ANTİMİKROBİYAL (ANTİİNFEKTİF) İLAÇLAR İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji A.D. Kaynaklar Tıbbi Farmakoloji – Oğuz Kayaalp Farmakolojinin Temelleri - Öner Süzer Farmakoloji – Öner Süzer Farmakoloji - İsmet Dökmeci Tedavinin Farmakolojik Temeli - Goodman & Gilman Pharmacology - Rang, Dale, Moore Pharmacology - Katzung Integrated Pharmacology- Page, Curtis, Sutter, Walker, Hoffman Pharmacology - Mycek, Harvey, Champe Antiinfektif ilaçları öğrenirken; ● Etki mekanizması ● Kimyasal özellikleri ● Etki spektrumu ● Bakteriyel direnç gelişme mekanizmaları ● Toksisitesi ● Uygulama yolları ● Vücutta dağılımı ● Klinik kullanımı Antibiyozis Antibiyotik Kemoterapi Kemoterapötik L. Pasteur P. Ehrlich Kemoterapide ilk kullanılan maddeler: Metal tuzları İyot Fenoller Prontosil Sulfanilamid Küf mantarı Penisilin Domagk Trefouel Fleming Florey 1932 1937 1929 1939 Alexander Fleming Howard Florey Seçici Toksisite Hücre duvarı Hücre membranı Protein sentezi Nükleik asit sentezi Metabolik yollar Antibakteriyel Etki Tipi ● Bakterisidal ● Bakteriyostatik Bir Antibiyotiğin Etkinliğini Belirlemek İçin Kullanılan Standart Parametreler Minimal İnhibitör Konsantrasyon (MİK) Minimal Bakterisidal Konsantrasyon (MBK) Postantibiyotik Etki (PAE) İn vitro koşullarda antibiyotiğin ortamdan uzaklaşmasından sonra bile mikroorganizmalarda antibakteriyel etkinin devam etmesidir. Genellikle in vivo PAE daha uzundur. PAE • Bu etki, in vitro -antibiyotik tarafından hasar gören hücresel yapıların geri kazanılmasına, -yeni enzimlerin sentezine, -bakteri çevresindeki ortamda bazı antibiyotiklerin kalıntı varlığına bağlıdır; in vivo bu üç faktöre, -antibiyotiğin etki süresi boyunca lökosit sayısının büyümesinden (post-antibiyotik lökosit artışı) oluşan dördüncü bir faktör eklenir (PALE: post antibiotic leukocyte enhancement). Bu nedenle, PAE in vitro olarak in vivo olduğundan daha düşüktür. Etki spektrumu ANTİBİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI ● Hücre duvarı sentezi inhibisyonu ● Metabolizma inhibisyonu ● Protein sentezi inhibisyonu ● Nükleik asit fonksiyonu / sentezi inhibisyonu ● Sitoplazma membran geçirgenliğinin artırılması -LAKTAM ANTİBİYOTİKLER Antibakteriyel etkiden sorumlu çekirdek kısmında -laktam halkası içeren antibiyotiklerdir. » Penisilinler » Sefalosporinler » Karbapenemler » Monobaktamlar » -laktamaz inhibitörleri (klavamlar) Penisilinler-1 • Penisilin-G ve depo türevleri • Aside dayanıklı penisilinler • β-laktamazlara (penisilinazlara) dayanıklı penisilinler • Genişçe spektrumlu penisilinler • Geniş spektrumlu penisilinler (antipsödomonal penisilin) Penisilinler-2 • • • • Güçlü bakterisid etki Toksisiteleri nisbeten düşük Sık kullanılan doğal ve yarı sentetik Duyarlı bakterilerin murain'den oluşan hücre duvarını etkileyerek bakterisid etki gösterirler. Sefalosporinler • Penisilinlere benzerlik: -Kimyasal yapı -Antibakteriyel etki mekanizmaları • 4 kuşak İmipenem Penisilin ve sefalosporinlere dirençli bakteri türlerinin çoğuna karşı etkili Monobaktam Aztreonam -Nispeten dar spektrumlu -Gram (-) bakteri enfeksiyonlarında aminoglikozidlerin alternatifi β-Laktamaz İnhibitörleri-1 • Klavulanat • Sulbaktam • Tazobaktam -Zayıf antibakteriyel etki β-Laktamaz İnhibitörleri-2 Sınıf A beta-laktamazların etkisizleştirdiği antibiyotiklerle kombine edilerek, bu antibiyotiklerin parçalanmasını önlerler. β-Laktamaz İnhibitörleri-3 • Başka bir beta-laktam antibiyotikle kombinasyon: amoksisilin-klavulanat (AM/KL) ampisilin-sulbaktam (AM/SB) piperasilin-tazobaktam (PİP/TZ) sefoperazon-sulbaktam (SP/SB) MAKROLİDLER-1 • Eritromisin Dar spektrumlu Antibakteriyel spektrumu penisilin G'ninkine benzer Güçlü etkinlik: Gram (+) kok ve basillere karşı • Roksitromisin Eritromisinden daha lipofilik. Antibakteriyel spektrumu eritromisininki gibi Mide asidine dayanıklı MAKROLİDLER-2 • Klaritromisin -Etki spekturumu eritromisin gibi -MİK değeri eritromisininkinin yarısı kadar • Azitromisin -Etki spektrumu eritromisin gibi LİNKOZAMİDLER • Dar spektrum • Etki spektrumu -gram (+) bakterilerin çoğu -gram (-) anaerob patojen bakterilerin bazı türleri TETRASİKLİNLER • Etki spektrumu çok sayıda bakteri riketsiyalar klamidyalar leptospiralar mikoplasmalar spiroketler bazı protozoonlar AMFENİKOLLER Kloramfenikol Geniş spektrum gram (+) kok aerob ve anaerob gram (+) basiller gram (-) bakterilerin çoğu AMİNOGLİKOZİDLER • Dar spektrum • En duyarlılar gram (-) aerobik basiller Penisilinler ve sefalosporinler ile geçimsizlik gösterirler, kimyasal olarak birleşip birbirlerini inaktive ederler. TRİMETOPRİM SULFAMETOKSAZOL (TMP-SMX) Sinerjistik bakterisid etki birçok gram (+) ve (-) bakteri KİNOLON GRUBU ANTİBİYOTİKLER Etki spektrumu gram (-) bakteriler gram (+) bakteriler VANKOMİSİN Etki spektrumu Gram (+) koklar Clostridiumlar ANTİ-ANAEROBİK ANTİBİYOTİKLER • • • • • • • • • Penisilin G Antipsödomonal penisilinler Sefoksitin İmipenem -laktam+-laktamaz inhibitörü kombinasyonları Klindamisin Kloramfenikol 5-nitroimidazoller . DİRENÇ GELİŞİMİ İLAÇ DİRENCİ HÜCRE BÜYÜMESİNİ ÖNLEYEN YA DA HÜCRE ÖLÜMÜNE NEDEN OLAN İLAÇLARA KARŞI DUYARLILIĞIN AZALMASI YA DA DUYARSIZLIK DURUMU Antimikrobiyallere Karşı Duyarsızlık ●Direnç (Rezistans) - yenilemez ● Doğal ● Edinilmiş (Kazanılmış) ● Çoğul ● Çapraz ● Tolerans - yenilebilir ● MBK/MİK DOĞAL (İNTRİNSİK) DİRENÇ Bakterinin, antibiyotiğin serumda meydana getirdiği yeterli konsantrasyon düzeyine rağmen etkilenmemesi Organizmanın yapısı nedeniyle dirençli olması X Aminoglikozidler Amfoterisin B ve Nistatin Glikopeptidler X Anaeroblar X Bakteriler Gr (-) bakteriler KAZANILMIŞ DİRENÇ • Başlangıçta ilaç etkili • Tedavi süresince ve yinelemelerde direnç gelişir • Direnç gelişmesinin göstergesi ilacın o mikroorganizmadaki MIK ve MBK değerlerinin yükselmesidir ÇAPRAZ DİRENÇ Bir antibiyotiğe duyarlılığını kaybeden bakteri türünün, bu antibiyotiğe yakın kimyasal yapıda olan veya farklı yapıda fakat benzer etki mekanizmasına sahip bulunan bir diğerine karşı da dirençli olması ● Kloramfenikol ● Linkozamidler ● Makrolidler ÇOĞUL DİRENÇ ● Bakterilerin, antibakteriyel etki mekanizması ve yapısı farklı bir çok ilaca karşı direnç kazanması durumudur Stafilokok Mikobakteri Acinetobacter Pseudomonas DİRENÇ GELİŞME MEKANİZMALARI A-Genetik değişiklikler B-Proteinlerdeki değişiklikler A-Genetik değişiklikler ● DNA’in spontan mutasyonları ● İlaca karşı direncin DNA parçaları ile aktarılması R (rezistans) plazmidleri Transpozonlar PLAZMİD: Bağımsız olarak çoğalabilen genetik elemanlardır (kapalı DNA halkaları) ve antibiyotiklere direnç sağlayan R genlerini taşıyabilirler TRANSPOZON: Bir plazmidden diğerine ayrıca bir plazmidden kromozoma (iki yönlü) geçebilen DNA parçalarıdır. Bağımsız olarak çoğalamazlar. Kromozomal mutasyonla oluşan direnç* ● Streptomisin tipi direnç ● Tek aşamalı mutasyon (Hızlı) ● Penisilin tipi direnç ● Çok aşamalı mutasyon (Yavaş) *Sıklıkla, bakterinin antimikrobiyalle temasına bağlı değil - spontan Plazmidlerin hücreye transferinde rolü olan mekanizmalar ● Transdüksiyon Bakteriyofajlar (bakteri virüsü) ● Konjugasyon Sitoplazma köprüsü ● Transformasyon Lizis Transdüksiyon Konjugasyon Transformasyon B-Proteinlerdeki değişiklikler Hedef bölgelerin değişimi Hücre içinde birikimin azalması Geçirgenliğin azalması Dışarı atılmanın artışı Enzim ile etkisizleşme Beta laktamazlar Yapısal İndüklenebilir İNAKTİVE EDEN ENZİMLER Beta-Laktamaz Beta-laktamlar Asetiltransferaz Kloramfenikol BETA - LAKTAMAZLAR Aerop ve anaerop Gr(-) bakterilerde beta-laktamaz ● Kromozomal β-laktamazlar ● Plazmid kontrolündeki β-laktamazlar Beta laktamazların salgılanması Gram pozitif - Hücre dışına Gram negatif - Hücre içine ÇOĞUL DİRENÇ R-faktörleri Mobil gen toplulukları ve integronlar Kromozomal çoğul-antibiyotik direnç bölgeleri (Mar) Birden fazla drogu hücre dışına atan pompalar DİRENCİN BİYOKİMYASAL MEKANİZMALARI Antibiyotiğin enzimatik inaktivasyonu Hedef yapıdaki değişiklikler Antibiyotiğin hücre içinde birikiminin azalması Antibiyotiğin etki mekanizmasını geçersiz kılan yolakların oluşumu HEDEF YAPIDA MEYDANA GELEN DEĞİŞİKLİK ● Rifampisin ● İzoniazid ● Fluorokinolonlar ● Tetrasiklinler ● Makrolidler ● Aminoglikozidler ● Beta-laktamlar HÜCRE İÇİ DÜZEYİN AZALMASI Tetrasiklinler Fluorokinolonlar Ampisilin Makrolidler Aminoglikozidler Kloramfenikol YENİ YOLAK OLUŞUMU ● Trimetoprim ● Sülfonamidler Antibiyotiklere Direnç Sorunu -Enfeksiyonun daha uzun süre kalması -Enfeksiyondan komplikasyon gelişme olasılığının daha yüksek olması -Daha uzun süre bulaştırıcı olunması ve enfeksiyonun diğer insanlara bulaştırılabilmesi Antibiyotiklere Direnç Sorunu • İlk etapta enfeksiyonun önlenmesi ve antibiyotiklerin akıllıca ve sadece gerçekten ihtiyaç olduğunda kullanılması antibiyotik direncinin yayılmasını azaltmaya yardımcı olabilir. • Antibiyotikle giderilmiş birçok bakteri enfeksiyonunun tedavisi, antibiyotik direnci nedeniyle artık çok daha zor ve hatta inatçıdır. Örnekler: hastanelerde yaygın olarak bulunan metisiline dirençli staphylococcus aureus (MRSA) bakterileri ve tüberküloza neden olan bakteriler (mycobacterium tuberculosis) Direnç Gelişimine Yol Açan Faktörler • Antibiyotiklerin aşırı reçete edilmesi • Bilgi noksanlığı • Toplumda eğitim noksanlığı • Gelişmekte olan ülkelerde yanlış kullanım • Hayvanlarda kullanım/yanlış kullanım • Antibiyotiklerin aşırı kullanımı ve kötüye kullanılması ana nedendir_dünya çapında • İhtiyaç olmadığında antibiyotik kullanma (örneğin viral bir enfeksiyon için) • Antibiyotiğin önerilen dozlarda ve zamanlarda alınmaması • Antibiyotik kullanımının sınırlanmaması veya bir düzene sokulmaması • Veterinerlik ve tarımda abartılı antibiyotik kullanımı. • • • • • • 1) Sağlık tesislerinde dirençli bakteriler hastalar ve hastalar arasında, hastalar ve ziyaretçiler arasında, hemşireler aracılığıyla ve hatta kontamine yüzeyler ve tıbbi cihazlardan (bir müdahale sırasında) temas yoluyla bulaşabilir. 2) Antibiyotik tedavisinden sonra ortaya çıkan dirençli bakteriler bir insandan hayvana veya hayvandan insana şekilde bulaşabilir. 3) Bakteriler kesim sırasında çiğ ete bulaşabilir ve gıda zehirlenmesine neden olabilir. Ayrıca süt ürünleri, yumurtalar, balıklar ve deniz ürünlerinin yanı sıra meyve ve sebzeleri de kontamine edebilirler. 4) Turizm ve gıda ithalatı, dirençli bakteri suşlarını ulusal sınırlar içine yaymanın en hızlı yoludur. 5) Dirençli bakteriler, arıtma tesisleri çevreye girmeden önce arıtılmış atık sudaki bakterilerin yüzde 99'unu ortadan kaldırsa bile nehirlere, göllere ve akiferlere ulaşabilir. 6) Hayvan kökenli gübrelerin ekili tarlalara yayılması bile bitkiler üzerinde çoğalan, akiferlere nüfuz eden veya nehirlere ve göllere taşınabilen bakterilerin yayılmasına neden olabilir. • Tavuk eti çok yüksek düzeyde antibiyotik direncine sahip. • Zoonotik gastrointestinal hastalıkların prevalansı↑ • Salmonella türleri kanatlı hayvan ve ürünlerinden, diğer hayvanlar ve hayvansal kaynaklı gıdalara göre daha fazla oranda izole • S. Enteritidis, S. Typhimurium, S. Kentucky ve S. Infantis→ insanlarda infeksiyonlar • S. Kentucky_siprofloksasin’e yüksek düzeyde direnç • Siprofloksasin ve üçüncü kuşak sefalosporinler insanlarda invaziv salmonellozis tedavisi için önemli ANTİBİYOTİKLERE KARŞI DİRENÇ GELİŞİMİNİN ÖNLENMESİ ● Uygun antibiyotik seçimi ● Dar spektrumlu ● Yeterli doz ● Uygun doz aralığı ● Yeterli tedavi süresi (en kısa sürede) ● Gereğinde birden fazla antibiyotik kullanımı ●Uyuncun sağlanması ●Hastanelerde antibiyotik kullanım esaslarının oluşturulması ●Hayvanlarda tedavi amacı dışında antibiyotik kullanımının kısıtlanması