İMMUNOLOJİ

İMMUNOLOJİ
Doğal ve Edinilmiş Bağışıklık
Doğal ve Edinilmiş Bağışıklık (İmmünite) Elemanları
Doğal immünite
Epitelyal bariyerler
Fagositik hücreler (nötrofil
ve makrofajlar)
Natürel killer hücreleri
Kompleman sistemi
Edinilmiş (adaptif) immünite
B lenfositler
T lenfositler
Antikorlar
İMMÜN SİSTEM HÜCRELERİ VE
FONKASİYONLARI
CD4+ T. Lenfositler:
• Sellüler ve hümoral immünitede major rol
oynarlar
• Periferik kandaki lenfositlerin % 60-70’i
T.lenfosittir
• Lenf nodunda parakortikal, dalakta periarterioler
lokalizasyondadırlar
CD4+ T. Hücreleri (helper) sitokinleri
salgılayarak immun sistemin diğer hücrelerini
(Plazma hücreleri, Makrofajlar, Naturel killer,
Sitotoksik T hücreleri) aktive eder.
CD4 + T Lenfositlerin Alt Grupları ve Fonksiyonları
TH 1CD 4+ Lenfositlerin
Fonksiyonları
TH 2CD4+ Lenfositlerin
Fonksiyonları
• IL- 2 ve IFNγ salgılayarak
hücresel immüniteyi sağlar
• Gecikmiş hipersensitiviteyi
regüle eder
• IgG2a sentezini artırır
• 1L-4 ve IL- 5 → hümoral
immüniteyi sağlarlar.
• IL- 5 ile eozinofil lökositleri
aktive eder
• IL- 4 ve İL- 13 → IgE sentezi
CD8+ T Hücreler:
Fonksiyonlarını Class I MHC molekülleri ile
bağlanarak yapabilirler.
Virüslerle enfekte hücreler ve tümör
hücrelerine direkt sitotoksik etki ederler.
Hedef hücreleri ozmotik lizis ve apoptozis ile
öldürürler
B Lenfositler
• Lenf düğümlerinde kortekste, dalakta beyaz
pulpada bulunurlar
• Ig sentezleyen Plazma hücrelerine dönüşürler.
• B hücre yüzeyinde Ig M ve Ig D bulunur ve B
hücresinin antijen bağlayıcı reseptör kompleksini
oluştururlar
• YüzeylerindeCD19-CD20-CD21 bulunur
• CD21 molekülüne Epstein-Barr Virüsü bağlanır.
Makrofajlar:
• Yüzeylerinde Class II MHC antijeni bulunur.
• Mikropları MHC class II ile T lenfositlere prezente
ederler.
• Gecikmiş tip immünitenin önemli ve etkili
hücreleridir.
• İmmün gözetim (denetim) den sorumludurlar.
Naturel killer hücreleri:
• Arzurofilik granülleri vardır(granüler lenfositler)
• Aktivatör ve inhibitör reseptörleri vardır.
• İnhibitör reseptör MHC I‟e bağlanır ve NK
hücresinin aktivitesini engeller.
• Tümör hücresi virus ve normal hücreleri
önceden sensitize olmaksızın lizis ederek
öldürürler.
Dentritik retikulum ve
Langerhans hücreleri:
• Folliküler Dendritik Retikulum Hücreleri
lenf nodlarının folliküllerinde bulunurlar.
IgG Fc için reseptörü bulunur. Antijene
bağlı antikorları yakalar.
• Langerhans hücreleri : Derinin
epidermisinde bulunurlar, sitoplazmalrında
Birbeck Granülleri bulunur.
• Her iki hücre de monositlerden (makrofaj)
gelişir, MHC II molekülleri taşırlar ve
antijenleri T lenfositlere prezente ederler.
Histokompatibilite Molekülleri
Başlıca fonksiyonları antijenlerin peptitlerine
bağlanıp onları uygun lenfosite prezente etmektir.
Class1 antijenler:
Antijenleri CD8+ T Lenfositlere prezente ederler.
Class 1 antijenler hemen hemen tüm hücrelerde
bulunurlar.
Yalnızca eritrositlerde bulunmazlar
Class II antijenler :
CD4+ T Lenfositlere antijen prezente
ederler.
Başlıca antijen prezente eden hücrelerde,
B hücreleri ve bazı aktif T hücrelerinde
bulunurlar.
Yüzeyinde Class II MHC antijeni bulunan
hücreler
•
•
•
•
•
Makrofaj
Monosit
Dentritik hücreleri
Langerhans hücreleri
Ayrıca; B-hücreleri, Bazı aktive T. Hücreleri,
Vasküler endotel, Renal Tübüler epitel, Fibroblastlar,
Hipersensitivite Reaksiyon Ve Mekanizmaları (1)
Tip
Hastalık
İmmünolojik
mekanizma
Tip 1: Anaflaktik tip
Anaflaksi,
Bronşial astım,
S.nezlesi, ürtiker,
Allerjik konjutivit,
Allerjik gastroenterit
•IgE antikoru yapımı.
•Mast hücresi ve
bazofillerden vazoaktif
amin salgısı.
•Diğer iltihap hücrelerinin
birikimi
•Eozinofil ve nötrofil
lökositlerle hasar
Tablo 5-4... (2)
Tip II : Sitotoksik
hipersensitivite
Otoimüün h.anemi
Otoimüün trombositemi
Eritroblastozis fetalis
Goodpasture sendromu
•Hedef hücre yüzeyinde
oluşan antijenlere IgG ve M
bağlanır.
•Kompleman C3b
aktivasyonu ile
opsanizasyon ve hücrenin
fagositozu veya C5-9‟la
lizisi oluşur
•Antikora bağlı selüler
sitotoksitite
•Anti reseptör antikorları ile
hasar
Tablo 5-4... (3)
Tip III: İmmün
kompleks hastalığı
Arthus reaksiyonu,
Serum hastalığı
SLE
Glomerülonefritler
•Antijen antikor kompleksi
ile kompleman aktivasyonu.
•C5a kemotaksis ile nötrofil
lökosit birikimi yapar.
• Nötrofilik oksijen
radikalleri ve lizozomal
enzimlerle vasküler ve doku
hasarı.
Tip IV : Gecikmiş ve Tbc, PPD,
Hücre aracılı
Kontakt dermait.
Hipersensitivite
Transplant reddi.
Polimyozit,
İnklüzyon cisim
myoziti.
•Gecikmiş tip: Granülomatoz
iltihap, kazeifikasyon nekrozu,
akciğerlerde kavernler.
•Hücre aracılı tip :Sensitize T
Lenfosit- Sitokin salgısı ve T
hücre aracılı hasar, histiositlerle
hasar.
Tip IV Gecikmiş Hipersensitivite Örnekleri
Tbc
Lepra
Fungal enfeksiyonlar
Paraziter enfeksiyonlar (şistozoma)
Transplant rejeksiyonu
Kontakt dermatit, egzama
Sarkoidozis
Berilyozis
Brusellozis
Bazı tümöral reaksiyonlar
OTOİMMÜN HASTALIKLAR
Sistemik Lupus Eritematosus İçin Tanı Kriterleri
1- Malar rash
2- Diskoid deri döküntüsü
3- Fotosensitivite
4- Oral ülserler
5- Artritler
6- Serozitler
7- Böbrek tutulumu
8- Nörolojik bulgular
9- Hematolojik bozukluklar
10- Antinükleer Antikor pozitifliği
11- İmmünnolojik bulgular
SLE için spesifik olan otoantikorlar
• Anti çift sarmal DNA antikoru
• Anti-Sm: Ribonükleoproteinlere karşı gelişir
Ölüm nedeni: En sık böbrek tutulumu ve
araya giren enfeksiyonlar nedeniyle oluşur.
SLE‟de Böbrek Tutulumunu WHO
Derecelendirmesi
Class I : Normal.
Class II : Mezengial lupus G.nefriti.
Class III: Fokal proliferatif GN
Class IV: Diffüz proliferatif GN (en sık)
Class V: Membranöz GN
Wire-loops : İ.Kompleks birikimi ile glomerül
kapiller duvarı kalınlaşmasıdır
Kalpde en sık olan patoloji fibrinoz perikardittir.
Libman-Sacks Endokarditi SLE de oluşan
endokardittir
Dalakta santral arteriollerde perivasküler fibrozos
(onionskin lesion=soğan kabuğu) oluşur
SLE de organların sıklık sırasına göre tutulması.
Lezyon bölgesi
Yaklaşık % oranı
Hematolojik
100
Eklemler (artrit) *
90
Deri
85
Böbrek ***
60-70 ?*
Kalp*
50
Seröz zarlar *
40
Santral Sinir Sistemi
50
* Majör klinik sonuçları olan lezyon
Şjögren Sendromu
•
•
•
•
Keratokonjuktivitis sicca
Xerostomi
Nazal septum perforasyonu
B hücreli lenfoma glişme riskinde artış
• Sjögren sendromunda malignite gelişme riski
yüksektir. Özellikle B hücreli lenfoma riski 40 kat
yüksektir. Bu hastalarda %1 B hücreli lenfoma
gelişir.
• SS-A (Ro) ve SS-B (La): Sjögren sendromunda
ribonükleoproteinlere karşı gelişen ve diagnostik
öneme sahip otoantikorlardır
Sjögren sendromuna eşlik edebilen
otoimmün hastalıklar:
RA (en sık)
SLE
PM
S.Sclerozis
Vaskülitler
Tiroiditisler
SİSTEMİK SKLEROZİS (S Scl):
• Nedeni bilinmeyen, deri ve multipl visseral
organda anormal-aşırı fibröz doku birikimi
ile karakterize kronik bir hastalıktır.
• S.Scl; diffuz skleroderma ve sınırlı
skleroderma olarak ikiye ayırlır.
• Diffuz olanda yaygın deri bulguları ve visseral
organlara erken yayılım görülür.
• S.Scl da DNA topoizomeraz I'e karşı gelişen
antikor olan Scl -70 %70-75 vakada yüksek
bulunur ve diagnostiktir.
• Sınırlı tip S. Scl ise yüz ve parmak derilerinde
lezyon bulunur. Visseral tutulum geç olur. İyi
prognozludur. CREST sendromu olarak
adlandırılır.
*Dikkat: Sistemik Sklerozis, SLE, R.Artrit,
Sjogren Sendromu, Ekzama, Kontakt
Dermatit ve Multipl Skleroziste Hasarı
Başlatan Hücre T lenfosittir.
S Scl de Organlarda Oluşan Değişiklikler
GIS : % 80 GIS tutulumu olur.
En sık tutulan kısım özefagustur; Progresif atrofi,
mural fibroz kalınlaşma, dismotilite, disfaji, Barret
özefajiti, sitrüktür... komplikasyonları sıktır.
Özofagusta lastik (kauçuk) hortum görünümü
oluşur.
İncebarsaklar: Villuslarında atrofi sonucu
malabsorpsiyon tablosu, mukozal ülserler
nedeni ile hemorajik enteropati.
Eklem : Snovyal değişiklikler, geç dönemde RA
benzeri eklem harabiyeti ve sklerozis.
Akciğer : Diffuz intersitisyel fibrozis, pulmoner
hipertansiyon.
Böbrek : Arteriollerde konsantrik intimal
kalınlaşma, hipertansiyondakine benzer
arteriolosklerotik değişiklik, darlık ve
tıkanıklıklar.
Kalp : Efüzyonlu fibrinoz perikardit, fokal
İntersitisyel fibrozis, arteriollerde kalınlaşma.
Deri Bulguları:
• S Scl‟de en sık tutulan organ % 95 oranında
deri tutulumudur.
• Üst ekstremitelerin distal kısımları
parmaklar olayın başlangıç noktasıdır.
Zamanla fibrozis kol, omuz, yüz ve boyun
derisini etkiler.
Geç dönem:
Özellikle el parmak uçlarında Dermiste kollogen artışı
oluşur.
Epidermal atrofi, deri ekleri kaybı ve damarlarda intima
kalınlaşması hyalinizasyon –tıkanıklık görülür.
Parmakalarda Sklerodaktili gelişir. Dermal sklerotik
atrofi.
Epidermis
Dermal sklerozis
Ölüm nedeni:
Akciğer hastalığı en sık ölüm nedenidir.
Renal yetmezlik tedaviye cevap vermekle birlikte ölüme
neden olabilmektedir.
CREST Sendromunda Bulunanlar:
Calsinozis (kalsifikasyon),
Reynaud fenomeni,
Eusophagus (Özefagus) dismotilitesi,
Sclerodaktili,
Telenjektazi.
Antisentromer antikor yüksekliği
İNFLAMATUAR MYOPATİLER
1-DERMATOMİYOZİT:
• Alt ve üst ekstremite proksimal kaslarında
bilateral simetrik nekroz-atrofi güç kaybı
vardır.
• Proksimal özefagus ve orofarinks kasları
tutulumu (1/3 hastada)ile disfaji olur.
• Akciğer, Over ve Mide kanseri gibi visseral
organ kanserleri olanlarda görülme sıklığı
artar.
• Leylak rengi (heliotropik) göz kapak
eritemi
• Eklemlerin ekstansör yüz derisinde
Grotton plakları bulunur
2-POLİMYOZİT:
• Proksimal ekstremitelerde simetrik kas hasarı
• Deri bulguları yoktur
• Çocuklarda oluşmaz
• Malignitelere eşlik etme oranı çok az veya yoktur.
Otoimmün Hastalıklarda Yüksek ve Diagnostik Olan Otoantikorlar
Hastalık
Antijen
O.Antikor
%‟de + oranı
SLE
Nativ DNA
Anti çift sarmal DNA
40-70
SLE
R.Nükleoprotein
(Smith antijeni)
Anti –SM
15-30
S.Scl
DNA topozomeraz-1
Scl-70
70-75
CREST Sendr. Sentromerik
proteinler
Antisentromer antikoru 60-80
Sjögren Sendr. Ribonükleoprotein
Ribonükleoprotein
SS-A(Ro)
SS-B(La)
85-95
70-95
İnflamatuar
myopatiler
Jo-1
20-40
Histidil t-RNA
sentetaz
AİDS için risk gurupları
•
•
•
•
•
•
Homoseksüel veya biseksüel erkekler (% 60)
İntravenöz uyuşturucu kullanıcıları (%20)
Hemofili hastaları
Kan ve kan ürünü alıcıları
Heteroseksüel riskli ilişkiler
Sağlık çalışanları
İmmünpatogenezi:
• Primer olarak selüler immüniyeti etkileyen ağır
immünsüpresyon oluşur.
• İmmün yetmezlik CD4+T hücrelerinin şiddetli
kaybı ve T Helper hücrelerinin fonksiyonlarında
bozulma ile oluşur.
• CD4 Hücre azalması patogenezde kritiktir
CD4 molekülü HIV için bir “high- affinity”
reseptördür.
Bağlanma işlemi tamamlanınca gp41 proteini
CD4+ hücrenin sitoplazmik membranını perfore
eder.
CD4/ CD8 oranı 2 dir, buna karşılık
AIDS‟li hastalarda 0.5‟e yakın our.
• CD4+ TH1 ve CD4+TH2 hücre
fonksiyonları arasında dengesizlik vardır.
• CD4+TH1‟den salgılanan IL-2 ve IFNγ
azalmıştır.
• TH2CD4+ T lenfositten ve endotelden
salgılanan IL-4 ve IL-10 etkilenmemiştir.
AİDS te invivo azalan CD+ T hücre fonksiyonları
İnvitro
Sitokin sekresyonları( İl-2 ve İFN gama
sentezi) azalır
Antijenler ve mitojenlerle uyarılıp
çoğalma kapasiteleri azalır
Sitotoksititeleri azalır
B helper fonksiyonları ve antikor
sentezini başlatma kapasiteleri azalır
İnvivo
Memory CD4 T lenfosit sayısı azalır
Oportunistik enfeksiyonlarda artış
Neoplazm sıklığında artış
 Gecikmiş tip hipersensitivitede
azalma
AİDS te değişen makrofaj ve B lenfosit fonksiyonları
AİDS „da bozulan makrofaj
fonksiyonları
Fagositoz azalır
Kemotaksis azalır
HLA CLASS I v II ekspresyonu azalır
T hücrelere antijen prezantasyonu azalır.
İL-1, TNF alfa, İL-6 sekresyonu artar
Poliklonal B hücre aktivasyonu
Hipergamaglobülinemi
İmmün komplekslerde artış
Antijenler ve aşılara karşı yeni antikor
geliştirme yeteneğinde azalma
B hücre aktivatörlerine karşı invitro
refraksiyon
Makrofajların İnfeksiyonu
• Virus monosit ve makrofajlar içerisinde
korunur.
• Makrofajlarla HIV‟i vücudun çeşitli
kısımlarına taşınır (mesela beyine).
MORFOLOJİ
• Erken HIV evrelerinde hastada belirgin
LAP vardır.
• Lenf nod biyopsilerinde belirgin folliküler
hiperplazi olur.
• AIDS „li hastalarda poliklonal B hücre
aktivasyonu ve
hipergammaglobulinemibulunur.
• İnfekte makrofajlar aşırı İL-6 salgılar → B
hücre ↑ → Hipergamaglobülinemi.
• Tam gelişmiş AIDS tablosunda B-hücre
proliferasyonu durur ve şiddetli folliküler
involüsyon ve generalize lenfosit azalması
oluşur.
• Folliküller küçülür, hatta hiyalinize hale
gelebilir. Bu “brunt-out” (tükenmişlik)
denir
• CD4+ hücreler yetersiz olduğundan Tbc de
granülom oluşamaz.
AİDS‟te Oluşan Fırsatçı İnfeksiyonlar
PROTOZOAL VE HELMİNTİK ENFEKSİYONLAR
Kriptosporidosis veya isosporidozis (enterit)
Pnomosistosis (pnömoni veya dissemine enfeksiyon)
Toksoplazma (pnömoni veya CNS enfeksiyonu)
VİRAL İNFEKSİYONLAR
CMV ( pulmoner , intestinal, CNS veya retinitis)
HSV (oral-genital mukozal ülserler)
V. Zoster (lokal veya yaygın)
Progresif Multifokal Lokoensefalopati
FUNGAL ENFEKSİYONLAR
Kandida (özofagus, trakea, pulmoner)
Kriptokok menenjiti
Coksidodomykosis (dissemine)
Histoplazmozis (dissemine)
BAKTERİYEL İNFEKSİYONLAR
Mycobakteriozis (M.Avium intrasellülere, pulmoner Tbc,
dissemine veya ekstrapumoner Tbc).
Nokordia (pnomoni, menenjit, dissemine)
Salmonella (dissemine)
AIDS’te Santral Sinir Sistemi
Tutulumu Patogenezi :
• Beyinde sadece mikroglia HIV ile enfekte
olurlar.
• Mikroglialar TNF-, İL-1, İL-6 NO ve PAF
salgılarlar
• TNF alfa toksik etkilidir, nöronlarda
apoptozis yapar.
AİDS‟te Klinik:
• P. Carinii pnömonisi vakaların çoğunda ilk ortaya
çıkış belirtisidir.
• Mukozal kandidiazis
• Dissemine sitomegalovirus enfeksiyonu
• Oral ve perianal herpes simpleks enfeksiyonları
• M.tuberculosis ve atipik mycobacterial enfeksiyonları
• Toksoplasma ensefaliti (SSS de en sık olan sekonder /
fırsatçı enfeksiyondur).
• Kriptokok meninjiti
• Cryptosporidum veya Isospora belli kronik diareleri
• S.pneumoniae ve H.influenzea enfeksiyonları
AİDS te Sıklığı Artan Tümörler
• Kaposi sarkomu (en sık)
• Non Hodgkin lenfoma (Burrkits,
İmmünoblastik)
• Primer beyin lenfoması
• İnvaziv serviks uteri kanseri
• Diğer beyin tümörleri
Kaposi Sarkomu Patogenezi:
KS; Vasküler kanalların primitif
Mezenkimal hücrelerinden veya vasküler
endotelden gelişir.
• HIV tat proteininin KS oluşumunda rolü vardır.
• HHV-8 de suçlanmaktadır.
Non-Hodgkin Lenfomalar:
• AIDS‟te 2. sıklıkta oluşan tümörlerdir.
• Beyin en sık tutulan ekstranodol
bölgedir, ikinci Sıklıkta GIS tutulur.
• B hücre proliferasyonuna neden olan İL-4
seviyesi yüksektir.
• Beyin lenfomaları %100, sistemik
lenfomaları ise % 5 EBV ile oluşur.
AMİLOİDOZİS
Amiloid organizmanın birçok doku ve
organında hücreler arasında depolanan,
biriktiği organda hücrelerde atrofiye neden
Olan, anormal bir proteinöz maddedir.
Rutin H.E boyasıyla amiloid intersellüler
Pembe translusent bir materyal olarak izlenir.
Reaktif (Sekonder) Amiloidozis
Nedenleri
Tbc
Kronik osteomiyelit
Bronşiektazi
RA (en sık)
Diğer konnektif doku hastalıkları
Ü. Kolit
Crohn
Hodgkin hastalığı
Böbrek kanseri
Diğer neoplazmlar
FMF
Kronik deri enfeksiyonları
(intravenoz ilaç veya uyuşturucu
kullanılması)
Heredofamilyal Amiloidozis:
1-Familyal Akdeniz Ateşi (FMF). FMF te
AA tipi amiloid birikir. Bu nedenle
Sekonder reaktif amiloidozis ile karışabilir.
2-Familyal amiloidotik polinöropatiler:
O.D geçerler. Periferik ve otonom
sinirlerde transthyretin birikimi ile giden
bir tablodur.
Yaşlılık Amiloidi:
Senil kardiyak amiloİdoziste çoğu vakada
amilod fibrilleri transtretinden gelişir.
Patogenez: SAA, İL-6 ve İL-1 etkisi ile
karaciğerde sentezlenir.
AMİLOİDOZİSİN TANISI
A
B
Tanı için biyopsi yapılır.
A-Amiloidoziste Kongo red boyasında kırmızı boyanma. B-Polarize ışık
mikroskobunda elma yeşili birefrejans
Amiloidozisin Sınıflandırılması
Kllinikopatolojik kategori
Eşlik eden hastalık
Major fibril protein
Sistemik generalize amiloidozis
Multipl myeloma ve
AL
diğer monoklonal B
hücre proliferasyonları
Kronik iltihaplar
AA
İmmünosit diskrazilerine
eşlik eden
(primer amiloidozis)
Reaktif sistemik
(sekonder) amiloidozis
Hemodialize eşlik eden
Kronik renal yetmezlik
amiloidozis
FMF
Sistemik senil amiloidozis Familyal amloid
nöropatisi
Senil serbral amiloidozis
Medüller tiroid kanseri
Pankreas Langerhans
adaları
İzole atrial amiloidozis
Prion hastalığı
-
İmmünoglobülinlerin hafif zinciri
(özellikle de λ zinciri)
SAA
A2m
A2mikroglobülin
AA
ATTR
SAA
Transthyretin (prealbümin)
ATTR
Transthyretin (prealbümin)
Lokalize amiloidozis
Alzheimer
A
A Cal
Tip II diabet
AIAPP
Prion hastalıkları
Prokürsör protein
AANF
Bozuk katlanmış
protein (PrP)
A2 protein
Calsitonin
Adacık amiloid peptid
Proinsülin
Atrial natüretik faktör
Nöral prion protein PrP