P. ovale

MALARYA: GÜNCEL
GÖRÜNÜM, BİR ANTİK
PROBLEM
Danışman:Prof.Dr.Bülent BAYSAL
Arş.Gör.Dr.M.Emin DEMİRCİLİ
Genel Bilgiler
Sıtma parazitleri, hayvanlar aleminin bir alt evreni olan
Protozoa’ların Apicomplexa subesi, Eucoccidida takımı,
Plasmodiidae ailesi ve Plasmodium cinsi içerisinde yer
alırlar. İnsan sağlığı yönünden en önemli türler;




P. vivax
P. falciparum
P. malariae
P. ovale
Bu dört türün dışında bazı maymun türlerinin sıtma
paraziti olan P. cynomolgi de insanda hastalık yapabilir
İnsanda sıtma yapan türlerden P. vivax, tüm dünyada
sıtmanın % 80’inin etkenidir. P. falciparum tüm dünyada %
5 etkendir. P. malariae ve P. ovale daha nadir olarak sıtma
yaparken, P. ovale türü Türkiye’de görülmemektedir
İnsan Plasmodium’larının tipik morfolojisinde, sitoplazma
değişik gelişme evrelerinde düzensiz şekildedir.
Kromatin, pigment ve granüller içermektedir. Sıtma
pigmenti; eritrositlerden kaynak alan parazitlerce
metabolize edilen bir denatüre protein kompleksi olup,
hematin ve hemozoin olarak bilinir. Bu pigment karaciger
hücrelerindeki eritrosit dışı dönemde ki parazitlerde
yoktur
P. vivax ve P. ovale retikülositlere eğilim gösterirken, P.
falciparum her yaştaki eritrositleri, P. malariae daha çok
olgun eritrositleri infekte etme eğilimindedir. P. vivax ile
infekte olan eritrositler soluk, hemoglobinden daha geniş
olurlar
P.ovale
P.malaria
P. falciparum gametosit
Yasam Döngüsü
İnsan (omurgalı) ve dişi sivrisinekte (omurgasız) geçer
Şizogoni
İnfekte olmuş dişi anofelin tükrük bezindeki
sporozoitler sineğin ısırması ile insan kan akımına
geçer. Bu silindir biçimli hareketli organizma 30
dakika içinde yaşam döngüsünün eritrosit dışı kısmını
başlatıp karaciğer hücrelerine girer. Bu evre eritrosit
içinde olmadığından eritrosit dışı evre adını alır
Karaciğer hücresinde gelişen yapı kriptozoik şizont adını alır.
Bu yapı karaciğerde bölünüp merozoitleri bulunduran bir yapı
haline gelir. Bu hücreler parçalanır ve merozoitler serbest
kalırlar
Bir merozoit bir eritrosite girince eritrositer evreyi başlatır.
Önce bir halka (ring) şeklinde trofozoit halini alır. Trofozoit
büyüdükçe sitoplazma boyutu artar, pigment geliştirmeye
başlar. Genç şizontlara dönüşür. Daha sonra olgun şizont
oluşur ve merozoitlere bölünür. Merozoitlerin serbest
kalmasıyla eritrosit parçalanır ve merozoitler tekrar bir
şizogonik evreyi başlatırlar. Eritrositlere giren bazı merozoitler
gametosit olarak cinsel evreyi de başlatabilirler
Sporogoni
Seksüel üreme dönemine sporogoni veya gametogoni denir.
Dişi ve erkek gametositler sivrisinek tarafından sıtmalı birinin
ısırılması sırasında alınır
Mikrogametositte eksflajellasyon
Bundan koparak ayrılan çıkıntılardan mikrogamet
Dişi üreme hücresi olan makrogametositlerden makrogamet
Döllenme sonucu zigot
Zigot daha sonra hareketli olan ookinete dönüşür ve bu da
sivrisineğin mide duvarına penetre olur
Bu yapıdan ookist gelişir ve içinde çok sayıda sporozoit
mevcuttur (Sporokist)
Rüptüre olan ookistten açığa çıkan sporozoitler
sivrisineğin tükürük bezi ve diğer dokularına yayılır
İnsanda infeksiyonu oluşturan şekiller bunlardır
15°C altında sporogoni inhibe olur
Sinekteki gelişim fazı sadece Plasmodium türüne değil,
sineğe ve ortam sıcaklığına da bağlıdır
Bu süre, P. vivax’da 8 gün, P. falciparum’da 38 gündür.
Sporozoitler sivrisinegin tükrük bezlerine geçip, sağlıklı
bir insanı ısırdığında inokule edilir
Dört türde de cinsel olmayan çoğalma karaciğerde olur.
Fakat P. vivax ve P. ovale’de bir miktar parazit cinsel
olmayan çoğalma öncesi hipnozoit denilen bir dinlenme
dönemine girerler
Klinik
Türe göre değişiklik gösterir
 Tipik nöbetler 48 saatte bir gelirse bu tersiyana (P. vivax
ve P. ovale)
 Nöbetler 72 saatte bir olursa kuartana sıtması (P.
malariae)
 Nöbetler 36-48 saatte bir gelirse buna tropikal sıtma
denir(P. falciparum)
Sıtmada belirtiler iki neden ile olur:
1) Konağın parazite yangısal tepkisi olup, tipik sıtma nöbeti
gelişir.
2) Kansızlık (anemi); infekte olan veya olmayan
eritrositlerin yıkımına bağlıdır. En şiddetli tipi tropikal
sıtmada görülür
Sıtmada görülen ateş, savunma mekanizması olup
şizogoni sonucu kana dökülen merozoitler, pigment ve
eritrosit artıklarının aktive makrofajlardan tümör nekroz
faktörü (TNF) salgılatmalarıyla gelişir. Sonuçta ateşle
beraber tipik sıtma nöbetleri görülür
Sıtma nöbetleri tipik olarak 3 dönemden olusur:
 1) Üşüme-titreme dönemi: 30 dakika -1 saat sürer. Hasta çok
aşırı üşür, titrer. Ateş yükselince bu evre biter.
 2) Ateş dönemi: Yoğun bir baş ağrısıyla birlikte ateş 39-41°C
yi bulabilir. Ateş, terleme başlayınca 2-6 saat arasında
genellikle biter.
 3) Terleme dönemi: 2-3 saat sürer. Bu dönemden sonra hasta
halsiz düşüp uykuya dalar Sıtma nöbetleri yaklaşık 6-12 saat
sürer
Tedavi
1)Destek Tedavi: Klinik belirtilerine göre semptomatik
tedavi (Kan transfüzyonu, vitaminler, demirli preparatlar,
beslenme v.s.) uygulanmalıdır
2.İlaç Tedavisi:
 4-aminoquinoline (chloroquine)
 8-aminoquinoline(primaquine)
 Dihidrofolat redüktazı inhibe edenler
(Proguanil,Chlorproguanil,Pyrimethamine,
Trimethoprim),
 Sulfonomidler (Sulfodoxine sulfalene)
 Sulfon’lar(Dapson)
 Quinolinemetanoller (Ouinine, Ouinidine, Mefloquine),
Acridin’ler(Mepaerine, Floxacrine)
 Antibiyotikler (Tetracycline, Doxycycline,
Mincycline,Clindamycin, Eritromycine)
Klorokin, kinin, kinidin, meflokin, proguanil, pirimetamin,
sülfadoksin kandaki şizontlara
pirimakin ekzoeritrositer sizontlara ve hipnozoitlere karşı
etkindir
Ayrıca primakin gametositlerin anofellerdeki gelişimlerini
engeller. Proguanil ve pyrimethamine de doku şizontlarına
etkilidir
Murat Hökelek
The 4th Eurasia Congress of Infectious Diseases
Malarya Plazmodyum türlerinin neden olduğu protozoal
bir hastalıktır.Parazitler insanlara Anopheles ailesinden
sivrisineklerle geçer
DSÖ verilerine göre endemik bölgelerde yıllık yaklaşık
olarak 300 milyon malarya klinik olgusu ve 1 milyon
malarya ilişkili ölüm meydana gelir
Ölümcül infeksiyonların çoğunluğu sub-Saharan
Afrika’da Plazmodyum falsiparum nedeniyledir.
Malaryanın Afrika’da yıllık olarak 10 milyar dolar
ekonomik kayba neden olduğu tahmin edilmektedir
Plazmodyum genusunda klinik olarak önemli
olan beş tür
 P. falsiparum
 P. vivaks
 P. ovale
 P. malarya
 P. knowlesi
Parazit türlerinin yaşam siklusları Anopheles ailesinde
seksüel siklus ve vertebralı konaklarında aseksüel siklus
olarak aralarında karşılıklı değişim meydana gelir.
Bulaşma sivrisineğin insanı ısırması ve sporozoitleri
dolaşıma enjekte etmesiyle meydana gelir. Bundan
sonra karaciğer şizontlarının geliştiği hepatositlere girer.
Sırasıyla, hepatositler rüptüre olur, binlerce merozooit
salınır ve eritrositleri invaze ederler. Bu hastalığın tüm
belirtilerinin karşılaşıldığı fazdır
Hastalık ateş, titreme, terleme, baş ağrısı, kırıklık ve
diğer sistemik semptomlarla karakterizedir
İnsanlar da ölümlerle ilişkili olan malarya en sık olarak
P.falciparum nedeniyledir. Özellikle altı ay-3 yaş arasında
endemik bölgelerde yaşayan çocuklar risk altındadır
Malaryanın laboratuvar tanısı kalın ve ince yaymalarda
parazitin identifikasyonu ile doğrulanmalıdır. Üç kez kalın
ve ince yaymalar 12–24 saatlik periyotlarla yapılmalıdır
Alternatif tanı metotları kan yaymalarında Plasmodium
türlerinin incelenmesinde yeterli uzman personel yok ise
yapılmalıdır
Hızlı tanı testleri örneğin PCR ve nükleik asit sekans
temelli amplifikasyon (NASBA) gibi yeni moleküler
yöntemler tanı için günümüzde alternatiftir
Plasmodium türlerinin tüm formlarını eradike edebilecek
bir ilaç henüz geliştirilmemiştir. Bu nedenle bir veya daha
fazla ilaç malaryal infeksiyonlarda sinerjik olması için
kombine edilir
P. falciparum klorokine karşı yaygın direnç gösterir.
Direnç P. vivax infeksiyonların da nadirdir. P. ovale ve P.
malariae’da klorakine karşı duyarlılık devam etmektedir
Primakine P. ovale ve P.vivaks infeksiyonlarında
karaciğer hipnozoit formalarını elimine etmek amacıyla
tedavide ihtiyaç vardır
Güneydoğu Asyadan olan hastalarda P. knowlesi
infeksiyonu farklı özelliği ile akılda tutulmalıdır. Bu türler
sıklıkla hiperparazitemi’ye neden olur ve non falsiparum
malaryadan daha ciddi semptomları vardır. P knowlesi
infeksiyonları P.falsiparum ile aynı şekilde tedavi
edilmelidir
Artesunat ve kinidin glukonatın da içinde bulunduğu
intravenöz ilaçlar şiddetli komplikasyonlu malaryanın
tedavisinde kullanılabilir
Artemisinin deriveleriyle monoterapi yüksek relaps
oranından dolayı tavsiye edilmemektedir
Artemether ve lumefantrin labletleri akut komplike
olmayan malaryanın tedavisinde kullanılabilir
Atovakuan ve proguanil HCL veya doksisiklin veya
klindamisin ile kinin kombinasyonları gibi çeşitli
kombinasyonlar çok etkilidir
Malaryanın önlenmesi için sivrisineklerden korunmak
önemlidir. Uzun kollu elbiselerin giyilmesi ve böcek
kovucu maddelerin kullanılması tavsiye edilir. Permetrin
ile muamele edilen cibinlik kullanmak da faydalıdır.
Endemik bölgelere yolculuk yapanlarda antimalaryal
kemoproflaksi düşünülmelidir
Sonuç olarak; malarya gelişmekte olan ülkelerde hala en
büyük sağlık tehditlerinden biridir. Daha ileri çalışmalara
korunma ve tedavi için ihtiyaç vardır
TOKSOPLAZMOZ
Toxoplasma gondii
Kesin konak kedi
Etobur,otobur ve omnivor canlılar ara
konak
Kedi dışkısı ile milyonlarca ookist atılır.
Kist içeren az pişmiş veya çiğ etlerle, ooksit içeren su ve
gıdalarla bulaşabilir.
Akut infeksiyon geçiren anneden fetusa transplatensal
yol,organ transplantasyonu,kan nakli ile geçebilir
İMMUN SİSTEMİ SAĞLAM KİŞİLERDE
AKKİZ TOKSOPLAZMOZ
%10-20’ sinde oluşan servikal lenfadenopati ile hasta gelir.
Ağrısız, hareketli 3 cm’ den büyük, sert veya yumuşak lenf
nodülleri
Ateş, halsizlik, gece terlemeleri, kas ağrıları, boğaz
ağrısı,döküntü, hepatosplenomegali, karın ağrısı, korioretinit
Semptomlar birkaç ayda kaybolur.
İyileşmeyen,kronikleşen olgularda görülür
İMMUN SİSTEMİ BASKILANMIŞ OLANLARDA AKKİZ
veya REAKTİV TOKSOPLAZMOZ
AIDS’li Olgularda;
AIDS Dışı Olgular;
Beyin, akciğer ve göz
tutulumu
•Santral sinir sistemi
Akut solunum yetmezliği ile
multiorgan tutulumu
Toksoplazmik ensefalit
Pulmoner tutulum
•Myokardial, pulmoner
toksoplazmoz
•Tedavi edilmeyen olguların
%99 unda ölüm
OKÜLER TOKSOPLAZMOZ
Toksoplazmik korioretinit ( göz ağrısı, görmede azalma)
Sağlam bireylerde subklinik seyreder.
Konjenital Toksoplazmozda Klinik Belirtiler
Hamileliğin ilk 3 ayında
bulaşma:
Abortus
Ölü doğum
Hamilelik sonlandırılabilir
2. ve 3. trimestırda
bulaşma:
•Mikrosefali
•Hidrosefali
•Beyinde kalsifikasyon
•Genel sarılık
•Hepatomegali
•Korioretinit
TANI
Direk İnceleme:
Mikroskobi: BOS, heparinize sıvı, salgılar, doku örnekleri
Giemsa ile boyanır
Antijen saptama : Doku kesitlerinde,doku kültürlerinde
immunofloresan
Nükleik asit saptama: PCR (amniyotik sıvıda konjenital
toksoplazmoz tanısında çok duyarlı)
İzolasyon Yöntemleri:
Hücre kültürleri, fareye inokulasyon
Serolojik Testler
Antikor saptama:
 Metilen mavisi boyama testi (SFDT)
 Aglütinasyon testleri, IFA, EIA
 Ig G avidite testi ( infeksiyonun en az 4-5 ay içinde
oluştuğunu saptar)
TEDAVİ
Primetamin + sulfadiazin: Konj. toks, oküler toks, AIDS’li
hastalarda kullanılıyor
Spiramisin: Hamilelerde fetüsü korumak
Primetamin ve sulfadiazin + lökovarin: Immun sist.
baskılanmışlarda
LEŞMANYOZ
Doğal kaynaklar
 Vahşi ve evcil karnivorlar
 Küçük memeliler
 İnsanlar
• Vektörler
 Phlebotomus
 Lutzomyia cinsi
kum sinekleri
Klinik Tablo:
Visseral leşmanyoz
Kutanöz leşmanyoz
Etkenler:
L. infantum, L. donovani,
L. chagasi
L.infantum, L. tropica,
L.major,L.mexicana,
L. chagasi, L. braziliensis
Mukokutanöz leşmanyoz
L. braziliensis, L. donovani,
L. panamensis
Diffüz kutanöz leşmanyoz
L. mexicana,
Post kalaazar dermal
leşmanyoz
VL’ un Klinik Belirtileri
RES hücrelerini enfekte eder.
Ateş
Splenomegali
Hepatomegali
Öksürük
İshal
Kilo kaybı
Anemi
Lenfadenopati
İştah kaybı
Ödem (L. chagasi)
Türkiye’ de Visseral Leşmanyoz
Etken; L. infantum
Rezervuar; Köpekler
Genellikle 12 yaş altı çocuklarda
1997-2000 yılları S.B. verileri
78 Akdeniz bölgesi
30 Ege bölgesi
30 Orta Anadolu bölgesi
KL’ de Klinik Belirtiler
Subklinik kalabilir.
1-12 hafta kuluçka dönemi
Eritemli papül, ağrısız nodül, ülser kabuklanma,
nedbe dokusu ile iyileşme
Yaş tipte lezyon geniş, iltihaplı,hızlı ilerler kısa sürede
nedbe ile iyileşir.
Sekonder bakteriyel enf sık görülür, ağrı yapar.
Türkiye’de Kutanöz Leşmanyoz
Güneydoğu Anadolu bölgesi, Şanlıurfa’ da en çok
Çukurova, Ege, Marmara, Batı Akdeniz, Orta Anadolu’ da da
görülür.
L. tropica en sık görülen etken (kuru tip)
L. major ve L. infantum Adana’ da.
1988-2001 yılları arasında 30.089 olgu
Leşmanyozda Tanı
VL: Dalak,lenf nodu,K.İ aspirasyonları,k.c biyopsisi,venöz kan buffy
coat, idrar,BAL sıvısı, plevral effüzyon,GIS biyopsi, orofarinks
örnekleri
KL:Kutanöz lezyon %70 alkol ile iyice temizlenir. Ülser tabanı bistüri
ile kazınır. Aspirasyon, punch biyopsi örnekleri
TANI
Boyalı preparatların mikroskobik incelenmesi (Giemsa)
Kültür: NNN (Novyi, Mc Neal ve Niccolle) besiyeri, %30 fetal sığır
serumlu Drosophila besiyeri
Moleküler teknikler
Serolojik testler:
Formol jel testi (Ig G, Ig M’ de ARTIŞ )
IFA, ELİSA, Immunblot, (Rk39 ag)
TEDAVİ
Kriyoterapi,ısıtma,cerrahi eksizyon
Na stiboglukonat (VL,KL)
Meglümin antimoniat (KL)
Pentamidin isetiyonat (VL için alternatif)
AMB
Allopurinol (KL)
Heksadesil fosfokolin (Miltefosine – VL,KL)
Salih KUK
The 4th Eurasia Congress of Infectious Diseases
GEÇMİŞİ VE GELECEĞİ: PROTOZOON
PARAZİTLERE KARŞI AŞILAMA
Parazitler milyarlarca insanın baş belasıdır
Her yıl milyonlarca insanı öldürür ve körlük, spontan
abortus ve anemi gibi insanları yetersiz kılan durumlara
neden olur
Malarya her yıl her yaş grubundan bir milyondan fazla
insanın ölümüne neden olur
3.3 milyar insan (Dünya popülasyonunun yarısı) malarya
riski altındadır
DSÖ yıllık yaklaşık 60 000 mortalite ile dünya çapında
leşmanyazis prevelansını ortalama olarak 12 milyon olgu
hesaplamaktadır
Risk altındaki popülasyonun boyutu 350 milyon kadardır.
Amoebiazisin genel popülasyonda %50’ye ulaşan
prevelansı ve her yıl 100.000’den fazla ölüme neden
olduğu hesaplanmaktadır.
Toxoplasma gondii insanların %30 kadarını infekte etmiş
olan önemli medikal bir parazittir.
Trypanasomiazis hâla önemli bir halk sağlığı sorunu
olarak devam etmektedir ve Dünya’da morbidite ve
mortalitenin major bir nedenidir
Bioteknoloji de son gelişmeler aşılama aracılığı ile paraziter
hastalıkların kontrolü üzerine daha ileri çalışmaları gayrete
getirmektedir
Henüz herhangi bir paraziter hastalıktan koruyan etkili bir
aşı bulunamamıştır. Bu patojenlere karşı aşı denemelerinde
 in vitro kültürlerinin zorluğu
 çok basamaklı yaşam döngüleri ve/veya multiselüler
organizasyonlarının karmaşıklığı
 antijenik çeşitliliklerinin fazlalığı nedeniyle güçlük
çekilmektedir
İnsanlar için uygulanabilir profilaktik malarya aşısının
olduğunun bazı kanıtları ileri sürülmüştür
Aşı geliştirilmesinde temel engeller
Hayvan modellerinin olmayışı
Korumada immun korelasyonun olmayışı
İnvitro immun deneyler
Parazitin antijenik değişikliği
İmmun yanıtı indükleyenlerin çoğunun evre spesifik
olması
 Büyük ekonomik engellerdir.





Malarya aşısının geliştirilmesinde geleneksel yaklaşımlar
parazit gelişiminin farklı evrelerini hedeflemektedir(preeritrositik, aseksüel ve seksüel evreler)
Pre-eritrositik aşının kısmi etkinliği kan evresine yeni başlamış
olan infeksiyonların insidansının düşürülmesinde umut
vericidir
Aseksüel kan evresi (eritrositik) aşısı merozoitlerin
çoğalmasını azaltması ile çoğunlukla endemik ülkelerde
hastalığı azaltan bir aşı olarak hizmet edebilmektedir
Parazitlerin seksüel evresini veya sivrisinek evrelerini
hedefleyen aşılar aşılı bireylerde infeksiyonu veya
hastalığı önlemeyi amaçlamamaktadır, fakat parazitin
yeni konaklara bulaşmasını azaltır veya önler
Şu anda 30’dan fazla diğer malarya aşılama çalışmaları
klinik değerlendirme aşamasına gelmişir
En fazla ilerlenen ve en iyi kanıtlanan pre-eritrositik aşı
adayı infekte hepatositlerin ve sporozoitlerin yüzeyinde
bulunan circumsporozoit protein (CSP)’den derive edilir
RTS,S/AS01’in çok uluslu Faz 3 ruhsat denemeleri
Mayıs 2009’da başlamıştır ve Burkina Faso, Gabon,
Gana, Kenya, Malaka, Mozambik ve Tanzanya’yı
içermektedir
Malarya aşı teknolojisinin yol haritası 2015’e kadar
geliştirilecek şiddetli hastalığa ve ölüme karşı %50 yararı
olan hedef noktasına sahip aşıdır. RTS,S/AS01’in bu
amaca ulaşması olasıdır
Komitenin uzun dönem amacı 2025’e kadar geliştirilecek
en az dört yıl süreyle koruma ve klinik malaryaya karşı
%80 yararı olan aşıdır
Leyşmanyazis için ilk kuşak aşılar tüm ölü parazit
kombinasyonları hazırlanmıştır.
Çeşitli subunit rekombinant aşı adayları kobaylarda test
edilmiştir ve leyşmanyazise karşı bir derece koruyuculuk
sağlamıştır
Bu aşılar; rekombinant yüzey antijeni gp63, proteaz
aktiviteli lipofosfoglikanı olan bir glikoprotein, bir yüzey
glikokonjugat; L. amazonensis’den derive edilen 46 kD
ağırlığında promastigot antijeni veya leyşmanya aktive C
kinaz (LACK)’a dayandırılmıştır
Farelerde L. major infeksiyonuna karşı koruma gp63 ve
LACK’ içeren bir takım Leyşmanya antijenlerini kodlayan
DNA kalıpları ile sağlanmıştır
Son kanıtlar tatarcık vektörünün tükürük bezinden elde
edilen 15 kD ağırlığında protein antijenin farelerde aşılama
yapıldığında koruyucu olabildiğini göstermiştir
Aşının faz 1 denemelerinde Amerika da sağlıklı gönüllülere
adjuvan olarak skualenin içinde monofosforil lipid A ile
kombine olan füzyon protein formunda üç rekombinant
leyşmanyal antijenler (LelF, LmSTI-1 ve TSA) yapılmış ve
Latin Amerikada ki hastalarda terapotik aşı olarak başlangıç
verimlilik testlerinde aşının immunojenitesi ve koruyuculuğu
açısından tavsiye edilmiştir
Aslında T. gondii aşılama ile en iyi şekilde kontrol altına
alınabilen tıbbi olarak önemli bir parazittir
Günümüz ilaçları sadece T. gondii’nin takizoit evresine
karşı etkilidir ve immunsüpresyon esnasında ki
reaktivasyonda kullanılır
İlk aşı denemelerinde ölü T. gondii, lizatları veya ham
ekstraktları kullanılmıştır
Bangladeşli çocuklarda yapılan kohort
çalışmasındaki kanıtlar mukozal IgA’nın major
amebik adherans molekülü 170 kD ağırlığındaki
lektini hedeflediğini ve E. histolytica ile
reinfeksiyona karşı direnç ile ilişkili olduğunu
bildirilmiştir
Lektin antijeni ile immunize edilen kobaylar da
parazitle mücadeleyi takip eden karaciğer
apselerinin önemli derecede küçüldüğü rapor
edilmiş, koruyucu immunite sağlayabilecek bir
aşı olduğu öne sürülmüştür