ANTİMÜLLERİAN HORMON (AMH)

TEST BİLGİLENDİRME
ANTİMÜLLERİAN HORMON (AMH)
• Menopoz durumunun değerlendirilmesi
• İnfertilite açısından over rezervinin değerlendirilmesi
• Yardımcı üreme teknikleri / IVF uygulamalarında over
cevabının değerlendirilmesi
• Prematür over yetmezliği tanısı
• Polikistik over sendromu tanısı
• Bebeklerde belirsiz genital yapı mevcudiyeti ve diğer
interseks durumlarının değerlendirilmesi
• Testiküler fonksiyonun değerlendirilmesi
• Over granüloza hücreli tümörlerde tanı ve takip
Genel Bilgi
Antimüllerian hormon (AMH) Müllerian inhibe edici madde, Müllerian inhibe
edici faktör ve Müllerian inhibe edici hormon olarak da adlandırılmaktadır.
“Transforming growth factor-beta” ailesine ait dimerik bir glikoprotein
hormonudur.
Erkeklerde testis Sertoli
hücreleri tarafından,
kadınlarda yumurtalık
granüloza hücreleri tarafından
üretilir. Embriyoda üreme
organlarının gelişiminde AMH
yön verici role sahiptir. Fötal
testisin sertoli hücreleri
tarafından 8. gebelik
haftasında AMH salgılanmaya
başlar ve kısa sürede yüksek
seviyelere çıkar. Müllerian
kanalın, kadın genital yapısını
oluşturan müllerian yapılarına
dönüşmesini engeller ve erkek
üreme sisteminin normal gelişimi gerçekleşir. AMH serum düzeyi erkek
çocuklarda iki yaşa kadar yüksek seyreder. Ergenliğe kadar yavaş, ergenlikte ise
hızla düşer. Dişi embriyoda ise fötal testisin olmaması ve dolayısıyla AMH
yokluğunda Müllerian kanallar dişi üreme sistemine dönüşür. Gebeliğin 36.
www.duzen.com.tr
1/7
TEST BİLGİLENDİRME
haftasında salgılanmaya başlar. Doğumda düşüktür. İlk 2-4 yılda minimal artar ve
ergenliğe kadar düşük düzeyde seyreder.
Üreme çağındaki kadınların
folliküllerinden salınan AMH;
primordial follikülün, primer folliküle
dönüşümünü inhibe eder. Primer
follikülde sentezlenmeye başlayan
AMH preantral ve küçük antral follikül
aşamalarında pik yapar ve folliküller
büyüdükçe konsantrasyonu azalır ve
saptanamaz. Reprodüktif yaşam
AMH’ın ovarian fizyolojideki rolü Clin Endocrinol 2006
boyunca follikül havuzu azaldıkça yavaş
olarak azalır. Menopoz sonrasında
mevcut yöntemlerin saptama sınırının altına düşer. (1,2)
Klinik Bilgi
Cinsiyete özgü ve cinsel gelişim sırasındaki
değişimi ve Sertoli/granüloza hücrelerine
özgünlüğü nedeni ile AMH ölçümü; cinsiyetin,
gonadal işlevlerin, doğurganlığın
değerlendirilmesinde ve gonadal tümör
belirteci olarak kullanılmaktadır. Over
rezervinin belirlenmesinde, AMH adet döngüsü
sırasında küçük folliküllerdeki granüloza
hücrelerinde sürekli üretilmesi nedeni ile,
periyodik üretilen gonadotropinlerle (FSH,
LaMarca et al. Reproductive BioMedicine Online (2010) 21, 463– 469.
LH) ve overian steroidlere (E2,Prog) göre
yumurtalık rezervinin belirlenmesinde daha iyi bir belirteçtir. Ayrıca, AMH düzeyi
gebelik veya kontraseptif kullanımından etkilenmez.
AMH’u yüksek olan kadınların over stimülasyonuna daha iyi yanıt vererek daha
fazla oosit ürettiği bilinmektedir. Aynı zamanda bu kadınlarda, human koryonik
gonadotropin verilmesinin ardından over hiperstimülasyon sendromu riski
yüksek olabilir. Düşük düzey AMH ise over stimülasyonuna zayıf cevap ile
ilişkilendirilmektedir. Stimülasyon öncesi bazal AMH düzeyinin ölçülmesi over
cevabının öngörülmesi ve stimülasyonun dozunun planlanmasında etkin olarak
kullanılmaktadır. Çok sayıda küçük follikül ile birlikte olan polikistik over
sendromu, AMH düzeyini yükseltebilir.
AMH ölçümleri erkeklerde yaygın olarak kuşkulu genitalyalı ya da interseks
bebeklerde testis varlığı ve fonksiyonunu değerlendirmek için kullanılmaktadır.
Bunun yanı sıra, anorşi ile kriptorşidizmi ayırt etmek için kullanılır. Minimal
virilizasyon gösteren kadınlarda etiyolojinin gonadal/nongonadal olduğunun
ayırt edilmesine yardımcı olur.
www.duzen.com.tr
2/7
TEST BİLGİLENDİRME
Over tümörlerinin yaklaşık %5-10'unu oluşturan granüloza hücreli tümörlü
hastaların bazılarında AMH düzeyi artar. Bu hastaların tanısı ve izleminde AMH
yanında inhibin A ve B, östradiol ve CA125 yararlı olabilir. Son zamanlarda
granüloza hücreli tümörlü erişkin hastaların %90’ından fazlasında FOXL2
geninde c. 402C>G (p.C134W) mutasyonu olduğu bildirilmiştir. Bir transkripsiyon
faktörünü kodlayan FOXL2 geninin işlev artışına yol açan bu mutasyonunun,
karsinogeneziste etkili yolaklar üzerinden etkili olacağı göz önünde
bulundurularak ileride tedavi hedefi olarak değerlendirilebileceği
düşünülmektedir.
Endikasyonlar
•
Menopoz durumunun değerlendirilmesi
•
Prematür over yetmezliğinin değerlendirilmesi
•
İnfertilitede over rezervinin değerlendirilmesi
•
Yardımcı üreme teknikleri/IVF kararında; over yanıtın değerlendirilmesi
•
Polikistik over sendromu değerlendirilmesi
•
Belirsiz genital yapılı ve diğer interseks durumlarının bulunan bebeklerin
değerlendirilmesi
•
Bebeklerde ve çocuklarda testis fonksiyonunun değerlendirilmesi
•
AMH salgılayan over granüloza hücreli tümör olgularında tanı ve izlem
AMH düzeyi değerlendirilirken sınır değer nedir?
Birçok üreme hormonunda olduğu gibi AMH’nun da değerlendirilmesinde sınır
değer konusunda çok farklı yaklaşımlar ve öneriler bulunmaktadır. AMH için
henüz uluslararası kabul görmüş bir referans yöntem bulunmaması da sınır değer
belirlenmesini zorlaştırmaktadır.
Laboratuvarımıza ait AMH dağılım tablo ve grafikleri verilmiştir. Normal dağılım
çalışmalarına ait ulaşım bilgileri ise referanslar alanında yer almaktadır. (3,5,6,7)
Yüzdelikler
AMH
Konsantrasyon
(ng/ml)
Alt Limit
Üst Limit
2.5
0.17
0.16
0.20
%95 Güven Aralığı
5
0.23
0.21
0.25
10
0.36
0.33
0.38
25
0.79
0.75
0.81
50
1.77
1.70
1.85
75
3.70
3.52
3.81
90
6.75
6.36
7.00
95
9.67
9.06
10.30
97.5
12.77
12.00
13.30
Düzen Laboratuvarı verileri (n=4,693)
www.duzen.com.tr
3/7
TEST BİLGİLENDİRME
Yaş (Yıl)
<19
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
>49
Hasta Sayısı
28
36
50
64
95
122
147
166
176
208
234
261
282
305
330
356
344
350
336
323
275
291
244
257
240
183
138
105
66
63
42
80
74
AMH Konsantrasyon (ng/ml); n=4.693
3th
10th
25th
50th
0.21
0.76
1.68
3.50
0.53
1.13
2.10
5.05
0.77
0.86
1.67
4.35
0.43
0.70
2.45
3.60
0.37
0.76
2.72
5.25
0.26
0.81
2.11
4.40
0.39
0.75
1.92
3.90
0.33
0.82
1.87
3.96
0.33
0.60
1.90
3.34
0.33
0.61
1.63
3.25
0.27
0.70
1.49
3.19
0.27
0.59
1.57
3.09
0.30
0.65
1.19
2.55
0.30
0.57
1.22
2.30
0.18
0.42
0.98
1.95
0.16
0.45
0.90
1.96
0.23
0.47
0.91
1.73
0.16
0.42
0.97
1.64
0.18
0.32
0.71
1.39
0.15
0.30
0.63
1.41
0.19
0.30
0.54
1.29
0.20
0.30
0.53
1.30
0.16
0.27
0.60
1.00
0.15
0.23
0.50
1.08
0.18
0.27
0.49
0.99
0.13
0.20
0.34
0.74
0.14
0.20
0.36
0.70
0.12
0.14
0.36
0.70
0.12
0.19
0.31
0.54
0.20
0.23
0.39
0.71
0.11
0.20
0.28
0.44
0.11
0.12
0.21
0.36
0.12
0.14
0.24
0.50
75th
6.25
11.60
7.76
6.01
9.30
6.80
6.50
6.25
5.93
6.10
5.53
5.07
4.69
4.38
4.10
3.59
3.35
3.21
2.59
2.78
2.37
2.16
2.23
2.04
1.86
1.20
1.34
1.40
0.92
1.24
0.80
0.62
1.29
90th
9.08
15.12
11.35
8.11
16.52
12.86
9.10
9.90
9.49
9.82
10.09
10.47
8.93
7.21
6.69
6.60
5.79
5.61
4.40
4.97
3.51
4.37
3.60
3.22
3.27
2.00
2.40
2.62
1.31
1.64
1.17
1.79
3.56
97th
12.81
17.52
13.56
15.60
18.59
18.43
14.65
15.31
15.21
17.20
14.09
15.98
13.60
12.00
12.06
10.84
11.27
12.15
10.50
8.51
7.23
7.20
5.57
4.40
4.78
4.52
6.90
5.35
2.58
1.75
1.24
1.87
3.48
Değerlendirme
AMH, menopoz döneminde olan veya kanser kemoterapisi dahil olmak üzere
herhangi bir nedenle prematür over yetmezliği gelişen kadınlarda genellikle
saptama sınırı altına düşer.
IVF yanıtı prediksiyonu için yapılan birçok çalışmaya rağmen AMH düzey
aralıkları henüz tanımlanmamıştır. Ancak, perimenapozal-menopozal dönem
değerlerinde (<0,6 ng/mL), yumurtalık rezervinin çok az veya hiç olmadığı kabul
edilir. Hasta yaşına bağlı olarak, over stimülasyonunun başarısız olması
muhtemeldir. Aksine, 3 ng/mL üzerindeki AMH değerlerindeki hastalarda over
stimülasyonuna yanıt fazla olabilir. Bu hastalar için minimal stimülasyon önerilir.
Over rezervi değerlendirmesinde, FSH, E2, dinamik testler (Clomiphene citrate
challenge test (CCCT), GnRH agonist stimulation test (GAST), Exogene FSH ovarian
www.duzen.com.tr
4/7
TEST BİLGİLENDİRME
reserve test (EFORT)), Antral Follikül Sayısı (AFC) ile birlikte kullanılmaktadır.
(10)
IVF uygulamalarında over cevap değerlendirmesinde özellikle zayıf cevabın
belirlenmesindeki oldukça sensitif ve spesifik kabul edilmektedir. (9,11,12)
Polikistik over sendromlu hastalarda, AMH düzeyleri yaşa uygun referans aralık
değerlerinin 2-5 katına kadar yüksek olabilir. Bu yüksek değerler ovülasyonsuz
ve düzensiz döngülerin belirteci olarak değerlendirilebilir.
Hormon replasman tedavisi (Tablo 1) ve polikistik over sendromu için (Tablo 1 ve 2) AMH değerleri.
S Parco et al. International Journal of General Medicine 2011:4 759–763
Belirsiz genitalya/interseks olgularında normal dışı aralığın üstünde AMH düzeyi
testiküler doku varlığının, saptanamayan düzeyde AMH ise testiküler doku
yokluğunun göstergesidir.
Kriptorşidizmli çocuklarda ölçülebilir AMH düzeyi inmemiş testis, saptanamayan
düzeyde AMH ise anorşi veya anormal yerleşimli gonadın fonksiyonel
yetersizliğini düşündürür.
Erkek genitallerinin normal gelişiminde önemli rolü olan AMH, Persistan
Müllerian duct sendromu (PMDS), Androjen Insensitivity Sendromu (AIS),
Konjenital Hipogonadotropik Hipogonadizm (HH) tanı ve ayırıcı tanılarında da
kullanılabilir. (8)
Overin granüloza hücreli tümörleri AMH, inhibin A ve inhibin B salgılayabilir.
Overde kitlesi olan bir hastada bu belirteçlerin herhangi birinin artışı böyle bir
neoplazm varlığını gösterebilir. Başarılı tedavi ile bu düzeylerin düşmesi gerekir.
Yükselen düzeyler tümör nüksü veya ilerlemesini gösterir.
www.duzen.com.tr
5/7
TEST BİLGİLENDİRME
Tablo 1. Yaşam Döngüsünde ve Bazı Patolojik Durumlarda Ovaryen Fonksiyon Belirteçlerindeki
(Estradiol, İnhibin B ve AMH) Değişiklikler
Belirteç*
Geç fertil
dönem
Postmenapoz
Hamilelik
PKOS
Hipogonadotropik
hipogonadizm
Hipergonadotropik
hipogonadizm
Granüloza
hücreli tümör
Estradiol
=
↓
↑
=/↑
↓
↓
↑
İnhibin B
=/↓
↓
=
=/↑
=
↓
↑
↓
ÖD
=
↑
=
↓↓
↑
AMH
PKOS: Polikistik over sendromu; ÖD: Ölçülemez; AMH: Anti-Müllerian Hormon.
* Üreme yaşındaki sağlıklı kadınlardaki değerler normal olarak kabul edilmiştir.
www.medscape.com/viewarticle/536234_print
Tüm laboratuvar testleri gibi, AMH ölçümü de tanı için genellikle tek başına
yeterli değildir. Sonuçların klinik bulgular ve diğer ilişkili test sonuçları ışığında
yorumlanması gerekir.
AMH testinin kullanıldığı klinik tablolarda kullanılabilecek ilişkili testler
İnfertilite
FSH, LH, estradiol (E2), progesteron
İnhibin B, total ve serbest testosteron, SHBG, androstenodion, DHEA-S, kortizol,
17-OH progesteron
Transvajinal over ultrasonografi (antral follikül sayısı)
CCCT (Clomiphene Citrate Challenge testi)
Kromozom analizi
Frajil X taşıyıcılığı (FRAXA CGG tekrar sayısı)
Belirsiz genital yapı/testis fonksiyonu
Estradiol, progesteron, total ve serbest testosteron, SHBG, androstenodion, DHEA-S
Abdomen/testis ultrasonografi
Kromozom analizi
SRY gen delesyonu
CYP21A2 mutasyon analizi
Overin granüloza hücreli tümörü
Inhibin A ve B
FOXL2 mutasyonları
www.duzen.com.tr
6/7
TEST BİLGİLENDİRME
ANTİMÜLLERİAN HORMON (AMH)
Çalışma zamanı: Hafta içi her gün
Sonuç verme zamanı: Ertesi gün 17:00
(Cuma günü için rapor zamanı Pazartesi 17:00)
Örnek türü: Serum
Örnek kabı ve miktarı: Kırmızı kapaklı tüp, 3 mL tam kan (1 mL serum)
Örnek saklama ve gönderimi: Serum örneğinin dondurulmuş olarak
gönderilmesi tercih edilir. Serum örneği -20 ˚C’de 5 hafta, 2-8˚C’de 48 saat,
15-25˚C’de 5 saat stabildir.
Çalışma yöntemi: ELISA
Referans aralığı: Raporda belirtilmektedir
İletişim:
Dr. Alev Öktem
Klinik Biyokimya Uzmanı
Tel: 0 312 468 70 10
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Referanslar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Mayo Medical Laboratories. www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/89711
J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(12):4650–5.
Reproductive BioMedicine Online 2010; 21:463–9.
International Journal of General Medicine 2011; 4:759–63.
Fertility and Sterility 2011; 95(7).
PLoS ONE 6(7): e22024. doi:10.1371/journal.pone.0022024.
Clinica Chimica Acta 2014; 437:175–82.
International Journal of Endocrinology Volume 2013, Article ID 128907,
http://dx.doi.org/10.1155/2013/128907.
Fertil Steril. 2009; 92(5):1586-93.
Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2008; 18(4):254-65.
J Hum Reprod Sci. 2012; 5(2):206-12.
J Assist Reprod Genet. 2013; 30(5):657-65.
Medscape. www.medscape.com/viewarticle/536234_print
Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derneği İstanbul Şubesi
www.tjodistanbul.com/eski/index.php?option=com_content&view=article&id=290
www.duzen.com.tr
7/7