İlaçlarda patent hükümsüzlüğü konusunda bir inceleme – TACLONEX vakası A REVIEW OF THE PATENT INVALIDATION ON PHARMACEUTICALS – TACLONEX CASE Dr.Ecz. / Ph.D. Pınar Bulut * ÖZET Bu incelemede ABD’de TACLONEX isimli ilaç ile ilgili patent konusu buluşun aşikar olup olmaması hakkında Federal Mahkeme Kararı 1, konu ile ilgili internet yayınları 2-5 ve söz konusu ilaçlar ile ilgili patentler değerlendirilmiştir. ABSTRACT The essay is about the obviousness of invention relating to a medicine named TACLONEX in USA. Also, associated with this case, the Federal Court Decision, relevant internet publications and patents related to subject pharmaceutical are reviewed. ANAHTAR KELİMELER İlaç patentleri, buluş basamağı, aşikar olma, Taclonex KEYWORDS Pharmaceutical patents, inventive step, obviousness, Taclonex * Patent Vekili, Patent Danışmanı; FarmaPatent Araştırma ve Danışmanlık, Ankara; E-mail: [email protected] Giriş ABD patent yasasına göre buluş sahibi veya üçüncü taraflar bir patentin inceleme uzmanı tarafından tekrar incelenmesini ve patent ile korunması istenilen konunun patentlenebilirliğinin tekrar değerlendirilmesini talep edebilir. Yeniden inceleme sonucunda patentlenebilirlik kriterine uygun bulunan patent yeniden yayınlanır. Böylece son derece uzun ve masraflı olan dava süreçlerinin önüne geçilmesi ve uyuşmazlıkların kısa sürede çözülmesi amaçlanmıştır. Bu uygulamaya göre ABD’de TACLONEX isimli ilaç ile ilgili LEO firmasına ait US 6753013 patentinin (013 patenti) yeniden incelenmesi GALDERMA firması tarafından talep edilmiştir. 013 patentinin 23 istemi olup, İstem 1 ve 22 bağımsız istemdir. Yeniden inceleme sırasında değerlendirilen İstem 1 aşağıda belirtilmiştir: 1. A pharmaceutical composition for dermal use, said composition comprising: Cilt yoluyla kullanılmak için bir farmasötik bileşim olup, söz konusu bileşim aşağıdaki maddeleri içerir: a first pharmacologically active component A consisting of at least one vitamin D or vitamin D analogue selected from the group consisting of ……..(*); and Ilk farmakolojik etkin madde A olarak en az bir vitamin D veya (*) gruptan seçilmiş vitamin D analogu; ve a second pharmacologically active component B consisting of at least one corticosteroid, wherein the difference between the maximum stability pH of said first component A and the maximum stability pH of said second component B is at least 1; and Ikinci farmakolojik etkin madde B olarak en az bir kortikosteroid, Ilk etkin maddenin maksimum stabilite gösterdiği pH ile ikinci etkin maddenin maksimum stabilite gösterdiği pH arasındaki fark en az 1; ve (**) grubundan seçilmiş en az bir çözücü madde C at least one solvent component C selected from the group consisting of: ……..(**) wherein said pharmaceutical composition is storage stable and non-aqueous. (***) belirtilen farmasötik bileşim stabildir ve su içermez. (***) saklama sırasında (*)seocalcitol, calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, paricalcitol, falecalcitriol, 1α,24S-dihydroxy-vitamin D2, 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)triene (**) (i) compounds of the general formula R3(OCH2C(R1)H)xOR2 (I) wherein x is in the range of 2-60, R1 in each of the x units independently is H or CH3, R2 is straight chain or branched C1-20alkyl or benzoyl, and R3 is H or phenylcarbonyloxy; (ii) di-(straight or branched)-C4-10alkyl esters of C4-C8 dicarboxylic acids; (iii) straight or branched C12-18-alkyl benzoates; (iv) straight or branched C2-4-alkyl esters of straight or branched C10-18-alkanoic or -alkenoic acids; (v) propylenglycol diesters with C8-14-alkanoic acids; and (vi) branched primary C18-24 alkanols. (***) Bağımsız İstem 22’de İstem 1 ifadesinden farklı olarak “belirtilen farmasötik bileşim saklama sırasında stabildir ve su içermez” ifadesi bulunmaktadır. Yeniden inceleme sırasında yapılan değişiklik ile İstem 1’e bu ifade ilave edilmiştir. Böylece yeniden formüle edilmiş İstem 1 patentlenebilirlik kriterleri açısından değerlendirilmiştir. USPTO Temyiz Kurulu yeniden inceleme sonucunda patent konusu buluşun aşikar olduğuna yönünde patentlenebilir olmadığına karar vermiştir. LEO firması karar üzerine temyiz mahkemesine başvurmuş ve temyiz konusu esas olarak saklama stabilitesi tanımının yorumlanması üzerine yoğunlaşmış ve sonuçta USPTO kararının tersine buluş konusunun aşikar olmadığı ve buluşun patentenebilir olduğu yönünde USPTO kararı bozulmuştur. Tekniğin durumu Dava konusu psoriasis (sedef hastalığı) gibi bazı cilt hastalıklarının tedavisinde kullanılan farmasötik bileşim ile ilgilidir. Taclonex merhenm formunda olup cilde sürülerek (topikal) kullanılır. Tarifnamede tekniğin durumunda psoriasis tedavisinin bir kortikosteroid ve Vitamin d analoğu ile kombine tedavi edildiği belirtilmiştir. Ancak bu etkin maddeler aynı kompozisyonda değil, ayrı preparatlarda bulunmaktadır. Vitamin D ve kortikosteroid bileşiklerinin ayrı preparatlarda bulunması, bu bileşiklerin optimum stabilite gösterdikleri pH değerlerinin birbirinden oldukça farklı olmasından kaynaklanmaktadır. Vitamin D analoglarının optimum stabilite değeri pH 8 in üstüdür. Kortikoidler ise ph 4-6 gibi daha düşük pH değerinde optimum stabiliteye sahiptir. Stabilite problemi nedeni ile hekimler hastaya vitamin D ve korkikoid içeren ayrı ilaçları reçetelerken ilacın birinin sabah diğerinin gece sürülmesini önerirler. Yeniden inceleme sırasında buluşun aşikar olduğunu kanıtlamak amacıyla delil olarak aşağıdaki 3 patent gösterilmiştir: Başvuru Tarihi: Başlık: US 4083974 US RE33107 (US 4610978) WO9414453 03/07/1977 09/08/1988 17/12/1993 Topical steroidal anti- Compositions containing 1α- inflammatory preparations hydroxycholecalciferol for containing topical treatment of skin HYDROXY VITAMIN D3 COMPOUNDS FOR TREATING SKIN ATROPHY polyoxypropylene 15 stearyl disorders and methods ether employing same The Upjohn Company Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem LEO PHARM PROD LTD Turi…. Dikstein…. Serup…. Patent Sahibi: Buluş Sahibi: Turi kortikoid merhem formülasyonunda çözücü olarak polyoxypropylene 15 stearyl ether (POP-15-SE, kısaca POP) kullanılmıştır. Ayrıca formülasyonun su, jel ajanı veya alkol içermeyeceğini belirtmiştir. Turi tarafından vitamin D ve kortikoid kombinasyonlarında stabilite problemi olduğu konusu ile psoriasis tedavisinde POP veya kortikoid kullanımı konusundan bahsedilmemiştir. Tekniğin bilinen durumundaki Dikstein formülasyonu badem yağı, propilen glikol gibi çözücüler ile su içeren krem, merhem, losyon gibi cilt preparatları ile ilgilidir. Kortikoid ve Vitamin D kombine formülasyonlarında badem yağı, propilen glikol, su gibi çözücüler ile stabilite problemi konusunu belirtmez. Serup formülasyonu kortikoid ve Vitamin D kombinasyonu olup, steroid tedavisinde iyi bilinen yan etki olan cilt incelmesine bağlı atrofinin tedavisinde Vitamin D kullanımını belirtir. Ancak bu kombinasyonda stabilite sorunu olduğuna ilişkin bilgi vermemektedir. Belirtilen krem, merhem, pat, jel gibi badem yağı, propilen glikol veya alkol içeren örneklerde su bulunmaktadır. USPTO Temyiz Kurulu tarafından Leo tarafından öne sürülen umulmadık sonuçların Turi referansında çözücü olarak POP kullanılması nedeni ile umulmadık sonuçlar olmadığına karar verilmiştir. Bu nedenle USPTO Kurulu Leo firmasının formülasyon da görülen iyileşmenin beklenmedik olduğu görüşünü kabul etmemiş, buluşun teknikte sıradan bir uzman için umulmadık olmadığını kabul etmiştir. İlerde görüleceği üzere Temyiz Mahkemesi bu sonuca katılmamaktadır. Bu bilgileri şematik olarak aşağıdaki şekilde gösterdiğimizde, şeklen Turi ile Dikstein veya Turi ile Serup referansları birleştirildiğinde patent konusu buluşa ulaşılabileceği ve bu nedenle buluşun aşikar olduğu sonucunun ortaya çıktığı görünmektedir. Ancak ileride açıklandığı gibi bu değerlendirme Temyiz Mahkemesi tarafından yüzeysel bulunmuştur. İstem 1 Özellikleri Turi Dikstein Serup Cilt yoluyla kullanılmak için bir farmasötik bileşim + + + + + + + Vitamin D veya vitamin D analogu (Etkin madde A) Kortikosteroid (Etkin madde B) + Çözücü madde C (POP) + Saklama stabilitesi olması Su içermemesi + Temyiz Mahkemesi Saklama stabilitesi problemi LEO tarafından tanımlandıktan sonra çeşitli testler uygulanmış ve tekniğin durumunda bulunan formülasyonlarda belirtilen badem yağı, propilenglikol, su gibi sulu alkol esaslı çözücüler ile problemin çözülmediği görülmüştür. Daha sonra LEO tarafından POP dahil bir seri çözücü test edildiği ve sonuçta saklama stabilitesine sahip formülasyon geliştirildiği belirtilmektedir. Temyiz Mahkemesi, USPTO Temyiz Kurulunun tekniğin bilinen durumunun buluşu aşikar kılmasıyla ilgili kararlarını değerlendirdiğinde aşağıdaki noktalara değinmiştir: Buluşu yapanlar, formülasyonda saklama sırasında stabilitede meydana gelebilecek problemi belirlemişler ve bu problemi çözmüşlerdir. Bu problem, tekniğin bilinen durumunda tanımlanmamıştır ve 10 seneden fazla süredir bu problem çözülmemiştir. Temyiz Mahkemesi bir problemin tanımlanmasının aynı zamanda buluşun kendisi olduğunu belirterek, problemlerin sıklıkla çözümlerini içlerinde taşıdığına ve bu nedenle problemin tanımlanmasının bir buluş sayılabileceğine dikkati çekmiştir. Buluş sahipleri bazı kortikoid-Vitamin D kombine formülasyonlarının tekniğin bilinen durumunda tanımlanmamış ve uzun süre çözülmemiş bir problem olan saklama stabilitesi problemi ne sahip olduğunu ortaya koymuşlar ve problemi çözmüşlerdir. ‘013 patenti tekniğin bilinen durumunda bahsedilen basitçe bir element kombinasyonu değildir. Tekniğin uzmanı olan bir kişinin ‘013 patenti konusu buluşunu denemek için motive edilemeyeceğini açıklayan çeşitli sebepler vardır. Turi, Serup ve Dickstein’in aynı terapötik amaçla kullanılan kompozisyonu tanımlamaları, kombinasyon için motivasyon sağlamayacaktır. Tekniğin durumunda problem ve problemi çözmek için olası yaklaşımlar bilinmediğinden, buna bağlı çözüm öngörülmediğinden; sözkonusu buluş, teknik uzman tarafından denenerek bulunabilecek bir buluş olamayacaktır. Bu nedenle ayrıntılı bir buluşa göre sadece genel bir yol gösterici olan veya nasıl elde edileceğini gösteren tekniğin bilinen durumundan hareketle USPTO Temyiz Kurulunun ‘denenerek bulunabilir’ kararı kabul edilebilir değildir. Ayrıca denenebileceği aşikar bile olsa, ‘teknik uzmanın deneyerek terapötik olarak etkili olacak başarılı bir deney için mantıklı bir beklenti içinde olduğunu gösteren bir şey yoktur. Tekniğin bilinen durumunda ,olası formülasyonların daha umut verici olduğunu gösteren bir kanıt bulunmamaktadır. Teknikte uzman kişi, daha umut verici bir kombinasyon konusunda başarılı olacağını düşündüğü bir beklenti içinde olmadan, deney yaparak bir sonuca ulaşmadan yıllarını harcayabilecektir. Keşifler ve gelişmeler rutin olarak yapılıyor olsaydı ve görece basit olsaydı, hiç şüphesiz sıradan bir teknik kişi bu buluşu gerçekleştirebilirdi. Ancak bu buluş 10 yıldan fazla süredir görülmemiştir. Tekniğin bilinen durumu ve ‘013 patent’inin başvuru tarihi arasında geçen zaman, ‘013 patent’inin aşikar olmadığını göstermektedir. Temyiz mahkemesi sonuç olarak “başarılı bir sonucun elde edilebileceği beklentisinin olmayışının ışığında, tekniğin bilinen durumunun yol gösterici olmaması ve ‘013 patenti’nin başvuru tarihi ve tekniğin bilinen durumu arasına önemli sayılabilecek bir sürenin girmiş olması ile, bu buluşun USPTO Temyiz Kurulunun bahsetmiş olduğu gibi sadece bir listeden “seçme” olmadığını ve basit bir preparat hazırlama olayı olmadığını açıklamaktadır. Mahkemeye göre saklama stabilitesi problemi ve problemi çözmek için olası yaklaşımlar bilinmediğinden ve çözüm tahmin edilemediğinden, teknik bir uzmanın yapabileceği aşikar bir buluş olamayacaktır. Temyiz mahkemesi USPTO Temyiz Kurulunun kararlarını onaylamamış ve aşikar olmayışın objektif kanıtlarının, aşikarlık analizinde kritik rol oynadığını ifade etmiştir. Mahkeme ayrıca Leo’nun ticari başarısı konusunda yorum yapmış ve uzun süredir çözülemeyen bir problemin çözülmesi konusuna dikkati çekmiştir . Bilindiği gibi Taclonex merhem FDA tarafından onaylanan ilk kombine Vitamin D ve kortikosteroid içeren bir topikal formülasyondur. Kombinasyon terapilerinin tartışılmaya başladığı tarih ise 1986 yılı olup, buluş 2000 yılında gerçekleştirilmiştir. Objektif kanıtlar açısından değerlendirildiğinde, 013 patenti konusu formülasyon aşikar değildir. Bu nedenle bu Temyiz Mahkemesi USPTO Temyiz Kurulunun aşikarlık tespitini tersine çevirmiştir. Sonuç olarak Temyiz Mahkemesi USPTO Temyiz Kurulunun kararını iptal ederek, buluşun aşikar olmadığına karar vermiştir. KAYNAKLAR 1) http://www.cafc.uscourts.gov/images/stories/opinions-orders/12-1520.Opinion.8-8-2013.1.PDF 2) http://www.pharmapatentsblog.com/2013/08/20/federal-circuit-finds-taclonex-patent-not-obviousreverses-uspto-decision/ 3) 2013/ http://www.foley.com/federal-circuit-finds-taclonex-patent-not-obvious-reverses-uspto-decision-08-20- 4) http://www.martindale.com/pharmaceuticals/article_Foley-Lardner-LLP_1934604.htm 5) http://about.bloomberglaw.com/law-reports/patent-on-taclonex-psoriasis-treatment-improperly-rejected-inpto-reexamination/