Tıp-2 Lipidlerin Metabolizması

advertisement
LİPİDLERİN
METABOLİZMASI
Prof.Dr.M.Ferit Gürsu
F.Ü.Tıp Fak.Biyokimya Anabilim
Dalı
•
•
•
•
•
•
Solunum zorluğu, myopati,beyin hasarı ve
gelişme geriliği problemleri ile hastaneye
getirilen bir bebekte KC biyopsisinde Asetil
CoA karboksilaz aktivitesi saptanamazken,
propiyonil CoA karboksilaz aktivitesinin
normal düzeyde olduğu görülüyor.
Bebek KH ağırlıklı beslendiği zaman idrarda
yoğun asetik asit saptanıyor.
Bu çocukta asetil CoA karboksilaz aktivite yetmezliğinin sonucu???
Biyotin eksikliği olma ihtimali???
Asetik asitin idrarda bulunma nedeni??
Solunum zorluğunun kaynağı???
Yağ asitlerinin biyosentezi
Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk
basamağı asetil CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda
malonil CoA’ya karboksilasyonudur.
Asetil CoA karboksilaz, prostetik grup olarak biotin
içerir. Aktivitesi, palmitoil CoA tarafından azaltılır; sitrat
tarafında arttırılır.
Malonil CoA, karnitin açiltransferaz I’i inhibe eder; beta
4
oksidasyon bloke olur.
Yağ asitlerinin biyosentezi
• İnsülin hücreye glukoz girişini arttırarak,
glikoliz ve pentoz fosfat yolunu hızlandırarak
asetil CoA ve NADPH miktarını dolayısıyla
lipogenezi ve asetilCoA karboksilazı aktive
eder.
• Epinefrin ve glukagon cAMP konsantrasyonunu
arttırarak protein kinaz aktivasyonu sonucu
asetilCoA karboksilazın fosforilasyonunu
arttırır ve lipogenez inhibe olur.
• Karbonhidratca beslenme asetil CoA miktarını
arttıracağından lipogenez hızlanır.
7 acetyl CoA + 7CO2 + 7ATP
7 malonyl CoA + 7ADP + 7Pi
Acetyl CoA + 7 malonyl CoA + 14NADPH
 palmitate + 14 NADP+ + 8CoASH + 7CO2
acetyl-S-CoA HS-CoA
Pant
SH
Cys
SH
Pant
1
CO2
malonyl-S-CoA HS-CoA
Cys
SH
Pant
2
S
C
O
CH3
Cys
S
S
C
O C
CH2
3
Pant
Cys
S
SH
C
O
CH3
H2O
Pant
Cys
S
SH
C
O
O
HC
5
OH
S
SH
CH3
4 -Ketoacyl-ACP Reductase
5 -Hydroxyacyl-ACP Dehydratase
6 Enoyl-ACP Reductase
HC
CH3
O
O
CH3
Cys
O
SH
C
Pant
C
S
CH2
CH3
NADPH
CH
CH2
CH2
C
4
NADP+
Cys
C
O
1 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase COO
2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase
3 Condensing Enzyme (-Ketoacyl Synthase)
NADPH
Pant
NADP+
6
Pant
Cys
S
SH
C
CH2
CH2
CH3
O
SH
phosphopantetheine
of acyl carrier protein
CH2
CH2
SH
CH2
CH2
-mercaptoethylamine
C
O
CH2
CH2
NH
pantothenate
C
NH
HO
C
C
H2C
pantothenate
NH2
O
ADP-3'phosphate
HO
C
H
H3C
C
CH3 O
O
N
N
O
CH3 O
O
P
NH
O
O
phosphate
CH2
CH
C
O
P
O
O
serine
residue
O
P
N
N
H
H2C
H3C
O
CH2
CH2
C
-mercaptoethylamine
NH
NH
C
Coenzyme A
O
CH2
O
O
H
H
O
H
OH
H
phosphopantetheine

O
P
O
O
Malonyl-S-CoA HS-CoA
Pant
Cys
S
SH
C
O
7
Pant
Cys
SH
S
C
2
O
Pant
Cys
S
S
C
O C
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
COO
CH2
CH3
CH3
7 Condensing Enzyme
2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase (repeat).
CH3
O
Yağ asitlerinin biyosentezi
Palmitat, yağ asidi
sentaz tarafından
sentez edilen en
uzun zincirli yağ
asididir. Daha uzun
zincirli doymuş yağ
asitlerinin ve
doymamış yağ
asitlerinin sentezi
başka
reaksiyonlarda
gerçekleşir.
11
Yağ asitlerinin biyosentezi
Memelilerde yağ asitlerinin desatürasyonu,
karaciğerdeki mikrozomal enzimler sayesinde gerçekleşir.
Palmitatın desatürasyonu ile palmitoleat 16:1(9) oluşur;
stearatın desatürasyonu ile oleat 18:1(9) oluşur.
12
Yağ asitlerinin biyosentezi
Memelilerde linoleat 18:2(9,12) ve -linolenat 18:3
(9,12,15) sentez edilemezler.
Linoleat ve -linolenat, diğer ürünlerin sentezi için
gerekli prekürsörler olduklarından, memeliler için
esansiyel yağ asitleridirler; diyetteki bitkisel gıdalarla
alınmaları gerekir.
13
REGULATION OF FATTY ACID BIOSYNTHESIS
DENETİM
Short Term
Citrate
C16-C18 acyl CoAs
Insulin
Glucagon
cAMP-mediated phosphorylation
Dephosphorylation
Allosteric activation
Allosteric inhibition
Stimulation
Inhibition
Inhibition
Stimulation
Long Term
PALMITATE BIOSYNTHESIS
High carbohydrate diet
Fat-free diet
High-fat diet
Fasting
Glucagon
Stimulation by increased enzyme synthesis
Stimulation by increased enzyme synthesis
Inhibition by decreased enzyme synthesis
Inhibition by decreased enzyme synthesis
Inhibition by decreased enzyme synthesis
Trigliseridler gliserol-3-fosfat ve
yağ açil CoA prekürsörlerinden
sentezlenir.
Gliserol-3-fosfat, iki yolda oluşturulur; ya
glikoliz sırasında oluşan dihidroksiaseton
fosfattan NADH bağımlı sitozolik gliserol-3fosfat dehidrojenaz etkisiyle meydana gelir
ya da gliserolden ATP bağımlı gliserol kinaz
etkisiyle meydana gelir.
Trigliserid
sentezi, hormonlar vasıtasıyla
düzenlenir. İnsülin, glukozun trigliseride dönüşümünü
uyarır; glukagon ve epinefrin asetil CoA’dan yağ asidi
oluşumunu inhibe ederler.
16
Tek karbon sayılı yağ asidi oksidasyonu
•
•
•
•
•
•
•
•
13 yaşında kız çocuğu kas ağrıları
şikayetleri ile hastanemize başvurdu.
Dikkatli bir muayenede ekstermitelerde
kas zayıflaması olduğunu ortaya çıkardı.
Kasa özgü enzimlerin plazma düzeyi CK
ve LDH yüksek bulundu.
Egsersiz testi uygulandığında bacak ve
kollarda şiddetli ağrı oluştuğundan test
kesildi.
Karnitinaçiltransferaz enzim eksikliği
laboratuvarda belirlendi ve hastaya ağır
kas eğsersizlerinden kaçınması önerildi.
Karnitinin temel işlevi???
Karnitin açiltransferazın görevi???
Yağ asidi oksidasyonunun bozulup
bozulmayacağı ??
Lipoliz
Lipoliz, hormona duyarlı triaçilgliserol lipaz tarafından
katalizlenir ve düzenlenir.
20
Sistemik dolaşım
Hormon duyarlı
lipaz
FA
FFA
P
GLİSEROL
FA
FFA
A
A
A
FFA
FA
Gliserol karaciğere gönderilir.
Gliserolü kullanabilen tek organ
karaciğerdir.
Yağ asitlerinin oksidasyonu
Dış mitokondriyal membranda oluşan yağ açil-CoA
bileşikleri, iç mitokondriyal membrandan geçemezler;
bunların mitokondriyal matrikse alınmaları karnitin
gerekir.
22
>12C
MALONİL KoA
Yağ-açil-KoA
Açil KoA
sentetaz
KAT-1
KoA
Açil-karnitin
Karnitin
KAT-2
Yağ açil KoA
sentetaz
<12C
Yağ-açil-KoA
ATP
KoA +
AMP + PP
Karnitin
Yağ-açil-KoA KoA
-OKSİDASYON
İnsanda iki çeşit karnitin eksikliği
oluşabilir:
Sistemik karnitin eksikliği (SCD):
• Hastalarda karnitin sentezi bozulmuştur veya
böbrek karnitin kaçakları artmıştır.
• Bu tablo yenidoğanlarda özelliklede prematürelerde
izlenir.
• Diyaliz hastalarında eksiklik oluşur.
• Organik asidüri vakalarında organik asitlerle
konjuge şekilde atılarak eksiklik oluşur.
• Karaciğer ve kalp etkilenir. Hastalarda azalmış
glukoneogeneze bağlı hipoglisemi, hiperamonyemi,
hipoprotrombinemi ve akut ansefalopati atakları
izlenir.
Kas karnitin eksikliği (MCD):
• Bozukluk üretilen karnitinin kanda
defektif transportudur. Karnitinin
plazma düzeyleri normaldir. Kas doku
özellikle etkilenir. Kasda uzun zincirli
yağ asitlerinin kullanımı azalmıştır.
Plazma yağ asidi düzeyleri artar.
Yetersiz ATP üretimine bağlı olarak kas
lifi hasarı ve myoglobinüri izlenir.
Açil KoA dehidrogenaz eksikliği, genellikle yaşamın
erken evresinde tespit edilir ve sıklıkla çocukluk
döneminde ölümle sonuçlanır.En fazla rastlanılan enzim
eksikliği uzun ve orta uzunluktaki yağ asitlerine özgün
olan açilCoA dehidrogenaz yetmezliğidir.
Mitokondrideki yağ asidi β-oksidasyonu ilerlemez;
biriken yağ asitleri ω-oksidasyona uğrar ve sonuçta
dikarboksilik asitler oluşur.
Biriken dikarboksilik asitler plazmaya salınır; bunun
sonucunda dikarboksilik asidemi ve metabolik asidoz
görülür.hekzanoil glisinbirikimi..
Aktiflenmiş yağ asidinin (yağ açil-CoA) mitokondriyal
matrikse taşınması süreci, yağ asitlerinin  oksidasyonunun
düzenlenmesinde hız sınırlayıcıdır.
28
CH3
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
C=O
O
Kaynaklar:
Valin, izolösin, metionin, treonin aa’leri
Kolesterol yan zincirleri
Tek sayıda karbon içeren yağ asitleri
PROPİONİL KoA
CO2 + ATP
ADP
PROPİONİL KoA
KARBOKSİLAZ
METİLMALONİL
KoA
METİLMALONİL
KoA MUTAZ
SÜKSİNİL KoA
VİT B12
TCA
Metilmalonik asidemi ve
asidürinin 2 tipi vardır:
• Metilmalonil CoA mutaz eksikliği
• Vit B12’nin koenzim formuna
dönüşüm bozukluğu. Her iki tiptede
gelişme geriliği ve metabolik asidoz
meydana gelir.
Yağ asitlerinin  oksidasyonu mitokondrilerden başka
peroksizomlarda da gerçekleşir:
-Peroksizomlarda 20-26 karbonlu veya dallı zincirli veya
hidroksillenmiş yapıya sahip yağ asitleri okside edilir.
-Yağ açil-CoA’ların peroksizoma girmeleri için karnitine
gerek yoktur.
-Yağ asitleri tümüyle asetil-CoA’ya yıkılmaz; zincir
kısalması olur.
-İşlem sırasında yüksek enerjili bağlar elde edilmez.
-Enzimler farklıdır.
-FADH2 reoksidasyona uğrayarak H2O2 oluşur.
31
Peroksizomal  oksidasyon:
• Peroksizomlar en fazla KC ve böbrek olmak üzere
hemen hemen tüm hücrelerde bulunan ve tek
katlı bir zar ile çevrilmiş organellerdir.
– Peroksizomlar, hidrojen peroksit üreten oksidazları
ve hidrojen peroksidi inaktive eden katalazı
içermektedir.
– Peroksizomal -oksidasyonun diğer bir rolü, safra
asidi oluşumunda kolesterol yan zincirlerinin
kısaltılmasıdır.
– Kolik asid ve plazmalojen üretimine katılır.
– Çok uzun zincirli doymuş, düz zincirli yağ asidlerinin
(C24, C26) oksidasyonu peroksizomlarda
olmaktadır. Oluşan AçilKoA’larda karnitine
gereksinim göstermeden peroksizom membranından
transfer edilebilir.
– 20 karbonlu dallı zincirli yağ asidi olan fitanik
asidin yıkımına katılan fitanik asid monooksijenazda
peroksizomal bir enzimdir.
Dallı zincirli yağ asitlerinin (fitanik asit, “3,7,11,15 tetrametil
hekzadekanoik asit”) ilk yıkılma yeri peroksizomlardır.
Refsum hastalığı (fitanik asit depo hastalığı) genellikle 20
yaşından önce, nadir olarak daha geç yaşta başlayan, gece
körlüğüne yol açabilen retinitis pigmentosa, anosmi, iktiosis,
serebeller ataksi ve periferik nöropati ile belirlenen bir
hastalıktır. Karaciğer ve böbreklerde ileri derecede nötral yağ
birikimi vardır. Plazmada fitanik asit miktarı çok artmıştır. 20
karbonlu, dallanmış zincirli bir asit olan fitanik asidin diğer
yağ asitlerinden daha büyük bir yapıya sahip olması hücre
membranlarında hasara yol açar. Bu durum sinirlerin
dejenerasyonuna neden olur. Hastalık otozomal resesif geçer.
Hastalığın belirtileri ateşli hastalıklarda, gebelikte ve cerrahi
girişimler sırasında şiddetlenme gösterir. Klinik bulguların
yanısıra serebro spinal sıvıda protein artışı ve plazmada fitanik
asit artışı (> 25 (mikrogr/ml) tanıda önemlidir. Hastalık bazı
toplumlarda, örneğin Norveçliler’de daha sıktır.
Tedavi için fitanik asit prekürsörlerînin diyetten
uzaklaştırılması önerilir. Bu besinler hayvansal et, beyaz ekmek,
beyaz pirinç, patates, yumurta sarısı, süt ürünleri, hayvani yağlar,
klorofil içeren besinlerdir.
İNFANTİL REFSUM HASTALIĞI
İnfantil refsum hastalığı vücutta peroksizomların azalması
veya yokluğu ile karakterize bir hastalıktır. Plazma ve
dokularda fitanik asit birikir. Bu hastalık beyinde sinir
fibrilerinin ve myelin kılıfın gelişimini etkileyen lökodistrofi
diye adlandırılan genetik hastalıklar grubundan bir
hastalıktır. Semptomlar göz ile ilgili olan retinitis
pigmentosa ve nistagmus, büyüme geriliği, ataksi,
hepatomegali, hipokolestrolemi, mild fasial dismorfizmdir.
Bu hastalık erken bebeklik döneminde başlar.
İnfantil refsum hastalığı için standart bir tedavi protokolü
yoktur. Tedavi semptomatik ve suportiftir.Prognoz kötüdür.
• Genetik hastalıklar olan Zellweger
sendromu ve adrenolökodistrofi
peroksizom oluşum bozukluğu ile giden
hastalıklardır. Zellweger sendromunda
hiç peroksizoma rastlanılmamaktadır.
Peroksizomlardaki beta oksidasyon da
dahil tüm peroksizoma özgü işlevler
durur.Uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi
ile de hastalarda KC ve Santral sinir
sistemi bozuklukları ortaya çıkmaktadır.
Zellweger sendromu, yada bir başka deyişle Serebrohepatorenal sendrom,
infantil Refsum hastalığı ve neonatal adrenoleukodistrofi ile beraber
peroksizomal fonksiyon bozukluğunun görüldüğü belli başlı üç
lökodistrofi hastalığından en ağır olanıdır. Zellweger sendromu
hastaları genellikle intrauterin büyüme geriliği tarzında prenatal dönemde
bulgu vermeye başlar. Hastalarda tipik olarak hepatomegali (karaciğer
büyümesi) , ciddi nörolojik bozukluklar ve kanda demir ve bakır
düzeylerinin aşırı yüksekliği dikkati çeker. Bunun yanısıra hastalarda
sıklıkla sarılık, gastro-intestinal kanamalar, görme bozukluğu, tipik bir
yüz yapısı ve emme refleksinde (dolayısıyla beslenmede) güçlük vardır.
Hasta bebek bilhassa solunum yolu enfeksiyonlarına ve karaciğer
yetmezliği gibi sistemik komplikasyonlara meyillidir. Destekleyici tedaviye
rağmen hastalığın seyri çok ağırdır ve genellikle klinik tablosunun
belirginleşmesiyle beraber hastalar yaklaşık altı ay içerisinde kaybedilir.
(Ortalama yaşam beklentisi 3 aydır.)
Zellweger sendromu tipik olarak otozomal resesif geçiş gösterir. Hastalığın
her hangi bir etnik veya cinsiyet tercihi yoktur ve ortalama görülme
insidansı yaklaşık 100,000 canlı doğumda birdir (1:100,000).
Zellweger sendromunda hücre içerisinde peroksizom organellerinin
biyogenezinde rol alan birinci kromozomun kısa koluna yerleşik (1p22-21) PXR1
reseptörünü kodlayan “Peroksizomal Membrane Protein 1” geni veya sekizinci
kromozomun uzun koluna yerleşik (8q21.1) PAF1 “Peroksizomal Aktive edici
Factor 1” geninde fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlardır. PXR1 reseptörü
lipid metabolizması ve hücre içi metabolik oksidasyon reaksiyonlarında rol alan
peroksizomal enzimlerin organel içine taşınması için gereklidir. Dolayısıyla, bu
gendeki mutasyonlar peroksizomlarda görev yapan birçok enzimin fonksiyonunu
hep birden etkilediğinden böylesine ağır bir tabloya yol açmaktadır.
Zellweger sendromunda moleküler tanı hastalığın nadir görülmesinden ve
hastalığa yönelik henüz etkin bir gen tedavisi protokolu mevcut olmamasından
dolayı yanlızca araştırmaya yönelik genetik analiz kapsamında doğrudan PXR1
ve/veya PAF1 genlerinin çoğaltılması ile ilgilidir. Ancak klinik ve biyokimyasal
testler ile tanı konmuş vakalarda peroksizom fonksiyonunun araştırılmasına
yönelik doku kültürü alınması ve DNA bankası oluşturulması bunun yanı sıra
aileye genetik danışmanlık hizmetlerinin sunulması kuvvetle önerilmeli ve aileye
psikolojik destek imkanı sağlanmalıdır.
Yağ asitlerinin  oksidasyonu
Yağ asitlerinin  oksidasyonu, mikrozomlarda
gerçekleşir. Molekülün karboksil ucundan her seferinde 1
karbon ayrılır. CoASH ve yüksek enerjili fosfatlar
oluşmaz. Her seferinde 1 NADH elde edilir ve 1 karbon
eksik yağ asidi oluşur.
Moleküler oksijen, demir ve vitamin C gereklidir.
Beyinde fosfolipidlerin yıkılışında izlenebilmektedir.
38
Yağ asitlerinin  oksidasyonu
Yağ asitlerinin  oksidasyonu, birçok dokuda
endoplazmik retikulumda, karaciğerde mikrozomlarda
gerçekleşir.
Moleküler oksijen, NADPH ve sitokrom P-450 gereklidir.
Önce  karbonu oksitlenerek dikarboksilik asit oluşur;
oluşan dikarboksilik asit de  veya  oksidasyonla yıkılır.
39
Kolesterol yüksekliklerinde Tüberoz ksantomlar en çok dirsek ve kalçada
ortaya çıkan, yumuşak nodüllerdir.
Serum Kolesterol ve KKH Arasındaki İlişki
Framingham Kalp Çalışması
1000 kişide KKH insidansı
125
Total kolesterol
düzeyinde sağlanan
100
%1 oranında her
75
azalma, KKH’da %2
50
azalmaya neden
25
olur.
<204
205-234 235-264 265-294
Serum kolesterol düzeyi (mg/dl)
>295
Castelli, Am J Med 1984, 76: 4-12
Ateroskleroz arter duvarında kolesterol birikiminin neden
olduğu patolojik bir olaydır.Arter duvarına penetre olan
kolesterol çoğunlukla plazma LDL den gelir ve
hiperkolesterolemi ateroskleroz için majör risk faktörüdür.
İnsanlarda sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün
toplamı membranların, safra tuzlarının ve steroidlerin
sentezi için gerekenden fazla olursa patolojik kolesterol
birikimi olabilir. Kolesterol, insanlarda kardiyovasküler
sistem hastalıklarının insidansı ile yüksek kan kolesterol
düzeyi arasındaki kuvvetli ilişki nedeniyle en çok sözü
edilen lipiddir.
42
Amerikan sağlık kuruluşları aç karnına
LDL düzeyleri ile kalp hastalığı riski
arasındaki bağlantılara ilişkin
yukarıdaki kılavuzu oluşturmuşlardır.
Asetil KoA
(C2)
Asetil KoA
(C2)
Kolesterol sentezi hız
kısıtlayıcı basamağı
Tiolaz
KoA
MEVALONAT
(C6)
Asetasetil KoA
(C4)
HMG-KoA
Sentaz
KoA
Asetil
KoA
3-hidroksi3-metilglutaril KoA
(C6)
HMG-KoA
redüktaz
2 NADP+
2 NADPH+H+
Mevalonat
(C6)
ATP
ADP
5-fosfomevalonat
(C6)
ATP
ADP
5-pirofosfomevalonat
(C6)
Kolesterol
sentezinde ilk
ortaya çıkan
isoprenoid birim
ATP
ADP
CO2
İsopentenil
pirofosfat
(C5)
Dimetilallil pirofosfat
(C5)
İsopentenil pirofosfat
(C5)
PP
Dimetilallil pirofosfat
+
İsopentenil pirofosfat
Geranil pirofosfat
+
İsopentenil pirofosfat
Farnesil pirofosfat
+
Farnesil pirofosfat
Geranil pirofosfat
(C10)
PP
Farnesil pirofosfat
(C15)
2 (NADPH+H+)
SQUALEN (C30)
2 NADP+
O2
Squalen
epoksit
(C30)
Squalen
(C30)
NADPH+H+
Lanesterol
(C30)
NADPH+H+
NADP
Halkalaşmanın
başladığı
nokta
Tam halkaların ilk
görüldüğü nokta ve
ilk ortaya çıkan
steroid bileşik
3 metil
grubu
NADP
KOLESTEROL
(C27)
Kolesterol biyosentezinin
düzenlenmesi
Kolesterol sentez yolunda hız sınırlayıcı basamak,
HMG-CoA redüktaz tarafından katalizlenen, HMGCoA’nın mevalonata dönüşümü basamağıdır. HMGCoA redüktaz, henüz tanımlanmamış kolesterol
türevleri ve mevalonat tarafından allosterik olarak
inhibe edilir.
Yüksek intrasellüler kolesterol, HMG-CoA redüktazı
inhibe eder ve aynı zamanda yeni enzim moleküllerinin
sentezini yavaşlatır.
48
HMG-CoA redüktaz,
hormonal olarak da
düzenlenir.
glukagon, fosforilasyon
suretiyle HMG-CoA
redüktazın
inaktivasyonunu uyarır.
İnsülin ise
defosforilasyon
suretiyle HMG-CoA
redüktazın
aktivasyonuna yardım
eder.
49
Yüksek intrasellüler
kolesterol, depolanma
için kolesterolün
esterleşmesini artıran
açil-CoA-kolesterol
açil transferaz
(ACAT) enzimini
aktive eder.
20.7.2017
50
50
AsetilCoA
Atarvostatin
Lovastatin
Mevostatin
Provastatin
Sinvastatin
HMG CoA
HMGKoA
Redüktaz
+
(-)
İnsülin
Glukagon
MEVALONAT
Kolesterol
esterleri
ACAT
KOLESTEROL
Lipoproteinler
Reseptör aracılı
endositoz
Kolesterolün akıbeti 1
Omurgalılarda kolesterol
sentezinin çoğu karaciğerde
gerçekleşir.
Karaciğerde sentezlenen
kolesterolün az bir kısmı
hepatositlerin membranlarına
katılır, fakat çoğu safra asitleri
veya kolesterol esterleri şeklinde
karaciğerden ayrılır.
52
Kolesterolün akıbeti 2
Karaciğerde sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün
akibetleri farklıdır.
53
Kolesterol sentezi ara ürünlerinden olan
isopentenil pirofosfat bir çok maddenini
öncülüdür:
Karotenoidler
İsopentenil
pirofosfat
İsopentenil-tRNA
Farnesil
pirofosfat
Isopren
Birimleri
Vitamin K
Vitamin E
Ubiquinon
Vitamin A
Dolikol
55
Smith-Lemli-Opitz Sendromu
• Kolesterol biyosentez bozukluğu
• 7-dehidrokolesterol redüktaz
eks.
• Mental gerilik, mikrosefali
• Konjenital anomaliler
– Dismorfik yüz, yarık damak,
– Konjenital kalp hastalığı
– Genital yapıda sorun,cinsel
org.anomaliler
– Ekstremite anomalileri,
polidaktili, sindaktili
• Otistik davranış (%46-53)
• Hipokolesterolemi
• Diyetle kolesterol desteği klinik
bulgularda düzelme
Safra asitlerinin biyosentezi
Safra asitlerinin biyosentezinde ilk basamak,
kolesterolün 7-hidroksilasyonu ile 7hidroksikolesterol oluşmasıdır.
20.7.2017
57
58
Safra Taşı Oluşumunun Nedenleri:
1) Safradan aşırı miktarda su absorbsiyonu,
2) Safradan aşırı miktarda safra tuzu ve Lesitin absobsiyonu
ve bu maddelerin safra içindeki konsantrasyonlarının
düşmesi,
3) Safraya aşırı kolesterol sekresyonu,
4) Safra kesesi epitelinin inflamasyonu,
5) Uzun süre yağ oranı yüksek diyetle beslenme.
20.7.2017
59
Keton cisimleri
Kanda asetoasetat ve -hidroksibutirat seviyesinin
artması, kan pH’ını düşürür ve asidozis denen duruma
neden olur.
Tedavi edilmemiş diyabetlilerin kanında ve idrarında
keton cisimlerinin fazla yükselmesi, ketozis ve ketonüri
olarak tanımlanır.
Asidozis ve ketozisin birlikte olması ketoasidozis olarak
tanımlanır.
61
Tedavi edilmemiş diyabette insülin yetersizliği nedeniyle
ekstrahepatik dokular glukozu kandan yeterince
alamazlar; enerji gereksinimini karşılamak için yağ asidi
oksidasyonu artar ve bunun sonucunda fazla miktarda
oluşan asetil-CoA’nın bir kısmı keton cismi biyosentezine
sapar.
Aseton, toksiktir ve uçucudur; nefesle atıldığından nefese
karakteristik bir koku verir ki bu koku, bazen hastalığın
şiddetinin tanısında yararlı olur.
65
Aşağıdaki seçeneklerden hangisi ya da hangileri doğru değildir?
I-Zellweger sendromunda hiç peroksizoma rastlanılmamaktadır.
II-İnfantil refsum hastalığında, plazma ve dokularda fitanik asit birikir.
III-Smith-Lemli-Opitz Sendromu hiperkolesterolemi ile karakterizedir.
IV-Kas karnitin düzeyi yüksekliğinde plazma yağ asitleri düzeyi artar.
a)I,II ve III
b)Yanlız IV
Doğru
c)III ve IV
cevap:
d)Yalnız III
e)II ve III
Aşağıdaki ifadelerden hangisi ya da hangileri doğru değildir?
I-Karaciğerde asetoasetilCoA transferaz enzimi bulunmaz.
II-Yağ dokusunda gliserokinaz enzimi aktif değildir.
III-Karnitin sentezinde bir defekt olursa kanda dikarboksilik asit düzeyleri
artar.
IV-Karnitin sentezinde bir defekt olursa kanda glukoz artar.
a)II ve III
b)Yalnız IV
Doğru
c)I ve IV
cevap:
d)Yalnız III
e)I,III ve IV
Download