Chapter 350 Mechanisms of Regulation and Dysregulation of the Immune System

Machine Translated by Google
Yeni Cənubi Uels Universiteti
Giriş təmin edir:
Harrisonun Daxili Xəstəlik Prinsipləri, 21e
Fəsil 350: İmmunitet Sisteminin Tənzimlənməsi və Tənzimlənməməsi Mexanizmləri
Barton F. Haynes; Kelly A. Soderberg; Entoni S. Fauci
Təriflər
Enerji -
T və ya B hüceyrəsinin antigenlə qarşılaşdıqdan sonra reaksiya verməyən, lakin canlı qaldığı geri dönən tolerantlıq mexanizmi.
Kimerik antigen reseptor T hüceyrələri(CAR T) — Hüceyrədənkənar sahəni birləşdirən rekombinant üsullarla yaradılmış sintetik hibrid reseptorlar,
adətən antikor təkzəncirli dəyişən fraqmentindən (scFv) əldə edilir, hüceyrədaxili siqnal domenləri kostimulyator molekulların aktivləşdirilməsindən (endogen Tcell
reseptorlarından [TCRs], CD28 və ya 41BB-dən) bədxassəli hüceyrələrdəki antigenlərə T hüceyrələrinin yenidən hədəflənməsinə imkan verir.
Yoxlama nöqtəsi inhibe terapiyası -
Tcell-ə və ya antigen təqdim edən hüceyrə tənzimləyicilərinə qarşı antikorların meydana gəldiyi xərçəng immunoterapiyasının bir forması.
immun hüceyrə inhibisyonu şiş hüceyrələrini öldürmək üçün sitotoksik T hüceyrələrini aktivləşdirmək üçün istifadə olunur.
T hüceyrələrinin stimullaşdırılmasıPeptid antigeninin əsas tərəfindən təqdim edilməsindən sonra T hüceyrələrinin aktivasiya tələb etdiyi ikincil siqnal
histouyğunluq kompleksi (MHC) molekulları CD4 və ya CD8 T hüceyrələrində TCR-lərə. Kostimulyasiyanın əsas vasitəçisi antigen təqdim edən hüceyrələrdə B71 (CD80,
CD86) ilə bağlanan T hüceyrəsi CD28 molekuludur.
Sitokinlər
- Hüceyrələrin böyüməsi və aktivləşməsinin tənzimlənməsində iştirak edən xüsusi hüceyrə reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqədə olan həll olunan zülallar.
immun hüceyrələri və normal və patoloji iltihabi və immun reaksiyalara vasitəçilik edir.
İmmun homeostazı
— Patogenlərə həddindən artıq reaksiya verməyən və ev sahibinə zərər verməyən balanslaşdırılmış qoruyucu toxunulmazlıq və çatışmazlıq olmayan immunitet
və ev sahibini zərərli infeksiyalara və ya bədxassəli xəstəliklərə meylləndirmir.
İmmunitetləşmə — Şişin çıxması ilə nəticələnən immunogenliyi azalmış xərçəng hüceyrələrinin klonlarını seçən toxunulmazlıq prosesi.
Təbii öldürücü hüceyrələr—
patogenlər və ya şiş hüceyrələri ilə yoluxmuş hüceyrələr kimi qeyri-selfantigenləri olan host hüceyrələr üçün sitotoksik potensiala malik limfositlər
şiş spesifik neoantigenləri ifadə edir.
Tcell tükənməsi
— Antigenin davamlılığı yaddaş Tcell funksiyasını pozduqda T hüceyrələrinin vəziyyəti Tcell yaddaşında qüsurlara səbəb olur.
Cavablar. Ən çox bədxassəli şişlərdə və HİV1 və hepatit C kimi xroniki viral infeksiyalarda baş verir.
T tənzimləyici hüceyrələr (Tregs)— B və Tcell-in aşağı modullaşdırılmasında rol oynayan FOXP3 transkripsiya faktoru ilə tənzimlənən CD4 və ya CD8 T hüceyrələri
otoimmün xəstəliklərə səbəb ola biləcək zərərli immun aktivasiyanın qarşısını almaq üçün periferik limfoid toxumalarda reaksiyalar.
Şişin infiltrasiya edən limfositlər
— Tükənmiş vəziyyətdə olan şişlərə infiltrasiya edən və nəzarət nöqtəsinin inhibe olunduğu limfositlər
terapiya işləyir.
Şiş neoantigenləri
— Bədxassəli hüceyrələrdə olan molekullar, ev sahibi T hüceyrələri tərəfindən qeyri-selfantigenlər yaradan mutasiyalar inkişaf etdirir.
özünü və hansı şişə infiltrasiya edən CD4 və CD8 T hüceyrələri şişi rədd etmək üçün cavab verir.
GİRİŞ
İmmun homeostazı
ev sahibini qoruyan balanslaşdırılmış toxunulmazlığın saxlanması və ev sahibinə meylli olan nizamsız toxunulmazlığın qarşısını alır.
immun çatışmazlığı, autoimmunitet, bədxassəli xəstəliklər və ya yoluxucu agentlərə zərərli immun cavablar. Anadangəlmə və adaptiv toxunulmazlığın həddindən artıq
aktivliyi otoimmunitet və/və ya iltihabi xəstəliklərə gətirib çıxarır. İmmunitet reaksiyalarının qeyri-aktivliyi həm immun çatışmazlığına, həm də otoimmünliyə səbəb ola bilər.
İmmun homeostazın pozulması birbaşa və ya dolayı yolla bir çox xəstəliyin formalarına kömək edir. Beləliklə, immunoterapiyanın əsas məqsədi ya immun homeostazını saxlamaq,
ya da immun
disregulyasiya
xəstəliklərində
immun tarazlığını bərpa etməkdir.
Yüklənib
2023124
2:15 P IP-niz
149.171.67.148
Fəsil 350: İmmunitetin Tənzimlənməsi və Tənzimlənməsinin Mexanizmləri, Barton F. Haynes, Kelli A. Soderberq, Entoni S. Fauci Səhifə 1 / 15 Bu, immun sisteminin biologiyasının
öyrənilməsində mühüm vaxtdır. Yüksək məhsuldar genom ardıcıllığının inkişafı, tam genom ©2023 McGraw Hill. Bütün hüquqlar qorunur. İstifadə Şərtləri • Məxfilik
Siyasəti • Bildiriş • Əlçatanlıq transkriptom analizi, proteomika, metabolomika və insan mikrobiomunun immun sisteminin homeostazı üçün əhəmiyyətinin dərk edilməsi
immunemediasiya edilmiş və bədxassəli xəstəliklər üçün yeni müalicə vasitələrinin inkişafı üçün əla imkanlar yaratmışdır. Yaranan konsepsiya budur
Machine
Translated by Google
İmmun homeostazı
Cənubi
ev sahibini qoruyan balanslaşdırılmış toxunulmazlığın saxlanması və ev sahibinə meylli olan nizamsız toxunulmazlığınYeni
qarşısını
alır.Uels Universiteti
Giriş təmin edir:
immun çatışmazlığı, autoimmunitet, bədxassəli xəstəliklər və ya yoluxucu agentlərə zərərli immun cavablar. Anadangəlmə və adaptiv toxunulmazlığın
həddindən artıq aktivliyi
otoimmunitet və/və ya iltihabi xəstəliklərə gətirib çıxarır. İmmunitet reaksiyalarının qeyri-aktivliyi həm immun çatışmazlığına, həm də otoimmünliyə səbəb ola bilər.
İmmun homeostazın pozulması birbaşa və ya dolayı yolla bir çox xəstəliyin formalarına kömək edir. Beləliklə, immunoterapiyanın əsas məqsədi ya immun homeostazını saxlamaq,
ya da immun disregulyasiya xəstəliklərində immun tarazlığını bərpa etməkdir.
Bu, immunitet sisteminin biologiyasının öyrənilməsində vacib bir dövrdür. Yüksək məhsuldar genom ardıcıllığının inkişafı, tam genom transkriptom analizi, proteomika,
metabolomika və insan mikrobiomunun immun sisteminin homeostazı üçün əhəmiyyətinin dərk edilməsi immunemediasiya olunmuş və bədxassəli xəstəliklərin yeni müalicə
üsullarının inkişafı üçün əla imkanlar yaratmışdır. Ortaya çıxan konsepsiya ondan ibarətdir ki, immunitet sisteminin özü xərçəng üçün terapevtik müdaxilə kimi istifadə edilə
bilər və həmçinin otoimmün xəstəliyin idarə edilməsi üçün təhlükəsiz şəkildə manipulyasiya edilə bilər. Üstəlik, immun disregulyasiyanın neyrodegenerativ xəstəliklər və
aterosklerotik ürək-damar xəstəlikləri kimi ənənəvi olaraq immunelə bağlı hesab edilməyən xəstəliklərin patogenezində iştirak etdiyi və normal qocalma prosesinin iltihabi proseslərlə
əlaqəli olduğu barədə yeni məlumatlar ortaya çıxır.
Beləliklə, tibbin yeni sərhədi, immun sisteminin tənzimlənməsinin xüsusi qaydalarını öyrənmək məqsədi ilə fitri və adaptiv immun sisteminin əsas tənzimləmə mexanizmlərini
başa düşməkdir ki, nəticədə immun sistemi təhlükəsiz zonada qalmaq üçün "tənzimlənə" bilər. immun homeostazı və eyni zamanda, yaranan və yenidən yaranan yoluxucu
xəstəliklərdən effektiv şəkildə qoruyur və ya yaranan bədxassəli şişləri aradan qaldırır. Bundan əlavə, iltihablı və ya otoimmün xəstəliklər yarandıqda, onları təhlükəsiz müalicə etmək
üçün immun tənzimlənməsinin effektiv strategiyaları hazırlana bilər.
Beləliklə, bu fəsil Fəsil üzərində qurulur. 349, İmmunitet sisteminə giriş, T və Bcell immunorequlyasiyasını müzakirə etmək, əsas immunoloji tədqiqatları müxtəlif
hematopoietik və bərk şişlərin müalicəsinə çevirməkdə son nailiyyətləri vurğulamaq və otoimmün və qocalmada immun disregulyasiya mexanizmlərini müzakirə etmək.
HELLƏRİN AKTİVLƏŞMƏSİNİN TƏNZİMLƏNMƏSİ MEXANİZMLERİ
T hüceyrələrinin əsas rolları xarici antigenləri daşıyan hüceyrələrə cavab vermək və onları aradan qaldırmaq və öz antigenlərini ifadə edən hüceyrələri görməməzlikdən
gəlməkdir. Xarici antigenlərə cavab vermək üçün stimullaşdırıcı hüceyrələr TCR ligasiyasına əlavə olaraq aktivləşdirici stimullaşdırıcı siqnal verməlidirlər. Öz-özünə antigenləri
daşıyan hüceyrələrə cavab verməmək üçün T hüceyrələri də immun tolerantlığı qorumalıdır. Mərkəzi Tcell tolerantlığı timusda Tcell-in autoreaktiv silinməsi ilə təmin edilir,
periferik tolerantlıq isə tənzimləyici T hüceyrələri (Treg), Tcell anerjisi və periferik klonal silinmə ilə təmin edilir (aşağıdakı bölməyə baxın, Otoimmün Xəstəliklərdə İmmun
Tənzimləmə Mexanizmləri). Beləliklə, Tcell aktivləşdirilməsi patogenlərə, eləcə də şiş neoantigenlərinə adaptiv immun cavabın ayrılmaz tərkib hissəsidir.
Tcell-in aktivləşdirilməsi üçün iki stimullaşdırıcı siqnal tələb olunur. Bir Tcell siqnalı MHC kontekstində təqdim olunan antigen peptidi ilə çatdırılır (Fəsil.
349). Bununla belə, bir stimullaşdırıcı siqnal olmadıqda, T hüceyrəsi tək MHC peptid tərəfindən aktivləşdirilməyəcək, əksinə anergik və ya cavabsız olacaq. Tcell-in
aktivləşdirilməsi üçün ikinci kostimulyator siqnal lazımdır, nəticədə sitoskeletal remodeling, sitokinlərin istehsalı, hüceyrənin sağ qalması və differensasiyası baş verir. TCR/CD3
kompleksinə əlavə olaraq (Fəsil 349), T hüceyrələri kompleks stimullaşdırıcı və inhibitor kompleksi ifadə edir. antigen təqdim edən hüceyrələrin (APC) səthində öz reseptorlarına
bağlanan və immun homeostazı saxlamaq üçün Tcell aktivləşməsinin həm başlanğıcını, həm də nəzarətini təşkil edən molekullar (Şəkil 3501 və bax. Fəsil 349, Cədvəl 3491).
Bunlardan CD28, sitotoksik T-limfosit antigeni 4 (CTLA 4) və proqramlaşdırılmış hüceyrə ölüm zülalı 1 (PD1) və onların liqandları Tcell aktivləşdirilməsinin idarə edilməsində mərkəzi
rol oynayan ilk şəxslərdən biri idi.
ŞƏKİL 3501
T hüceyrələri və ya antigen təqdim edən hüceyrələr (APC), şiş hüceyrələri və ya digər hüceyrələr üzərində tənzimləyici stimullaşdırıcı və ya inhibə edici molekullar.
Yüklənib 2023124 2:15 P IP-niz 149.171.67.148
Fəsil 350: İmmunitet Sisteminin Tənzimlənməsi və Tənzimlənməməsi Mexanizmləri, Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Entoni S. Fauci Səhifə 2 / 15 ©2023 McGraw Hill.
Bütün
hüquqlar qorunur. İstifadə Şərtləri • Məxfilik Siyasəti • Bildiriş • Əlçatanlıq
,.
Machine Translated by Google
ŞƏKİL 3501
Yeni Cənubi Uels Universiteti
Giriş təmin edir:
T hüceyrələri və ya antigen təqdim edən hüceyrələr (APC), şiş hüceyrələri və ya digər hüceyrələr üzərində tənzimləyici stimullaşdırıcı və ya inhibə edici molekullar.
CD28 molekulu immunoqlobulin (Ig) super ailəsinin üzvüdür və CTLA4, induksiya olunan Tcell kostimulyatoru (ICOS), PD1, Ig ilə Tcell
immunoreseptoru və T-hüceyrələrinin səthində kostimulyator və ya inhibitor molekulların alt ailəsinin orijinal üzvüdür. ITIM domenləri (TIGIT) və
B və Tcell attenuator (BTLA) (Şəkil 3501). CD28 AKT və PI3 kinaz vasitəsilə hüceyrədaxili siqnalı stimullaşdırır, nəticədə NFκB, AP1 və NFAT-ın
induksiyası baş verir, bunların hamısı Tcellin aktivləşdirilməsi və differensasiyası üçün vacibdir (Fəsil 349, Şəkil 3497). CTLA4 və PD1, CD28 və digər
Tcell-in stimullaşdırıcı molekullarının stimullaşdırıcı fəaliyyətini maneə törətməklə Tcell aktivləşməsinə nəzarət edən CD28 alt ailə üzvləridir.
CTLA4, yoxlanılmamış Tcell yayılmasına nəzarət etmək üçün B71 və B72 liqandları ilə qarşılıqlı əlaqədə antigenə Tcell reaksiyasını aşağı modullaşdıran Tcell
aktivasiyasının əsas mənfi tənzimləyicisidir. CTLA4, TCR-nin MHC/peptid ilə əlaqəsindən sonra yuxarı tənzimlənir, beləliklə, CTLA4-ün B7 liqandları üçün daha
yüksək yaxınlığı sayəsində APC-lərdə B7 liqandlarına (B71 [CD80] və B72 [CD86]) bağlanan CD28 ilə rəqabət edərək TCR siqnalını zəiflədir. Bu şəkildə, T
hüceyrələri xarici antigenə cavab verir, lakin həddindən artıq tükənmiş reaksiyalar səbəbindən ev sahibi toxumalarına zərər verməsinin qarşısı alınır (Şəkil
3502A). Beləliklə , CTLA4 B7 reseptorlarına bağlanan Tcell CD28 ilə rəqabət apararaq, həmçinin CTLA4+ Treg-lərin supressiv təsiri ilə Tcell aktivləşməsinə təsirini
azaldır. İnsan geni CTLA4
monogenetik
3501). mutasiyaların Treg funksiyasının azalması və otoimmün sindromlarla əlaqəli olduğu bir neçə gendən yalnız biridir (Cədvəl
ŞƏKİL 3502
Tcell aktivləşdirilməsinin CTLA4 və PD1 zəifləməsinin molekulyar mexanizmləri və molekulyar təsir mexanizmlərinin sxematik təsviri.
CTLA4 və PD1 blokadası.
A . CTLA4 və PD1-in bağlanması nəticəsində yaranan molekulyar qarşılıqlı təsirlərin və aşağı axın siqnalının sxemi
müvafiq liqandlar. Əlavə aşağı axın cellintrinsic siqnal mexanizmlərinin mümkünlüyü həm CTLA4, həm də PD1 üçün vurğulanır. Tcell
B. The
aktivləşməsinin mərhələli irəliləməsi, normal tənzimləmə mexanizmləri ilə zəifləməsi və antiCTLA4 və ya antiPD1 anticisimlərindən istifadə edərək terapevtik
(SC Wei və digərlərindən təkrar nəşr: İmmun nəzarət məntəqəsinin əsas mexanizmləri
müdaxilə ilə bu cür mənfi tənzimləmənin sərbəst buraxılması təsvir edilmişdir.
blokada terapiyası. Cancer Discov 8:1069, 2018, AACR-nin icazəsi ilə.)
Yüklənib 2023124 2:15 P IP-niz 149.171.67.148
Fəsil 350: İmmunitet Sisteminin Tənzimlənməsi və Tənzimlənməməsi Mexanizmləri, Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Entoni S. Fauci Səhifə 3 / 15 ©2023
McGraw
Hill.
Bütün hüquqlar qorunur. İstifadə Şərtləri • Məxfilik Siyasəti • Bildiriş • Əlçatanlıq
CƏDVƏL
3501
İmmunitet pozğunluğuna və otoimmünliyə səbəb olan monogenetik mutasiyalar
müvafiqTranslated
liqandlar. Əlavə
axın cellintrinsic siqnal mexanizmlərinin mümkünlüyü həm CTLA4, həm də PD1 üçün vurğulanır. . Yeni Cənubi UelsB
Machine
byaşağı
Google
Universitetində Tcell aktivləşməsinin
mərhələli irəliləməsi, normal tənzimləmə mexanizmləri ilə zəifləməsi və antiCTLA4 və ya antiPD1 anticisimlərindən istifadə edərək terapevtik müdaxilə ilə bu cür
mənfi tənzimləmənin sərbəst buraxılması təsvir edilmişdir.
Giriş təmin edir:
(SC Wei və digərlərindən təkrar nəşr: İmmun nəzarət məntəqəsinin əsas mexanizmləri
blokada terapiyası. Cancer Discov 8:1069, 2018, AACR-nin icazəsi ilə.)
CƏDVƏL 3501
İmmunitet pozğunluğuna və otoimmünliyə səbəb olan monogenetik mutasiyalar
MUTASİYALAR VƏ FUNKSİONAL KESİRLƏR
RAG1, RAG2; rekombinaz çatışmazlığı ilə limfopeniya
XƏSTƏLİKLƏR VƏ YA SİNDROM
Şiddətli kombinə edilmiş immun çatışmazlığı (Omenn sindromu)
autoreaktiv T hüceyrələri ilə
Fas, FasL, CASP10; apoptoz qüsurları
AIRE, silinmə xromosomu 22q11.2; mərkəzi tolerantlığın azalması
Otoimmün limfoproliferativ xəstəlik
Ç. 22q11.2: Otoimmün T ilə DiGeorge sindromu
hüceyrələr
AIRE: otoimmünite, polineyropatiya, kandidoz,
ektodermal displaziya (APECED sindromu)
FOXP3, CD25, CTLA4, LRBA; azalması ilə periferik immun tolerantlığın azalması
FOXP3: IPEX sindromu (immun tənzimləmə,
Treg funksiyası
poliendokrinopatiya, enteropatiya, Xlinked)
CD25: enteropatiya, dermatit, otoimmünite,
infeksiyalara qarşı həssaslıq
CTLA4: çoxsaylı otoimmün sindromlarla əlaqələndirilir
LRBA: enteriti olan körpə; hipoqammaqlobulinemiya,
otoimmün sitopeniyalar
STAT1, STAT3; 1-ci tip interferonların modulyasiyası
STAT1 çatışmazlığı: IFNγ azalıb, vərəmə həssasdır
STAT1 funksiyasının artması: xroniki selikli dəri
otoimmün xəstəlikləri olan kandidoz
STAT3 çatışmazlığı: hiperIgE sindromu (Job's
sindromu)
STAT3 funksiyasının artması: limfopeniya, otoimmün
sitopeniya, diabet, enteropatiya
C1q, C1r/s, C2, C4; çatışmazlıqları tamamlayır
Sistemik lupus eritematosus (SLE)
FcyRII, FcyRIII, Creactiv protein, C3bi üçün tamamlayıcı reseptor (ITGAM və ya
FcyII, FcyIII, CRP, C3bi üçün tamamlayıcı reseptor:
kompliment reseptoru 3), COPA, tripeptidil peptidaza; hüceyrə zibilinin çıxarılmasının olmaması
sistemik lupus eritematosus
COPA: otoimmün ağciyər, böyrək, oynaq xəstəlikləri
Tripeptidil peptidaza II: bakterial, viral,
və mantar patogenləri
Fosfoinositid3kinaz delta (PI3Kδ), fosfolipaz Cγ2, protein kinaz
PI3Kδ: limfoproliferasiya, respirator infeksiyalar,
Cδ (PKCδ) çatışmazlığı, protein kinaz Cδ (PKCδ) çatışmazlığı; hiperaktivasiyası
hipoqammaqlobulinemiya
Yüklənib
limfositlər
2023124 2:15 P IP ünvanınız 149.171.67.148
Fosfolipaz Cγ2: soyuq ürtiker, antikor çatışmazlığı, Fəsil
350: İmmunitet
McGraw
Hill. Bütün
sisteminin
hüquqlar
tənzimlənməsi
qorunur. İstifadə
və disregulyasiya
Şərtləri • Məxfilik
mexanizmləri,
SiyasətiBarton
• Bildiriş
F. •Haynes,
Əlçatanlıq
Kelly A. Soderberg; Entoni S. Fauci Səhifə 4 / 15 autoimmunitet
©2023
PKCδ: Bcell apoptozunun azalması ilə erkən başlanğıc SLE,
autoantikorlu böyrək xəstəliyi və
Machine Translated by Google
Yeni Cənubi Uels Universiteti
Giriş təmin edir:
CƏDVƏL 3501
İmmunitet pozğunluğuna və otoimmünliyə səbəb olan monogenetik mutasiyalar
MUTASİYALAR VƏ FUNKSİONAL KESİRLƏR
RAG1, RAG2; rekombinaz çatışmazlığı ilə limfopeniya
XƏSTƏLİKLƏR VƏ YA SİNDROM
Şiddətli kombinə edilmiş immun çatışmazlığı (Omenn sindromu)
autoreaktiv T hüceyrələri ilə
Fas, FasL, CASP10; apoptoz qüsurları
AIRE, silinmə xromosomu 22q11.2; mərkəzi tolerantlığın azalması
Otoimmün limfoproliferativ xəstəlik
Ç. 22q11.2: Otoimmün T ilə DiGeorge sindromu
hüceyrələr
AIRE: otoimmünite, polineyropatiya, kandidoz,
ektodermal displaziya (APECED sindromu)
FOXP3, CD25, CTLA4, LRBA; azalması ilə periferik immun tolerantlığın azalması
FOXP3: IPEX sindromu (immunitet pozğunluğu,
Treg funksiyası
poliendokrinopatiya, enteropatiya, Xlinked)
CD25: enteropatiya, dermatit, otoimmünite,
infeksiyalara qarşı həssaslıq
CTLA4: çoxsaylı otoimmün sindromlarla əlaqələndirilir
LRBA: enteriti olan körpə; hipoqammaqlobulinemiya,
otoimmün sitopeniyalar
STAT1, STAT3; 1-ci tip interferonların modulyasiyası
STAT1 çatışmazlığı: IFNγ azalıb, vərəmə həssasdır
STAT1 funksiyasının artması: xroniki selikli dəri
otoimmün xəstəlikləri olan kandidoz
STAT3 çatışmazlığı: hiperIgE sindromu (Job's
sindromu)
STAT3 funksiyasının artması: limfopeniya, otoimmün
sitopeniya, diabet, enteropatiya
C1q, C1r/s, C2, C4; çatışmazlıqları tamamlayır
Sistemik lupus eritematosus (SLE)
FcyRII, FcyRIII, Creactiv protein, C3bi üçün tamamlayıcı reseptor (ITGAM və ya
FcyII, FcyIII, CRP, C3bi üçün tamamlayıcı reseptor:
kompliment reseptoru 3), COPA, tripeptidil peptidaza; hüceyrə zibilinin çıxarılmasının olmaması
sistemik lupus eritematosus
COPA: otoimmün ağciyər, böyrək, oynaq xəstəlikləri
Tripeptidil peptidaza II: bakterial, viral,
və mantar patogenləri
Fosfoinositid3kinaz delta (PI3Kδ), fosfolipaz Cγ2, protein kinaz
PI3Kδ: limfoproliferasiya, respirator infeksiyalar,
Cδ (PKCδ) çatışmazlığı, protein kinaz Cδ (PKCδ) çatışmazlığı; hiperaktivasiyası
hipoqammaqlobulinemiya
limfositlər
Fosfolipaz Cγ2: soyuq ürtiker, antikor çatışmazlığı,
autoimmunitet
PKCδ: Bcell apoptozunun azalması ilə erkən başlanğıc SLE,
autoantikorlu böyrək xəstəliyi və
limfoproliferasiya
Aktivləşdirmə ilə əlaqəli sitidin deaminaz (AID); Bcell inkişafının pozulması
Hiper IgM sindromu tip 2, aşağı IgA, IgG, təkrarlanan
bakterial keçid rekombinasiyası; infeksiyalar, otoimmün
sitopeniyalar, SLE
İxtisarlar:
APECED, otoimmün poliendokrinopatiyakandidiyazissektodermal distrofiya; AIRE, otoimmün tənzimləyici; COPA, gen nonclathrin kodlayır
Yüklənib 2023124 2:15 P IP-niz 149.171.67.148
örtülmüş vezikulyar örtük proteini, COPalpha; CTLA4, sitotoksik T-limfositlə əlaqəli protein4; FcyR, Fcy reseptoru; FOXP3, çəngəl qutusu P3; IFN, interferon;
ITGAM, Fəsil 350: İmmunitet Sisteminin Tənzimlənməsi və Tənzimlənməməsi Mexanizmləri, Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Entoni S. Fauci Səhifəintegrin
5 / 15
alpha M; LRBA, lipopolisakkarid (LPS) cavab verən və bej rəngli anker proteini; RAG, rekombinaz aktivləşdirən gen; STAT, siqnal çeviricisi və aktivator ©2023
McGraw Hill. Bütün hüquqlar qorunur. İstifadə Şərtləri • Məxfilik Siyasəti • Bildiriş • Əlçatanlıq
transkripsiya; vərəm, vərəm; Treg, T tənzimləyici hüceyrə.
Mənbə: B Grimbacher və digərləri: Otoimmünitet və immun çatışmazlığın kəsişməsi: Poligenik əlamətlərdən və monogen qüsurlardan dərslər. J Allergiya Clin İmmunol
ilə əlaqəli sitidin deaminaz (AID); Bcell inkişafının pozulması
MachineAktivləşdirmə
Translated
by Google
Hiper IgM sindromu tip 2, aşağı IgA, IgG, təkrarlanan
Yeni Cənubi Uels Universiteti bakterial
keçid rekombinasiyası; infeksiyalar, otoimmün
sitopeniyalar, SLE
İxtisarlar:
Giriş təmin edir:
APECED, otoimmün poliendokrinopatiyakandidiyazissektodermal distrofiya; AIRE, otoimmün tənzimləyici; COPA, gen olmayan klatrini kodlayır
örtülmüş vezikulyar örtük proteini, COPalpha; CTLA4, sitotoksik T-limfositlə əlaqəli protein4; FcyR, Fcy reseptoru; FOXP3, çəngəl qutusu P3; IFN, interferon; ITGAM,
integrin alfa M; LRBA, lipopolisakkarid (LPS) cavab verən və bej rəngli anker proteini; RAG, rekombinaz aktivləşdirən gen; STAT, siqnal çeviricisi və aktivator
transkripsiya; vərəm, vərəm; Treg, T tənzimləyici hüceyrə.
Mənbə: B Grimbacher və digərləri: Otoimmünitet və immun çatışmazlığın kəsişməsi: Poligenik əlamətlərdən və monogen qüsurlardan dərslər. J Allergiya Clin İmmunol
137:3, 2016.
PD1 həm də APC-lərdə PDL1 və PDL2 liqandları ilə qarşılıqlı əlaqədə Tcell aktivləşməsinin əsas inhibitor molekuludur (Şəkil 3501). Əvvəlcə hüceyrə ölümü reseptoru olduğu düşünülsə
də, PD1 T və B hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi ilə ifadə edilir və eyni zamanda Bcell cücərmə mərkəzlərində T follikulyar köməkçi CD4+ T hüceyrələrinin markeridir. PD1, tirozin fosfataz 2
(SHP2) proteinini ehtiva edən Src homoloji bölgəsi 2 vasitəsilə CD28-in defosforilasiyası ilə Tcell aktivləşməsini zəiflədir.
İmmunitet hüceyrələrinin aktivləşdirilməsinin markerinə baxmayaraq, PD1 həm də tükənmiş T hüceyrələri üçün bir markerdir. Tcell tükənməsi immun homeostazın saxlanması və ev
sahibi toxuma Tcell zədələnməsinin qarşısının alınması üçün mühüm mexanizmdir, eyni zamanda, xroniki virus xəstəlikləri (HİV1, hepatit C) və xərçəngdə baş verən xroniki antigenik
stimullaşdırma şəraitində immun disfunksiyaya gətirib çıxarır. Xroniki viral xəstəliklər və şişlər tükənmiş Tcell vəziyyətini təyin edən transkripsiya və metabolik imzalara səbəb olur. Tcell-in
tükənməsi uğurlu xərçəng immunoterapiyasının aradan qaldırılması üçün əsas maneə olmuşdur.
XƏRÇƏNG ÜÇÜN CHECKPOINT İNHİBİSİYA TERAPİYASI
İmmunitet nəzarət nöqtəsi terapiyası sahəsi xərçəng müalicəsinin əsas istiqaməti olaraq cərrahiyyə, radiasiya, kemoterapi və hədəf terapiyaya qoşuldu. Hal-hazırda ABŞ Qida və Dərman
İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənmiş çoxlu sayda terapevtik monoklonal anticisimlər mövcuddur, ilkin olaraq 2011-2014-cü illərdə melanoma ilə başlamış və hazırda böyrək, ağciyər,
qaraciyər, baş və boyun, və mədə şişləri (Cədvəl 3502). Həm CTLA4, həm də PD1 blokadası bir sıra şişlərin müalicəsində olduqca uğurlu olmuşdur, lakin xəstələrin yalnız bir hissəsində. Hər bir
reseptor liqand cütü fərqli Tcell inhibitor yollarını tənzimlədiyi üçün antiPD1 və antiCTLA4 anticisimlərindən istifadə etməklə kombinasiya müalicəsi xüsusilə faydalı olmuşdur və melanoma
xəstələrinin ~50%-də əhəmiyyətli şiş reqressiyasına səbəb olmuşdur. Nəzarət nöqtəsi inhibitoru antikorlarının istifadəsində fərqli olan, terapiyanın tək başına şişə yönəldilməməsi, əksinə, ev
sahibi T hüceyrələrindəki immun tənzimləyici molekullara yönəldilməsidir. Üstəlik, terapiya şişlər üzərindəki xüsusi molekullara yönəldilmir, əksinə, immun tənzimləyici inhibisyonu aradan
qaldıraraq şiş hüceyrələrini öldürmək üçün aktivləşdiriləcək tükənmiş şişinfiltrasiya edən T hüceyrələrini (TIL) azad etməyə yönəldilmişdir.
CƏDVƏL 3502
ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən İmmun Nəzarət Məntəqəsinin Blokada Müalicələrinin Təsdiqləndiyi Şiş növlərinin xülasəsi
ŞİŞ NÖVÜ
TERAPEVİK Agent
HƏDƏF
FDA TƏSQİQ İLİ
Melanoma
İpilimumab
CTLA4
2011
Melanoma
Nivolumab
PD1
2014
Melanoma
Pembrolizumab
PD1
2014
Nivolumab
PD1
2015
Pembrolizumab
PD1
2015
melanoma ( BRAF vəhşi tip)
İpilimumab + nivolumab
CTLA4 + PD1
2015
Melanoma (adjuvant)
İpilimumab
CTLA4
2015
Böyrək hüceyrəli karsinoma
Nivolumab
PD1
2015
Nivolumab
PD1
2016
Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi
Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi
Endirildi Hodgkin
2023124 limfoması
2:15 P IP ünvanınız 149.171.67.148
Fəsil 350: İmmunitet Sisteminin Tənzimlənməsi və Tənzimlənməsinin Mexanizmləri, Barton F. Haynes, Kelli A. Soderberq, Entoni S. Fauci Səhifə 6 / 15 ©2023 McGraw Hill. Bütünhüquqlar
qorunur. İstifadə Şərtləri • Məxfilik Siyasəti • Bildiriş • Əlçatanlıq Urotelial karsinoma Atezolizumab
Baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinoması
Nivolumab
PDL1
2016
PD1
2016
Machine Translated by Google
Yeni Cənubi Uels Universiteti 2015
Melanoma (adjuvant)
İpilimumab
CTLA4
Böyrək hüceyrəli karsinoma
Nivolumab
PD1
2015
Hodgkin lenfoması
Nivolumab
PD1
2016
Urotelial karsinoma
Atezolizumab
PDL1
2016
Baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinoması
Nivolumab
PD1
2016
Baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinoması
Pembrolizumab
PD1
2016
Melanoma (hər hansıBRAF status)
İpilimumab + nivolumab
CTLA4 + PD1
2016
Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi
Atezolizumab
PDL1
2016
Hodgkin lenfoması
Pembrolizumab
PD1
2017
Merkel hüceyrəli karsinoma
Avelumab
PDL1
2017
Urotelial karsinoma
Avelumab
PDL1
2017
Urotelial karsinoma
Durvalumab
PDL1
2017
Urotelial karsinoma
Nivolumab
PD1
2017
Urotelial karsinoma
Pembrolizumab
PD1
2017
MSI yüksək və ya MMRdefisitli hər hansı histologiyanın bərk şişləri
Pembrolizumab
PD1
2017
MSIhigh, MMRdeficient metastatik kolorektal xərçəng
Nivolumab
PD1
2017
Uşaq melanoması
İpilimumab
CTLA4
2017
Hepatosellüler karsinoma
Nivolumab
PD1
2017
Mədə və mədə-ezofagus karsinoması
Pembrolizumab
PD1
2017
Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi
Durvalumab
PDL1
2018
Böyrək hüceyrəli karsinoma
İpilimumab + nivolumab
CTLA4 + PD1
2018
Giriş təmin edir:
Qeyd: Şiş göstəricilərinin, terapevtik agentlərin və immun nəzarət məntəqəsinin blokadası müalicələri üçün FDA tərəfindən təsdiqlənmiş ilin xülasəsi. FDA təsdiqinə müntəzəm daxildir
təsdiq və sürətləndirilmiş təsdiq 2018-ci ilin may ayında verilmişdir. İpilimumab antiCTLA4 antikorudur. Nivolumab və pembrolizumab antiPD1 antikorlarıdır.
Atezolizumab, avelumab və durvalumab antiPDL1 anticisimləridir. Şiş növü müalicənin təsdiqləndiyi əlamətləri əks etdirir. Yalnız ilk FDA
hər bir geniş toxuma növü üçün verilən təsdiq və ya hər bir terapevtik agent üçün göstəriş qeyd olunur. Birdən çox müalicənin eyni üçün təsdiq aldığı hallarda
Eyni ildə şiş növü, agentlər əlifba sırası ilə sıralanır.
İxtisarlar:
BRAF, vraf murin sarkoması viral onkogen, homoloq B1; MMR, uyğunsuzluğun təmiri; MSI, mikropeyk qeyri-sabitliyi.
Mənbə: SC Wei və digərlərindən təkrar nəşr edilmişdir: İmmunitet nəzarət nöqtəsi blokadası terapiyasının əsas mexanizmləri. Cancer Discov 8:1069, 2018, AACR icazəsi ilə.
CTLA4 bir sıra mexanizmlərlə şişin rədd edilməsinə səbəb olur. Birincisi, antiCTLA4 antikoru B71 və B72 kostimulyator liqandlar üçün CD28 ilə CTLA4 rəqabətinin
birbaşa blokadasına vasitəçilik edir, beləliklə CD28 vasitəçiliyi ilə Tcell aktivləşməsinə imkan verir (Şəkil 3502B). Şiş hüceyrələri B7 molekullarını ifadə etmir; beləliklə,
CTLA4 blokadası çox güman ki, tükənmiş T hüceyrələrinin T hüceyrələrinə şiş neoantigenlərini təqdim edən APC-lərlə qarşılıqlı əlaqədə olduğu şişi drenaj edən
limfa düyünlərində baş verir. CTLA4 blokadasının səbəb olduğu şişin rədd edilməsinin ikinci mexanizmi Treglərin supressiv təsirlərinin azalması və ya azalmasıdır.
Tregs-in supressiv təsirinə transformasiya edən böyümə faktoru (TGF)β və ya interleykin (IL) 10 kimi immunosupressiv sitokinlərin ifrazı və ya Tcell-in birbaşa inhibəsi
periferik İmmunitet
daxildir.
TCR-nin yenidən
Sistemi,
qurulması
Bartonvə
F. Haynes,
genişləndirilməsidir
Kelly A. Soderberg,
©2023 McGraw
Entoni S.Hill.
Fauci,
Bütün
proliferasiya
hüquqlar
və /qorunur.
yaxud sitolitik
İstifadə
fəaliyyət.
Şərtləri
AntiCTLA4
• Məxfilikblokadasının
Siyasəti • Bildiriş
üçüncü
•mexanizmi
Şiş antigenləri
potensial
üçün əlçatanlıq repertuarı. Sübutlar göstərir ki, antiCTLA4 antikorunun təsirləri limfa düyünləri və ya dalaqdakı T hüceyrələri ilə deyil, ilk növbədə şiş
mikromühitindəki şiş neoantigenspesifik CD8 T hüceyrələri ilə məhdudlaşır.
.,,.
Machine Translated by Google
Yeni Cənubi Uels Universiteti CTLA4
bir sıra mexanizmlərlə şişin rədd edilməsinə səbəb olur. Birincisi, antiCTLA4 antikoru B71 və B72 kostimulyator liqandlar üçün CD28 ilə CTLA4 rəqabətinin birbaşa blokadasına
Giriş təmin edir:
vasitəçilik edir, beləliklə CD28 vasitəçiliyi ilə Tcell aktivləşməsinə imkan verir (Şəkil 3502B). Şiş hüceyrələri B7 molekullarını ifadə etmir; beləliklə, CTLA4 blokadası çox güman ki,
tükənmiş T hüceyrələrinin T hüceyrələrinə şiş neoantigenlərini təqdim edən APC-lərlə qarşılıqlı əlaqədə olduğu şişi drenaj edən limfa düyünlərində baş verir. CTLA4 blokadasının
səbəb olduğu şişin rədd edilməsinin ikinci mexanizmi Treglərin supressiv təsirlərinin azalması və ya azalmasıdır. Treglərin supressiv təsirinə transformasiya edən böyümə faktoru
(TGF)β və ya interleykin (IL) 10 kimi immunosupressiv sitokinlərin ifrazı və ya Tcell proliferasiyasının və/və ya sitolitik aktivliyin birbaşa inhibə edilməsi daxildir. AntiCTLA4 blokadasının
üçüncü potensial mexanizmi şiş antigenləri üçün periferik TCR repertuarının yenidən qurulması və genişləndirilməsidir. Sübutlar göstərir ki, antiCTLA4 antikorunun təsirləri limfa
düyünləri və ya dalaqdakı T hüceyrələri ilə deyil, ilk növbədə şiş mikromühitindəki şiş neoantigenspesifik CD8 T hüceyrələri ilə məhdudlaşır.
PD1 antikoru ilə PD1 blokadası həmçinin Tcell tükənməsini geri qaytararaq şişin reqressiyasını induksiya edir, bu da şiş hüceyrələrinin Tcell-in daha çox öldürülməsinə səbəb olur.
Optimal PD1 antikor vasitəçiliyi ilə nəzarət nöqtəsinin inhibe edilməsi şiş mikromühitində infiltrasiya edən CD8 T hüceyrələri mövcud olduqda görülür və tükənmiş Tcell
vəziyyətinin bərpası yerində baş verə bilər. PD1 blokadası həm də tükənmiş T hüceyrələrinin metabolik yenidən proqramlaşdırılmasının əksinə təsir göstərə bilər ki, bu da sitolitik
Tcell effektor funksiyasının artmasına səbəb olur. Əsas PD1 reseptoru olan PDL1-ə qarşı antikorlar da Tcell tükənməsinin geri qaytarılması və şişin öldürülməsinə səbəb olmaq
üçün kifayətdir və kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir (Cədvəl 3502). PDL1 şiş hüceyrələrində TH1 sitokinləri tərəfindən
induksiya olunur, bu da antiPDL1 effektivliyini izah edə bilər, çünki TH1 sitokinləri sitotoksik Tcell cavablarını idarə edir (Fəsil 349). AntiPDL1-in effektivliyi qismən də ola bilər
antikordan asılı hüceyrə sitotoksisitesinin (ADCC) şiş hüceyrələrinin öldürülməsində vasitəçilik etmək (Chap. 349).
Şiş hüceyrələri şiş mikromühitində Tcell-in tanınması üçün hədəf olan neoantigenləri ifadə edir. Şiş mikromühitindəki immun təzyiq az və ya mutasiyaya uğramış
neoantigen təqdim edən və bununla da davam edən antitümör toxunulmazlığından qaçan şiş hüceyrələrini seçə bilər. Üstəlik, az sayda şiş infiltrasiya edən limfositlər, şiş
mikromühitinin immunosupressiv indoleamin 2,3 dioksigenazın (IDO) istehsalı və ya miyeloid törəmə supressor hüceyrələr və ya Tregs ilə şiş infiltrasiyası da nəzarət nöqtəsi
blokadası terapiyasını məhdudlaşdıra bilər.
Antitümör reaksiyalarının immunorequlyasiyasını yaxşılaşdırmaq üçün digər strategiyalara antiPD1, antiCTLA4 və ya antiPDL1 anticisimlərinin digər nəzarət nöqtəsi inhibitorları
ilə birləşmələri daxildir (bax. Fəsil 349, Cədvəl 3491 və Şəkil 3501). Məsələn, ICOS yolunun cəlb edilməsi effektivliyi artırır Xərçəng immunoterapiyasının heyvan modellərində CTLA4
blokadasının. Tcell immunoqlobulini və tərkibində 3 (TIM3), TIGIT və ya lenfosit aktivləşdirmə geni 3 (LAG3) inhibisyonunu ehtiva edən mucindomain nəzarət nöqtəsinin inhibəsini
gücləndirmək və CD8 şiş hüceyrələrinin öldürülməsini artırmaq üçün təklif edilmişdir. Yeni transkripsiya faktoru, timosit seçimi ilə əlaqəli yüksək hərəkətlilik qutusu (TOX), CD8
Tcell tükənməsinin əsas nəzarətçisi kimi müəyyən edilmişdir. Beləliklə, TOX inhibisyonu, Tcell tükənmə vəziyyətini geri qaytarmaq üçün nəzarət nöqtəsi inhibe terapiyası ilə
sinerjiləşə bilər. Nəhayət, kemoterapi, radiasiya, şiş siqnal yolunun inhibitorları və epigenetik modulyatorlar daxil olmaqla, digər xərçəng müalicələri ilə nəzarət nöqtəsinin inhibəsinin
birləşməsi sınaqdan keçirilir.
AntiPDL1 antikorları həmçinin təbii killer (NK) effektor hüceyrələrindən istifadə edən ADCC tərəfindən antitümör təsirlərinə vasitəçilik edir (Fəsil 349). Həqiqətən də, CTLA4,
PD1, LAG3, TIGIT və TIM3 daxil olmaqla bir sıra nəzarət nöqtəsi inhibitor molekullarının NK hüceyrələrində ifadə olunduğu aşkar edilmişdir (Şəkil 3501; həmçinin Fəsil 349,
Cədvəl 3491-ə baxın). Yeni iş sahəsi NK hüceyrələrini mövcud yoxlama nöqtəsi inhibitorları və şiş hüceyrələrini öldürmək üçün sərbəst buraxan NK hüceyrələri olan
NKG2A-ya qarşı antikorlarla hədəfləməkdir. Belə antiNKG2A anticisimlərindən biri, monolizumab insanlarda klinik sınaqlara daxil edilmişdir. NK hüceyrələri həmçinin NKp30,
NKp44 və NKp46 reseptorları da daxil olmaqla təbii sitotoksikliyi aktivləşdirən reseptorları ifadə edir (Fəsil 349). Təbii sitotoksikliyi aktivləşdirən reseptorların NK FcyRIII (CD16) və bir
şiş antigeninə qarşı anticisim ilə birlikdə birləşməsi də şiş antigenlərinin NK hüceyrələrinin hədəflənməsini gücləndirə bilər və klinikadan əvvəlki inkişaf mərhələsindədir.
XİMERİK ANTİGEN RESEPTORU T HÜCEYƏRİ
Ximerik antigen reseptoru (CAR) T hüceyrələri, adətən antikor tək zəncirli dəyişən fraqmentdən (scFv) əldə edilən hüceyrədaxili siqnal domenləri ilə (endogen, TCR və ya
CD28-dən) aktivləşdirilən hüceyrədaxili domeni birləşdirən rekombinant üsullarla yaradılmış sintetik hibrid reseptorlardır. 41BB) T hüceyrələrinin bədxassəli hüceyrələrdəki
antigenlərə yenidən hədəflənməsinə imkan verir (Şəkil 3503). Bədxassəli B hüceyrələri üzərində CD19 molekulunu hədəf alan CAR T hüceyrəsi , 70-90% tam cavab nisbəti ilə Bcell
bədxassəli şişlərinin müalicəsində ilk və ən perspektivli terapevtik nəticələri təmin etdi. Sarkoma hüceyrələrində NYESO antigenini hədəf alan CAR T hüceyrələri sinovial hüceyrə
sarkoması olan xəstələrdə remissiyaya səbəb olmuşdur.
Miyelom hüceyrələrində Bcell olgunlaşma antigenini (BCMA) hədəf alan CAR T hüceyrələri də klinik reaksiyalara səbəb olmuşdur. CAR Tcell strategiyası bərk şişləri
hədəfləmək üçün hazırlanır və T CAR alıcıları ilə MHC uyğunluğu ehtiyacını aradan qaldırmaq üçün universal CAR T hüceyrələri kimi dəyişdirilir. Belə strategiyalardan biri
sitokinin sərbəst buraxılması, kostimulyator liqandların ifadəsi və ya nəzarət nöqtəsini bloklayan tək zəncirli dəyişən fraqmentin (scFvs) ifraz edilməsi üçün T hüceyrələrini dəyişdirməkdir.
CAR T hüceyrələrinin növbəti nəsli universal sitokinemediated öldürmə (TRUCK) üçün yönləndirilmiş T hüceyrələri kimi tanınır. Sitokin ifraz edən şiş spesifik T hüceyrələri şişə
lokal çatdırılma yolu ilə rekombinant sitokinlərin adjuvan təsirindən istifadə edərək, artıq iltihabın sitokin yan təsirlərini azaltmaq üçün istifadə edə bilər.
sitokin azad sindromu
, bunu CAR Tcell terapiyası ilə görmək olar.
ŞƏKİL 3503
A . Tcell reseptorları (TCRs; məsələn, antiNYESOI) və ya kimerik antigen reseptorları (CARs; məsələn, antiCD19 CAR).
T hüceyrələrini xərçəngə yönləndirmək üçün platformalar.
Yüklənib 2023124 2:15 P IP-niz 149.171.67.148
B . CAR strukturuna hüceyrədaxili TCR siqnal domenləri (CD3z) və kostimulyator domenləri ilə birləşdirilən hüceyrədənkənar antigen tanınma sahəsi daxildir Fəsil 350: İmmunitetin
Tənzimlənməsi və Tənzimlənməsinin Mexanizmləri, Barton F. Haynes; Kelly A. Soderberg; Entoni S. Fauci Səhifə 8 / 15 (məsələn, CD28 və ya 41BB). ©2023 McGraw Hill. hüquqlar
Bütün
qorunur. İstifadə Şərtləri(WA
• Məxfilik
Lim, CH
Siyasəti
İyun •icazəsi
Bildirişilə
• Əlçatanlıq
təkrar istehsal: Xərçəngi müalicə etmək üçün immun hüceyrələrin mühəndislik prinsipləri. Cell 168:724,
2017.)
T hüceyrələri
rekombinant
sitokinlərin adyuvant təsirindən şişə lokal çatdırılma yolu ilə istifadə edərək, artıq iltihabın sitokin yan təsirlərini azalda bilər.
Machine
Translated
by Google
Yeni Cənubi Uels Universiteti
sitokin azad sindromu
, bunu CAR Tcell terapiyası ilə görmək olar.
Giriş təmin edir:
ŞƏKİL 3503
A . Tcell reseptorları (TCRs; məsələn, antiNYESOI) və ya kimerik antigen reseptorları (CARs; məsələn, antiCD19 CAR).
T hüceyrələrini xərçəngə yönləndirmək üçün platformalar.
B . CAR strukturuna hüceyrədaxili TCR siqnal domenləri (CD3z) və kostimulyator domenləri ilə birləşdirilən hüceyrədənkənar antigen tanıma sahəsi daxildir.
(məsələn, CD28 və ya 41BB).(WA
Lim, CH İyun icazəsi ilə təkrar istehsal: Xərçəngi müalicə etmək üçün immun hüceyrələrin mühəndislik prinsipləri. Cell 168:724,
2017.)
AUTOİMMUN XƏSTƏLİKLƏRİNDƏ İMMUN DİSREQULASYON MEXANİZMLERİ
Otoimmün xəstəliklər insanların ~5% -ində baş verir və immun tolerantlığın pozulması nəticəsində immun disregulyasiya nəticəsində yaranır. İmmun nəzarət
məntəqələrinin kompleks sırası immun homeostazın saxlanmasında iştirak edir və mutasiyaya uğradıqda otoimmün sindromlarla nəticələnə bilər (Cədvəl 3501 və
3503). Avtoreaktiv T hüceyrələrinin silinməsinə və ya onların TCR-lərinin modifikasiyasına mərkəzi dözümlülük timusda, öz-özünə reaksiya verən B hüceyrə
reseptorları olan B hüceyrələri üçün isə sümük iliyində mərkəzi delesiya baş verir. Periferik tolerantlıq limfa düyünlərində, dalaqda və mədə-bağırsaq traktının
Peyer yamaqları kimi toxuma ilə əlaqəli limfoid toxumasında baş verir. Periferik tolerantlığın yerləri və rejimləri müxtəlifdir və T və Bcell adaptiv toxunulmazlığının
vasitəçiliyində baş verən kompleks hüceyrə və sitokin qarşılıqlı təsirlərini əks etdirir (Fəsil 349). B və Tcell silinməsi periferiyada baş verə bilsə də, tolerantlıq Hüceyrə
inaktivasiyası ilə də baş verə bilər, antigenlə təmasdan
immun
reaksiyasızlıq
vəziyyəti.
T və Bcell
cavabları
da periferiyada
TGFβ
IL10otoimmün
istehsal edən
Treglər
enerji sonra
tərəfindən
zəiflədilir.
Otoimmün
xəstəlikdə
immun
tənzimləmənin
nəticəsi,
birvəçoxu
xəstəliyin
klinik təzahürləri üçün patogen olan self-antigenlərə (autoantikorlar) qarşı saysız-hesabsız antikorların istehsalıdır (bax. Chap. 349, Cədvəl 34910).
CƏDVƏL 3503
T və BCcell İmmunitetində İmmun Tolerantlıq Nəzarət Məntəqələri
MƏRKƏZİ DÖZÜMLÜLÜK
PERİFERİK DÖZÜMLÜLÜK
timus
PERİFERİK LİMFİD TOXUMALAR
– V(D)J tərəfindən TCR redaktəsi
– B və T hüceyrələrinin anerjisi və inhibitor siqnalı (CTLA4, PD1 və digər nəzarət nöqtəsi molekulları)
- Timik mənfi seçim
– BIM-in TCR və ya BCR induksiyası
Yüklənib 2023124 2:15 P IP-niz 149.171.67.148
inhibitor
Fəsil
350:siqnalı
İmmunitetin
– IL2, IL7,
Tənzimlənməsi
IL15 və peptidMHC
və Tənzimlənməsinin
üçün T hüceyrə
Mexanizmləri,
rəqabəti ©2023
Barton
McGraw
F. Haynes,
Hill. Bütün
Kelli A. hüquqlar
Soderberq,qorunur.
Entoni S.İstifadə
Fauci Səhifə
Şərtləri
9 / 15
• Məxfilik
– T hüceyrə
Siyasəti
anerjisi
• Bildiriş
və
• Əlçatanlıq
- T tənzimləyici hüceyrə diferensasiyası
– Sağ qalma sitokini BAFF üçün B hüceyrə rəqabəti
hüceyrə inaktivasiyası ilə də baş verə bilər
Machine
Translated by Google
enerji , antigenlə təmasdan sonra immun reaksiyasızlıq vəziyyəti. T və Bcell cavabları Yeni Cənubi Uels Universitetidir, eyni
zamanda TGFβ və IL10 istehsal edən
Treglər tərəfindən periferiyada azaldılır. Otoimmün xəstəlikdə immun tənzimləmənin nəticəsi, bir çoxu otoimmün xəstəliyin klinik təzahürləri üçün patogen olan self-antigenlərə
Giriş təmin edir:
(autoantikorlar) qarşı saysız-hesabsız antikorların istehsalıdır (bax. Chap. 349, Cədvəl 34910).
CƏDVƏL 3503
T və BCcell İmmunitetində İmmun Tolerantlıq Nəzarət Məntəqələri
MƏRKƏZİ DÖZÜMLÜLÜK
PERİFERİK DÖZÜMLÜLÜK
timus
PERİFERİK LİMFİD TOXUMALAR
– V(D)J tərəfindən TCR redaktəsi
– B və T hüceyrələrinin anerjisi və inhibitor siqnalı (CTLA4, PD1 və digər nəzarət nöqtəsi molekulları)
- Timik mənfi seçim
– BIM-in TCR və ya BCR induksiyası
- T hüceyrələrinin anerjisi və inhibitor siqnalı
– IL2, IL7, IL15 və peptidMHC üçün T hüceyrə rəqabəti
- T tənzimləyici hüceyrə diferensasiyası
– Sağ qalma sitokini BAFF üçün B hüceyrə rəqabəti
– CD28 liqandlarından və digər kostimulyator molekullardan T hüceyrələrinin böyüməsindən asılılıq
– Perforin və ya FasL istehsal edən aktivləşdirilmiş T hüceyrələri tərəfindən antigen daşıyan dendritik hüceyrələrin aradan qaldırılması
- T tənzimləyici hüceyrələri və TGFβ, IL10 tərəfindən T və B hüceyrələrinin cavablarının basdırılması
- FasL ilə T hüceyrələrinin ölümü
– T follikulyar köməkçi hüceyrə diferensiasiyasının və funksiyasının tənzimlənməsi
SÜMÜK İLİYİ
– B hüceyrələrinin böyüməsinin BCR liqandlarından asılılığı
– Yetişməmiş B hüceyrələrinin yetişməsinin dayandırılması
– B hüceyrələrinin böyüməsinin TCR liqandlarından asılılığı
– V(D)J rekombinasiyası ilə BCR redaktəsi
- T hüceyrələrində FasL tərəfindən B hüceyrələrinin ölümü
– Yetişməmiş B hüceyrələrinin silinməsi
– Plazma hüceyrələrinin differensasiyasının BCR modulyasiyası
– Cücərmə mərkəzi B hüceyrələrinin BCR-induksiya etdiyi ölüm
- Germinal mərkəzi B hüceyrəsinin T follikulyar köməkçi hüceyrələrdən asılılığı (CD40L, IL21)
İxtisarlar:
BAFF, B hüceyrəsini aktivləşdirən faktor; BCR, B hüceyrə reseptoru; BIM, Bcl2 kimi protein 11; Fas; TGFβ = T hüceyrə artım faktoru beta; FasL = ilə bağlanan Fas liqand
ölüm reseptoru; MHC, əsas histouyğunluq kompleksi; TCR, T hüceyrə reseptoru; V(D)J, dəyişkən, müxtəliflik, antikor V bölgəsinin birləşmə bölgələri.
Mənbə:
CG Goodnow-dan uyğunlaşdırılmışdır: Otoimmün xəstəliyin çox addımlı patogenezi. Hüceyrə 130: 25, 2007.
Treglər otoimmün xəstəliklərin qarşısını almaq üçün periferik limfoid toxumalarda B və Tcell cavablarını aşağı modullaşdıran CD4 və CD8 T hüceyrələridir və FOXP3 transkripsiya
tənzimləyicisi Treg fenotipinin yaradılmasında mərkəzləşdirilmiş şəkildə iştirak edir. Treglərin və ya onların funksiyalarının itirilməsinə səbəb olan genlərdəki mutasiyalar otoimmün
və iltihablı sindromlarla nəticələnir (Cədvəl 3501). FOXP3-dəki mutasiyalar immun disregulyasiya, poliendokrinopatiya və enteropatiya (IPEX) ilə xarakterizə olunan Xlinked sindromuna
səbəb olur. Eynilə, Tregs-də ifadə edilən CD25 (IL2 reseptor α) molekulunun mutasiyaları enteropatiyaya, dermatitə, otoimmunitetin digər təzahürlərinə və infeksiyalara qarşı həssaslığa
səbəb olur. Yoxlama məntəqəsi inhibitoru Tcell molekulunda CTLA4-dəki mutasiyalar (həmçinin Tregs-də ifadə olunur) Treg funksiyasının itirilməsinə gətirib çıxarır və CTLA4
mutasiyasından asılı olaraq insanlarda çoxsaylı otoimmün sindromlarla nəticələnir. Siçanlarda genin nokautu kütləvi nəzarətsiz limfoproliferasiyaya və erkən ölümə səbəb olur.
ctla4
Nəhayət, lipopolisaxarid (lipopolisaxaridlərə
cavab
verən və bej
rəngli
anker [LRBA])
mutasiyalar körpələrdə enterit, hipoqammaqlobulinemiya və otoimmün sitopeniyalarla
xarakterizə
olunan
sindroma
səbəb zülalındakı
olur.
Yüklənib 2023124 2:15 P Sizin IP-dir 149.171.67.148 Xroniki virus infeksiyaları
Treg sayı və funksiyasını poza bilər. HİV1 infeksiyasında xroniki antigen stimullaşdırılması Bcell repertuarında dəyişikliklərə gətirib çıxarır Fəsil 350: İmmunitet sisteminin tənzimlənməsi
və
tənzimləmə
mexanizmləri,
Barton
F. Haynes,
Kelli A. Soderberq,
Entoni S.
Fauci Səhifə 10
15otoimmün
©2023 McGraw
Hill. Bütün
hüquqlar qorunur.
İstifadə
ŞərtləriB•hüceyrələrinin
Məxfilik Siyasətisayının
• Bildiriş
• Müalicə
olunmamış HİV1-ə
yoluxmuş
şəxslərin
~50%-də zərdabda
otoantikorlara
və /ya
xəstəliyin
klinik təzahürlərinə
səbəb olan
avtoreaktiv
artması
və CD4+
Treglərinin azalması ilə otoimmün icazə verilən vəziyyətə doğru əlçatanlıq.
disregulyasiya, poliendokrinopatiya və enteropatiya (IPEX). Eynilə, Tregs-də ifadə edilən CD25 (IL2 reseptor α) molekulunun mutasiyaları enteropatiyaya, dermatitə, otoimmunitetin
Machine Translated by Google
Cənubi
Uels
Universiteti
digər təzahürlərinə və infeksiyalara qarşı həssaslığa səbəb olur. Yoxlama məntəqəsi inhibitoru Tcell molekulunda CTLA4-dəki mutasiyalar (həmçinin Yeni
Tregs-də
ifadə
olunur)
Treg
Giriş təmin edir:
funksiyasının itirilməsinə gətirib çıxarır və CTLA4 mutasiyasından asılı olaraq insanlarda çoxsaylı otoimmün sindromlarla nəticələnir. Siçanlarda lipopolisaxarid (lipopolisaxaridlərə cavab
verən və bej rəngli lövbər [LRBA]) zülalınınctla4
sökülməsi
körpələrdə
enterit,
hipoqammaqlobulinemiya
və otoimmün
sitopeniyalarla
xarakterizə olunan sindroma səbəb olur.
gen kütləvi
nəzarətsiz
limfoproliferasiyaya
və erkən ölümə
səbəb olur.
Nəhayət, mutasiyalar
Xroniki viral infeksiyalar Treg sayını və funksiyasını poza bilər. HİV1 infeksiyasında, xroniki antigen stimullaşdırılması Bcell repertuarının autoimmun icazə verən vəziyyətə doğru
dəyişməsinə səbəb olur, bu da müalicə olunmamış HİV1-ə yoluxmuş şəxslərin ~50%-də serum otoantikorlarına və ya otoimmün xəstəliyin klinik təzahürlərinə səbəb olan autoreaktiv
B hüceyrələrinin sayının artması və CD4+ Treglərinin azalması ilə nəticələnir.
Xərçəng immunoterapiyası üçün nəzarət nöqtəsi inhibəsinə əlavə olaraq, monoklonal antikorlar, immunorequlyasiya tolerantlığına nəzarətin normal səviyyələrini bərpa etmək üçün
otoimmün xəstəliklərdə tənzimlənməmiş toxunulmazlığı düzəltmək üçün immun modulyasiya üçün istifadə edilə bilər. Otoimmün və iltihabi xəstəliklərin müalicəsi üçün
monoklonal müalicələr hazırlanmış və uğurla istifadə edilmişdir (Cədvəl 3504). AntiCD20 (rituximab) kimi bəzi monoklonal antikorlar Bcell bədxassəli şişlərinin müalicəsi üçün də
istifadə edilmişdir. CTLA4Fc, revmatoid artrit (RA) və transplantasiya üçün immun supressiya ilə nəticələnən CD28 induksiyalı Tcell aktivləşməsinin qarşısını almaq üçün işlənib
hazırlanmışdır. TNFα-nın RA patogenezində mərkəzi rol oynadığı göstərilmişdir və antiTNFα anticisimləri RA-nın müalicəsində müvəffəqiyyət qazanmışdır və digər artrit, iltihablı
bağırsaq xəstəliyi və psoriaz da daxil olmaqla digər otoimmün sindromlar üçün təsdiq edilmişdir. α4 inteqrininə qarşı antikorlar α4β7+ T hüceyrələrinin mədə-bağırsaq traktına
miqrasiyasını maneə törədir və iltihablı bağırsaq xəstəliyini (İBD) müalicə etmək üçün istifadə olunur. TH17 sitokin IL17-nin sedef və monoklonal antidepressantlarda həddindən artıq
istehsal olunduğu aşkar edilmişdir.
Psoriasis üçün IL17 antikor terapiyası indi FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir (Chap. 57).
CƏDVƏL 3504
Bəziləri bədxassəli şişlərdə də istifadə olunan otoimmün xəstəlikdə klinik istifadə üçün təsdiqlənmiş monoklonal anticisimlər
FDA TƏSQİQ EDİLMİŞDİR
HƏDƏF
MOLEKUL
mAb, TƏZƏKLƏR,
FUNKSİYA
VƏ
AUTOimmun/İltihablı bədxassəli xəstəlik
DİGƏR/ŞƏRH
BISPECIFIC
mAb
CD52
T və B işarəsi
Alemtuzumab
limfosit alt qrupları
(Lemtrada)
Çox skleroz
Xroniki
Ticarət adı dəyişdirildi
limfositik
Camppath1H (xərçəng) üçün
leykemiya
Lemtrada (çox
skleroz)
İnsanlaşmış IgG1k
CD25
IL2-nin alfa zənciri
Basiliksimab
reseptor
(Simulekt)
Daclizumab
Basiliximab: kimerik
Çox skleroz
siçan/insan IgG1k
Daclizumab: insanlaşmış
Transplantasiyadan imtina
(Zenapax)
CD20
Bcell-də iştirak edir
Obinutuzumab
fərqləndirmə
(Qazıvə)
IgG1
Romatoid artrit
Bcell
Obinutuzumab birincidir
bədxassəli şişlər
təsdiq edilmiş glycoengineered
İbritumomab
Təkmilləşdirilmiş IgG1 mAb
tiuxetan (Zevalin)
ADCC
Tositumomab
Rituximab kimerikdir
(Bexxar)a
siçan/insan IgG1k
Ofatumumab
(Arzerra)
Ibritumomab tiuxetan və
tositumomab radioaktivdir
Rituximab
istifadə edilə bilən konjugatlar
(Rituxan)
şişlər dayandıqda
antiCD20-yə cavab verir
mAb
Yüklənib 2023124 2:15 P IP-niz 149.171.67.148
İbritumomab və
Fəsil 350: İmmunitet Sisteminin Tənzimlənməsi və Tənzimlənməməsi Mexanizmləri, Barton F. Haynes, Kelli A. Soderberq, Entoni S. Fauci Səhifə 11 / 15 ©2023 McGraw Hill.Bütün
hüquqlar qorunur. İstifadə Şərtləri • Məxfilik Siyasəti • Bildiriş • Əlçatanlıq tositumomab siçanlardır
IgG2a
Machine Translated by Google
tositumomab radioaktivdir
(Arzerra)
Yeni Cənubi Uels Universiteti istifadə edilə bilən konjugatlar
Rituximab
Giriş dayandıqda
təmin edir:
şişlər
(Rituxan)
antiCD20-yə cavab verir
mAb
İbritumomab və
tositumomab siçanlardır
IgG2a
CD80/CD86
Belatasept
Romatoid artrit
T üçün lazım olan siqnallar
(Nulojix)
Transplantasiyadan imtina
hüceyrənin aktivləşdirilməsi və
Abatasept
sağ qalma; liqand tələsi
(Orencia)
aktivləşməsinin qarşısını alır
(hər ikisi CTLA4Fc
CD28 immun
birləşmə zülalları)
Kostimulyatoru təmin edin
nəticəsində nəzarət məntəqəsi
immun supressiya
TNFα
İltihabi sitokin
Adalimumab
Crohn xəstəliyi, xoralı kolit,
TNF blokerlərinin hamısı deyil
ki, çoxlu sürücülər
(Humira)
RA, juvenil idiopatik artrit,
bütün əlamətlər üçün təsdiq edilmişdir
otoimmün xəstəliklər
Sertolizumab
psoriatik artrit, ankilozan
Narkotiklər kursivlə yazılmışdır
pegol (Cimzia)
spondilit, lövhə sedef,
biooxşarları: adalimumab,
Golimumab
hidradenit suppurativa, uveit
infliximab, infliximab,
Inflectra adalimumabatto
,
(Simponi)
İnfliximab
IgG1k mAbs;
(Remicade)
sertolizumab pegol
Etanersept
pegilləşdirilmiş Fab fraqmenti;
(Enbrel)
etanersept həll olunandır
a
Daha çox var
Fc:TNF reseptor tələsi
20-dən çox antiTNF
TNF-ni bağlayır (bir var
biooxşarları
biooxşar). Ən azı dörd
müxtəlif mərhələləri
biosimilar TNF blokerləri
inkişaf.
ildə təsdiq edilmişdir
Artıq
AB (infliximab üçün hər biri iki
təsdiq edilmişdir
və etanersept)
infliximab
biooxşar
(Remsima,
Inflectra, Flixabi),
etanersept
biooxşar
(Erelzi, Benepali),
və adalimumab
biooxşar
(Amjevita).
Bu sahə olacaq
çox dəyişmək
çox sürətlə
dosyelər indi
tənzimləmə altında
yoxlama.
Biosimilar var
şəkilçi verilir, məsələn,
etanerceptszzs
Yüklənib 2023124 2:15 P IP-niz 149.171.67.148
(Erelzi)
Fəsil 350: İmmunitetin Tənzimlənməsi və Tənzimlənməsinin Mexanizmləri, Barton F. Haynes, Kelli A. Soderberq, Entoni S. Fauci Səhifə 12 / 15 ©2023 McGraw Bütün
Hill.
hüquqlar
qorunur. İstifadə Şərtləri • Məxfilik SiyasətiBevacizumab
• Bildiriş • Makulyar kolorektal xərçəngin yaşlanmasına səbəb olan əlçatanlıq sitokin,
VEGF
Bevacizumab və
stimullaşdırır
(Avastin)
degenerasiya, makula ödemi,
qeyri-skuamöz
ramucirumab IgG1 mAb-dir
vaskulonez və
Ramucirumab
diabetik makula ödemi, diabetik
NSCLC, döş
xərçəng müalicəsi üçün
Machine Translated by Google
tənzimləmə altında
Yeni Cənubi Uels Universiteti
yoxlama.
Giriş təmin edir:
Biosimilar var
şəkilçi verilir, məsələn,
etanerceptszzs
(Erelzi)
VEGF
Sitokin ki
Bevacizumab
Yaşlanmış makula
kolorektal xərçəng,
Bevacizumab və
stimullaşdırır
(Avastin)
degenerasiya, makula ödemi,
qeyri-skuamöz
ramucirumab IgG1 mAb-dir
vaskulogenez və
Ramucirumab
diabetik makula ödemi, diabetik
NSCLC, döş
xərçəng müalicəsi üçün
angiogenez.
(Cyramza)
retinopatiya
xərçəng,
(ramucirumab əldə edilmişdir
Bəzilərində həddindən artıq istehsal edilmişdir
Aflibercept
glioblastoma,
faj ekranından);
iltihablı
(Eylea/Zaltrap)
böyrək hüceyrəsi
ranibizumab Fabdır
pozğunluqlar və şişlər
Ranibizumab
karsinoma, mədə
fraqment (tək qol
artmasına səbəb olmaq
(Lucentis)
xərçəng və ya
bağlayıcı). Qısa yarısı var
mədə-ezofageal
idarə olunarsa həyat
qan təchizatı.
qovşaq
venadaxili, lakin belədir
adenokarsinoma
yerli inyeksiya zamanı stabildir
gözə. Aflibercept a
optik ilə liqand tələ
(Eylea) və xərçəng (Zaltrap)
tətbiqlər.
IL4 reseptoru
Reseptor ki
Dupilumab
Atopik dermatit (ekzema),
alfa alt vahidi
IL4 və IL-də vasitəçilik edir
(Dupiksent)
steroid asılı astma
Mast hüceyrələrinə bağlanır,
Omalizumab
Astma
bazofillər və s
(Xolair)
13 səbəb olur
iltihab
IgE
IgG1k mAb da söndürülür
IgErelated şərtləri müalicə
Fc ifadə edən hüceyrələr
etmək üçün etiket (allergik rinit,
epsilon reseptoru və
dərman allergiyası, digər)
sərbəst buraxılmasına səbəb olur
iltihablı
sitokinlər
Alpha4
Alpha4 inteqrin
Vedolizumab
dağınıq skleroz, Crohn xəstəliyi,
IgG4 natalizumab terapiyası
inteqrin
çıxışını asanlaşdırır
(Entyvio)
və xoralı kolit
ilə əlaqələndirilmişdir
iltihablı hüceyrələr
Natalizumab
John tərəfindən törədilən PML
qandan
(Tysabri)
Cunningham virusu
bağırsaqda və ya boyunca
immun çatışmazlığı
qan-beyin baryeri
xəstələr. IgG1k vedolizumab
ilə əlaqəli olmaya bilər
PML.
tamamlayıcı
Komplementi maneə törədir
Ekulizumab
Qırmızı qanın məhv edilməsinin qarşısını alır
C5
kaskad
(Solaris)
aktivləşdirilmiş tamamlayıcı ilə hüceyrələr
IgG2/4 mAb
(paroksismal gecə
hemoglobinuriya)
IL1
Canakinumab
Nadir iltihabi sindromlar,
Canakinumab bir IgG1k-dir
(Ilaris)
aktiv yetkinlik yaşına çatmayan artrit, gut
mAb; rilonasept bir IL1-dir
IL1-in həddindən artıq istehsalı
Rilonasept
artrit
IL1R-dən hazırlanmış tələ
və iltihablı
(Arkalist)a
Kriopirin mutasiyaları
gətirib çıxarmaq
insan mAb Fc ilə birləşdirilir
xəstəlik; IL1 də
bölgə.
başqa sürür
Yüklənib 2023124 2:15 P IP-niz 149.171.67.148
iltihabi
xəstəliklər və Tənzimlənməməsi Mexanizmləri, Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Entoni S. Fauci Səhifə 13 / 15 ©2023 McGraw Hill. Bütün hüquqlar
Fəsil 350: İmmunitet Sisteminin
Tənzimlənməsi
qorunur.
İstifadə Şərtləri • Məxfilik Siyasəti • Bildiriş • Əlçatanlıq
IL6
IL6-nın həddindən artıq ifadəsi
Siltuximab
Pseudo
Sıçan/insan kimerik
ilə bağlıdır
(Silvant)
bədxassəli xəstəlik:
IgG1κ
IL1
Canakinumab
Nadir iltihabi sindromlar,
Canakinumab bir IgG1k-dir
gətirib çıxarmaq
(Ilaris)
aktiv yetkinlik yaşına çatmayan artrit, gut
Yeni Cənubi Uels Universiteti mAb;
rilonasept bir IL1-dir
IL1-in həddindən artıq istehsalı
Rilonasept
artrit
IL1R-dən hazırlanmış tələ
və iltihablı
(Arkalist)a
Kriopirin mutasiyaları
Machine Translated by Google
Giriş təmin edir:
insan mAb Fc ilə birləşdirilir
xəstəlik; IL1 də
bölgə.
başqa sürür
iltihabi xəstəliklər
IL6
IL6-nın həddindən artıq ifadəsi
Siltuximab
Pseudo
Sıçan/insan kimerik
ilə əlaqələndirilir
(Silvant)
bədxassəli xəstəlik:
IgG1κ
Castleman's
çoxsaylı bədxassəli şişlər
xəstəlik (oxşar
limfoma)
IL6R (IL6
Cari təsdiqlər
Tosilizumab
Romatoid artrit,
İnsan/siçan kimerik
reseptor)
IL6-nın roluna əsaslanır
(Aktemra)
poliartikulyar juvenil artrit,
üçün ilkin təsdiqlə mAb
təşviq etmək
uğursuzluqdan sonra RA-da effektivlik
yetkinlik yaşına çatmayan idiopatik artrit
TNF blokatoru
iltihablı
otoimmün xəstəlik
BAFF (şiş
Proliferasiyada rolu
Belimumab
nekroz faktoru
və B-nin fərqləndirilməsi
(Benlysta)
super ailə
hüceyrələr
Sistemik lupus eritematosus
IgG1γ/λ
üzv 13b)
SLAMF7/CD319 SLAMF7 tetikler
aktivləşdirmə və
Elotuzumab
Çoxsaylı
Bu IgG1k mAb düşünülür
(İstifadəçi)
miyelom
SLAMF7 reseptorunu aktivləşdirmək
fərqləndirmə a
və ikinci dərəcəli olmaq
geniş çeşiddə
vasitəçilik mexanizmi
immun hüceyrələri (anadangəlmə
ADCC və çoxlu miyeloma
və adaptiv immun
hüceyrələr
cavab) ola bilsin
ilk növbədə vasitəçilik edir
təbii öldürücü hüceyrələr və
miyelom hüceyrələri
IL5
Fərqlənməyə səbəb olur
Reslizumab
və yaşaması
(Cinqair)
eozinofillər
Astma
Hər iki IgG1k mAb
Mepolizumab
(Nukala)
IL17A
İltihabi sitokin Ixekizumab
(Talts)
Lövhə sedef, ankilozan
Ixekizumab bir IgG4-dür;
spondilit
secukinumab bir IgG1k-dir
Secukinumab
(Cosentyx)
aYalnız ABŞ-da istifadə üçün təsdiq edilmişdir.
Qeyd: MAb təsdiqlərinin aktiv şəkildə yenilənmiş xülasəsini burada tapa bilərsiniz
www.antibodysociety.org
. mAb siçan, kimerik (insan Fc bölgəsi), insanlaşmış və ya ola bilər
insan; tələlər reseptorlardan əldə edilir və hədəfi bağlamaq üçün təbii reseptorla rəqabət aparır; bispesifik mAb-lar iki fərqli hədəfə bağlanmaq üçün hazırlanmışdır
eyni vaxtda (ümumiyyətlə immun hüceyrəni hədəf hüceyrə ilə təmasda saxlamaq, bununla da hədəf hüceyrənin öldürülməsinə səbəb olmaq). Antikor dərman konjugatı (X): toksin və ya radioizotop
effektivliyi artırmaq üçün mAb-a əlavə olunur. Yalnız Birləşmiş Ştatlarda istifadə üçün təsdiqlənmiş agentlər qeyd olunur; digərləri həm Birləşmiş Ştatlarda, həm də Birləşmiş Krallıqda təsdiq edilmişdir.
İxtisarlar:
ADCC, antikordan asılı hüceyrə vasitəçiliyi ilə sitotoksiklik; BAFF, Bcell aktivləşdirici faktor; CTLA4, sitotoksik Tcell lenfositlə əlaqəli protein4; AB,
Avropa Birliyi; Ig, immunoqlobulin; FDA, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi; IL, interleykin; mAb, monoklonal antikor; NSCLC, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi; PML,
mütərəqqi2023124
multifokal leykoensefalopatiya;
RA, romatoid artrit; SLAMF7, siqnal verən lenfosit aktivləşdirmə molekulu ailə üzvü 7; TNF, şiş nekrozu
Yüklənib
2:15 P IP-niz 149.171.67.148
FəsilBütün
Hill.
350: İmmunitetin
hüquqlar qorunur.
Tənzimlənməsi
İstifadə
vəŞərtləri
Tənzimlənməsinin
• Məxfilik Siyasəti
Mexanizmləri,
• Bildiriş Barton
• Əlçatanlıq
F. Haynes, Kelli A. Soderberq, Entoni S. Fauci Səhifə 14/15 amil; VEGF, damar endotelinin böyümə faktoru.
©2023 McGraw
Mənbə: Monoklonal antikorlar və əlaqəli zülallarla terapiyanın inkişafı kitabından HM Shepard Kral Həkimlər Kollecinin icazəsi ilə yenidən nəşr edilmişdir.
və başqaları, 17:220, 2017; Müəllif Hüquqları üzrə Clearance Center, Inc vasitəsilə ötürülən icazə.
eyni vaxtda
(ümumiyyətlə by
immun
hüceyrəni hədəf hüceyrə ilə təmasda saxlamaq, bununla da hədəf hüceyrənin öldürülməsinə səbəb olmaq). Antikor dərman konjugatı (X): toksin və ya radioizotop
Machine
Translated
Google
Yeni Cənubi Uels Universiteti
effektivliyi artırmaq üçün mAb-a əlavə olunur. Yalnız Birləşmiş Ştatlarda istifadə üçün təsdiqlənmiş agentlər qeyd olunur; digərləri həm Birləşmiş Ştatlarda, həm də Birləşmiş Krallıqda təsdiq edilmişdir.
Giriş təmin edir:
İxtisarlar:
ADCC, antikordan asılı hüceyrə vasitəçiliyi ilə sitotoksiklik; BAFF, Bcell aktivləşdirici faktor; CTLA4, sitotoksik Tcell lenfositlə əlaqəli protein4; AB,
Avropa Birliyi; Ig, immunoqlobulin; FDA, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi; IL, interleykin; mAb, monoklonal antikor; NSCLC, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi; PML,
mütərəqqi multifokal leykoensefalopatiya; RA, romatoid artrit; SLAMF7, siqnal verən lenfosit aktivləşdirmə molekulu ailə üzvü 7; TNF, şiş nekrozu
amil; VEGF, damar endotelinin böyümə faktoru.
Mənbə: Monoklonal antikorlar və əlaqəli zülallarla terapiyanın inkişafı kitabından HM Shepard Kral Həkimlər Kollecinin icazəsi ilə yenidən nəşr edilmişdir.
və başqaları, 17:220, 2017; Müəllif Hüquqları üzrə Clearance Center, Inc vasitəsilə ötürülən icazə.
Treglər immunosupressiv dərmanların azaldılması və ya dəyişdirilməsi perspektivi ilə otoimmün və otoinflamatuar xəstəliklərdə immun tolerantlığın bərpası
üçün terapevtik namizədlərdir. CAR T hüceyrələri kimi, Treg terapiyası da otoloji Treg hüceyrələrinin in vitro genişlənməsini və otoimmün və ya iltihabi
xəstəlikləri olan şəxslərə təkrar infuziya edilməsini nəzərdə tutur. Treg terapiyasını antigenspesifik immun cavabların bastırılması üçün daha məqsədəuyğun
etmək üçün, CAR T texnologiyası Tregləri patogen T və B hüceyrələrinə yönləndirmək üçün istifadə olunur. Treg hüceyrə terapiyası transplantasiya zamanı və 1ci tip şəkərli diabetin inkişafının qarşısının alınması üçün graft versushost xəstəliyinin müalicəsi üçün insan klinik sınaqlarındadır (Fəsil 404).
YAŞLANMADA İMMUNUN DİSREQULASİYASI
İnsanlarda immun sisteminin qocalması həm anadangəlmə, həm də adaptiv immunitetin azalması ilə xarakterizə olunur. Yaşlanma həm də paradoksal olaraq
otoimmün xəstəlik riskinin artması ilə "iltihab" adlanan xroniki iltihab vəziyyəti ilə əlaqələndirilir. Yaşlanma NK hüceyrə funksiyasının azalması, tollşəkilli reseptorların
monosit/makrofaq immun hüceyrə ifadəsinin azalması, kemotaksis və faqositozun azalması, MHC ifadəsi və siqnalının azalması ilə əlaqələndirilir. Polimorfonükleer
hüceyrələr kimi digər faqositik hüceyrələr də eyni şəkildə disfunksionaldır. Yaşlı fərdlərdə dendritik hüceyrələr azalmış sayda antigen təqdimetmə funksiyası və
siqnalı ilə mövcuddur. Adaptiv immunitet antikor repertuarının genişliyinin azalması, B hüceyrələrinin sayının azalması və spesifik antigenlərə Bcell reaksiyalarının
azalması ilə eyni şəkildə pozulur. Eynilə, antigenə Tcell reaksiyaları, məsələn, mövsümi qrip peyvəndi kimi azalır.
Yaşlanma iltihabi sitokinlər, kemokinlər və digər iltihab vasitəçiləri ifraz edən bir çox toxumalarda qocalmış hüceyrələrin yığılması ilə xarakterizə olunur. "İltihablı"
sindromda gücləndirilmiş sitokin istehsalının rolunun ən yaxşı nümunəsi yaşla əlaqəli immunitet sisteminin azalmasına səbəb olan əsas hadisə olan timus
atrofiyasıdır. Həyat boyu timusun ölçüsü azalır və sadə Tcell çıxışı azalır; Yetkinlik dövründən başlayaraq, timositlərin sayı getdikcə azalır ki, ~50 yaşdan sonra
timositlərin ~90%-i timusun perivaskulyar boşluğunda adipositlərlə əvəz olunur. Timik adipositlər lösemi inhibitor amil, onkostatin M, IL6 və kök hüceyrə faktoru
(SCF) istehsal edir. Bu sitokinlərin gənc siçanlara tətbiqi timus atrofiyasına səbəb olur və bu timosupressiv sitokinlərin timosit itkisini aktiv şəkildə induksiya etdiyini
nümayiş etdirir.
Digər yerlərdə olan adipositlər də toxumaların qocalmasına kömək edən iltihablı sitokinlər istehsal edir. Nəhayət, SARSCoV1, Yaxın Şərq tənəffüs sindromu
və ya SARSCoV2 infeksiyası nəticəsində yaranan tənəffüs çatışmazlığı IL6 həddindən artıq istehsalı ilə sitokin ifrazı sindromu ilə əlaqələndirilir ki, bu da ən çox yaşlı
insanlarda baş verir.
ƏLAVƏ OXUYUN
Ferreira LMR və başqaları: Yeni nəsil tənzimləyici T hüceyrə terapiyası Nat Rev Drug Discov 18:749, 2019. [PubMed: 31541224]
Goodnow CG: Otoimmün xəstəliyin çox mərhələli patogenezi. Hüceyrə 130:25, 2020.
Lim WA, İyun CH: Xərçəngi müalicə etmək üçün immun hüceyrələrin mühəndisliyi prinsipləri. Hüceyrə 168:724, 2017. [PubMed: 28187291]
Schildberg FA et al: B7CD28 liqandreseptor ailəsində koinhibitor yollar. İmmunitet 44:955, 2016. [PubMed: 27192563]
Sharma P, Allison JP: İmmun nəzarət nöqtəsi terapiyasının gələcəyi. Elm 348:5661, 2015.
Sharma P, Allison JP: İmmun nəzarət nöqtəsi terapiyasının mexanizmlərinin tədqiqi. Təbiət Rev İmmunol 20:75, 2020.
Sharpe A, Pauken KE: PD1 yolunun müxtəlif funksiyaları. Nat Rev Immunol 18:153, 2018. [PubMed: 28990585]
Wei SC et al: İmmun nəzarət nöqtəsi blokadası terapiyasının əsas mexanizmləri. Xərçəng Discov 8:1069, 2018. [PubMed: 30115704]
Yüklənib 2023124 2:15 P IP-niz 149.171.67.148
Fəsil 350: İmmunitet Sisteminin Tənzimlənməsi və Tənzimlənməməsi Mexanizmləri, Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Entoni S. Fauci Səhifə 15 / 15©2023
McGraw Hill. Bütün hüquqlar qorunur. İstifadə Şərtləri • Məxfilik Siyasəti • Bildiriş • Əlçatanlıq