ANTİDEPRESANLAR

ANTİDEPRESANLAR
Doç.Dr. Aslı Kuruoğlu
GÜTF Psikiyatri AD
2002-2003
Psikiyatrik Yaklaşım
•
•
•
•
•
•
Tanısal değerlendirme
Hasta ve yakınlarının güvenliği
İşlevsel kayıpların değerlendirilmesi
Tedavi ortamının belirlenmesi
Terapötik anlaşma
Hasta ve yakınlarının eğitimi
Tedavi Aşamaları
1. Dönem
• Akut dönem tedavisi, hasta için uygun
herhangi bir tedavi yönteminin başlanması ile
yanıt alınması arasındaki tedaviyi içerir.
• Tedaviye yanıt: (4-6hft) belirtilerde %40-60
gerileme
• Remisyon: En az iki haftalık asemptomatik
dönem
• Komplike olmayan depresyonlarda remisyon:
%65-75
• Tedaviye yanıt oranı, remisyondan %10-15
daha fazladır.
2. Dönem
• Amaç: Nüksleri önlemek ve tümüyle eski
psikososyal işlevselliğe ulaşmak
• Yineleyen depresyon olmasa bile ilk 6 ay
içinde ilaç sonlandırılması: %50 nüks
• Devam tedavisi ile: %10 nüks
• İyileşme:
– Nörobiyolojik işlevlerin düzelmesi (?)
– 4-6 ay stabil remisyon ile iyileşme dönemi
başlar.
3. Dönem
• Hastaların %50-85’inde depresyon
yineler (1: 50%, 2: 70%, 3: 90%).
• Yineleme riski:
–
–
–
–
Kadınlar
Öncesine ait yineleyen epizodlar
İyleşme sonrası distimik belirtilerin sürmesi
Diğer psikiyatrik ve bedensel hastalıkların
varlığı
– Ailede DDB öyküsü
3. Dönem
• İki epizod arasındaki sürenin 2.5 yıldan
az olduğu olgularda 5 yıllık koruyucu
tedavi
• Önceki depresyon epizodlarında suisid
düşünceleri ya da psikososyal alanlarda
işlevselliği etkilenmesi gibi ağır
belirtilerin varlığı
Antidepresan Etki
• Sinaptik aralıkta NT artışı
• Reseptör downregülasyonu (kortikal
beta1 ve 5-HT2A )
• Uzun süreli kullanımda gen
ekspresyonunu değiştirmeleri
Gen Ekspresyonu
Oluşan protein:
– Hücre yapısına girebilir.
– Enzim, nörotransmitter olabilir.
– Uyarı iletimini, reseptör yapısını/aktivitesini,
iyon kanal geçirgenliğini etkileyebilir.
İlaç seçimi
•
•
•
•
•
•
•
•
Belirtiler
Yan etkiler
Daha önce yanıt alınan ilaçlar
Güvenilirlik
Etkileşmeler
Özel durumlar (gebelik, komorbidite)
Toksisite
Maliyet
Antidepresanların Etki Düzeneğine
Göre Sınıflandırılması-I
1. Monoaminoksidaz inhibitörleri (MAOI)
a. Seçici olmayan ve geridönüşsüz MAOI
İproniazid, İzokarboksazid, Tranilsipromin,
Fenelzin
b. Seçici ve geri dönüşsüz MAOI
Klorgilin (MAO-A)
c. Seçici ve geri dönüşlü MAOI
Moklobemid (Aurorix), Braforamin, Taloksaton,
Befloksaton, Cimoksaton
Antidepresanların Etki Düzeneğine
Göre Sınıflandırılması-II
2. Monoamin geri alım inhibitörleri
a. Trisiklik antidepresanlar (TSA)
b. Trisiklik olmayan antidepresanlar (SNRI)
3. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI)
4. Serotonin modülatörleri
5. Noradrenalin-Serotonin modülatörleri (2-adr
Antagonistleri)
6. Noradrenalin geri alım inhibitörleri (NARI)
7. Dopamin-Norepinefrin geri alım inhibitörleri
(DNRI)
Etki Düzenekleri
Olası Etki Düzenekleri
NE S
GAİ GAİ
TCA, TeCA
++
SSRI
SNRI
Diğer Antagonist Etkiler
DA S2A,2C Α2
GAİ antag antag A1
+
H1
M1
+
+
+
+
+
+
S3
++
++
++
Mianserin
++
++
Mirtazepin
++
++
+
++
+
++
++
Trazodon
Nefazodon
+
Bupropion
++
+
+
+
+
+
+
MAOI
• MAO enzimleri mitokondrial membranlarda
bulunur ve biyojenik aminlerin
metabolizmasından sorumludur.
• Presinaptik sinir uçlarında bulunan MAO'lar
katekolamin, karaciğer ve barsakta
bulunanlar ise gıda ila alınan biyoaktif
aminlerin metabolizmasından sorumludur.
MAOI
• Barsak ve karaciğerdeki MAO'ları inhibe eden
MAOI'leri ile birlikte tiramin içeren gıdalar (krem
peynir dışındaki tüm peynirler; karaciğer, salam
gibi fermante sosisler; fermente soya fasülyesi
ürünleri; malta ekstreleri; bazı balıklar; çukulata;
kahve; bazı bira ve şaraplar gibi) alındığı zaman,
bu aminler katabolize edilmeden kana karışır ve
sempatik sinir uçlarında endojen katekolaminlerin
salınımına yol açarak hipertansif krizlerin
gelişimesine neden olabilir
MAOI
• MAO-A: SSS, sempatik sinir uçları, karaciğer,
barsak ve ciltte bulunur. Serotonin, noradrenalin,
dopamin, tiramin, triptamin, oktapamin
metabolizmasından sorumludur. Klorgilin (hızlı
döngülü BAB-I'de etkili) ve Moklobemid ile
inhibe edilir.
• MAO-B: SSS, karaciğer ve trombositlerde
bulunur ve dopamin, tiramin, triptamin,
feniletilamin ve benzilamini metabolize eder.
Pargilin ve selegilin (Moverdin) ile geri dönüşsüz
olarak inhibe edilir.
MAOI
Irreversibl ve seçici olmayan MAOI:
• Fenelzin, Tranilsipromin
Moklobemid (RIMA): (Aurorix 150, 300mg. tbl)
• MAO'ya reversibl olarak bağlanır. İlaçlarla ve tiramin
içeren besinlerle etkileşimi çok düşük/yoktur, ancak
bu tip besinleri fazla tüketmemeleri önerilmektedir.
• Uyku bozuklukları, başdönmesi, huzursuzluk,
ajitasyon nadiren KC enzimlerinde yükselme gibi yan
etkileri vardır.
• Etkin doz aralığı 300-600mg/gündür.
TSA
• NE ve 5-HT’nin nöronal geri alımını inhibe
ederek sinapstaki nörotransmiter miktarını artırır.
• Kolinerjik, histaminerjik ve alfa-1 ve 2 adrenerjik
reseptörleri de içeren birçok reseptörü kuvvetle
bloke ederler.
• Grup olarak tersiyer bileşikler (imipramin,
amitriptilin, klomipramin) sekonder bileşiklere
göre (desipramin, nortriptilin) daha fazla
sedasyon, ağız kuruluğu, konstipasyon, ortostatik
hipotansiyon oluştururlar.
TSA
• Doksepin, trimipramin, amiptiriptilin, kuvvetli H1
ve H2 reseptör blokerleridir. Bu özellikleri ile
kaşıntı giderici ve gastrik ülser tedavisinde
kullanılırlar.
• Subjektif olarak rahatsız edici yan etkileri ağız
kuruluğu, konstipasyon, görme bulanıklığı,
terleme ve ortostatik hipotansiyon gibi otonomik
semptomlar ile, sedasyon, letarji, ajitasyon, tremor
gibi MSS semptomlarıdır. Diğer subjektif
yakınmalara neden olan yan etkiler taşikardi, kilo
alımı ve azalmış seksüel performansdır.
Yan Etkiler-I
• Antikolinerjik yan etkiler: Sık görülür ancak 1-2
hafta içinde tolerans gelişir. Ağız kuruluğu,
kabızlık, görme bulanıklığı, idrar retansiyonu, dar
açılı glokomda krizi başlatabilir (merkezi
antikolinerjik sendrom)
• Sedasyon: Serotonin, noradrenalin ve
histaminerjik etkiye bağlıdır. Amitriptilin ve
doksepinde yüksek, imipramin, maprotilinde orta,
desipramin ve protriptilinde az sedasyon olur.
• Otonomik etkiler: alfa-1 reseptör blokajına bağlı
ortostatik hipotansiyon, terleme, çarpıntı ve KB
artışı olur.
Yan Etkiler-II
• Kardiyak etkiler: Taşikardi, EKG'de nonspesifik,
ST-T değişikleri, T dalgasında düzleşme, PR-QT
aralığında büyüme ve QRS kompleksinde uzama
yaparlar. Gerçekte bu ilaçlar kinidin benzeri etki
yaparlar (tip Ia antiaritmik ilaçlar olarak kabul
edilirler) ancak akut yüksek doz alımda iletim
bozukluklarına yol açalar. En ciddi yan etkileri
kalp bloğu ve aritmilerdir.
• Nörolojik: Sedasyon ve merkezi antikolinerjik
sendrom, nadir EPS, konvulsif nöbet
(maprotilin), nistagmus, disartri, ataksi
Yan Etkiler-III
• Hematolojik: agranülositoz, lökositoz, lökopeni ve
eosinofili yapabilir. Tedavinin 4-8. haftalarında
ortaya çıkar.
• Endokrin: Daha çok amoksapinde az olarak da
diğer tri ve tetrasikliklerde hiperprolaktinemi,
galaktore, amenore nadiren olabilir. Erektil
disfonksiyon, anorgazmi olabilir. DM hastalarda
kan şekerini düşürürler. Kilo alımı H1 blokajına
bağlı olarak ortaya çıkabilir.
• Diğerleri: Gastrik irritasyon ile bulantı, kusma ya
da kimi zaman karaciğer enzimlerinde yükselme,
hepatit ve sarılık olabilir.
Toksisite
• Terapötik indeksleri dardır.
• Kanda tedavi edici düzeyin iki katına
çıktığında toksisite gelişir.
• QRS uzaması, deliryum, ateş, şok ve koma
Preparatlar
• Amitriptilin (Laroxyl 10, 25mg draje; Triptilin 10,
25mg tbl): NE ve 5-HT geri alımını inhibe eder.
Sedatif, bunaltı giderici ve antikolinerjik etkileri
fazladır. 150-300mg/gün doz aralığında etkindir.
• Klomipramin (Anafranil 10, 25mg tbl, 75mg tbl,
25mg amp): 5-HT ve NE geri alımını inhibe eder.
Güçlü bir serotonin geri alım inhibitörüdür.
(OKB'da ve PB) 150-250mg/gün doz aralığında
etkindir.
Preparatlar
• Opipramol: (İnsidon, İnsomin, Deprenil 50mg drj)
Potent sigma reseptör ligandı olup antidepresan
etkisi azdır. Antiiskemik etkisi olduğu
düşünülmektedir. 50-300mg/gün doz aralığında
etkindir.
Tetrasiklikler:
• Maprotilin (NARI): (Ludiomil 25, 75mg tbl)
Norepinefrin geri alımının selektif inhibitörüdür.
Yapısal ve farmakolojik olarak sekonder aminlere
(desipramine) benzer. Sedatif ve antikolinerjik yan
etkileri hafiftir. En önemli yan etkisi artmış nöbet
riskidir (150-225mg/gün).
NARI
• Reboxetin (Edronax, 4 mg tbl):
• Norepinefrin transpoter proteinine seçici ve
yüksek bir afinite gösterir.
• t ½: 13 saat (3A4 ile metabolize edilir.
Mikrozomal enzim inhibisyonu zayıftır. Cyp 2D6
ve 3A4 üzerine zayıf etki gösterir. Bu nedenle
potensiyel olarak ilaç etkileşim riski düşüktür).
• AK, KVS yan etkileri azdır. Uykusuzluk, terleme,
CİB
• Yüksek doz alımı ve entoksikasyonda güvenli
olduğu bildirilmiştir.
SSRI
• 5-HT geri alımının blokajı yoluyla, seçici olarak
serotonin iletimini artırır ve post sinaptik reseptörlerin
sayı ve duyarlığında azalmaya yol açarlar.
• Antidepresan etkinlik açısından trisiklerden önemli bir
fark göstermemelerine karşın tolerabilite ve yüksek
dozlarda bile toksisite açısından TSA'lara üstünlük
sağlarlar.
• Adrenerjik, histaminerjik, muskarinik, reseptörlerle
etkileşime girmemeleri nedeniyle trisiklik ve
tetrasiklik ilaçların antikolinerjik etkileri, kardiyak
yan etkileri, kilo alımı, sedasyon gibi yan etkilerine
kıyasla oldukça az yan etkiye neden olurlar.
Yan etkiler
• Anksiyete; uykusuzluk; bulantı, iştahsizlık ve ishal
gibi GİS semptomları, baş ağrısı, iştah azalması,
cinsel işlev bozuklukları
• Nadiren: Letarji, yorgunluk, terleme, tremor ve
ekstrapiramidal semptomlardır.
• Laboratuar testlerinde hiponatremi, kolesterol
yüksekliği ve kanama zamanında uzama görülebilir.
• Terapötik indeksleri geniştir.
• Kesilme belirtileri
Preparatlar
• Fluoksetin (Depreks, Prozac, Zedprex 20mg cap)
Yarılanma ömrü metaboliti olan norfluoksetin
nedeniyle 7 güne kadar uzayabilir ve ilacın vücuttan
atılması 1-2 aya kadar uzayabilir (KS). Başağrısı,
uykusuzluk, sinirlilik, anksiyete, tremor, bulantı,
kusma, ishal, istahsızlık, CİB ve bazı allerjik
reaksiyonlara yol açabilir. (20-80 mg/gün).
• Sertralin: (Lustral, Seralin, Serdep 50mg cap) Bulantı,
ishal ve mide ağrısı gibi GIS yan etkileri sık görülür.
(50-200 mg/gün).
Preparatlar
• Fluvoksamin (Faverin 50, 100mg tbl): Bulantı, kusma,
kabızlık, iştahsızlık gibi GIS yan etkileri ve cinsel
işlev bozuklukları görülür (100-300 mg/gün).
• Paroksetin (Seroxat 20 mg tbl): Hafif antikolinerjik ve
sedatif etkileri vardır. Buna bağlı olarak minimal
antikolinerjik ve kardiyak yan etkileri olabilir. Daha
çok GIS yan etkileri ile uyku hali ve cinsel işlev
bozuklukları yapar (20-60 mg/gün).
• Sitalopram (Cipram 20 mg tbl): Anksiyete, ajitasyon
bulantı, kusma gibi yan etkiler yapabilir (20-60
mg/gün).
SNRI
• Trisiklik ve terasiklik antidepresanlar gibi 5-HT ve
norepinefrin geri alımını inhibe eder ancak
trisikliklerin tersine, adrenerjik, muskarinik,
histaminerjik reseptörlerle etkileşime girmezler.
• Venlafaksin (Efexor XR, 75 ve 150mg yavaş
salınımlı cap): Serotonin üzerindeki etkisi
noradrenaline göre 4-5 kat daha fazladır. En sık
görülen yan etkisi bulantıdır. Daha nadiren (%3)
doza bağımlı (>200) hipertansiyondur ancak
dirençli olmaya eğilimlidir. Venlafaksin alan bütün
hastaların kan basıncı takip edilmelidir (75-225
mg).
Serotoninerjik AD
• Tianeptin (Stablon 12,5 mg tbl):
Diğerlerinden farklı olarak serotonin geri
alımını artırır. Ağız kuruluğu, kabızlık, kilo
alma, bulantı ve ajitasyon gibi yan etkiler
yapabilir. Terapötik doz aralığı 37.5-50
mg/gün'dür.
Serotoninerjik AD
• Trazodon (Desyrel 50, 100 mg tbl): Etkisi 5-HT
geri alım inhibitör ve 5-HT2 antagonist etkilerine
bağlıdır. Kısmen de presinaptik alfa-2
antagonistidir. Ayrıca histamin reseptör blokajı da
yaptığı için güçlü sedatif etkisi vardır.
• Priapizm: (1/800) anormal penil ereksiyonları.
İntrakorporal epinefrin uygulanması gerekir.
• Genel yan etkileri sedasyon ve ortostatik
hipotansiyondur (200-300 mg/gün).
Serotoninerjik AD
• Nefazodon (Serzone 50, 100, 200 mg tbl içeren
başlangıç kiti ve 100, 200mg tbl): Yapı olarak
trazodona benzer. Serotonin ve daha az olarak da
NA geri alımını önler. Ayrıca 5-HT2 reseptör
antagonistidir ve depresyon ile anksiyetedeki etkisi
buna bağlanmaktadır. Bu her iki etki sonuçta 5HT1 reseptör aktivitesinde artışa neden olur.
• Histamin reseptörlerini etkilemediği için trazodon
kadar sadasyon yapmaz.
• CİB<SSRI
• Başağrısı, ağız kuruluğu, uyku hali, bulantı,
kabızlık gibi yan etkileri vardır. (200-600mg/gün).
Alfa-2 Adrenerjik Reseptör
Antagonistleri
• Mianserin: (Tolvon 15, 30mg tbl): Maprotilin gibi
tetrasiklik yapısı vardır. Presinaptik alfa-2
adrenerjik otoreseptör blokajı yapar ve NA
döngüsünü artırır. Adrenerjik alfa-1 ve histamin
reseptörlerini güçlü olarak bloke eder. NA, 5-HT
ve Dopamin geri alımını etkilemez. Antikolinerjik
etkisi düşük, sedatif etkisi yüksektir. Toksik etki
olarak agranülositoz, aplastik anemi ve artralji
yapabilir. Konvülsiyon eşiğini düşürebilir (30150mg/gün)
Alfa-2 Adrenerjik Reseptör
Antagonistleri
• Mirtazepin (NaSSA) (Remeron 30mg tbl):
Presinaptik alfa-2 adr. otoreseptör antagonizması
ile NA ve presinaptik serotonerjik terminallerde
bulunan alfa-2 adr. heteroreseptör antagonizması
ile 5-HT iletimi artırır. Aynı zamanda
antihistaminik etkisiyle sedasyon, kilo alımı ve
uyku artışı yapar. 30-45mg/gün doz aralığı
Dopamin-Noradrenalin GAI
• Bupropion (Zyban): NA ve daha az olarak
Dopamin geri alımını inhibe eder. CİB’na
yol açmaması bu hastalarda tercih nedeni
olabilir. ADHD ve sigara bırakma
tedavilerinde önerilir (300-450mg/gün).
Yan Etkiler
NE
GAİ
S
GAİ
S2A,2C
Antag
A2
Antag
A1
Antag
H1
Antag
M1
Antag
Ajitasyon
Terleme
Tremor
HTA
Taşikardi
Ejek.
güçlüğü
EPS
artışı
Tremor
Anoreksi
Diyare
Bulantı
CİB
EPS’nin
azalması
hTA
İştah
artışı
Kilo alımı
CİB’nun
azalması
Ajitasyon
Taşikardi
Erektil
disfonk.
Sedasyon
hTA
Refleks
taşikardi
CİB
Ağız
kuruluğu
Sedasyon
Ort. hTA
İştah artışı
Kilo alımı
Ejek.
Güçlüğü
Antiallerjik
etkinlik
Deliryum
Hipertermi
Bellek bzk
Bulanık
görme
Fotofobi
Taşikardi
CİB
Ağız
kuruluğu