Kemik Mineral Homeostazı

Kemik Mineral Homeostazını
Etkileyen İlaçlar
Prof. Dr. Öner Süzer
www.onersuzer.com
[email protected]
Son güncelleme: 17.04.2014

D vitamini ve analogları
1.
2.
3.
4.
5.

Osteoporoz tedavisinde
kullanılan diğer ilaçlar
1. Alendronat (Fosamax)
2. Etidronat (Didronat)
3. Flor (Kalsifluor)
4. Kalsiyum (Calcium Sandoz)
5. Klodronat (Bonefos)
6. Plikamisin (Mithracin)
7. Raloksifen (Evista)
8. Risedronat (Actonel)
9. Somon kalsitonini (Miacalcic)
10. Teriparatid (Forteo)
11. Tiludronat (Skelid)
Alfakalsidol (One-Alpha)
Dihidrotakisterol (Hytakerol)
Ergokalsiferol (Calciferol)
Kalsitriol (Rocaltrol)
Kolekalsiferol (Devit-3)
2
Kemik Yapısı




Kemik dokusunun yapılması, yıkılması ve
yenilenmesinden üç tip hücre sorumludur:
Osteoblastlar: Kemik matriksini oluştururlar ve
matriksi mineralize ederler. Osteoblastik aktivite
kemiğe özgü alkali fosfataz ve osteokalsin ile
ölçülebilir.
Osteoklastlar: Oluşmuş kemiği yıkarak
rezorbsiyonuna neden olurlar.
Osteositler: Kemik dokusunun beslenmesini
sağlayan hücrelerdir.
3
Paratiroid Hormon, D Vitamini,
Kalsitonin ve Kalsiyum



Plazma kalsiyumu, paratiroid hormon ve D vitamini (1,25dihidroksikolekalsiferol) tarafından kontrol edilir. Her ikisi de
plazma kalsiyumunu yükseltir (kalsitonin ise azaltır).
Vücuttaki kalsiyumun %95’i kemiklerde hidroksiapatit şeklinde
bulunur. Plazmada bulunan kalsiyumun yaklaşık %50’si
iyonize, %40’ı albumine bağlı, %10’u ise suda çözünen
kompleksler şeklindedir.
Albumine bağlanma asit pH’da azalır, alkali pH’da artar.
Kalsiyum kanda 8.5-10.3 mg/dL (2.1-2.6 mmol/L) düzeyinde
bulunur. Değerler albumin konsantrasyonuna bağlı olarak
değişebilir. İyonize kalsiyum ise 4.25-5.25 mg/dL (1.05-1.3
mmol/L) düzeylerindedir.
4
Kalsiyum ve fosfat homeostazı



Ca2+, bağırsaklardan safra asitlerinin yardımıyla, intestinal
kalbindin (kalsiyum bağlayıcı protein) isimli bir proteine
bağlanarak aktif olarak ve bunun dışında kolaylaştırılmış
difüzyonla absorbe edilir; normal koşullarda
kolaylaştırılmış difüzyonla emilen miktar daha fazladır.
D vitamini kalbindin yapımını arttırır. Oksalat, sitrat ve fitat
gibi anyonlar bağırsaklardan Ca2+ emilimini, emilmeyen
kalsiyum tuzları oluşturarak inhibe ederler.
Kortikosteroidler ve fenitoin Ca2+’un kolaylaştırılmış
difüzyonla emilimini inhibe eder. Ca2+ böbreklerden
glomerüler filtrasyon ile atılır.
5
Kalsiyum ve fosfat homeostazını
regüle eden majör hormonlar

Kalsiyum ve fosfat homeostazı, esas olarak
paratiroid hormon ve D vitamininin kontrolü
altındadır.
6
Kalsiyum ve fosfat homeostazını
regüle eden minör hormonlar







Kalsitonin
Büyüme hormonu
İnsülin
Tiroid hormonları
Glukokortikoidler
Östrojenler ve androjenler
Prolaktin
7
Paratiroid Hormon (Parathormon, PTH)



Paratiroid bezlerde sentezlenir ve depolanan, 84 amino asitten oluşan
tek zincirli bir peptit hormondur. Sentezinin ve salgılanmasının ana
düzenleyicisi kandaki iyonize kalsiyum düzeyleridir. Paratiroid
bezlerden, paratiroid hormon dışında damar düz kaslarında kalsiyum
kanallarını açarak vazokonstriksiyona yol açan bir peptit olan paratiroid
hipertansif faktör (PHF) salınır.
Hipokalsemi, hipomagnezemi ve hiperfosfatemi, PTH salgılanmasını
stimule eder. Ayrıca, b-agonistler ve dopamin de hücre içi cAMP
düzeylerini arttırarak PTH salgılanmasını daha az oranda arttırırlar. D
vitamini ise PTH salgılanmasını inhibe eder.
PTH etkisini adenilat siklaz aktivasyonu üzerinden gösterir ve hücre içi
cAMP düzeylerini arttırır. Böbrekte ve renal tübüllerde adenilat siklaz
aktivasyonu, cAMP seviyelerinde artış sonucu cAMPüri gerçekleştirir.
8
PTH’nın etkileri I


Böbrek tübül hücrelerinde 1-hidroksilazı stimule ederek, 1,25dihidroksikolekalsiferol üretimini arttırır. Glomerüler filtrasyon hızını
arttırır. Böbreklerden kalsiyum, magnezyum, ürik asit
reabsorbsiyonunu arttırır. Böbreklerden fosfat, amino asitler,
bikarbonat, sodyum, klor ve sülfat reabsorbsiyonunu azaltır.
Kemiklerde adenilat siklaz/cAMP aracılığıyla osteolizi ve osteoklastik
aktiviteyi arttırarak kemik rezorbsiyonunu stimule eder ve kalsiyum
mobilizasyonu yapar. Bu esnada kemiğin protein matriksi yıkılır ve
kemikten hidroksiprolin salgılanır ve idrarla atılır (hidroksiprolinüri).
Düşük dozları kemik oluşumunu arttırabilir. PTH’nın bağırsaklar
üzerine direkt etkisi yoktur ve etkilerini 1,25-dihidroksikolekalsiferol
üretimini arttırarak dolaylı yolla gerçekleştirir.
9
PTH’nın etkileri II




Damar düz kasını, kalsiyum kanallarını inhibe ederek ve hücre içi
cAMP düzeylerini arttırarak gevşetir.
Böbreklerden bikarbonat kaybı sonucu hiperkloremik asidoz yapabilir.
Kalsiyum ve fosfat üzerine net etkileri: Serum kalsiyumu artar;
fosfatı azalır.
Teriparatid: Osteoporoz tedavisi için yeni sunulmuş rekombinant PTH
1-34 preparatıdır.
10
Paratiroid
hormon
Böbrekler: Kalsiyum
atılımını azaltır, fosfat
atılımını arttırır. 25hidroksikolekalsiferolün,
1,25-dihidroksikolekalsiferole
dönüşümünü arttırır.
Böbrekte ve renal tübüllerde
adenilat siklaz aktivasyonu
ve cAMP seviyelerinde artış
yapar; renal 1-hidroksilazı
aktive eder.
Kemikler: Yüksek dozlarda
kalsiyum ve fosfat
rezorbsiyonu artar. Düşük
dozları kemik oluşumunu
arttırabilir.
Osteoklastları, cAMP
seviyelerini arttırarak aktive
eder.
Bağırsak: Dolaylı olarak
kalsiyum ve fosfat emilimini
arttırır.
Dolaylı etkisi vardır.
Bağırsaklar üzerine etkilerini
1,25(OH)2 D üretimini
arttırarak gerçekleştirir.
11
D Vitamini



Steroid yapıdadır. Derinin stratum granulosum tabakasında, 7dehidrokolesterolden ultraviyole ışık yardımıyla oluşur. Diyet yoluyla
da alınır. Günlük gereksinimi 18 yaşa kadar 400 IU (10 µg
kolekalsiferole eşdeğerdir), daha yukarı yaşlarda ise 200-300 IU’dir.
Gebelik ve laktasyonda gereksinimi yaklaşık olarak 200 IU artar.
D vitamini çok lipofiliktir. Kanda D vitamini bağlayıcı protein vasıtasıyla
taşınır. İnce bağırsaklardan safra asitlerinin yardımıyla emilir.
Karaciğer ve safra yolu hastalıklarında emilimi azalır. D vitamini
karaciğer ve yağ dokusunda depolanır ve 6 aylık rezervi vardır. D
vitamini eksikliğinde çocuklarda raşitizm, erişkinlerde osteomalazi
görülür.
Aktif hale gelmesi için, karaciğerde 25-hidroksikolekalsiferole, sonra da
böbrekte 1-hidroksilaz ile 1,25 veya 24,25 vitamin D’ye dönüşmesi
gerekir.
12
D vitamini
Bağırsak: 1,25(OH)2D
kalsiyum ve fosfat emilimini
arttırır.
Kalsiyum bağlayıcı proteinin
(kalbindin) oluşumunu
sağlar.
Böbrek: Tübüllerden
kalsiyum reabsorbsiyonunu
arttırmada minör role
sahiptir. 25(OH)D ve
1,25(OH)D ile kalsiyum ve
fosfat atılımını azaltabilir.
Kalsiyum ve fosfatın
proksimal tubüler
reabsorbsiyonunu azaltır.
Kemik: 1,25(OH)2D ile
kalsiyum ve fosfat
mobilizasyonu artar.
24,25(OH)2D ile kemik
oluşumu artar.
Osteositlerde kalsiyumun
plazma membranından aktif
transportunu stimule eder.
13
D vitamininin etkileri




1,25-dihidroksikolekalsiferol bağırsaktan kalsiyum, fosfat ve
magnezyum emilimini arttırır, böbrekten kalsiyum ve fosfat
ekskresyonunu azaltır. Kemiklerin turnoverı ile kalsiyum ve
fosfat mobilizasyonu artar; kalsiyum yeni kemik oluşumunda
kullanılır.
Kalsiyum ve fosfat üzerine net etkileri: Serum kalsiyumu ve
fosfatı artar.
24,25-dihidroksikolekalsiferol ise kemik oluşumunu arttırır.
Diğer etkileri: Hematopoetik kök hücrelerin farklılaşması ve
olgunlaşmasında rol oynar, bu nedenle raşitizmde anemi
görülür. İmmün sistemi modüle eder. Anabolik etkisi vardır,
osteoblastları aktive eder.
14
D vitamini preparatları I




Vitamin D3 (kolekalsiferol): Vücutta sentez edilen veya
hayvansal kaynaklı D vitaminidir.
Vitamin D2 (ergokalsiferol): Bitkisel kaynaklı D vitaminidir.
Kalsitriol (1,25(OH)2D3): Etki gücü en yüksek olan ve en çabuk
başlayan (3 saat içinde) D vitamini türevidir. Hipoparatiroidiye
bağlı hipokalsemiyi hızlı bir şekilde düzeltir. Kronik böbrek
yetmezliğine bağlı renal osteodistrofi tedavisinde tercih edilir.
Osteoporoz profilaksisinde kalsiyum ile birlikte kullanılır. En
önemli yan etkisi hiperkalsemi ve metastatik kalsifikasyon
gelişmesidir.
Dihidrotakisterol: Hipoparatiroidizmin acil ve kronik
tedavisinde kullanılır. Etkisi hem çabuk başlar hem de uzun
sürer (t½ 7-15 gündür).
15
D vitamini preparatları II



Alfakalsidol (1-hidroksikolekalsiferol): Kronik böbrek
yetmezliği olan hastalarda gelişen osteodistrofilerin
profilaksisinde kullanılır. Karaciğerde kalsitriole dönüşmesi
gerektiği için karaciğer bozukluklarında etkinliği yetersizdir.
Kalsifediol (25-hidroksikolekalsiferol): Aktivasyonu için
karaciğerde hidroksillenmesi gerekmez. Malabsorbsiyon
sendromu, kronik hepatobiliyer hastalıklar ve fenitoin veya
fenobarbital kullanan hastalarda gelişen D vitamini eksikliğine
bağlı osteomalazi tedavisinde kullanılır. Teratojenik etkisi
nedeniyle gebelerde kontrendikedir.
Kalsipotriol: Psöriasisde lokal olarak kullanılan D3 vitamini
türevidir.
16
Kimyasal isim
Kısaltma
Jenerik isim
1,25-dihidroksikolekalsiferol
1,25(OH)2D3
Kalsitriol
19-nor-1,25
dihidroksiergokalsiferol
1-hidroksiergokalsiferol
19-nor-1,25(OH)2D2
Parikalsitol
1-(OH)D2
Dokserkalsiferol
24,25-dihidroksikolekalsiferol
24,25(OH)2D3
Sekalsifediol
25-hidroksikolekalsiferol
25(OH)D3
Kalsifediol
1- hidroksikolekalsiferol
1(OH)D3
Alfakalsidol
D2 vitamini
D2
Ergokalsiferol
D3 vitamini
D3
Kolekalsiferol
Sekoergostatrienol
DHT
Dihidrotakisterol
17
Kalsitonin



İnsanda, tiroid bezinin parafoliküler hücrelerinde (C hücreleri)
katakalsin isimli, kendisi de hipokalsemik etkili bir peptitten, kalsitonin
geniyle ilişkili peptit (CGRP) ile birlikte sentezlenir. Balıklarda
ultimobronşial cisimcikler tarafından sentez edilir. Etkisi kemik ve
böbrekler üzerinedir ve D vitaminine bağlı değildir. Paratiroid
hormonun fizyolojik antagonistidir. Osteoklastları inhibe ederek kemik
yıkımını engeller.
Böbrekler üzerine doğrudan etkisiyle fosfat, kalsiyum, sodyum ve klor
ekskresyonunu arttırır. Ancak, kemikte protein matriksin yıkımı da
azaldığı için böbreklerden kalsiyum, magnezyum ve hidroksiprolin
atılımı azalır. Hiperkalsemi, gastrin, kolesistokinin, adrenalin ve
glukagon, kan kalsitonin düzeyini arttırır.
Kalsiyum ve fosfat üzerine net etkileri: Serum kalsiyum ve fosfat
seviyeleri düşer.
18
Kalsitonin
Böbrek: Direkt etkisiyle,
fosfat, kalsiyum ve sodyum
ekskresyonunu arttırır.
Ancak, kemik resorbsiyonu
azaldığı için gerçekte
kalsiyum, magnezyum ve
hidroksiprolinin renal
ekskresyonu azalır.
Böbrek tubül hücrelerini,
cAMP seviyelerini arttırarak
aktive eder.
Kemik: PTH etkilerini
antagonize eder.
Osteoklastik kemik
rezorbsiyonunu yavaşlatır ve
osteoblastlarda kalsiyum
depolanmasını arttırır.
19
Kalsitonin preparatları ve kullanım
endikasyonları


Somon kalsitonini (sakaltonin): Somon balığından
elde edilen tipidir. Yarılanma ömrü insan ve diğer
memeli kalsitonininden daha uzundur (70-90 dakika).
Kalsitonin, Paget hastalığı, hiperkalsemi ve
osteoporozda kullanılır. Güvenilir bir ilaçtır ancak
etkinliği düşüktür.
20
Kalsiyum



Günlük kalsiyum alımı yüksek (1200 mg/gün)
olursa, kemiklerden kalsiyum kaybı azalır. Kalsiyum
yeterli D vitamini ile birlikte alınmalıdır.
Kalsiyumun glukonat, karbonat, laktat ve
glukonolaktat tuzları oral yolla kullanılır.
Acil durumlar için (hipokalsemi, aritmiler) iyonize
kalsiyum sağlayan klorür, glukonat, gluseptat ve
glubionat tuzları içeren ampulleri kullanılır.
21
Östrojenler ve androjenlerin
osteoporoz profilaksisinde kullanımı




Östrojenler, menopoz sonrası kemik kaybını önleyebilirler. Sadece
östrojen kullanıldığında endometriyum kanseri riskini arttırdığından
genellikle tedaviye bir progesteron eklenir. Omurga kırıklarını %70,
kalça kırıklarını %50 oranında azaltırlar.
Hem östrojenler hem de androjenler kemiklerde paratiroid hormonu
antagonize ederler. Bu şekilde antirezorptif etkiye sahiptirler. Ancak,
böbreklerde paratiroid hormon etkisini güçlendirirler ve Ca2+ atılımını
azaltırlar. Ayrıca, böbreklerde D vitamini sentezini arttırırlar. Tüm bu
etkiler sonucunda pozitif Ca2+ dengesi sağlarlar.
Selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM): Raloksifen ve
bazedoksifen meme ve uterus dokuları üzerine östrojen antagonisti
etkili, ancak kemik ve serum lipid metabolizması üzerine östrojen
agonisti etkilidir. Kemik mineral dansitesini korur.
Anabolik steroidler: Özellikle transdermal testosteron osteoporozu ve
hipogonadizmi birlikte olan erkeklerde faydalıdır.
22
Bisfosfonatlar I

(alendronat, etidronat, klodronat, pamidronat,
risedronat, tiludronat, zolendronik asit)
23
Bisfosfonatlar II


Etki mekanizmaları: Kemik yapım ve yıkımını ve osteoklast
aktivitesini azaltırlar. Kemik dokusunda hidroksiapatite bağlanırlar.
Osteoklastlar, bifosfonat içeren hidroksiapatit kristallerini fagosite
edemezler. Bu şekilde kemik rezorbsiyonu önlenir (antirezorptif etki).
Hidroksiapatit kristallerinin oluşumunu yavaşlatırlarken çözünmelerini
azaltırlar. Ayrıca, 1,25(OH)2D oluşumunu ve bağırsaklardan kalsiyum
emilimini azaltırlar, glikolizi ve hücre büyümesini inhibe ederler, asit ve
alkali fosfataz aktivitelerini değiştirirler.
24
Bisfosfonatlar III



Kullanım endikasyonları: Malignensilerle ilişkili
hiperkalseminin (özellikle etidronat ve pamidronat), Paget
hastalığının (ilk seçenektirler) ve osteoporozun tedavisi için
(özellikle alendronat, etidronat ve risedronat) kullanılırlar.
Günde bir (alendronat, etidronat, risedronat) veya haftada bir
(alendronat) kullanılan tabletleri vardır.
Pamidronat (Aredia) ve zolendronik asit (Zometa) sadece İV
infüzyonla hiperkalsemi tedavisinde kullanılır ve osteoporoz
tedavisinde kullanılmaz.
25
Bisfosfonatlar IV



Yan etkileri: Etidronat yüksek dozlarda mineralizasyonu bozar.
Pamidronat ve alendronat gastrik irritasyon ve özefajit yapabilir.
Hipokalsemi, raşitizm ve osteomalazi yapabilirler.
Bunun dışında gözlenen yan etkileri çok azdır. Ancak, uzun
dönem kullanımda güvenilirlikleri bilinmemektedir.
26
Flor


Diş çürüklerinin profilaksisi için kullanılır. İçme sularında 1-2 ppm flor
bulunan bölgelerde diş çürükleri ve vertebral kompresyon fraktürleri
daha az gözlenir. Flor diş ve kemiklerde birikerek hidroksiapatit
kristallerini stabilize eder. Osteoblast sayısını arttırarak trabeküler
kemik oluşumunu stimule eder. Rezorbsiyona dokunmaz.
Osteoporoz tedavisi için kullanımı araştırılmaktadır. Yeterli miktarda
kalsiyumla birlikte verilirse osteoporozda yeni kemik oluşumunu arttırır.
Flora kronik olarak yüksek dozda maruz kalma (özellikle tozlar
vasıtasıyla hava yolu ile) uzun kemiklerin kortekslerinde kalınlaşma ve
özellikle vertebral kemiklerde ekzostoz, osteofit oluşumu, ligaman
kalsifikasyonu ve dişlerde sarı plaklar ile karakterize florozise yol açar.
27
Tiazitlerin osteoporoz ve kalsiüri
tedavisinde kullanımları

Böbreklerden kalsiyum atılımını azaltırlar. Serum Ca2+ düzeyini
arttırırlar. İdiopatik kalsiürilerde böbrek taşı oluşumunu ve
hiperkalsiüriyi azaltırlar. İdrarda oksalat atılımını da düşürerek
kalsiyum oksalat kristallerinin çökmesini azaltırlar.
28
Osteoporoz tedavisinde kullanılmak
için geliştirilen yeni ilaçlar



İpriflavon: Kemik resorbsiyonunu engelleyen bir
sentetik isoflavonoid türevidir.
Stronsiyum tuzları: Osteoklastların direkt
inhibitörleridir, aynı zamanda kemik yapımını
arttırırlar.
Diğerleri: Paratiroid hormon ve analogları, kemik
büyüme faktörleri, silikon türevleri.
29
Kemik mineral homeostazını etkileyen
ilaçların kullanım şekilleri ve dozları
İlaç
Uygulama yolu
Dozu
Kalsiyum
Oral
Günde 1000 mg
Flor
Oral
Günde 2 mg
Kalsitonin
İntranazal
100-200 IU/gün
Raloksifen
Oral
Günde 60 mg
Alendronat
Oral
Günde bir 10 mg veya haftada bir 70 mg
Etidronat
Oral
Pamidronat İV infüzyon
15 gün süreyle günde 400 mg,
kürler 3 ayda bir tekrarlanır
2-4 haftada bir 45-60 mg
Risedronat
Günde 5 mg
Oral
30
Teşekkürler
31
31