Uploaded by User15036

Antimikrobiyal İlaçlar

advertisement
ANTİMİKROBİYAL
(ANTİİNFEKTİF)
İLAÇLAR
İstanbul Üniversitesi
İstanbul Tıp Fakültesi
Tıbbi Farmakoloji A.D.
Kaynaklar
Tıbbi Farmakoloji – Oğuz Kayaalp
Farmakolojinin Temelleri - Öner Süzer
Farmakoloji – Öner Süzer
Farmakoloji - İsmet Dökmeci
Tedavinin Farmakolojik Temeli - Goodman & Gilman
Pharmacology - Rang, Dale, Moore
Pharmacology - Katzung
Integrated Pharmacology- Page, Curtis, Sutter, Walker, Hoffman
Pharmacology - Mycek, Harvey, Champe
Antiinfektif ilaçları öğrenirken;
● Etki mekanizması
● Kimyasal özellikleri
● Etki spektrumu
● Bakteriyel direnç gelişme mekanizmaları
● Toksisitesi
● Uygulama yolları
● Vücutta dağılımı
● Klinik kullanımı
Antibiyozis
Antibiyotik
Kemoterapi
Kemoterapötik
L. Pasteur
P. Ehrlich
Kemoterapide ilk kullanılan maddeler:
Metal tuzları
İyot
Fenoller
Prontosil
Sulfanilamid
Küf mantarı
Penisilin
Domagk
Trefouel
Fleming
Florey
1932
1937
1929
1939
Alexander Fleming
Howard Florey
Seçici Toksisite
Hücre duvarı
Hücre membranı
Protein sentezi
Nükleik asit sentezi
Metabolik yollar
Antibakteriyel Etki Tipi
● Bakterisidal
● Bakteriyostatik


 




Bir Antibiyotiğin Etkinliğini Belirlemek
İçin Kullanılan Standart Parametreler
Minimal İnhibitör Konsantrasyon
(MİK)
Minimal Bakterisidal Konsantrasyon
(MBK)
Postantibiyotik Etki
(PAE)
İn vitro koşullarda antibiyotiğin ortamdan
uzaklaşmasından sonra bile
mikroorganizmalarda antibakteriyel etkinin
devam etmesidir.
Genellikle in vivo
PAE daha uzundur.
PAE
• Bu etki,
in vitro
-antibiyotik tarafından hasar gören
hücresel yapıların geri kazanılmasına,
-yeni enzimlerin sentezine,
-bakteri çevresindeki ortamda bazı
antibiyotiklerin kalıntı varlığına bağlıdır;
in vivo
bu üç faktöre,
-antibiyotiğin etki süresi boyunca lökosit sayısının
büyümesinden (post-antibiyotik lökosit artışı) oluşan dördüncü
bir faktör eklenir (PALE: post antibiotic leukocyte enhancement).
Bu nedenle, PAE in vitro olarak in vivo olduğundan daha düşüktür.
Etki spektrumu
ANTİBİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI




















● Hücre duvarı sentezi inhibisyonu
● Metabolizma inhibisyonu
● Protein sentezi inhibisyonu
● Nükleik asit fonksiyonu / sentezi
inhibisyonu
● Sitoplazma membran geçirgenliğinin
artırılması
-LAKTAM
ANTİBİYOTİKLER
Antibakteriyel etkiden sorumlu çekirdek
kısmında -laktam halkası içeren
antibiyotiklerdir.
» Penisilinler
» Sefalosporinler
» Karbapenemler
» Monobaktamlar
» -laktamaz inhibitörleri (klavamlar)
Penisilinler-1
• Penisilin-G ve depo türevleri
• Aside dayanıklı penisilinler
• β-laktamazlara (penisilinazlara) dayanıklı
penisilinler
• Genişçe spektrumlu penisilinler
• Geniş spektrumlu penisilinler
(antipsödomonal penisilin)
Penisilinler-2
•
•
•
•
Güçlü bakterisid etki
Toksisiteleri nisbeten düşük
Sık kullanılan doğal ve yarı sentetik
Duyarlı bakterilerin murain'den oluşan
hücre duvarını etkileyerek bakterisid etki
gösterirler.
Sefalosporinler
• Penisilinlere benzerlik:
-Kimyasal yapı
-Antibakteriyel etki mekanizmaları
• 4 kuşak
İmipenem
Penisilin ve sefalosporinlere dirençli bakteri
türlerinin çoğuna karşı etkili
Monobaktam
Aztreonam
-Nispeten dar spektrumlu
-Gram (-) bakteri enfeksiyonlarında
aminoglikozidlerin alternatifi
β-Laktamaz İnhibitörleri-1
• Klavulanat
• Sulbaktam
• Tazobaktam
-Zayıf antibakteriyel etki
β-Laktamaz İnhibitörleri-2
Sınıf A beta-laktamazların etkisizleştirdiği
antibiyotiklerle kombine edilerek, bu
antibiyotiklerin parçalanmasını önlerler.
β-Laktamaz İnhibitörleri-3
• Başka bir beta-laktam antibiyotikle
kombinasyon:
amoksisilin-klavulanat (AM/KL)
ampisilin-sulbaktam (AM/SB)
piperasilin-tazobaktam (PİP/TZ)
sefoperazon-sulbaktam (SP/SB)
MAKROLİDLER-1
• Eritromisin
Dar spektrumlu
Antibakteriyel spektrumu penisilin G'ninkine
benzer
Güçlü etkinlik: Gram (+) kok ve basillere karşı
• Roksitromisin
Eritromisinden daha lipofilik.
Antibakteriyel spektrumu eritromisininki gibi
Mide asidine dayanıklı
MAKROLİDLER-2
• Klaritromisin
-Etki spekturumu eritromisin gibi
-MİK değeri eritromisininkinin yarısı kadar
• Azitromisin
-Etki spektrumu eritromisin gibi
LİNKOZAMİDLER
• Dar spektrum
• Etki spektrumu
-gram (+) bakterilerin çoğu
-gram (-) anaerob patojen bakterilerin
bazı türleri
TETRASİKLİNLER
• Etki spektrumu
çok sayıda bakteri
riketsiyalar
klamidyalar
leptospiralar
mikoplasmalar
spiroketler
bazı protozoonlar
AMFENİKOLLER
Kloramfenikol
Geniş spektrum
gram (+) kok
aerob ve anaerob gram (+) basiller
gram (-) bakterilerin çoğu
AMİNOGLİKOZİDLER
• Dar spektrum
• En duyarlılar
gram (-) aerobik basiller
Penisilinler ve sefalosporinler ile geçimsizlik
gösterirler, kimyasal olarak birleşip
birbirlerini inaktive ederler.
TRİMETOPRİM SULFAMETOKSAZOL
(TMP-SMX)
Sinerjistik bakterisid etki
birçok gram (+) ve (-) bakteri
KİNOLON GRUBU
ANTİBİYOTİKLER
Etki spektrumu
gram (-) bakteriler
gram (+) bakteriler
VANKOMİSİN
Etki spektrumu
Gram (+) koklar
Clostridiumlar
ANTİ-ANAEROBİK
ANTİBİYOTİKLER
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Penisilin G
Antipsödomonal penisilinler
Sefoksitin
İmipenem
-laktam+-laktamaz inhibitörü kombinasyonları
Klindamisin
Kloramfenikol
5-nitroimidazoller
.
DİRENÇ GELİŞİMİ




















İLAÇ DİRENCİ
HÜCRE BÜYÜMESİNİ ÖNLEYEN
YA DA HÜCRE ÖLÜMÜNE NEDEN
OLAN İLAÇLARA KARŞI
DUYARLILIĞIN AZALMASI YA DA
DUYARSIZLIK DURUMU
Antimikrobiyallere Karşı Duyarsızlık
●Direnç (Rezistans) - yenilemez
● Doğal
● Edinilmiş (Kazanılmış)
● Çoğul
● Çapraz
● Tolerans - yenilebilir
● MBK/MİK
DOĞAL (İNTRİNSİK) DİRENÇ
Bakterinin, antibiyotiğin serumda meydana getirdiği
yeterli konsantrasyon düzeyine rağmen etkilenmemesi
Organizmanın yapısı nedeniyle dirençli olması
X
Aminoglikozidler
Amfoterisin B ve Nistatin
Glikopeptidler
X
Anaeroblar
X
Bakteriler
Gr (-) bakteriler
KAZANILMIŞ DİRENÇ
• Başlangıçta ilaç etkili
• Tedavi süresince ve yinelemelerde
direnç gelişir
• Direnç gelişmesinin göstergesi ilacın o
mikroorganizmadaki MIK ve MBK
değerlerinin yükselmesidir
ÇAPRAZ DİRENÇ
Bir antibiyotiğe duyarlılığını kaybeden bakteri
türünün, bu antibiyotiğe yakın kimyasal
yapıda olan veya farklı yapıda fakat benzer
etki mekanizmasına sahip bulunan bir
diğerine karşı da dirençli olması
● Kloramfenikol
● Linkozamidler
● Makrolidler
ÇOĞUL DİRENÇ
● Bakterilerin, antibakteriyel etki mekanizması
ve yapısı farklı bir çok ilaca karşı direnç
kazanması durumudur
Stafilokok
Mikobakteri
Acinetobacter
Pseudomonas
DİRENÇ GELİŞME MEKANİZMALARI
A-Genetik değişiklikler
B-Proteinlerdeki değişiklikler
A-Genetik değişiklikler
● DNA’in spontan mutasyonları
● İlaca karşı direncin DNA parçaları
ile aktarılması
R (rezistans) plazmidleri
Transpozonlar
PLAZMİD: Bağımsız olarak çoğalabilen
genetik elemanlardır (kapalı DNA halkaları)
ve antibiyotiklere direnç sağlayan R genlerini
taşıyabilirler
TRANSPOZON: Bir plazmidden diğerine
ayrıca bir plazmidden kromozoma (iki yönlü)
geçebilen DNA parçalarıdır. Bağımsız olarak
çoğalamazlar.
Kromozomal mutasyonla oluşan direnç*
● Streptomisin tipi direnç
● Tek aşamalı mutasyon
(Hızlı)
● Penisilin tipi direnç
● Çok aşamalı mutasyon
(Yavaş)
*Sıklıkla, bakterinin antimikrobiyalle
temasına bağlı değil - spontan
Plazmidlerin hücreye transferinde
rolü olan mekanizmalar
● Transdüksiyon
Bakteriyofajlar (bakteri virüsü)
● Konjugasyon
Sitoplazma köprüsü
● Transformasyon
Lizis
Transdüksiyon
Konjugasyon
Transformasyon
B-Proteinlerdeki değişiklikler
 Hedef bölgelerin değişimi
 Hücre içinde birikimin azalması
Geçirgenliğin azalması
Dışarı atılmanın artışı
 Enzim ile etkisizleşme
Beta laktamazlar
Yapısal
İndüklenebilir
İNAKTİVE EDEN ENZİMLER
Beta-Laktamaz
Beta-laktamlar
Asetiltransferaz
Kloramfenikol
BETA - LAKTAMAZLAR
Aerop ve anaerop Gr(-) bakterilerde beta-laktamaz
● Kromozomal β-laktamazlar
● Plazmid kontrolündeki β-laktamazlar
Beta laktamazların salgılanması
 Gram pozitif - Hücre dışına
 Gram negatif - Hücre içine
ÇOĞUL DİRENÇ
 R-faktörleri
 Mobil gen toplulukları ve integronlar
 Kromozomal çoğul-antibiyotik direnç bölgeleri
(Mar)
 Birden fazla drogu hücre dışına atan pompalar
DİRENCİN BİYOKİMYASAL
MEKANİZMALARI
 Antibiyotiğin enzimatik inaktivasyonu
 Hedef yapıdaki değişiklikler
 Antibiyotiğin hücre içinde birikiminin azalması
 Antibiyotiğin etki mekanizmasını geçersiz kılan
yolakların oluşumu
HEDEF YAPIDA MEYDANA GELEN DEĞİŞİKLİK
● Rifampisin
● İzoniazid
● Fluorokinolonlar
● Tetrasiklinler
● Makrolidler
● Aminoglikozidler
● Beta-laktamlar
HÜCRE İÇİ DÜZEYİN AZALMASI
 Tetrasiklinler
 Fluorokinolonlar
 Ampisilin
Makrolidler
 Aminoglikozidler
 Kloramfenikol

YENİ YOLAK OLUŞUMU
● Trimetoprim
● Sülfonamidler
Antibiyotiklere Direnç Sorunu
-Enfeksiyonun daha uzun süre kalması
-Enfeksiyondan komplikasyon gelişme
olasılığının daha yüksek olması
-Daha uzun süre bulaştırıcı olunması ve
enfeksiyonun diğer insanlara
bulaştırılabilmesi
Antibiyotiklere Direnç Sorunu
• İlk etapta enfeksiyonun önlenmesi ve antibiyotiklerin
akıllıca ve sadece gerçekten ihtiyaç olduğunda
kullanılması antibiyotik direncinin yayılmasını
azaltmaya yardımcı olabilir.
• Antibiyotikle giderilmiş birçok bakteri enfeksiyonunun
tedavisi, antibiyotik direnci nedeniyle artık çok daha
zor ve hatta inatçıdır.
Örnekler: hastanelerde yaygın olarak bulunan
metisiline dirençli staphylococcus
aureus (MRSA) bakterileri ve
tüberküloza neden olan bakteriler
(mycobacterium tuberculosis)
Direnç Gelişimine Yol Açan
Faktörler
• Antibiyotiklerin aşırı
reçete edilmesi
• Bilgi noksanlığı
• Toplumda eğitim
noksanlığı
• Gelişmekte olan
ülkelerde yanlış
kullanım
• Hayvanlarda
kullanım/yanlış kullanım
•
Antibiyotiklerin aşırı kullanımı ve kötüye
kullanılması ana nedendir_dünya çapında
•
İhtiyaç olmadığında antibiyotik kullanma
(örneğin viral bir enfeksiyon için)
•
Antibiyotiğin önerilen dozlarda ve
zamanlarda alınmaması
•
Antibiyotik kullanımının sınırlanmaması
veya bir düzene sokulmaması
•
Veterinerlik ve tarımda abartılı antibiyotik
kullanımı.
•
•
•
•
•
•
1) Sağlık tesislerinde dirençli bakteriler hastalar ve
hastalar arasında, hastalar ve ziyaretçiler arasında,
hemşireler aracılığıyla ve hatta kontamine yüzeyler
ve tıbbi cihazlardan (bir müdahale sırasında) temas
yoluyla bulaşabilir.
2) Antibiyotik tedavisinden sonra ortaya çıkan
dirençli bakteriler bir insandan hayvana veya
hayvandan insana şekilde bulaşabilir.
3) Bakteriler kesim sırasında çiğ ete bulaşabilir ve
gıda zehirlenmesine neden olabilir. Ayrıca süt
ürünleri, yumurtalar, balıklar ve deniz ürünlerinin yanı
sıra meyve ve sebzeleri de kontamine edebilirler.
4) Turizm ve gıda ithalatı, dirençli bakteri suşlarını
ulusal sınırlar içine yaymanın en hızlı yoludur.
5) Dirençli bakteriler, arıtma tesisleri çevreye
girmeden önce arıtılmış atık sudaki bakterilerin
yüzde 99'unu ortadan kaldırsa bile nehirlere, göllere
ve akiferlere ulaşabilir.
6) Hayvan kökenli gübrelerin ekili tarlalara yayılması
bile bitkiler üzerinde çoğalan, akiferlere nüfuz eden
veya nehirlere ve göllere taşınabilen bakterilerin
yayılmasına neden olabilir.
• Tavuk eti çok yüksek düzeyde antibiyotik
direncine sahip.
• Zoonotik gastrointestinal hastalıkların
prevalansı↑
• Salmonella türleri kanatlı hayvan ve
ürünlerinden, diğer hayvanlar ve hayvansal
kaynaklı gıdalara göre daha fazla oranda
izole
• S. Enteritidis, S. Typhimurium, S. Kentucky
ve S. Infantis→ insanlarda infeksiyonlar
• S. Kentucky_siprofloksasin’e yüksek düzeyde
direnç
• Siprofloksasin ve üçüncü kuşak
sefalosporinler insanlarda invaziv
salmonellozis tedavisi için önemli
ANTİBİYOTİKLERE KARŞI
DİRENÇ GELİŞİMİNİN
ÖNLENMESİ
● Uygun antibiyotik seçimi
● Dar spektrumlu
● Yeterli doz
● Uygun doz aralığı
● Yeterli tedavi süresi
(en kısa sürede)
● Gereğinde birden fazla
antibiyotik kullanımı
●Uyuncun sağlanması
●Hastanelerde antibiyotik
kullanım esaslarının
oluşturulması
●Hayvanlarda tedavi
amacı dışında antibiyotik
kullanımının kısıtlanması
Download