği sonucu karşılaşılan toksik
maddelerde olduğu gibi istemsiz veya ilaç kullanımındaki gibi istemli olarak
karşılaşmaktadır. İnsanlar günlük yaşamlarında sıklıkla ksenobiyotikler ile karşı karşıya
kalmaktadır. İşlenmiş gıdaların yaygınlaşması ile gıdalara koruyucu ve/veya ürünün
albenisini arttırıcı kimyasalların eklenmesi artmıştır. Ancak bu maddelerin uzun vadeli
veya duyarlı organizmalardaki etkileri tam bilinmemektedir. Endüstriyel maddelerle
karşılaşma riski, ilgili endüstri çalışanları için yüksektir. Ayrıca sanayi atıklarının çevreye
karışması, geniş kitleleri bu kimyasallarla karşı karşıya getirebilmektedir. Günlük
yaşamda, çeşitli deterjan ve kozmetikler gibi kimyasallar ile karşılaşılmaktadır. Tarım
alanları ve ürünlerinin çeşitli peptisid ve herbisid ile ilaçlanması sonucu bu maddelerden
arındırılmadan ürünlerin tüketilmesi veya kimyasalların bitkiler tarafından alınması
sonucunda bu ürünleri tüketen kişiler istemsiz olarak bu maddeleri almaktadır. Oldukça
lipofilik bir yapıya sahip olan insektisid olan DDT yağ depolarında birikmekte ve
atılamamaktadır.
II. KSENOBİYOTİK METABOLİZMASI
Ksenobiyotiklerin metabolize edilmeleri sırasında yapılarında bir değişiklik
meydana gelebilmekte, ancak iki veya daha fazla değişikliğe uğramaları (oksidasyon ve
konjugasyon) daha sık görülmektedir. Bu nedenle ksenobiyotik metabolizması iki fazda
incelenmektedir.
Faz
1
tepkimelerde
ksenobiyotiğin
yapısında
kimyasal
bir
değişiklik
gerçekleştirilerek biyolojik etkileri değiştirilmektedir. Çoğunlukla bir madde detoksifiye
edilmekte veya bir ilazın etkisi sonlandırılmaktadır. Ancak bazı durumlarda zararsız bir
madde toksik hale getirilebilmekte veya inaktif bir ilaç öncülü aktif metabolit haline
çevrilebilmektedir.
Faz 2 tepkimeleri sırasında ksenobiyotik veya ksenobiyotiğin metaboliti glukuronik
asit, sülfat, asetat,
Glisin, glutamin veya glutatyon gibi hidrofilik bir moleküle konjuge edilmekte
veya yapısına metil eklenmektedir. Bu konjugasyon ile yabancı madde suda çözünerek
atılabilir hale gelmekte ve biyolojik aktivitesini kaybetmektedir. Ksenobiyotiklerin
dokulara hasar verme mekanizmaları üç ana grupta incelenmektedir;
A)Ksenobiyotiğin Hücredeki Makromoleküllere Kovalent Olarak Bağlanması
Ksenobiyotikler kendileri veya metabolize edilmeleri sonucu oluşan reaktif
metabolitleri hücrede DNA, RNA ve protein gibi makromoleküllere kovalent olarak
bağlanabilmektedir.
B)Ksenobiyotiğin Hepten İşlev Görmesi
Ksenobiyotikler kendileri antijenik olmadıkları halde bağlandıkları proteinin
antijenik özellik kazanmasına neden olmaktadırlar.
C)Ksenobiyotiğin Karsinogeneze Yol Açması
Ksenobiyotikler direkt olarak veya metabolize edilmeleri sonucunda oluşan reaktif
metabolitleri DNA molekülüne bağlanarak kimyasal karsinogeneze yol açabilmektedir.
III.FAZ 1 TEPKİMELERİ
A)Giriş
Faz 1 tepkimelerinin çoğunu oksidasyon (sıklıkla hidroksilasyon) oluşturmaktadır.
Ayrıca deaminasyon, dehalojenasyon, desülfürasyon,
epoksidasyon, peroksijenasyon ve indirgenme tepkimeleride kullanılmaktadır. Faz
1 tepkimeleri sitokrom P450 ailesi dışındaki enzimler tarafından da katalizlenmektedir.
B)Hidroksilasyon Tepkimesi ve Sitokrom P450 Ailesi
Hidroksilasyon tepkimeleri monooksigenazlar ado verilen sitokrom P450 ailesi
enzimler tarafından katalizlenmektedir. Molekülün daha polar hale getirildiği
hidroksilasyon ile glukuronik asit gibi bir molekülün konjuge edilebileceği hidroksil
grubu yapıya katılmaktadır. Prokaryotlarda da bulunan sitokrom P450, yapıları ilişkili
olmayan oldukça geniş bir subsrat grubunu okside eden bir hem proteini ailesini
tanımlamaktadır. İnsanların kullandığı ilaçların yaklaşık yarısı, sitokrom P450 ailesine ait
enzimler ile metabolize edilmektedir. Ksenobiyotikler dışında, steroid sentezi ve yağ
asitleri gibi endojen bileşiklerin metabolizmasında da rol oynamaktadır. Hidroksilasyon
tepkimesinde sitokrom P450 için ortamda moleküler oksijen ve NADPH bulunması
gerekmektedir.
Sitokrom P450 izoformları eritrosit ve düz kas hücresi dışında bütün dokularda
değişen miktarlarda bulunmaktadır. Ksenobiyotik metabolizmasında rol alan sitokrom
P450 izoformları hücre içerisinde düz endoplazmik retikulum membranlarında yer
almaktadır. Karaciğer ve incebağırsaklarda yüksek miktarlarda bulunan sitokrom P450
izoformları oldukça geniş ve kısmen örtüşebilen bir subsrat özgüllüğü göstermektedir.
Alkol kullanımı ile uyarılan CYP2E1 izoformunun aktivitesinin artması, doğal
subsratları olan solventler ile tütün bileşenlerinin karsinojen metabolitlerinin oluşması
riskini de artırmaktadır. Değişik prokarsinojen ksenobiyotikleri metabolize eden farklı
sitokrom P450 izofromları bulunmaktadır.
IV.FAZ 2 TEPKİMELERİ
Vücuda girdikten sonra doğrudan konjuge edilebilen ksenobiyotikler, genellikle
Faz 1 tepkimesinin metabolitinin konjuge edilmesi ile metabolize olmaktadırlar.
Konjugasyon ile daha polar ve suda çözünür hale getirilen ksenobiyotikler, kolaylıkla
atılabilmektedir. Daha çözünür olmalarının yanı sıra daha az toksik moleküller olan
konjugatlar, bazı koşullarda toksik olabilmektedirler.
A)Glukuronik Asit İle Konjugasyon
Sitozol ve/veya endoplazmik retikulumda yer alan ve glukuronik asit vericisi olarak
UDP-glukuronidi kullanan glukuronil transferazlar, ksenobiyotiklerdeki hidroksil,
karboksil, sülfidril, amino ve amid gruplarına glukuronik asidi aktarmaktadırlar.
B)Glisin İle Konjugasyon
Benzoik asit ve fenilasetik gibi karboksilik asit grupları bulunan aromatik
moleküller glisin ile konjugat oluşturarak suda çözünür hale gelmekte ve idrarla
atılmaktadırlar.
C)Glutatyon İle Konjugasyon
Tripepdid yapsındaki glutatyon, merkaptürik asit oluşumunda rol oynamaktadır.
Elektrofilik olan ksenobiyotikler, glutatyon S-transferazlar ile nükleofilik bir molekül
olan glutatyonla konjuge edilmektedirler.
Enzimatik
olarak
glutamil
ve
glisinil
kalıntılarına
ayrılan
glutatyon
konjugatlarında kalan sisteinil kalıntısının amino grubuna, asetil CoA molekülünden bir
asetil grubu aktarılarak merkaptürik asit oluşturulmaktadır.
En fazla karaciğerde olmak üzere pek çok dokuda bulunan ve sitozolik bir enzim
olan glutatyon S-transferazların susbsrat özgüllükleri farklı olan değişik izoformları
bulunmaktadır.
D)Sülfat İle Konjugasyon
Bu tepkimelerde sülfat esterlerinin oluşturulmasında sülfat verici olarak da bilinen
yüksek enerjili adenozin 3’-fosfat-5’-fosfosülfat (PAPS) görev yapmaktadır.
E)Asetilasyon
Azotlu bileşiklerin çoğu bir asetil grubu eklenerek metabolize edilmektedir. Bu
tepkimeyi asetil grubu vericisi olarak asetil CoA kullanan sitozolik asetiltransferaz
gerçekleştirmektedir.
Ksenobiyotik metabolizmasında rol alan diğer enzimler gibi asetiltransferazlar, en
fazla karaciğerde olmak üzere bütün dokularda bulunmaktadır.
F)Metilasyon
Bazı ksenobiyotikler oksijen, azot ve sülfür atomlarına metil transferaz tarafından
S-adenozilmetioninden alınan bir metil grubu aktarılarak metabolize edilmektedirler.