Slayt 1 - Prof.Dr. Ahmet NAYIR

Hipoglisemiye Yaklaşım:
Hiperinsülinemik Hipoglisemi
Prof. Dr. Feyza Darendeliler
Doç. Dr. Firdevs Baş
Dr. Müge Gökçe
Hipoglisemi
Önemli bir metabolik sorundur
 Yenidoğan, süt çocukluğu ve çocukluk
döneminde sık olarak karşımıza çıkar
 Yenidoğan ve küçük süt çocuklarında
bulgular özgül olmayabilir

Hipoglisemi
Önemi :
Tekrarlayan ve uzun süren
hipoglisemi atakları
Beyin hasarı
* Psikomotor sosyal gerilik
* Konvülziyon
Hipoglisemi
Tanımı : Kan şekeri < 47 mg/dl ( <2.6 mmol/l)
(preterm, term, süt çocuğu)
Yalancı kan şekeri düşüklüğü durumları :
 Hiperbilirubinemi
 Kapiller staz
 Cilde alkol uygulaması
 Kan örneğinin bekletilmesi
Hipoglisemi nedenleri (1)
Yenidoğanda (Geçici)
A- Glükoz üretiminde azalma ve/veya kullanımında
artma





Preterm
SGA
Fetal distres
Sepsis
KKH/Konjestif kalp yet.
B- Glükoz kullanımının artması (hiperinsülinemi)





DAÇ
Eritroblastosis fetalis,
Umblikal artere yanlış kateter yerleştirilmesi
Kan değişimi
Anneye ß-sempatomimetik verilmesi
Hipoglisemi nedenleri (2)
Yenidoğanda ve süt çocukluğunda (Kalıcı)
A- Karaciğerde glükoz yapım ve salgılanmasında
bozukluk
Glikojen depo hastalıkları
B- Alterne yakıt eksikliği
Yağ asidi oksidasyon defektleri
C- Aminoasit metabolizma bozuklukları
D- Üretim azlığı ve/veya substrat azlığı
Hormon eksiklikleri ( panhipopituitarizm, büyüme hormonu eks.,
hipotrioidi, adrenal yetersizlik, v.b)
E- Glükoz kullanımının artışı (hiperinsülinemi)
Konjenital hiperinsülinizm, Beckwith-Wiedemann sendromu, ekzojen
insülin uygulaması
Hipoglisemi nedenleri (3)
Çocukluk döneminde
A- Üretim azlığı
Karaciğer hastalığı, ilaçlar, enzim eksikliği (geç
başlangıçlı), KKH ve /veya konjestif kalp hastalığı
B- Üretim azlığı veya substrat azlığı
Ketotik hipoglisemi, hormon eksikliği
C- Glükoz kullanım fazlalığı (hiperinsülinemi)
Adacık tümörleri, antidiyabetik ilaç veya insülin
kullanımı, pankreas dışı tümörler
Hipoglisemi Semptomları
Epinefrin artışı
MSS bulguları
Titreme
Solukluk
Apne
Terleme
Hipotoni
Taşipne
İrritabilite
Taşikardi
Konvülziyon
Halsizlik
Baş ağrısı
Bulantı-kusma
Hipotermi
Karın ağrısı
Siyanoz
Açlık hissi
Koma
VAKA
21 günlük, kız çocuk
Yakınma ve öyküsü:
 1-2 saatlik iken morarma ve havale geçirme
 Kan şekeri düşük bulunmuş
 Glükoz perfüzyonu başlanmış
Özgeçmişi : GH :37, doğum şekli : sezeryan,
DT : 4300 gr (2.8 SDS), DB:56 cm (3.8 SDS)
Aile öyküsü : Akraba evliliği yok
Özellik yok
VAKA
Muayene



Tartı: 5300 gr, Boy:58
cm, B.çevresi:35 cm
Uykuya eğilimli
Makrozomik, dil : N,
hemihipertrofi yok

Organomegali yok

YDR deprese
Değerlendirme:
Birinci basamak
Kan şekeri ölçümü
 İntravenöz kanül konur
 Uygun kan ve idrar örnekleri hemen
alınır
 2-4 ml/kg %10 dekstroz IV bolus
 5-8 mg/kg/dk glükoz perfüzyonu
 30-60 dak ara ile kan şekeri izlemi
 Kan şekeri: 70-120 mg/dl seyretmeli

Değerlendirme:
Birinci basamak (devam)


Glukagon: 30 - 200 μg/kg IV bolus
(SGA bebeklerde yeri yok)
Hidrokortizon: 5-10 mg/kg/gün, 4 dozda IV
( 12-14 mg/kg/dk glükoz perfüzyonuna rağmen
düzelmeyen kan şekeri)
Hipoglisemi
Öykü
Anneye ait : DM öyküsü, ilaç kullanımı, preeklampsi,
hiperTA, anneye doğum sırasında dekstroz verilmesi,
kardeş ölümü, akraba evliliği
Çocuğa ait :
 Başlama yaşı
 Öğün ve kalori eksikliği ile ilgili
 Doğum şekli
 Gestasyon yaşı ve doğum tartısı
 Uzamış sarılık
 Gelişme geriliği
 Ani bebek ölümü
Hipoglisemi
Fizik muayene









Taş bebek yüzü, organomegali
Glikojen depo
hastalığı
Makrozomi, hemihipertrofi, dil büyüklüğü
Beckwith-Wiedemann Sendromu
Orta hat defektleri, mikropenis
Hipopituitarizm
Sarılık, katarakt
Galaktozemi
Umblikal herni
Karın şişliği
Hipotoni
Büyüme geriliği
Pigmentasyon
Hipoglisemi tetkikler-1
KAN
İDRAR
1. Basamak
Glükoz
Tam biyokimya
Serbest yağ asitleri
Β-OH bütirat
NH3, Laktat
İnsülin
Kortizol
BH
1. Basamak
Keton
Redüktan madde
VAKA
Laboratuvar tetkikleri
Serum







KŞ : 23 mg/dl
Biyokimya : Normal
İnsülin : 51.4 µU/ml (>5 µU/ml) 
SYA : Düşük↓ ( <1.5mmol/l)

NH3 : N

KŞ/İn:↑ (>0.2-0.4)

İdrar
Keton (-)
Redüktan Madde : (-)
ßOH Bütirat ↓
( <2mmol/l)
Laktat : Normal
Kortizol : 18.1 µg/dl
BH : 8.7 ng/ml
TH : Normal
Hipoglisemi:Tetkikler-2
KAN
2.Basamak (gerekirse)
•Aminoasit
•Pirüvat
•Karnitin,gliserol
•Asetoasetat
•Tiroid hormonları
•ACTH
•Glukagon
•Epinefrin
•C-peptid
•Glukagon testi
•IGFBP-1
İDRAR
2. Basamak (gerekirse)
•Organik asitler
•Asil karnitin
DİĞER
•Görüntüleme
•Moleküler analiz, vb
VAKA
İkinci aşama tetkikler





Glukagon testi : KŞ → 21 → 77 mg/dl
(56 mg/dl) (Kan şekeri ≥30mg/dl artışı)
Batın MRI : Pankreas : N
Batın USG : Pankreas : N, KC : 70 mm,
dalak : 58 mm
C-peptid : 9.5 ng/ml (KŞ : 23 mg/dl iken)
Moleküler analiz için örnek alındı
VAKA
Klinik ve laboratuvar bulguları ile değerlendirme





Yüksek doz glükoz perfüzyonu (15-18
mg/kg/dak)
Nonketotik hipoglisemi
Serum SYA ve keton cisimleri düşük
Glükoz / insülin oranı (23/ 51.4 :0.44) ↑
Glukagon testine aşırı glükoz yanıtı mevcut
Tanı:Hiperinsülinemik hipoglisemi(geçici/kalıcı?)
SKHH-İleri değerlendirme

Görüntüleme:
*USG, BT, MRI
*Transhepatik pankreatik selektif venöz
kan örneği alınması
*Çölyak anjiyografi
*18Fluoro-L-Dopa PET

Moleküler analiz
Süt çocukluğunun kalıcı hiperinsülinemik
hipoglisemisi (SKHH)


Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde en
sık hipoglisemi nedeni
Yeni terminoloji




Doğumsal/konjenital hiperinsülinizm veya
SKHH
Nezidioblastozis : Artık kullanılmıyor
Sıklık : 1 / 2500 – 1 / 50 000
Klinik ve genetik heterojenite mevcut
SKHH Klinik Formları

Otosomal resesif
SUR1 ve KIR6.2 mutasyonu

Otosomal dominant
Glükokinaz geninde mutasyon (aktive edici)
KIR6.2

Hiperinsülinemi-Hiperamonyemi sendromu
Glutamat dehidrogenaz geninde mutasyon


Sporadik (diffüz/fokal form)
Beckwith-Wiedemann sendromu
SKHH
Otosomal resesif form

Çoğu SUR1 (ABCC8) ve Kir 6.2 mutasyonu
(ABCC8’de 80, KCNJ11’de 10 mutasyon)

Aile öyküsü var

Sıklıkla iri doğum ağırlığı

Doğumdan hemen sonra hipoglisemi

Diffüz histolojik değişiklikler

Tıbbi tedaviye yanıt çok düşük

Sıklıkla subtotal/tama yakın pankreatektomi
SKHH
Otosomal dominant form

Klinik daha hafif
Glükokinaz geni/Kir6.2 geninde mutasyon
saptanabilir

İri doğum öyküsü yok

İlk 6-9 ay arasında bulgu verir

Tıbbi tedaviye yanıt iyi

SKHH
Hiperinsülinemi-hiperamonyemi sendromu

GDH geninde aktive edici mutasyon

Hiperamonyemi (60-150 mol/L)

İlk bir yıl içinde hafif hipoglisemi

Protein duyarlı hipoglisemi *tipik*

Diazoksid tedavisine yanıt (+)

Nadiren subtotal pankreatektomi
SKHH
Sporadik form

Aile öyküsü (-)

İri doğum ağırlığı var

İlk günler/haftalar içinde hipoglisemi

Tıbbi tedaviye yanıt genellikle kötü

Fokal form :%30-40,

Diffüz form:%60-70

Somatik maternal 11p15 delesyonu / paternal Sur1/Kir6.2
mutasyonu
Beckwith-Wiedemann Sendromu

Makrozomi, omfalosel,
viseromegali

Generalize β-hücre hiperplazisi

Dirençli hipoglisemi olabilir

Wilms tümörü, hepatokarsinom
gibi embriyonel tümörlere
yatkınlık
Glükoz
Lösin(+)
Glutamat
ADP(+)
GTP(+)
Glükoz
-KG
+NH3
G-6-P
ATP/ADP
Ca++
SKHH
Mutasyonlar






Yaklaşık %50 vakada gösterilebilmektedir
4 gen
ATP’ye duyarlı K+ kanalları
Sur1 (ABCC8) (11p15.1-39 ekzon)
Kir6.2 (KCNJ11) (11p15.1-1 ekzon
Glükokinaz geni (7p15-p13-10 ekzon)
Glutamat dehidrogenaz geni (GLUD-1) (10q23.3-13
ekzon)
Somatik maternal 11p15 del/Paternal
(Sur1/Kir6.2) mutasyon
SKHH
Moleküler analiz
“YENİDOĞAN BAŞLANGIÇLI”
“SÜT ÇOCUKLUĞU BAŞLANGIÇLI”
SUR1
%51
%26
%7
Kir6.2
%10
%64
%42
Bilinmeyen
Meissner ve ark. Eur J Endocrinol 2003;149:43-51
VAKA
Moleküler analiz sonucu:
SUR 1 (ABCC8) geninde:
Kompound heterozigot mutasyon:


T267 G/A 4612-2
G
ABCC8 155 del homozigot
Sur1
%21
Bilinmeyen
GLUD-1 %7
%72
Darendeliler F, Fournet JC, Baş F, Junien C, Gross MS, Bundak R, Saka N,
Günöz H. J Ped Endocrinol Metab 2002;15:993-1000
SKHH
Tedavi amaçları

Kabul edilebilir kan şekeri düzeyi

Normal psikomotor gelişim

Hipoglisemik beyin hasarının önlenmesi

Yaşa uygun hacim, içerik ve sıklıkta beslenme

Hipoglisemi gelişmeksizin açlığa tahammül
SKHH
Tedavi basamakları





Acil tedavi
İntravenöz olarak glükoz perfüzyonu
Uzun dönem tedavisi
Beslenme
İlaç tedavisi
Cerrahi tedavi
SKHH
İlaç tedavisi-1
Acil tedavi:


Glukagon:Glükoz salınımını uyarır
Doz:0.2mg/kg IV, IM, maks. 1 mg
Steroid:İnsülin etkisini inhibe eder


Glükoneogenezi arttırır
Glükoz kullanımını azaltır
Hidrokortizon:5 mg/kg/gün, 3-4 dozda, IV/PO
Prednizolon : 2 mg/kg/gün, 3 dozda, IV/PO
SKHH
İlaç tedavisi-2
Uzun dönem tedavi
İnsülin salınımını baskılayan ilaçlar
 Ca Kanal Blokerleri (Nifedipin)
 Diazoksid
 Somatostatin analogları (Okreotid)
 Klorotiyazid
İlaçların etki mekanizmaları
Glükoz
Lösin(+)
Glutamat
ADP(+)
GTP(+)
Ca++
-KG
Somatostatin(-)
Nifedipin(-)
Sülfanilüre (+)
Diazoksit (-)
VAKA
Uzun dönem tedavisi

İlaç tedavisi : Nifedipin
Diazoksid
Sandostatin

Cerrahi tedavi: (1.5 aylıkta)
Yanıt yok
VAKA
Histopatolojik tanı :
Diffüz ß hücre hiperplazisi
Süt çocuğunun
kalıcı hiperinsülinemik
hipoglisemisi
SKHH
Kalsiyum Kanal Blokerleri:Nifedipin





Etki mekanizması: Ca+ kanallarını bloke
ederek insülin salınımını azaltır
İlk seçim olarak tercih edilebilir
Doz:0.7-0.8 mg/kg/gün, 3-4 doz, PO
Yan etki:Hipotansiyon
Diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilmektedir
Baş F, Darendeliler F, Demirkol D, Bundak R, Saka N, Günöz H. J Ped Endocrinol
Metab 1999;12:873-878
Diazoksid-1

Etki Mekanizması:
KATP kanallarını sürekli açık tutar 
İnsülin salınımını azaltır

Doz:5-20 mg/kg/gün, 2-3 dozda, PO

Klorotiyazid (7-10mg /kg/gün, 2 dozda) ile
birlikte kullanılabilir:
*Sıvı retansiyonunu baskılar
*İnsülin salınımını 
Diazoksid-2

Diyet ve/veya diazoksid;
Yenidoğan başlangıçlı  %29
Daha geç başlangıçlı  %69 etkili

Diazoksid-klorotiyazid kombinasyonu;
hastaların %15-60’ ında etkili
Meissner ve ark.
Eur J Endocrinol 2003;149:43-51
Darendeliler F ve ark. J Ped Endocrinol Metab 1997;10:79-81
Diazoksid-3
Yan etkileri

Sıvı retansiyonu

Hipertrikoz

Kaba yüz görünümü

Hiperürisemi

Metabolik asidoz

Hipotansiyon

Lökopeni, trombositopeni

IgG düşüklüğü
SKHH Tedavisi
Somatostatin analogları-Oktreotid

Etki Mekanizması:
KATP kanalları G proteini  K kanalı açık kalır
Devamlı membran hiperpolarizasyonu
Ca’ un hücre içine girişi engellenir
İnsülin salınımı azalır

Yarılanma süresi : Kısa (1.5 saat)

Doz:
5-10 g/kg/gün, 3-4 doz, SK
(Maks 40 g/kg/gün)
Oktreotid-2

Değişik serilerde başarı oranı: %25-80

Pankreatektomi yapılacak olgulara pre/post-op.
öneriliyor

Yan etki:
Abdominal distansiyon
Bulantı
Safra taşı
Steatore
Büyüme geriliği
Taşiflaksi
SKHH
Mutasyon –Tedavi ilişkisi
Mutasyon (ABCC8)
T267 G/A4612-2
Tedavi
G
Cerrahi
ABCC8 155 del homozigot
G4310 A/R1494Q
Nifedipin
Darendeliler F,Fournet JC, Baş F, Junien C, Gross MS, Bundak R, Saka N,
Günöz H. J Ped Endocrinol Metab 2002;15:993-1000
SKHH
Mutasyon-Tedavi İlişkisi
Mutasyonun yeri ve şiddeti ile klinik bulgular ve
seçilecek tedavinin başarısı arasında direkt
ilişki ?
Darendeliler ve ark. J Ped Endocrinol Metab 2002;15:993-1000
Meissner ve ark.
Eur J Ped 1997;156:754-57
SKHH
Cerrahi tedavi-1


Endikasyon:İlaç tedavisine yanıtsız
Pankreatektomi tipi için:Fokal/Diffüz form
ayırımı
Fokal form : Parsiyel pankreatektomi
Diffüz form:Tama yakın pankreatektomi
Görüntüleme
Transhepatik pankreatik selektif venöz kan örneği alınması
18Fluoro-L-Dopa
PET
SKHH
Cerrahi tedavi-2
Komplikasyonlar -1
 Geçici hiperglisemi
 Ameliyat yeri ile ilgili sorunlar
Enfeksiyon, fistül, vb
 Hipogliseminin devam etmesi:
Tekrar ameliyat:%5-25
 Kalıcı diyabetes mellitus
İlk yıl veya 12-16 yaşta
SKHH
Cerrahi tedavi-3
Komplikasyonlar-2

Büyüme geriliği

Ekzokrin pankreas yetersizliği

Safra kanalları yaralanması
SKHH
Prognoz (uzun dönem)

Psikomotor retardasyon (%26)

Epilepsi

Mikrosefali

Büyüme-gelişme geriliği
VAKA-İzlem
Kısa dönem cerrahi sonrası : İlk 72 saat boyunca
hiperglisemi + insülin tedavisi
Uzun dönem:
 Diyabet gelişmedi
 Ekzokrin pankreas yetmezliği gelişmedi
 13 aylıkta yeniden hipoglisemi atakları :



Nifedipin tedavisi başlandı (0.9 mg/kg/gün)
3 1/12 yaşta nifedipin tedavisi kesildi.
Son muayene (5 11/12 yaş): Yakınma yok



Tartı : 20 kg (25p)
Boy : 111.2 cm ( 50p)
Denver Testi : N
“YENİDOĞAN BAŞLANGIÇLI”
“SÜT ÇOCUKLUĞU/ÇOCUKLUK
ÇAĞI BAŞLANGIÇLI”
Diazoksid
Subtotal (%80-95) Cerrahi
%66
%44
%23
%29
%25
Diazoksit (diyet)
Tama Yakın Cerrahi
Diyet
Oktreotid
Kısmi Cerrahi
Subtotal Cerrahi
Meissner ve ark. Eur J Endocrinol 2003;149:43-51
TEŞEKKÜR EDERİZ