d vitamini ve kalsiyum metabolizması

D VİTAMİNİ VE
KALSİYUM
METABOLİZMASI
Doç.Dr.M.Kemal Yıldırım


Yapı ve oluşumları yönünden
birbirine benzeyen iki türlü D
vitamini vardır:
Bunlardan biri kalsiferol (D2
vitamini)’dir. Bu madde, bir önvitamin olan bitkisel kaynaklı
ergosterol şeklinde besinler içinde
alınır ve ciltte toplanır.


Cildin ultraviyole ışınlarına maruz
kalması sonucu ergosterol,
kalsiferol(ergokalsiferol)’a dönüşür.
Bu madde karaciğerde ve
böbreklerde hidroksillenmek suretiyle
etkin (hormon) şekli olan 1,25
(OH)2D2 vitaminine çevrilir.


D vitamininin ikinci türü
kolekalsiferol (D3 vitamini)’dür.
Bu madde dışarıdan alınmaz,vücutta
sentez edilir, bu nedenle gerçekte bir
vitamin değil, bir hormon
analoğunun prekürsörüdür.


Kısmen, hayvansal kaynaklı besinler
içinde alınır.
Karaciğer ve böbreklerde
biyotransformasyona uğrayarak etkin
şekli olan,
1,25-dihidroksikolekalsiferol’a
[1,25-(OH)2D3 vitamini’ne] dönüşür.




Absorpsiyon:
D2 ve D3 vitaminleri ince barsaktan
absorbe edilirler.
Bu olay besinsel lipidlerin
absorpsiyonu gibi safra asidlerinin
varlığını gerektirir.
D3 vitamini daha çabuk ve daha
fazla absorbe edilir.




Dağılım:
D vitaminleri ve aktif metabolitleri kanda
özel bir α-globülin olan D vitaminibağlayan protein tarafından taşınırlar.
Yarılanma ömürleri 3-4 hafta kadardır.
Kanda en fazla bulunan fraksiyon
karaciğerde oluşan 25-(OH) metabolitidir.



D vitaminleri oldukça lipofilik
maddelerdir.
Karaciğerde ve yağ dokusunda
birikirler.
Buradaki vitamin stoku rezervuar
görevi yapar.



Biyoaktivasyon:
Kolekalsiferol iki basamaklı bir
biyotransformasyona
(biyoaktivasyon) uğrayarak asıl etkin
şekli olan 1,25-(OH)2D3’e
(kalsitriol’a) çevrilir.
İlk basamak 25-hidroksilasyon
basamağıdır.


Karaciğer hücrelerinde mikrozomal
ve mitokondriyel yerleşim gösteren
bir oksidaz tarafından 25hidroksikolekalsiferol’a dönüştürülür.
İkinci basamak, 1 α-hidroksilasyon
basamağıdır ve böbreklerde
proksimal tubuluslarda olur.

Orada 25-hidroksikolekalsiferol,
mitokondriyel bir sitokrom P450
enzimi olan 1α-hidroksilaz tarafından
en etkin hormon şekli olan 1,25dihidroksikolekalsiferol’a
(1,25-(OH)2D3’e) dönüştürülür.



Eliminasyon:
D vitaminleri ve metabolitleri, steroidler gibi
karaciğerde hidroksillenmek ve konjügasyon
suretiyle inaktive edilirler.
Bu olayda karaciğerin mikrozomal karma
fonksiyonlu oksidazları (sitokrom P450 enzim
türleri) kısmen rol oynarlar.
Fenitoin ve fenobarbital gibi epilepsili hastalarda
uzun süre kullanılan ilaçlar, bu enzimleri
indükleyip D vitamini ile onun etkin
metabolitlerinin inaktivasyonunu hızlandırdıkları
için nisbi D vitamini yetersizliği oluşturabilirler.
D vitamini reseptörleri:

D vitamini aktif metabolitlerini
spesifik olarak yüksek afiniteli bir
şekilde bağlayan ve onun hedef
hücrelerdeki etkisine aracılık eden
özel reseptörler barsak epiteli,
böbrek tubulus hücreleri ve kemik
hücreleri gibi hedef hücrelerde
sitoplazma ve nukleus içinde
bulunmuştur.


Bunlar steroid ve tiroid hormon
reseptörlerine özellikleri bakımından
benzer.
D vitamini reseptörüne en yüksek
afinitesi olan madde
1,25-dihidroksikolekalsiferol’dur.
Fizyolojik ve farmakolojik
özellikleri:

D vitamininin iki temel fizyolojik
görevinden biri vücutta kalsiyum ve
fosfat tutulmasını sağlayıp, bunların
kan düzeyini yükseltmek ve ikincisi
de tutulan bu iki iyonun kandan
kemik matriksine geçmesini
sağlamaktır. Böylece kemiklerin
mineralizasyonu mümkün olur.


D vitamini, bu ana görevi başlıca üç hedef
yapıyı etkilemek suretiyle yapar:
1.Barsaktan kalsiyum ve fosfat
absorpsiyonu: D vitamini ve onun aktif
metabolitleri ince barsak epiteli tarafından
Ca++ absorpsiyonunu artırırlar. Daha ufak
ölçüde olmak üzere fosfat ve magnezyum
absorpsiyonunu da artırırlar.


2.Kemikler:D vitamininin antiraşitik etkisi
vardır.D vitamini yetersizliği yapılmış
hayvanlarda osteoid dokuda kalsiyum
birikmesini (kalsifikasyonu veya
mineralizasyonu) artırdığı saptanmıştır.
D vitamininin anabolik etkisi de vardır.
Böylece kemik protein matriksinin
yapımından sorumlu olan osteoblastları
aktive eder.


Böbrekler:1,25-(OH)2D3
ultrafiltrattaki Ca2+ ve fosfatın
tubulus hücreleri tarafından
reabsorpsiyonunu direkt etkisiyle
artırır.
Böylece, kalsiyum ve fosfat itrahını
azaltır.
D vitamini preparatları ve
aktif türevleri:




Vücutta biyoaktivasyon sırasında doğal olarak
oluşan aşağıdaki hidroksilli etkin D vitamini
metabolitleri sentezle ilaç olarak yapılmışlar ve
tıbbi kullanıma girmişlerdir:
1a) Kalsitriol
(1,25-dihidroksikolekalsiferol):
Gravimetrik etki gücü ve efikasitesi en yüksek
olan D vitamini türevidir.
Bu nedenle dozu dikkatli bir şekilde ayarlanmalı
ve izlenmelidir. Doz fazla geldiğinde hızlı gelişen
hiperkalsemi oluşturur.Fakat ilaç kesilince
hiperkalsemi diğer türevlerin yaptığı
hiperkalsemiye oranla daha çabuk kaybolur.

Klasik D vitaminlerine başlıca
üstünlükleri şunlardır:i)kronik böbrek
yetmezliği olgularında
etkilidir,ii)etkisi daha çabuk başlar,
iii)eliminasyon yarılanma ömrü (3-5
gün kadar), D vitaminlerininkine göre
(3-4 hafta) çok kısa sayılır; bu
nedenle aşırı doza bağımlı akut
intoksikasyon belirtilerinin
düzeltilmesi daha kolaydır.




Kronik böbrek yetmezliğine bağlı renal
osteodistrofi’nin tedavisinde tercihen
kullanılır.
Postmenopozal osteoporozda kalsiyum
suplemantasyonu ile birlikte verilebilir.
Hipoparatiroidizme ve
psödohipoparatiroidizme bağlı
hipokalsemiyi hızlı bir şekilde düzeltir.
Kalsitriol tedavisi sırasında plazma Ca2+
düzeyinin belirli aralarla izlenmesi de
tavsiye edilir.








Hiperkalsemi nedeniyle, kalp glikozidlerinin toksisitelerini
artırmaları mümkündür.
Tiazid türevi diüretik alanlarda, kalsemiyi daha fazla
yükseltirler.
1b)Alfakalsidol
(1α-hidroksikolekalsiferol):
Bundan önceki ilaç gibi güçlü, fakat ona oranla biraz daha
düşük etkinlik gösterir.
Etkisi onunkine göre geç başlar ve daha uzun devam eder.
Kullanılış yönünden kalsitriola benzer.En önemli
indikasyonu, kronik böbrek yetmezliği hastalarında gelişen
renal osteodistrofinin proflaksisi ve tedavisidir.
1c)Kalsifediol (25-hidroksikolekalsiferol):
Yukarıdaki iki türeve oranla, kütlesine göre gösterdiği
etkinlik daha düşüktür.


Aktivasyonu için karaciğerde
hidroksilasyonu gerekmediğinden
malabsorpsiyon sendromu, kronik
hepatobiliyer hastalıklar ve antikonvülsan
ilaçlarla tedavi sırasında gelişen D vitamini
eksikliğine bağlı osteomalazinin
tedavisinde kullanılır.
Hidroksilli D vitamini türevlerinin gebe
kadınlarda mutad doz düzeyinde güvenilir
olup olmadıkları bilinmediğinden gebelik
sırasında kullanılmaları tavsiye edilmez.




2.Kalsipotriol:
D vitamininin 1α , 3β , 24-trihidroksi
türevidir.Kemikten kalsiyum mobilizasyonu
üzerindeki etkinliği kalsitriolunkine göre
100 kez daha düşüktür.
Psöriyaziste cilt lezyonları üzerine lokal
uygulanır. Antipsöriyatik etki mekanizması
halen aydınlatılmamıştır.
3.Dihidrotaşisterol: D2 vitamininin
indirgenmiş bir 3β-hidroksil
türevidir.Benzer üstünlüklere sahip, önceki
üç ilacın çıkması ile önemini kaybetmiştir.
Kullanılış:


Diyette D vitamini eksikliğine bağlı
beslensel (nütrisyonel) raşitizm:Ağızdan
veya i.m. İnjeksiyonla günde 3.000-5.000
ünite dozunda D vitamini verilerek tedavi
edilir. Vitaminle birlikte kalsiyum
preparatları da verilir. Raşitizmin
önlenmesi için ağızdan günde 400 ünite
verilir.
Osteomalasi: Tedavi için rutin olarak
ağızdan günde 1.500-3.000 ünite ve akut
durumlarda ağızdan veya parenteral
günde 50.000 ünite vitamin verilir.



Refrakter (D vitaminine rezistans)
raşitizm: Günde 40.000-60.000 ünite
dozunda D vitamini ve 1-3 g oral fosfat
verilir.
Renal osteodistrofi:Tedavisi için ya yüksek
dozda D vitamini kullanılır veya kalsitriol
ve alfakalsidol gibi 1α-hidroksilli ilaçlar
verilir.
Hipoparatiroidizm: Günde 100.000 ünite
dozunda verilmesi gerekir. Duruma göre
alfakalsidol veya kalsitriol kullanılabilir.
D vitamini zehirlenmesi


Günde 10.000 ünite vitaminin üç aydan
fazla verilmesi hipervitaminoza neden
olabilir.
Hiperkalseminin önlenmesi için D vitamini,
4.000 ünite veya daha yukarı farmakolojik
dozda veriliyorsa ve kalsitriol ve benzeri
ilaçlarla tedavi sırasında kan kalsiyum
düzeyi mutlaka, ayrıca D vitamini
metabolitlerinin düzeyi izlenmelidir.


D vitamininin terapötik indeksi bebek
ve çocuklarda oldukça
düşüktür.Hiperkalsemi uzun sürerse
bebeklerde mental ve fiziksel
gelişmede gerileme yapar.
Gebelerde gelişen D hipervitaminozu
fötusta şekil bozukluklarına ve fötal
hipoparatiroidizm oluşmasına yol
açar.
Kalsitonin



Kalsitonin, kemikler üzerindeki
antirezorptif temel etkisiyle plazmadaki
kalsiyum konsantrasyonunu düşürür ve
yükselmesini baskılar; paratiroid
hormonun fizyolojik antagonistidir.
Preparatları:
Kalsitonin’in balıklardan ve domuz
tiroidinden hazırlanan preparatları vardır.
Günümüzde sentetik insan ve somon
kalsitonininden hazırlanan müstahzarlar
kullanılmaktadır.
Kullanılışı



Kalsitonin’in kullanılış yerlerinden biri;
hiperparatiroidizm ve tümörle ilişkili
osteolitik kemik hastalığı gibi durumlarda
gelişen hiperkalseminin tedavisidir.
Kadınlarda, postmenopozal osteoporozun
önlenmesi ve tadavisi için kullanılabilir.
Paget hastalığının spesifik iki ilacından
biridir (diğeri bifosfonatlar).
Bifosfonatlar




İnorganik pirofosfatın, organik analoglarıdır.
Bifosfonatlar, kimyasal ve enzimatik hidrolize
dayanıklıdırlar.
Pirofosfat gibi, kalsiyum fosfat kristallerine
yüksek afiniteli şekilde bağlanırlar;böylece
kristalin büyümesini, kümeleşmesini ve
çözünmesini inhibe ederler. Bu suretle in vitro
hücre ve kemik kültürlerinde meydana getirilen
veya osteoklastların in vivo yaptığı kemik
rezorpsiyonunu inhibe ederler.
Bifosfonatlar oral biyoyararlanımı çok düşük olan
ilaçlardır.
Başlıca indikasyonları
şunlardır:



A) Osteoporoz:Osteoporozlu insanlarda
kemik kaybını yavaşlattıkları saptanmıştır.
B) Paget hastalığı:Primer olarak kemik
rezorpsiyonunu ve onunla kenetli olan
kemik oluşumunu sekonder olarak inhibe
ederler.
C) Tümörle ilişkili osteolitik kemik
hastalığı:Bifosfonatlar kemikte yerleşmiş
tümörün veya metastazın yaptığı lokal
kemik yıkımını, lokal ağrıyı ve
hiperkalsemiyi etkin şekilde azaltabilirler.



D) Diğer durumlar:Bifosfonatlar deney
hayvanlarında deneysel ektopik
kalsifikasyon ve osifikasyonu
önleyebilirler.İnsanlarda etkinliği
tartışmalıdır.
İlaçlar:
Tıbbi kullanıma giren ilk bifosfonat bileşiği
etidronat’tır. Daha sonra alendronat,
klodronat, pamidronat ve tiludronat
çıkmıştır.