GÖĞÜS HASTALIKLARINDA GENETİK ARAŞTIRMA Prof. Dr. Nejat
advertisement
GÖĞÜS HASTALIKLARINDA GENETİK ARAŞTIRMA Prof. Dr. Nejat Akar Ankara Üniversitesi DNA Genomik Gen Dizileri, SNPs RNA Transkriptomik RNA Protein Hücre Tüm Protein içeriği Proteomik Diferansiyel Proteomik Doku Fonksiyonel Proteomik Organ Metabolomik Farmakogenomik/ Farmakoproteomik Nereden örnek alabiliriz ? Normal ve değişen koşulda protein farklanmaları Protein Modifikasyonları; Protein/DNA, Protein/RNA, Protein/Ligand, Protein/Protein Etkileşimleri Protein Fonksiyonu; Hücre, Doku, Organ, Etkileşimler 70 yaş / erkek DVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü yok 45 yaş / erkek DVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü var 40 yaş / kadın DVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü yok Erken yaşta MI Buerger hastalığı Buerger hastalığı Erken yaşta MI 70 yaş / erkek DVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü yok 45 yaş / erkek DVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü var Faktör V 1691 GA Faktör V 1691 AA 40 yaş / kadın DVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü yok Faktör V 1691 GG ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ 1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi? * başka bir mutasyon * başka bir polimorfizm * başka bir protein 2. RNA’da bir değişim olabilir mi? 3. Proteomda bir değişim olabilir mi? 4. Klinik açıdan önemi var mı? * tedavide farklılık yaratabilir mi? * prognozu etkiler mi? * semptomsuz bir taşıyıcıda önem taşıyor mu? ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ 1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi? * başka bir mutasyon * başka bir polimorfizm * başka bir protein 2. RNA’da bir değişim olabilir mi? 3. Proteomda bir değişim olabilir mi? FV 1691 G-A Mutasyonunun Sıklığı n Türkler 324 1691A 29 % Sıklık 9.0 0.0045 OR 1 (AKAR, Thromb Haemost, 1997) 1 FV 1691 G-A Mutasyonunun Sıklığı Türkler DVT n 1691A % Sıklık OR 324 29 9.0 0.0045 1 20.6 0.0113 2.3 97 20/2 (AKAR, 1997) 1 ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ 1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi? * başka bir gendeki mutasyon * başka bir polimorfizm * başka bir protein 2. RNA’da bir değişim olabilir mi? 3. Proteomda bir değişim olabilir mi? FV 1691G-A ve PT 20210 G-A BİRLİKTELİĞİ N Kontrol DVT 190 269 FV1691G-A (%) OR PT20210G-A(%) OR 20 İkisi (%) OR (10,5) 1 4 (2.1) 1 1 (0.5) 1 58 (21,5) 2 25 (9.2) 4.4 10 (3.7) 7 (AKAR,Thromb Research, 2000) ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ 1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi? * başka bir mutasyon * başka bir polimorfizm / gen içi * başka bir protein 2. RNA’da bir değişim olabilir mi? 3. Proteomda bir değişim olabilir mi? FV A4070G polimorfizminin DVT’de etkisi N R1R2 OR Kontrol 112 15 1 DVT 179 17 0.71 Cl 0.341.4 R2R2 OR 1 1 3 1.87 Cl 0.19-18 (AKAR,TJH, 2002) DVT’DE FV 1691 A & FV4070 G SIKLIĞI n •Kontrol(%) •DVT •OR (%) 144 129 1691 A 10.4 4070G İkisi OR 9.7 1 20.1 11.6 6 1.9 1.2 6.7 (Akar , Am J Hematol, 1999, 2000 ) ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ 1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi? * başka bir mutasyon * başka bir polimorfizm / başka bir gen * başka bir protein 2. RNA’da bir değişim olabilir mi? 3. Proteomda bir değişim olabilir mi? MTHFR 677 C-T Kontrol DVT n 677T TT 106 88 37 37 6 8 % Sıklık 5.6 9.0 0.023 0.030 OR 1 1.6 (AKAR,Tromb Research, 1998) Ankara Üniversitesi Pediatrik Moleküler Genetik SNP array 10 K Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü SNP array 250K Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ 1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi? * başka bir mutasyon * başka bir polimorfizm * başka bir protein 2. RNA’da bir değişim olabilir mi? 3. Proteomda bir değişim olabilir mi? PC Va Pro EPCR T Va Xa SO4 Vi FVII TM T PC EPCR A P C A S P C Va ENDOTEL ? MMP sEPCR ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ 1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi? * başka bir mutasyon * başka bir polimorfizm * başka bir protein 2. RNA’da bir değişim olabilir mi? 3. Proteomda bir değişim olabilir mi? RNA Ekspresyonu Transkriptom 250 K Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü MİKRO RNA ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ 1. Faktör V 1691 A heterozigotluğu veya homozigotluğu DVT oluşumunda önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi? * başka bir mutasyon * başka bir polimorfizm * başka bir protein 2. RNA’da bir değişim olabilir mi? 3. Proteomda bir değişim olabilir mi? 4.Tedavi takibinde farmakogenetik Genom aynı, proteom farklı Tıp’da Karşılaştırmalı Proteomiks Normal Birey - Hasta Tedavi Verilmeyen Hasta - Tedavi Verilen Hasta Tedavi-I Verilen Hasta - Tedavi-II Verilen Hasta 70 yaş / erkek DVT tanısıyla servise kabul edildi 45 yaş / erkek DVT tanısıyla servise kabul edildi Faktör V 1691 GA Faktör V 1691 AA 40 yaş / kadın DVT tanısıyla servise kabul edildi Ailede DVT öyküsü yok Faktör V 1691 GG Reviparin-sodium : 100 IU/kg Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization (MALDI) ile PROTEOMIKS Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü Proteomik Analiz(2D) (Plazma-pH 3-10,Sypro Ruby/HED) Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü Proteomik Analiz (2D) (Plazma-pH 3-10,Sypro Ruby/HED) Ankara Üniversitesi Bioteknoloji Enstitüsü Protein Mikroarray 70 yaş / erkek Astım tanısıyla servise kabul edildi Ailede Astım öyküsü yok 45 yaş / erkek Astım tanısıyla servise kabul edildi Ailede Astım öyküsü var 40 yaş / kadın Astım tanısıyla servise kabul edildi Ailede Astım öyküsü yok ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ 1. Astım oluşumunda genetik faktörler önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi? * bir mutasyon * bir polimorfizm * bir protein 2. RNA’da bir değişim olabilir mi? 3. Proteomda bir değişim olabilir mi? 4. Klinik açıdan önemi var mı? * tedavide farklılık yaratabilir mi? * prognozu etkiler mi? * semptomsuz bir taşıyıcıda önem taşıyor mu? ÖNGÖRÜ / HİPOTEZ 1. Kanser oluşumunda genetik faktörler önemli mi? başka bir faktör rol oynayabilir mi? * bir mutasyon * bir polimorfizm * bir protein 2. RNA’da bir değişim olabilir mi? 3. Proteomda bir değişim olabilir mi? 4. Klinik açıdan önemi var mı? * tedavide farklılık yaratabilir mi? * prognozu etkiler mi? * semptomsuz bir taşıyıcıda önem taşıyor mu?
