Steroid hormonlar

28.03.2014
HORMONLAR
Hormon Biyokimyası
Prof.Dr.Dildar Konukoğlu
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
• Mikromolar konsantrasyonda etkili, kimyasal, intersellüler habercilerdir.
• İki veya daha fazla hücre arasında bilgi taşıyan kimyasal maddelerdir
• Endokrin bezlerin spesifik hücreleri tarafından sentez edilir
• Spesifiteleri reseptörlerinin varlığına bağlıdır
28.03.2014
Hormonların yapıları
Hormonların etkileri
•
•
•
•




Endokrin etki
Parakrin Otokrin Ekzokrin
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Amino asit türevi hormonlar
Peptit ve protein hormonlar
Lipit yapılı hormonlar
Yağ asidi türevi hormonlar
28.03.2014
Hormon
T3, T4
• Adrenal medulla
Adrenalin (E)
Noradrenalin (NE)
Serotonin Dopamin
• Epifiz
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Steroid hormonlar
Amino asit yapılı hormonlar
Kaynak
• Tiroid
DİLDAR KONUKOĞLU
Kaynak
Adrenal korteks
Overler
Testis
Böbrek
Hormon
Glukokortikoidler
Mineralokortikoidler
Androjenler
Östrojenler
Progesteron, Androjenler (Testosteron)
D vitamini
Melatonin
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
1
28.03.2014
Diğer hormonlar
Yağ asidi türevi hormonlar Eikosanoidler
Prostaglandinler
Tromboksanlar
Lökotrienler
Retinoik asit
Nitrik oksit
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Peptit /protein yapılı hormonlar
• Hipotalamus hormonları; GnRH, GHRH vb
• Hipofiz hormonları: Büyüme H, prolaktin, FSH,TSH,LH, ACTH vb.
• Pankreas Hormonları; İnsulin, glukagan vb
• Paratiroid hormon,
• GİS hormonları; sekretin, gastrin, kolesistokinin vb
28.03.2014
Hormonların salgılanması
HORMONLARIN SENTEZİ
Hormonlar iki mekanizma :
1.Ribozomal sentez
Peptit , protein yapılı
Preprohormon→ Prohormon → Hormon
2.Enzimatik sentez
Amino asit türevi hormonlar,  Triptofan: Serotonin, Melatonin
 Tirozin; Dopamin, epinefrin, norepinefrin, T3,T4
 Arginin; Nitrik oksit
Steroid hormonlar ; Kolesterolden
Eikosanoidler ; Araşidonik asit
 Retinoik asit: Beta karoten → retinol →
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
HORMON SALINIMI; Diurnal varyasyon
Kortizol ve diğer adrenal steroidler, katekolamin, Renin , aldosteron TSH, insulin ve glukoz tolerans düzeyi sabah en yüksek . GFR , renin sekresyonu ile ters orantılıdır. BH uyku ile en yüksek düzeye çıkar.
Gastrin, osteokalsin, paratiroit hormonu ve prolaktin düzeyleri öğleden sonra ve akşam yüksektirler. Sodyum, potasyum, fosfat gibi çoğu elektrolitin idrarla atılımı da sirkadiyen varyasyon gösterir . FSH ve erkeklerdeki LH’ın sirkadiyen değişimi yoktur, ancak testosteron gece %20‐40 oranında artar.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
• Bazı hormonlar depolanır
•
Peptit/protein yapılı; tiroid hormonları; katekolaminler
• Bazı hormonlar depolanmaz; Steroid yapılı hormonlar
•
Basit diffuz / Ekzositoz
Steroid hormonlar / İnsulin, glukogon ,parat H, Tiroid Hormon
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Cerrahi girişim ve anestezinin yarattığı strese hormonal yanıt
Vazopressin
Katekolamin
RAA
ACTH
Kortizol
GH
Prolaktin salgılamasında artış
Sempatik hiperaktivite
İnsülin salgılamasında azalma
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
2
28.03.2014
Hormonların salgılanmalarının düzenlenmesi
1.
Sinir sistemi
2.
Negatif ve pozitif feedback mekanizmalar
3.
Vücut sıvılarının komposizyonlarındaki değişiklikler
Salınım devamlı olmayıp, pulslar halinde olur.
Hipotalamus
CRH
Hipofiz ön bezi
ACTH
Salgı bezleri
Kortizol
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Vücut sıvılarının komposizyonlarındaki
Hormon salgılanmasının kandaki kimyasal maddelerle düzenlenmesi
değişiklikler
Osmolalite artışı
Plazma Ca2+düzeyi
Plazma glukoz düzeyi
28.03.2014
PARATİROİD
Pankreas adacık İnsülin
 hücreleri
DİLDAR KONUKOĞLU
Hormonların plazmada taşınmaları
• Hormonlar, kanda serbest veya proteinlere bağlı olarak bulunurlar
• Serbest hormonlar, biolojik olarak aktifdir.
• Hidrofilik özellikli katekolaminler ve peptit/protein yapılı hormonların büyük çoğunluğu serbest olarak bulunurlar
• Hidrofobik özellikli tiroid hormonları ile steroid hormonlar proteinlere bağlı olarak bulunurlar
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
ADH
PTH
Böbrek kan akımı azalması 28.03.2014
Renin‐anjiotensin‐
aldosteron
DİLDAR KONUKOĞLU
Hormonların kanda kalış süresi
2 – 3 dakika
2 – 3 saat
2 – 3 gün
Hormonların yıkılımı
 Steroid ve tiroid hormonları karaciğerde ; İdrar/ dışkı ile atılım
 Polipeptid/Protein yapılı hormonlar; Hedef doku/karaciğer/böbrek ; endositoz ile hücre içi
ve lizozomal enzimler
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
3
28.03.2014
Sinyal‐iletim sisteminin özellikleri
Özgüllük
Sinyal molekülünün reseptör üzerindeki bağlanma bölgesine tam uyumu
Duyarsızlaştırma Reseptör aktivasyonu, reseptörü işlevsiz hale getiren veya hücre yüzeyinden uzaklaştıran bir geri besleme devresini tetikler
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Sinyal‐iletim sisteminin özellikleri
Entegresyon
İki sinyal, zıt etkiye sahipse düzenleyici sonuç her iki reseptörden gelen verilerin integrasyonu ile ortaya çıkar
Amplifikasyon Sinyal iletiminde, bir molekülün çok sayıda molekülü aktive etmesi ve bu yolla her aşamada aktifleşen molekül sayısının katlanarak artması 28.03.2014
Hormon reseptörleri Hormon reseptörleri
Reseptörün lokalizasyonu
Hormon sınıfı
Protein ve peptit
yapılı hormonlar, katekolaminler, eikosanoidler,
İkincil haberciler
Intrasellüler
reseptörler (sitoplazma ve/veya nukleus)
Steroidler
Tiroid hormonları
D vitamini; Kalsitriol
Retinoik asit
Sorumlu genlerdeki transkripsiyonel
aktivasyonu kontrol
28.03.2014
Spesifik Etki mekanizması
Hücre yüzeyi reseptörleri (plazma membranı)
DİLDAR KONUKOĞLU
Membran/hücre içinde yerleşir
Fonksiyonu : Hormonu tanır ,bağlar ve hücreiçi metabolik olayları denetleyecek sinyal oluşturur
Glikoprotein yapılı
DİLDAR KONUKOĞLU
Monomerik veya oligomerik yapı Birden fazla reseptör tipi 28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
YEDEK RESEPTÖRLER
RESEPTÖR SAYISININ KONTROLÜ
*Homolog Regülasyon Down Regülasyon: İnsülin, EGF, Katekolaminler.
Up Regülasyon: Prolaktin, Anjiotensin II
*Heterolog Regülasyon: GH İnsülin reseptörlerinin sayısını azaltır.
Tiroid Hormonları ‐adrenerjik reseptörlerin sayısını arttırır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
*Membran reseptörlerinde, gerekli biyolojik cevabın temini için bütün reseptörlerin hormonu bağlamasına gerek yok
*Granülosa hücrelerinde LH reseptörlerinin,
*Karaciğer hücrelerinde insülin reseptörlerinin,
*Kasda katekolamin reseptörlerinin %1’inin hormon bağlaması maksimum biyolojik cevabı sağlar.
Cevap oluşumuna katkıda bulunmayan reseptörlere “YEDEK RESEPTÖR” denir.
*Oysa hücre içi reseptörleri kullanan hormonlarda hormon derişimi ile biyolojik cevabın şiddeti arasında daha yakın ilişki vardır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
4
28.03.2014
Hormon-hormon etkileşmeleri
Hormon tedavisi ile
Bir hormon, diğer bir hormonun sentezini artırabilir:
Kortizol… Adrenalin
Bir hormon, diğer bir hormona olan duyarlılığı
artırabilir. Buna priming denir:
Reseptörlerinin sayısını artırır/ azaltırlar
Bir hormon, bir diğerinin metabolizmasını değiştirebilir: Tiroid hormonu kortizol ve testosteronun karaciğerde yıkımını artırır.
28.03.2014
Hormon‐hormon etkileşmeleri
DİLDAR KONUKOĞLU
Bir hormon bir diğerinin salgılanma hızını değiştirebilir:
Pankreasta insülin salgılanması glukagon tarafından artırılır, somatostatin tarafından azaltılır.
Birbirlerine zıt etkilerde bulunan hormonlar arasındaki dengenin bozulması ile patolojik durumlar ortaya çıkabilir:
 Addison hastalığında insüline karşı aşırı duyarlılık oluşur ve hipoglisemi gözlenebilir.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
RESEPTÖR ve TAŞIYICI PROTEİNLER
Özellik
Reseptör
Transport proteini Derişim
Afinite
Çok düşük (birkaç bin/hücre)
Çok yüksek
Çok yüksek (yak‐
laşık 109/ml)
düşük
Bağlanma özgüllüğü
Çok yüksek
düşük
Fizyolojik derişimde satürasyon
Evet Hayır
Bağlanma tersinirliği
evet
evet
Sinyal iletimi (biyolojik cevap) var
yok
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Aynı reseptöre bağlanan ve intrinsik
aktiviteleri aynı olan hormon / hormon anologları
Reseptör molekülünde hormonun bağlandığı yere bağlanarak hormonun bağlanmasını engelleyen, reseptörü aktive etmeyen ve intrinsik aktivitesi olmayan maddeler
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Membran Reseptörleri
SERPENTİN RESEPTÖRLERİ
• İyon kanal reseptörleri
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
5
28.03.2014
G‐protein bağımlı reseptörlere serpentin
reseptörleri denir
G‐PROTEİNLERİ
• Molekül ağırlığına göre;
•
Büyük G‐proteini; heterotrimerik
•
Küçük G –proteini ; monomerik
• Plazma membranının sitozolik yüzeyinde bulunur
‐alt ünitesine guanin nükleotidleri
bağlanır ve aktivitesi GTP’ ye bağımlıdır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
G‐PROTEİNLERİNİN ORTAK ÖZELLİKLERİ
Hormon
DİLDAR KONUKOĞLU
G Protein Tipleri
Gs‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Adenil siklaz akt., Ca kanal akt.
Hücre membranı
Gi‐‐‐‐ ‐‐‐‐‐ Adenil siklaz inh.
Gi‐‐‐‐ ‐‐‐‐ K kanal akt.
Aktif
İnaktif
Go‐‐‐ ‐‐‐‐ K kanal akt., Ca kanal inaktivasyonu, R= Reseptör
G= G protein
E= Enzim
PLC‐ akt.
aktif
Hormonun reseptöre bağlanması Bakteriyel toksinlerle GTP analogları ile aktive edilir
28.03.2014
Gt‐‐‐‐‐‐‐‐ cGMP fosfodiesteraz aktivasyonu(fotoresep)
Sinyal
DİLDAR KONUKOĞLU
Gq‐‐‐ ‐‐‐‐ PLC‐ akt.
28.03.2014
MEMBRAN RESEPTÖRLERİ
• İntrensek enzimatik aktivite gösterenler
•
Tirozin kinaz
•
Serin‐treonin kinaz
•
Guanilat siklaz
• Tirozin kinaz‐bağlı Reseptörler
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
Hücre içi Reseptörler HORMON
BAĞLAMA
BÖLGESİ
COOH
Transkripsiyon faktörlerinde
Çinko parmak
S S
S S
Zn
Zn
S S
S S
GEN TRANSKRİSİYONU
AKTİVE EDEN BÖLGE
NH2
DNA BAĞLAMA BÖLGESİ
Hücre içi reseptörü olan hormonlar Gen transkripsiyonlarını etkiler Şaperon proteinler DİLDAR
reseptörü
inaktif tutar
28.03.2014
KONUKOĞLU
6
28.03.2014
GEN YAPISI
TRANSKRİPSİYONUN
BİTİŞ
BAŞLANGIÇ
BÖLGESİ
BÖLGESİ
5’
Transkripsiyonun
sıklığını düzenler
HRE
PROMOTER
GEN
Hormon etki mekanizmaları
3’
Başlangıç Doğruluğunu
sağlar
KATALİTİK BÖLGE
(YAPISAL BÖLGE)
REGÜLATÖR BÖLGE
RNA POL‐II’E
DUYARLI
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hücresel Sinyal İletiminin Temel Mekanizmaları
• 1‐ Reseptörü membranda olan hormonların etki mekanizması
•
İkinci haberciler
•
Tirozin kinaz sistemini kullananlar
•
a‐ İkinci habercileri sentezi
•
b‐ Depolanmış iyonun mobilizasyonu
• 2‐ Reseptörü hücre içinde olan hormonların etki mekanizması
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
ikinci haberci olma kriteri??
 İkinci haberciyi oluşturan enzim aktivasyonunın biyolojik cevap oluşturabilen hormonlara özgül olması
İkinci haberci derişimi , hormon uyarımı ile artış göstermesi , İkinci haberci sentezi ile Hormon derişimi ve biyolojik cevap arasında ilişkinin bulunması
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
cAMP
*ATP
İkinci haberciyi yıkan enzimler tarafından Biyolojik yanıtın önlenmesi Analogların hormonal etkiyi taklit etmesi
Derişimine bağlı olarak protein kinaz aktivasyonu ve protein fosforilasyonunun gerçekleşmesi
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Adenilat siklaz
3’, 5’‐cAMP
* 3’, 5’‐cAMP
5’‐AMP
Fosfodiesteraz
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
7
28.03.2014
İkinci habercisi cAMP olan Adenilat siklaz
sistemi
Reseptörleri ‐ Ekstrasellüler hormon bağlama bölgesi, ‐ 7 adet transmembran heliks yapısı ‐ G ‐proteinleri ile etkileşimde olan bir intrasellüler domain
• Bu sistemde Gi ve Gs tipleri bulunur
28.03.2014
İkincil Haberci Olarak cAMP Kullanan Hormonlar
*Kortikotropin (ACTH)
*Kortikotropin‐salgılatıcı hormon(CRH)
*Dopamin (D‐1 reseptörleri)
*Epinefrin (b‐adrenerjik)
*Folikül‐ stimule edici hormon (FSH)
*Glukagon
*Histamin (H‐2)
*Luteinize edici hormon (LH)
*Melanosit stimule edici hormon (MSH)
*Paratiroid hormonu (PTH)
*Prostoglandin E1, E2
*Serotonin
*Somatostatin
*Tiroid stimule edici hormon (TSH) EKSTRASELLÜLER
SİTOZOLİK
DİLDAR KONUKOĞLU
İkinci habercisi cAMP olan hormonların etkisi için
G proteinlerine gereksinim vardır; Gs ve Gi
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
İnaktif PK A
R
K
Regülatör Katalitik
cAMP
cAMP
FosfoProtein
R
K
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
R
ADP
K
Aktif PKA
DİLDAR KONUKOĞLU
ATP
Protein
Hücre içi cAMP Düzeyinin Kontrolü
Hücresel Etkiler
1‐ Ligand/hormon derişiminin kontrolü
2‐ Reseptör aktivitesinin kontrolü
3‐ Ga’nın aktivitesi/lokalizasyonunun 4‐ Ga’nın GTPaz aktivitesi
5‐ Yıkılımın kontrolü
Gen transkripsiyonu
Protein kinaz aktivasyonu
İyon kanalları aktivitesinin kontrolü
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
8
28.03.2014
5’AMP
cAMP
(+)
FOSFODİESTERAZ
X
Kafein
Metil Ksantin
Teofilin
PKA
AKTİVASYONU
PROTEİN
FOSFOPROTEİN
FOSFOPROTEİN
FOSFATAZ
NET ETKİ; cAMP artar.
•
Ekstrasellüler cAMP düzeyleri hedef organ yanıtını gösterir.
28.03.2014
• alfa‐alt ünitesinin GTP az aktivitesi bulunur
• Kolera toksini ; Gs  alt ünitesinin‐ADP •
ribozilasyonu; Gs GTPaz inhibisyonu
• Boğmaca toksini ; Gi  alt ünitesinin ‐ ADP •
ribozilasyonu ; Gi inhibisyonu
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
İkinci habercisi Kalsiyum ve /veya fosfotidil inozitol olan sistem
Adenilat siklazı uyaranlar (Hs)
ACTH, ADH , CRH, FSH,LH , Glukagon , Kalsitonin
‐adrenerjikler , HCG , LPH , MSH, PTH , TSH
Adenilat siklazı inhibe edenler (Hi)
Asetil Kolin ,2‐ adrenerjikler, Angiotensin II,
Opiyatlar,Somatostatin
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Gq
Gq
GTP GDP
PL
c
PIP2
Bu grup hormonlar hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu arttırırlar .
• Bu hormonların etkisi ile :
1‐ Ekstrasellüler ortamdan intrasellüler ortama kalsiyum geçişini artar.
2‐ Hücre dışına kalsiyum iyonlarını atan aktif kalsiyum pompası inhibe olur.
•
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DAG
PL
C
Gq
Ca2+
IP3
İnozitol fosfatlar:
1‐ER
Ca2+
2‐ Mitokondri
Ca2+ Depoları
3‐Hücre dışından
Sitoplazmaya Ca2+ akışını
arttırırlar.
*Fosfolipaz C’nin zarsal izoformları Hormon‐Gq
proteinleri Bağımlı olarak aktive olur
*DAG membranda kalır, çözünürlüğü
yüksek olan IP3 (I 1, 4, 5 P3) sitoplazmaya salınır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
PIP2
PK C Aktif
IP3 + DAG
İnaktif PK C
Aktif PK C
PK C İnaktif
Ca2+
P
Transkripsiyon
faktörleri
a) Protein Kinaz C Aktivasyonu
b) Ca2+/Kalmodulin
Kompleksi aktivasyonu
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
9
28.03.2014
İkinci habercisi cGMP olan Guanilat
siklaz sistemi
İkinci habercisi cGMP olan Guanilat siklaz
sistemi
H‐R
Membran‐ Guanilat Siklazlar
•
•
•
1. Membran‐Reseptör Guanilat Siklazlar
2. Reseptör Olmayan Zarsal Guanilat
Siklazlar
ANP
cGMP
GTP
cGMP
Sitoplazmik Guanilat Siklaz
R
C
PROTEİN
DİLDAR KONUKOĞLU
Sitoplazmik Guanilat Siklazlar
28.03.2014
PROTEİN KİNAZ G (inaktif)
FOSFOPROTEİN
ATP ADP
Sitokinler, LPS,
Oksidatif stres, Metaller
Glukokortikoidler
HO‐2
*Dimerik yapıda çözünür proteinlerdir.
*Yapısında hem grubu içerirler.
*NO, CO, OH ve çeşitli oksidanlarla
aktive olurlar.
Sitokinler,
LPS
CO
NO
cGMP
28.03.2014
İyon Kanalları
DİLDAR KONUKOĞLU
ˉcAMP
DİLDAR KONUKOĞLU
Tirozin kinaz aktivatorleri
Protein kinaz ile etki gösteren hormonlar
28.03.2014
iNOS
Guanilat Siklaz Aktivasyonu
cAMP
Endojen tirozin kinaz aktiviteli hormonlar • İnsulin, IGF‐I‐II • EGF , FGF, NGF, PDGF
Reseptörün otofosforilasyonu ile reseptör tirozin kinaz aktivitesi kazanır.
Serin‐ Treonin kinaz aktiviteli hormonlar 
TGF ‐
Glukokortikoidler
iNOS
Protein
Fosforilasyonu
DİLDAR KONUKOĞLU
Na ve su atılımı, Vazodilatasyon Aldosteron inhibisyonu DİLDAR KONUKOĞLU
HO‐1
28.03.2014
GUANİLİN
(KLOR EMİLİMİ)
R C
PKG (aktif)
28.03.2014
(+)
Membran‐GUANİLAT SİKLAZ
• Growth hormon, • Prolaktin, • Eritropoetin
• Sitokin
• Leptin
• Sinyal iletiminde JAK kinazlar rol oynar
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
10
28.03.2014
İNTRASELLÜLER RESEPTÖRLERE
BAĞLANAN HORMONLAR
BÜYÜME HORMONU JAK (inaktif) • Bu grup hormonlar gen transkripsiyonlarını değiştirmek
yolu ile etki gösterir. • Reseptörleri sitozolik veya nükleer olabilir. • Steroid hormon ve D vitamini reseptörü sitozolde, tiroid
hormon ve retinoik asit reseptörleri nükleusta yerleşir. • Steroid hormon reseptörleri hormonun yokluğunda
• şaperon (HSP 90) proteinler tarafından inaktif konumda
tutulur. • Hormonun varlığında protein reseptörden ayrılır ve
hormon–reseptör kompleksi oluşur.
BÜYÜME H‐ RESEPTÖR
JAK‐P (aktif)
STAT‐P
BÜYÜME H.‐RESEPTÖR‐P
(tirozin kinaz aktivitesi)
STAT PROTEİN
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
GEN YAPISI
Reseptörün yapısı
HORMON
BAĞLAMA
BÖLGESİ
COOH
Transkripsiyon faktörlerinde
Çinko parmak
S S
S S
Zn
Zn
S S
S S
HRE, Glukokortikoid, minorelokortikoid, progesteron ve androjenler için ortak
TRANSKRİPSİYONUN
BİTİŞ
BAŞLANGIÇ
BÖLGESİ
BÖLGESİ
GEN TRANSKRİSİYONU
AKTİVE EDEN BÖLGE
NH2
5’
Transkripsiyonun
sıklığını düzenler
HRE
PROMOTER
GEN
3’
Başlangıç Doğruluğunu
sağlar
DNA BAĞLAMA BÖLGESİ
Hücre içi reseptörü olan hormonlar Gen transkripsiyonlarını etkiler Şaperon proteinler DİLDAR
reseptörü
inaktif tutar
28.03.2014
KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
KATALİTİK BÖLGE
(YAPISAL BÖLGE)
REGÜLATÖR BÖLGE
RNA POL‐II’E
DUYARLI
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Hormonun hiper veya hipo‐
durumunu ortaya koymak
Endokrin bozukluklar
(a) Santral (Hipotalamus/ hipofiz)
(b) Periferal ( Periferal bezdeki yanıtsızlık)
(c) Reseptor / postreseptor level ( Hedef organ yetersizliği/yanıtsızlık
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
 Vücut sıvılarında bazal ve rastgele hormon düzeyleri tayini
 Hormonun metabolitlerinin tayini
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
11
28.03.2014
Test örneklerinin sonuçların değerlendirilmesindeki önemi
Etiyolojik araştırma
 Primer, sekonder ve tersiyer nedenleri incelemek; (stimulasyon ve supresyon testleri)  Hormon salınımlarının düzenlenmesinin ölçümü
 Hormonun sentezinde yer alan enzimlerin aktivitelerinin tayini
 İkinci habercilerin ölçülmesi; Hedef organ yanıtlarının değerlendirilmesinde önemlidir.
 Genetik testler; Tarama testleri olarak yapılabilir
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
28.03.2014
HİPOFONKSİYON HİPERFONKSİYON Provakatif = Uyarı=Stimulasyon Testleri
Süpresyon=
İnhibitör=
Baskılanma Testleri
Endokrin bezin Sekresyon kapasitesi
Negatif feed back mekanizmaların kontrolü
DİLDAR KONUKOĞLU
Hipotalamus hormonları
Hipotalamik hormonlar, ön hipofiz hormonlarının
sentezini ve sekresyonunu düzenler. Hipotalamik hormonlar, hipotalamik‐hipofizer sistemin kapillerlerindeki hipotalamik sinir uçlarından salınırlar.
Hipotalamik –hipofizer sistem, hipotalamus ile hipofiz ön lobunu birleştiren özel bir portal sistemdir.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Kan
İdrar Seminal plazma Amniyon sıvısı Tükürük
DİLDAR KONUKOĞLU
Hormon düzeylerini etkileyen sirkadiyen değişiklikler
 ACTH,  Adrenal steroidler,  Katekolamin, RA
 Gastrin, osteokalsin,  PTH , PRL
 Büyüme hormonu salınımı uyku‐en yüksek düzey
 Na ve K idrarla atılımı öğle vakti pik  Ca ve Mg atılımı geceleyin en fazla
 İdrar‐fosfat atılımı geceleyin en düşük  Glukoza yanıt sabahleyin en yüksek ve gece yarısı en düşük 28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH)
 Hedef hücre membranında reseptöre bağlanarak Fosfoliaz C aktivasyonu aracılığıyla etki gösterir.  Bu etkiyle oluşan Ca artışı ön hipofizden TSH sentez ve ekzositozunu uyarır.  TRH salgısı tiroid hormonların negatif feedback etkisiyle düzenlenir. 28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
12
28.03.2014
Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) 41 aalik bir peptiddir. Ön hipofizde Proopiomelanokortin
propeptidinini sentezini uyararak ACTH ve β‐
endorfin salgısını uyarır.
Salgı Adrenal korteksten salgılanan kortizol
tarafından baskılanır. 28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) 44 aa’lik polipeptitdir. cAMP yoluyla ön hipofizde büyüme hormonu sentez ve salınımını uyarır.
Sentez ve salınımı IGF‐1 ve GH aracılı feedback
mekanizmayla düzenlenir. Somatostatin sentez ve salınımı artırır. 28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH)
42 aa lik prohormon olarak sentezlenir. Aktif form 10 aa tir ve piroglutamik asit kalıntısı içerir. Fosfatidil inositol yolu ile ön hipofizden gonadotropik hormon (LH ve FSH) salgılanmasını uyarır.
Salgı hızı hipotalamusa ulaşan gonadal hormon düzeyleriyle ayarlanmaktadır. 28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Somatostatin (GH salınımını inhibe edici hormon)  116 aa lik prosomatostatinden 14 ve 28 aalik iki formda oluşur.  Somatotrop hücrelerde Giα ve Adenilat siklaz inhibisyonuyla büyüme hormonu sentez ve salınımını inhibe eder.
 Hipotalamusta GHRH salınımını da inhibe eder.  SS dışında pankreas langerhans adacıkları D hücrelerinden de sentez edilmektedir. 28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Lipoliz yapar,lipogenezi inhibe eder
YAĞ DOKUSU
LEPTİN (167 AA)
Prolaktin salgılatıcı hormon (PRH):  Prolaktin salgılanmasını uyarır. Etkisi direk prolaktin
üzerine değildir.  Dopaminin inhibisyon etkisini azalttığı düşünülmektedir. HİPOTALAMUS
ventromedial Prolaktin salınımını inhibe edici hormon (PIH): DİLDAR KONUKOĞLU
TEK BİR TRANSMEMBRAN SEGMENT
JAK/STAT
 Dopamin yapısındadır.  D2 reseptörlerine bağlanarak adenilat siklazı Giα
yoluyla etkiler ve ön hipofizden prolaktin sentez ve salgılanmasını inhibe eder. 28.03.2014
R
NÖROPEPTİD Y
DÜZEYİNİ AZALTIR
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
13
28.03.2014
Leptin düzeyi azalması/direnci
Hipofiz embriyolojik kökeni farklı iki bölümden oluşur:
Seks hormon yapımını azaltır,
Tiroid hormon sentezini azaltır
Nörohipofiz (arka hipofiz); hipotalamusun uzantısı
Adenohipofiz (ön hipofiz); farinks epiteli Rathke kesesinden
Glikokortikoid Üretimi artar
Hipofiz (pitüiter) bezi, sella tursikada yerleşmiş, hipotalamusa bağlı, ~ 1 cm çapında, 0.5‐1 gr ağırlığında küçük bir bezdir.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hipofiz Hormon Sentezleri
HİPOFİZ ÖN LOP HORMONLARI
•
•
•
1‐ Somatomamotropin ailesi : Growth hormon (GH), Prolaktin (PRL), 2‐ Glikoprotein hormon grup: FSH, LH, TSH, 3‐Proopiomelanokortin peptid ailesi: ACTH, LPH, MSH, endorfinler
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Hücre tipi
Hipofizde %
Gonadotrop
5 ‐ 10
Prolaktin
Laktotrop
10 ‐ 25
TSH
Tirotrop
5 ‐ 15
GH
Somatotrop
35 ‐ 45
ACTH
Kortikotrop
1 ‐ 2
LH
FSH
28.03.2014
Growth hormon : Büyüme hormonu Somatotropin
GHRH
Hipoglisemi, Stress,
Uyku , Aşırı ekzersiz, Soğuk ,Enfeksiyon
Travma , Açlık, Aminoasid’li besinler (özellikle arginin) Östrojenler, dopamin, ‐adrenerjik ajanlar, Opiat Serotonin, Glukagon
Sindirim hormonları (-)
GHRIH
(-)
(+)
GH
(+)
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
BÜYÜME HORMON
SALINIMINI UYARANLAR
(+)
Polipeptit yapılı (190‐199) DİLDAR KONUKOĞLU
IGF‐I
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
14
28.03.2014
Aminoasidlerin kas hücresine transportunu arttırır,
protein sentezini arttırır, Pozitif azot dengesi oluşturur.
BÜYÜME
HORMONU
Karaciğerde Glukoneogenezi ve Glikojen sentezini
arttırır
Glukozun periferik kullanımını azaltır. Lipit yıkılımını ve FFA oksidasyonunu Arttırır
Ketogenezi arttırır.
28.03.2014
Pozitif kalsiyum, magnezyum ve Fosfat dengesi oluşturur
Bazı dokularda RNA ve DNA sentezini arttırır.
BÜYÜME HORMONU
Na+,K+ ve Cl‐ retansiyonu .
Çocuklarda uzun kemiklerde epifizel yetişkinlerde akral büyümeyi sağlar.
Prolaktin reseptörlere bağlanarak Laktojenik etki
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Prolaktin (PRL)
Polipeptit yapılı hormondur.
KC reseptörlerinin sayısını kontrol eder. Östrojenler → Prolaktin reseptörlerini uyarır Progesteron → Prolaktin reseptörlerini baskılar
Östrojen ve PRG → Prolaktin sentezini arttır
Östrojenler → Prolaktin salınımını arttırır (dopamin
reseptörlerini baskılar), ve prolaktin gen
transkripsiyonunu arttırır.

28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Prolaktin GnRH salınımını inhibe eder
FSH and LH salınımı azalır ve estradiol ve testosteron sentezi azalır.
 Gebelik sırasında E3 özellikle prolaktinin laktogenik etkisini inhibe eder (mammotropik etki inhibe olmaz)
28.03.2014
PROLAKTİN
MEME BAŞI UYARIMI
Hipofizin prolaktin salgılayan tümörüne (prolaktinoma) bağlı olarak hiperprolaktinemi  Kadınlarda PROLAKTİN SALINIMI
UYARILIR
Süt proteini ve
laktoz sentezi
Laktoz sentaz aktive olur.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
menstrüel düzensizlik (özellikle amenore) meme bezlerinden süt gelmesi (galaktore), Meme bezleri büyür ve gelişir
Erkeklerde
Jinekomasti İmpotansa yol açar.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
15
28.03.2014
Glikoprotein yapılı hormon grubu
2 polipeptit zincir
‐ve  alt birimleri bulunur. ‐ alt birimleri aynı,  alt birimleri farklıdır.
2 alt birim birlikte fonksiyon gösterirler ve glikozillenmeleri şarttır.
FSH, TSH , LH
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
T3
TRH
(+) (+)
(‐) (‐)
 T3
TSH
T4
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
TSH
T3 ve T4 sentezini ve salınımını uyarır
İyot pompasının situmülasyonu,
İyodun oksidasyonu, Tiroglobin sentezinin uyarılması ve Tiroid bezinde glukoz’un pentoz fosfat yolu ile oksidasyonunu arttır
28.03.2014
SRIH
(+)
T3,T4,IGF‐I
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Tiroid hücrelerinin sayısını ve büyüklüğünü artar
DİLDAR KONUKOĞLU
FSH
Hedef hücreleri overlerin folliküler hücreleri
ve testislerin sertoli hücreleridir. cAMP
üzerinden etkilidir (arttırır)
Kadınlarda;
Overlerin büyüklüğünü arttırır, Follikül hücrelerinin gelişimini sağlar, Granulaza hücrelerinden östrojen salgılanmasını sağlar. Overlerde LH reseptörlerinin sayısını arttırır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
LH
Erkeklerde FSH
Erkeklerde; Spermatogenez üzerine etkili olup androjen bağlayıcı protein sentezini sağlar,
Testislerin gelişmesini sağlar
Protein, fosfolipid ve nükleik asid sentezini arttırır
Kadında korpus luteumdan progesteron sentezini ve Erkekte leyding hücrelerinden testosteron sentezini uyarır. Reseptörü down regüle edilebilir.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
16
28.03.2014
Proopiomelanokortin ailesi
(POMC)
Pro‐opiomelanokortin (POMC)
‐MSH (1‐13) ACTH (1‐39) CLIP (18‐39) POMC
LPH (42‐134)
• 241 aa içeren bir öncül polipeptit
• Hipofizin ön lobundaki kortikotrop hücrelerde ve ara lobundaki melanotrop hücrelerde sentezlenir
• Hipotalamusun arkuat çekirdeği, dorsomediyal hipotalamus ve beyin sapındaki hücrelerde yoğun olarak bulunur
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
‐LPH

‐MSH
28.03.2014
‐endorfin

‐endorfin

DİLDAR KONUKOĞLU
‐endorfin
ACTH salınımının kontrolü
•
•
•
•
Kortizol  feed back inhibisyon
Stres yanıtı
Uzun süreli stres sirkadiyen yanıtı bozar.
Epizodik sekresyon ve diurnal ritm
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Arka Hipofiz Hormonları
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
OKSİTOSİN
Hedef organlar uterus ve meme Düz kas kontraksiyonu ile sütün akışı ve doğumun hızlandırılmasını (+) feed back düzenleme ile sağlar
Oksitosin ve nörofizin I overlerde de sentezlenir ve burada oksitosin steroid sentezini inhibe eder.
Paraventriküler çekirdeklerde sentezlenir.
9 aminoasit içerir.
Nörofizin I ( östrojen‐duyarlı) ile beraber sentezlenir ve aksoplazmik olarak nörohipofize taşınır. Oksitosin reseptörlerini progesteron azaltır, östrojenler arttırır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
17
28.03.2014
VAZOPRESSİN ; ADH
9 aminoasitli bir hormondur. Supraoptik nukleusta sentezlenir
Emosyonel ve fiziksel stres, Asetil kolin, Nikotin Morfin
Sekretuvar granüller içinde Nörofizin II ile nörohipofize taşınır
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
(+)
ADH SALINIMI
X
ALKOL
V1 reseptörleri
(böbrek dışı)
V2 reseptörleri
(böbrek)
Fosfolipaz C aktivasyonu
cAMP artışı
Vazokonstriksiyon
Periferal vaskuler rezistans artışı
DİLDAR KONUKOĞLU
Diabetes İnsipidus
PLAZMA OZMOLALİTE
YÜKSEKLİĞİ
BARORESEPTÖR OSMORESEPTÖR (KALP‐DAMAR) (HİPOTALAMUS)
ADH sekresyon veya etkisinde yetersizlikle karakterizedir. Başlıca belirtiler: ‐ Poliüri (10‐12 L/gün kadar artabilir) , Polidipsi
1.
Hipotalamik DI(Nörojenik DI = Kraniyal DI): ADH sentezinde yetersizlik
Tümor, enfeksiyon, otoimmün, kafa travması, cerrahi sonrası, vasküler bozukluklar ,%30 idiyopatiktir.
2.
Herediter DI (Nefrojenik DI): Böbrekte ADH reseptör bozukluğu
Kalıtsal, ilaçlar (lityum), metabolik bozukluklar (hipokalemi, hiperkalsemi) ve böbrek hastalıklarına bağlı gelişebilir. 3.
Psikojenik Polidipsi: Devamlı ve aşırı su alımına bağlı ADH salınımı baskılanır. ADH
DİSTAL TUBULUS VE TOPLAYICI KANALLAR
(BÖBREK) SUYUN GERİ EMİLİMİ ARTAR
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
18