EİKOZANOİDLER 1 Eikozanoidler-1 Eikozanoidler, omurgalı hayvanların çeşitli dokularında son derece güçlü hormon benzeri etkilerinin çeşitliliği ile bilinen, 20 karbonlu poliansatüre yağ asidi olan 20: 4 5, 8, 11, 14 araşidonik asit türevi bileşiklerdir. 2 Eikozanoidler-2 Eikozonoidlerin yapısını oluştaran 20 karbonlu çok çifte bağlı yağ asitlerinden ikisi eikozatrienoik asit(20:3-6) ve eikozatetraenoik asit (20:4-6) linoleik asitin (18:2-6) türevleridir ve omega6 sınıfının üyesidirler. Eikozotetraenoik asit için genel ad araşidonik asittir.Eikozopentaenoik asit ise omega 3 sınıfının üyesi ve linolenik asit türevidirler.Normal koşullarda hücre membranlarındaki fosfolipitlerin yapısında en fazla çoklu doymamış yağ asidi eikozo tetraenoik asit yani araşidonik asit bulunur.Bu nedenle fosfolipazlar aktive olduğunda serbestleşen 20 karbonlu çok çifte bağlı yağ asitlerinin de çoğu araşidonik asittir. 3 4 Eikozanoidlerin biyosentezi Eikozanoidler, araşidonattan sentezlenirler. Spesifik bir fosfolipaz, eikozanoid sentezi için, hormonal veya diğer uyarılara yanıt olarak membran fosfolipidlerinden araşidonatı serbestleştirir. 5 Eikozanoidlerin biyosentezi Biosentetik öncül: Yağ asiti: Yapısı : Dietle alınan öncül: Yağ asiti: Yapısı : Eikozotrienoik 20:3-6 Araşidonik 20:4-6 Linoleik asit 18:2-6 Linoleik asit 18:2-6 Eikozopentaenoik asit 20:5-3 Linolenik asit 18:3-3 EİKOZANOİD SENTEZ YOLLARI: Eikozanoid sentezinde ilk basamak; eikozanoid yapımını başlatan bir uyarı geldiğinde örneğin sinyal üreten bir bileşik (büyüme faktörü yada sitokin gibi) hücre membranının dış yüzeyinde yerleşmiş olan özgül reseptörü ile etkileşir.Bu hücre içi Ca2 nin hareketine yol açan bir dizi tepkimeyi başlatır ve sitozolik Ca+2artışı fosfolipaz A2yi aktive eder.Aktive olan fosfolipaz A2 hücre membranındaki fosfatidilkolinden araşidonik asiti hidrolize eder.Araşidonik asit salınımı için diğer bir yol bazı hücreler tarafından kullanılır. Reseptör aracılı fosfolipaz C aktivasyonu ile membran yapısındaki inozitolfosfogliseridden fosforilinozitol grubunu hidroliz eder,araşidonik asit içeren bir diaçilgliserol oluşturur. DAGlipaz tarafından katalizlenen ek bir hidrolitik tepkime ile de araşidonik asit serbestleşir. 6 7 Bazı hücreler fosfolipaz A2 yolunu, bazıları ise fosfolipaz C yolunu kullanır. 8 Araşidonattan eikozanoid sentezi için üç yol vardır: -Siklooksijenaz yolunda prostaglandinler ve tromboksanlar oluşur. -Lipoksijenaz yolunda lökotrienler, hidrosieikozatetraenoik asitler (HETE) ve lipoksinler oluşur. -Sitokrom P450 epoksijenaz yolunda epoksitler ve dioller oluşur. 9 Araşidonik asit sentezinden sonra eikozanoid sentezi için üç yol vardır.Birisi, prostaglandinler ve tromboksanları oluşturan siklooksijenaz yoludur.İkincisi lökotrienleri oluşturan lipooksijenaz yolu ve üçüncüsüde epoksit ve diolleri oluşturan sitokrom P450 epooksijenaz yoludur Genelde hücreler her üç yolu birden içermezler,hücrelerin çoğu tek bir temel ürün yaparlar.Örneğin endotel hücreleri öncelikle araşidonik asiti prostaglandinlere çevirirken nötrofiller tarafından yapılan temel ürün lökotrienlerdir. 10 Hücrelerin çoğu bir temel ürün yapar. Örneğin endotel hücrelerinde öncelikle prostaglandin, nötrofil lökositlerde lipoksijenaz ürünleri sentezlenir. Trombositler hem siklooksijenaz hem de lipoksijenaz ürünü yaparlar. 11 Eikozanoidler PROSTAGLANDİNLERİN ADLANDIRILMASI: Prostaglandinler bir büyük harf ve bir altta yazılan küçük rakamla gösterilir.PGE1de olduğu gibi büyük harf varolan halka tipini gösterir.Doğal olarak bulunan prostaglandinlerde yedi tip halka vardır.Bunlar A,B,D,E,F,G,H ve I serilerinde prostaglandinlerin oluşmasını sağlar. Prostaglandinlerin alt tarafında bulunan sayı hidrokarbon yan zincirindeki doymamış (çift bağ) sayısını gösterir.Tromboksanın aktif şekli olan TXAnın, prostaglandinlerden tek farkı siklopentan olan halka yapısına bir oksijen atomu eklenmiş olmasıdır.Sadece 5 prostaglandin vücutta yaygın olarak dağılmışlardır.Bunlar birincil prostaglandinler olarak bilinirler ve hepsi de 2 serisindendir. PGD2,PGE2,PGF2, PGI2 ve TxA2 hepside araşidonik asitten sentezlenirler. 12 Prostaglandin sembolündeki A, B, D, E, F, G, H, I büyük harfleri, moleküldeki halka tipini göstermektedir. F serisinde 9 ve 11.C atomlarına bağlı –OH ın poziyonununu gösteren alfa sembolu –OH ın düzlemin altında bulunduğuna işarettir. 13 Prostaglandin sembolünde büyük harften sonra gelen ve alta yazılan küçük rakam, moleküldeki doymamış bağ sayısını göstermektedir. Doğal olarak bulunan bütün prostaglandinler C-15 de bir –OH grubu içerirler. 14 Bazı önemli eikosonoidlerin kimyasal yapıları PGE2 TXA2 LTA4 15 Memeli hücreleri tarafından yapılan prostaglandinlerin çoğu araşidonik asitten sentezlenen 2-serisindendir (PGE2, PGI2, TXA2 ve diğerleri). Siklooksijenaz yolu Siklooksijenaz yolunda prostaglandin sentezi için, zardan serbestleştirilen araşidonik asit, siklooksijenaz (COX) aktivitesi içeren [PGH sentaz (PGHS)] enzimi etkisiyle prostaglandin endoperoksit üzerinden PGH2’ye dönüştürülür. 16 17 18 COX-1 daha çok mide mukoza, barsak, böbrek ve trombositler ile vasküler endotelyal hücrelerde bulunmaktadır, buna karşılık COX-2 inflamasyona yanıt olarak makrofajlar ve monositler tarafından indüklenmektedir. Klasik NSAİ’ler her iki enzimi birden inhibe ederken COX-2 inhibitörleri yan etki ortaya çıkmaksızın inflamasyonu baskılamaktadır. İbuprofen, indomethacin,naproxen, phenylbutazon ve aspirin COX-1 ve COX-2 yi inhibe eden yaygın kullanılan NSAI ilaçlardır. Celebrex (celecoxib), valdecoxib, lumiracoxib sadece COX-2 yi hedef alan inhibitör ajanlar olup Kanser ve romatoid artrit li hastalarda ağrıyı azaltmak amacıyla kullanılmaktadır. Kortikosteroid ilaçlar ise fosfolipaz A2 yi inhibe ederler. 19 COX-2/COX-1 İNHİBİTÖRLERİ NSAI ilaçlar periferik etkileri ile iltihap ve ona bağlı ağrıyı azaltan ilaçlardır.Antiinflamatuar etkileri glukokortikoidlere göre azdır ancak bilinç bulanıklılığı ve bağımlılık yapmadıkları için ağrılı durumların çoğunda tercih edilirler.Analjezik, antipiretik ve antiinflamatuar etkilerinde COX enzimini inhibe etmeleri temel rol oynar.COX-1’i ve inflamasyonda indüklenen COX-2’yi inhibe ederler.Mide, barsak ve böbrekler üzerine olan olumsuz yan etkileri COX-1 inhibisyonuna, antiinflamatuar etkileri COX-2 inhibisyonuna bağlıdır.Bu neden ile teorik olarak iyi bir NSAI ilacın COX-2/COX1 inhibitör etkinlik oranı en yüksek olmalıdır. COX-2 üzerine selektif etkinliği olan selekoksib ve rofekoksib yanlızca inflamasyon durumlarında kullanılan pahalı ilaçlardır. 20 Asetilsalisilik asit analjezik, antipiretik, antienflamatuar ve antiagregan etkilere sahiptir. Asetilsalisilik asit bu etkilerini, siklooksijenaz enzimini dönüşümsüz asetilasyon ile inhibe ederek gerçekleştirir. Siklooksijenaz (prostaglandin sentetaz) enziminin inhibisyonu ağrı, ateş, enflamasyon ve agregasyondan sorumlu prostaglandinlerin sentezini önlemektedir. 21 Tromboksanlar Prostaglandinlerden farkı, halkaya bir oksijen atomu (O) eklenmiş olmasıdır. TXA2; trombositler tarafından sentezlenir, arterleri daraltır ve trombosit agregasyonunu tetikler. Yarı ömrü 30 saniye kadardır; hızla inaktif bir metabolit olan TXB2’ye dönüştürülür. 22 Siklooksijenaz yolu PGH2, başka bir zara bağlı enzime geçer; bu enzim de onu hücre tarafından yapılan prostaglandin ürününe dönüştürür. Endotel hücresinden salınan temel ürün PGI2 iken, trombositlerden salınan temel ürün TXA2’dir. 23 PGI2nin biyolojik etkileri: Trombosit agregasyonunu güçlü bir şekilde inhibe eder. Böbreklerden renin salınımını stimüle eder.Böylece de Na ve H2O tutulumuna sebep olur. Mide asit salınımı inhibe eder. Bronkodilatatördür. Vazodilatatördür ve hipotansif etkileri vardır. PGE2nin biyolojik etkileri: Bronkodilatasyon Mide asit salgısını güçlü bir şekilde inhibe eder. PGE2 düşük dozlarda hamile bir kadında uterusu kasar,yüksek dozlarda ve hamile olmayan kadınlarda ise uterusu gevşetir. Vazodilatasyon yapar. Yağ dokusunda adenilat siklazı inhibe edip cAMPyi azalttığından lipolizi inhibe eder. 24 PROSTAGLANDİN D2: Temel olarak mast hücrelerinden salınan prostaglandindir. Vazodilatatör ve bronkokonstriktör etkilidir. PGF2 nın biyolojik etkileri: Vazokonstriksiyon yapar. Bronkokonstriksiyon yapar. Uterus düz kaslarında konstriksiyona yol açar. TROMBOKSAN A2 :Vücutta temel olarak trombositlerde sentezlenir.Etkisini reseptöre bağlandıktan sonra adenilat siklaz enzimini inhibe edip hücre içi cAMP düzeyini düşürerek gösterir. TxA2 nin biyolojik etkileri: En önemli etkisi trombositlerin adezyon ve agregasyonunu 25 sağlarlar.Vazokonstriksiyon yaparlar. Prostaglandierin bir diğer etkisi de renin salınımını stimüle etmeleridir.(PGI2) Renin artınca aldosteron artar.BARTTER sendromunda böbrekte prostaglandin sentezi artmıştır, bu neden ile hiperreninemik hiperaldosteronizm oluşmuştur. Kortizol gibi glukokortikoitler prostaglandinlerin sentezini inhibe ederek proinflamatuar prostaglandinlerin yapımını azaltırlar. Doğum eyleminin başlamasında esas rolü oynadıkları düşünülmektedir. Doğum eyleminden önce ve doğum eylemi sırasında PGE2 ve PGF2 düzeyleri artar. PG inhibitörleri (aspirin ve indomethacin) preterm doğumu önler ve gebeliği uzatır. 26 Steroidler, güçlü bir enzim inhibitörü olan Lipokortin’in sentezini arttırır ki; bu şekilde Fosfolipaz A2 ve fosfolipaz C aktivasyonunu baskılayarak enflamatuar proseste önemli işlevleri olan Prostaglandin , Tromboksan A2 ve Lökotrien sentezini önler. Prostoglandinler, tıpta tedavi amaçlı olarak kullanılmıştır. PGF2a ve PGE2 abortus yapıcı etkileri nedeniyle medikal abortus amacıyla kullanılabilir. PGE2 bronşial astım tedavisinde alternatif olarak kullanılır .Gastrik ve Duodenal ülserlerde ve yeni doğanlarda ductus arteriocusun kapalı olduğu kalp hastalıklarında tedavi olarak kullanılır. 27 Lipoksijenaz yolu Lipoksijenazlar çözünebilen enzimlerdir. Ancak 5lipoksijenaz, aktive olunca bir zara tutunur. Lipoksijenazlar, bir karbona bir tek oksijen molekülünün eklenmesini katalizleyerek bir çift bağ oluşturur ve bir hidroperoksi grup yaratırlar. 5-lipoksijenaz, nötrofillerde; 12lipoksijenaz trombositlerde; 15-lipoksijenaz eozinofillerde boldur. 28 Araşidonik asitin lipooksijenaz yolu ürünü olan LOKOTRİENLERde halka yapısı bulunmaz.Üç değişik lipooksijenaz araşidonik asidin 5. 12 ve 15. konumlarına oksijen sokarak hidroperoksidleri oluşturur. Sadece 5-lipooksijenaz enzimi lökotrienleri meydana getirir. Lökotrienler 5-HPETE den oluşurlar.Özellikle lökositlerde aktif olan bu yolda 5-HPETE asit lökotrien A4 e (LTA4 ) dönüşür.LTA4 için 2 metabolik yol vardır.Birisi yapıya LTB4 oluşturmak için bir H2O molekülünün eklenmesi diğer alternatif yolda glutatyon transferaz enzimi ile glutatyon ile birleşerek LTC4 molekülünü oluşturmasıdır.Bunu izleyen basamakta LTC4 de glutatyonun glutamat aminoasiti gama-glutamil transpeptidaz aracılığı ile uzaklaştırılıp LTD4 oluşur.Son basamakta da glisin aminoasiti uzaklaştırılır ve LTE4 oluşur. 29 Lipoksijenaz yolu Lökotrienler, lökositlerde araşidonik asitten 5lipoksijenaz etkisiyle oluşan 5-HPETE’ten oluşurlar. 30 30 Lipoksijenaz yolu Lökotrien sentezinde görevli 5-lipoksijenaz inhibitörleri astım tedavisinde kullanılırlar; zileuton bunlardan biridir. 31 Lipoksijenaz yolu Lipoksinler, 15- ve 5-lipoksijenaz etkisiyle araşidonik asidin ardışık oksidasyonu sonucu oluşurlar. Lipoksin A; nötrofillerde süperoksit anyon oluşumunu uyarır, kemotaksise neden olur. 32 Lökotrienlerin biyolojik etkileri: Lökotrien B4 :Enflamasyon bölgesine çok güçlü bir şekilde nötrofil ve eozinofillerin göç etmesini sağlar yani güçlü bir kemotaktik maddedir. Lökotrien C4 ve Lökotrien D4 (SRS-A maddesi) Bronkokonstriksiyon yapıcı etkisi çok güçlüdür. Güçlü bir vazokonsriktördür. Damar geçirgenliğini arttırıcı etkisi vardır. Lökotrien D4 aynı zamanda yavaş etkileyen anafilaksi maddesi olarak ta bilinir. 33 Aktivitelerinin en fazla olduğu yerler ; lökositler, mast hücreleri,trombositler ve akciğerlerdir. Lokotrien B4 kemotaktik özelliği nedeni ile nötrofil ve eizonofilleri inflomasyon bölgesine çeker. SRS-A solunum yollarını histamine göre 1000 kat daha kasabilir. Hipertansiyonlu hastalarda NSAI ilaçlar kullanılmamalıdır, çünkü aşırı üretilen lokotrienler damarları kasar. 34 OH COOH O H3C COOH O CH3 N O N H O CH3 O Acetylsalicylic acid Acetaminophen Indomethacin Cl O O S COOH H3C O OH Cl H N N H N O N Cl Diclofenac S O CH3 O Piroxicam O Rofecoxib (COX-2) 35 36 fatty acids prostaglandins O OH O2 aspirin and ibuprofen inhibit this step arachidonic acid O H O CO2H O H O2H PGG2 H CO2H HO H OH Prostaglandin E2 37 Sitokrom P450 epoksijenaz yolu Sitokrom P450 epoksijenaz yolunda araşidonik asitten oluşan ana ürünler epoksitlerdir (EET). Epoksitler, vazoaktiftirler ve böbrek fonksiyonları üzerine etkilidirler. 38 O O linoleoic acid O O H O OH omegaomega-3fatty acids 39 H
