Slayt 1 - Klimik

İmmünosüpresif Ajanların
Bağışıklık Sistemi Üzerindeki
Etkileri
Dr. Resul Karakuş
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
İmmünoloji AD
Giriş – 1
Bağışıklık Sistemi anlaşıldıkça:
- otoimmün hastalıklardaki "öze tolerans" kaybı,
- transplantasyonda (Tx) rejeksiyon mekanizmaları,
- aşırı inflamasyonla giden hastalık tabloları
 daha kapsamlı anlaşılır hale geldi
Giriş – 2
"İmmünosüpresif Ajanların Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkileri"
- Bağışıklık sisteminin temel ögeleri
- Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar
- Sitokin (SK) ile etkileşenler
- T-lenfosit aktivasyonu ( + KoStimulasyon) ile etkileşenler
- B-lenfositlerle etkileşenler
Bağışıklık Sisteminin Temel Ögeleri – 1
bariyerler, antimikrobiyal molekülller
hücreler
çözünür faktörler
Doğal İmmünite
tanıma : PRR (PAMP, DAMP)
öz vs yabancı - nml vs tehlike
naive, efektör, bellek,
kısa / uzun ömürlü plazma hücreleri
B-lenfositler
 Antikorlar
Hümoral
Edinsel İmmünite
Hücresel
Lenfositler
naive, efektör, bellek,
T-lenfositler
Th  Th1, Th2, Th17, Tf
CTL
Treg
Bağışıklık Sisteminin Temel Ögeleri – 2
Etkileşim :
H:H teması (ligand - reseptör),
& çözünür faktörlerle (SK, KK, GF'ler) sağlanır
İmmünSupresyon : hem doğal hem edinsel immünite etkilenir
- doğrudan : ilgili hücrelerin aktivasyon, farklılaşma,
sağkalımına etki
- dolaylı:
H:H temasını engelleyerek /
çöz. faktörleri nötralize ederek
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 1
Methotrexate (MTX)
Azathioprine (AZA)
Mycophenolic acid (MPA)
mycophenolate mofetil
mycophenolate sodium
Anti-CD25 antikorlar (basilixiMab, daclizuMab)
mTOR kinaz inhibitörleri
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 2
MTX
- folat analogu
- dihidrofolat redüktaz inh'u 
de novo pürin & primidin sentez inh'u
 lenfositler üzerine anti-proliferatif etki
- anti-inflamatuar etkileri de +
- çeşitli malignansilerde ve örn. RA ted'de düşük dozda >20 yıldır
kullanılıyor
- RA, juvenil dermatomyozit, psöriazis, lupus sarkoidoz, Crohn
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 3
MTX
- özellikle aktive T-lenfositlerde,
Fas (CD95) duyarlılığını artırarak apoptoza eğilim
- ROS üretimini artırarak "ROS-induced" apoptoz
(hem monosit hem lenfositlerde)
- endojen adenozin salınımını artırır
(adenozin reseptörleri yaygın xpr'dir
özellikle A2aR üzerinden anti-inflam etki )
- adenozin etkisi üzerinden, inflame alanda:
lökosit sayısı, TNFα miktarı
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 4
MTX
- IL-4, IL-6, IL-13, TNFα ve IFNγ, GM-CSF sentezi
- FcγR (FcγRI & FcγRIIA) xpr'u
 monosit-makrofaj aktivasyonu
- NFκB'nin aktive olmasını engeller
- immün aktivasyon ögelerinin xpr'unu engeller
(IL-8, CD69, CD25, IL-17)
- CLA, E-Sel, ICAM-1, ICAM-3,
PECAM-1, VCAM-1 xpr'nu azaltır
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 5
AZA
- 6-merkaptopürin analogu  majör metaboliti 6-thioGuanin
pürin metab.nı inh. olur  proliferasyon engellenir
- Tx'da, RA'de (FDA) lisanslı; Crohn'da +
- kanser gelişme riski +
- özellikle prolifere olan hücrelere etki eder (T & B)
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 6
AZA
- T-lenf.lerde: CD28 sinyal etkisi bloke olur
* T-lenfosit aktivasyon eşiği yükselir
* T-lenfositlerde anerji indüklenir
-
 NFkB'ye negatif etki  Bcl-xL bloke edilir
 aktive lenfositler apoptoza duyarlı hale gelir
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 7
Mikofenolik asit
- pürin sentezinde görevli,
tip-2-inozin monofostat dehidrogenazı inh eder
Guanozin sentezi durur
- Tx sonrası, GVHD; SLE, pemfigus, Behçet
- Lenfositlere güçlü sitostatik etkili ("S" fazında durur)
- zamana-bağımlı biçimde SK sentezini inh'u
(IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IFNγ, TNFα)
- T-lenfositlerde apoptoza eğilimi artırır
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 8
MPA
- Hücreden GTP deplesyonuna neden olur
 glikoproteinlere mannoz, fukoz transferi inh edilir
 adezyon molekül sentez ve xpr'u bozulur
 hücrelerin ekstravazasyonu bozulur
 APC:T-lenfosit etkileşimi bozulur
- iNOS üzerinden NO sentezini azaltır
 doku hasarı azalır
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 9
Anti-CD25 Antikorlar
- CD25=IL-2Rα zinciri
eski adı: T-cell-GF-R
IL-2'in rolü 
- majör otokrin büyüme faktörü
 proliferasyon = klonal ekspansiyon
etkisi oluşturur
- sağkalım sinyallerinde artış
- SK sentezinde artış
- farklılaşmayı destekler
(efektör & bellek)
- apoptozu destekler
(kontraksiyon fazı)
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 10
Anti-CD25 antikorlar
- Tx indüksiyon tedavilerinde kullanımı +
- T & B-lenfosit proliferasyonları inhibe edilir
* BasilixiMab (kimerik mAb); DaclizuMab (humanized mAb)
CD25'i satüre ederek IL-2'nin etkisini önler
"resting" lenfositler etkilenmez
MS'de Faz III aşaması (Daclizumab)
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 11
mTOR kinaz inhibitörleri
- mTOR:
hücre metabolizması, gelişim, proliferasyonu,
sağkalımında önemli : “master regulator”
(protein translasyonunda regulatuar;
hücre siklusu kontrolünde vazgeçilmez önemdedir)
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 12
.
2009;122:3589.
Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 13
mTOR kinaz inhibitörleri
- hücreyi G1 fazında durdururlar
- T & B-lenfositler SK & GF‟lerin etkisine duyarsızlaşır
- mitokondrial membran potansiyelini, O2 tüketimini ve
hücresel ATP düzeylerini azaltır
- hücrede otofajiyi destekler
- Sirolimus (rapamisin) ve Everolimus (sirolimus türevi)
anti-Sitokin etkili ajanlar – 1
hematopoez, immün yanıt & inflamasyonun düzenleyici molekülleri
http://www.komabiotech.com/product/sub/images/koma-cytokine-network.gif
anti-Sitokin etkili ajanlar – 3
SK‟ler :
- “pleiotropism” : birden fazla hedefe etkili
“redundancy” : birinin yerine başkasının kısmen de olsa fx'u
- NKA: inflamasyon kontrollü olarak ortadan kaldırılır
- Ag ve kaynağı ortadan kaldırıldığında, bazal duruma döner
- tetikleyen Ag “öz” / “değişmiş öz” ise SKlerin başat rol aldığı bir
kronik inflamasyon tetiklenir
- anti-SK terapiler genelde bu tür kronik inflamasyonla giden
hastalıklarda kullanılmaktadır
- anti-TNFα, anti-IL-1β, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-17 mevcut
anti-Sitokin etkili ajanlar – 4
TNFα‟yı hedef alan ajanlar :
- inflamasyon için “master regulator”
- RA, AS, psöriatik artrit, psöriazis, Crohn, UC’de kullanılmakta
- formları:
InflixiMab (Remicade)
anti-TNFα Ab (kimerik)
Etanercept (Enbrel)
füzyon protein (TNFR2+Fc)
AdalimuMab (Humira)
anti-TNFα Ab (human)
CertolizuMab pegol (Cimzia) Fab’ frag. anti-TNFα (humanized)
GolimuMab (Simponi)
anti-TNFα Ab (human)
anti-Sitokin etkili ajanlar – 5
anti-Sitokin etkili ajanlar – 6
TNFα :
- majör sekr: aktive mononükleer fagositlerden
(+ Ag ile uyarılmış T-lenf.’ler, NK, Mast hücreleri de sekrete eder)
- temel fx‟u:
infx ve inflame dokulara monosit, PNL‟lerin çekilmesi
* vask.endoteli adezyon molekül xpr‟u için uyarır
* vask. endotel ve makrofajları Kemokin sekr‟u için uyarır
PNL ve makrofajların anti-mikrobiyal özell.ni uyarır
inflamatuar mediatör, sağkalım protein sentezini uyarır (NF-κB)
birçok hücrede apoptozu indükleyebilir (Caspase-8 üzerinden)
Sistemik etki +
anti-Sitokin etkili ajanlar – 7
TNFα :
-
anti-Sitokin etkili ajanlar – 9
anti-TNFα terapilerinin etkileri:
- temel biyolojik etkileri suprese olur
- Th1’e katkı ortadan kalkar  Th2‟ye yönlenme
 sorumlu tutulan anti-Fosfolipid otoAb‟larının ortaya çıkışı ?
- neoplastik hastalıklarda artış ?
- infeksiyonlar
- aşılara karşı protektif Ab yanıtlarını etkilemediği düşünülüyor ?
anti-Sitokin etkili ajanlar – 10
anti-TNFα terapilerinin etkileri:
- granülom yapısının bozulması
anti-Sitokin etkili ajanlar – 11
anti-SK etkili ajanlar :
- anti-IL-1β (canakinuMab)
- IL-1R antagonisti (anakinra)
- IL1R + Fc füzyon protein (rilonacept)
- anti-IL-6R (tocilizuMab)
- anti-IL12p40 (ustekinuMab)
- anti-IL-17 (secukinuMab)
T-lenf.aktivasyonu / KoStim. ile etkileşim – 1
klasik ajanlar :
- Kalsinörin inhibitörleri
Cyclosporin A (cyclophilin üz.den) & Tacrolimus (FK-BP) 
Ca++‟u bağlarlar  sitozolik NFAT aktive olamaz
 IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IFNγ, TNFα txkripsiyonu önlenir
T-lenf.aktivasyonu / KoStim. ile etkileşim – 2
„yeni‟ ajanlar :
- Abatacept & Belatacept
(afinitesi geliştirilmiş form)
füzyon protein ürünleri
CTLA4 + Fc IgG1
APC’lere bağlanır 
CD28 etkileşimi önlenir
B-lenfositler ile etkileşim – 1
RituxiMab :
- B-lenfositlerdeki CD20’lere karşı Ab (kimerik)
- NHL, KLL’de
- 2011’de Wegener ve mikroskopik polianjitis için lisans +
- RA ve MS’de de etkili
- gelişmekte olan ve matür B‟leri deplete eder
(plazma hücreleri CD20- tir)
- etkisi ADCC ve kompleman sitotoksisitesi ile olur
+ BCR xpr‟unu azaltır  apoptoza eğilim artar
B-lenfositler ile etkileşim – 2
BelimuMab :
- anti-BAFF Ab (B-cell Activating Factor of the TNF family =
BLyS, B-lymphoStimulator)
- BAFF:
B’lerin sağkalımı, proliferasyonu, farklılaşması için gereklidir
anti-apoptotik etkilidir
- çeşitli otoimmün hastalıklarda BAFF düzeyi yüksektir (SLE, RA)
- SLE için (FDA) lisanslı
- BAFF ortamdan uzaklaştırıldıkça,
sağkalım faktörü Bcl-2 azalır  apoptoza eğilim artar
Otoimmünite / Tx'da :
immün yanıtlarla selektif interferans +
&
infx ajanlara karşı : intakt
çok şey mi istiyoruz ?