Araştırmacılar Avandia gibi Bir İlacın Daha Güvenli Hale
advertisement
Bir zamanlar popüler olan antidiyabetik ilaç Avandia’nın tehlikeli yan etkileri üzerindeki yüksek kaygılar sebebiyle, Jüpiter, Florida’da bulunan Scripps Araştırma Enstitüsü’ndeki araştırmacılar Avandia’nın içindeki küçük moleküllerin bütün vücutta nasıl çeşitli etkilerinin olabileceğini anlamaya çalışıyorlar. Bu olayın iç yüzünü anlamak, araştırmacılara daha az yan etkiye ve daha iyi etkinliğe sahip yeni ilaçlar tasarlamalarına yardımcı olabilir. Scripps Araştırma Enstitüsü’nde öğretim üyesi olan Douglas Kojetin ve ekibi, Structure dergisinde kısa süre önce, Avandia’nın etkileşimde bulunduğu ve ilacın etkileri sonucunda, – “kompleks” olarak adlandırılan – bir, DNA, alıcılar ve proteinler kombinasyonunun şeklini değiştirdiği yolları gösteren bir çalışma yayınladılar. Gelecekteki antidiyabetik ilaçların tasarımını bildirmeye yardımcı olmanın yanısıra, çalışma, kompleksin yapısının belirlenmesinde DNA’nın aktif bir rol oynadığını ortaya çıkarmıştır ki bu herhangi küçük bir ilaç molekülünün vücudu nasıl etkilediğini anlamak için çıkarımları olan bir bulgudur. Kojetin’nin laboratuvarında çalışan araştırmacılar, gen ekspresyonuna etki eden ve düzenleyici protein olarak adlandırılan diğer proteinlere bağlanmanın yanısıra, DNA ve küçük moleküller gibi her iki genetik materyale bağlanabilen veya etkileşebilen nükleer alıcılara-proteinlere odaklanıyorlar. Örneğin, Avandia, yağ depolama ve metabolizma düzenlemesinde önemli DNA dizilerine bağlanan, bir nükleer alıcı olan PPARγ’ya bağlanır. Ancak PPARγ, Avandia ile tek başına çalışmaz. İkinci bir nükleer alıcı, RXRα, PPARγ ile bir İnovatif Kimya Dergisi kaynak gösterilmeden paylaşılamaz. çok farklı genin aktivitesini etkilemek için Steroid Alıcı Koaktivitörü-2 (SAK-2) olarak adlandırılan eş-düzenleyici bir proteini iyileştiren, iki farklı proteinin bağlanmasıyla oluşan bir kompleks, bir “heterodimer” oluşturmak için etkileşime girer. Her bir parça bağlandıkça, bu kompleks yapı bir kase oluşturmak için bir araya getirilen ıslak kil parçaları gibi şekil değiştirir. Takım, spesifik DNA parçalarının nükleer alıcı ve düzenleyici protein arasındaki etkileşimi nasıl etkilediğini anlamaya giriştiler. Örneğin, eğer DNA’ya bağlanmasa, bu nükleer alıcı, düzenleyici proteinle aynı şekilde etkileşime geçebilir mi? Extra bir karmaşıklık tabakası ekleyerek, SAK-2 aslında şerit halindeki gevşek bir makarna gibi etrafta dolaşan sabit ikincil yapısız bir flopi protein olan bozuk bir proteindir. Bu, protein yapısını anlamak için araştırmacıların genellikle kullandıkları stabil ve flopi olmayan numune gerektiren x-ışını kristalografisi gibi popüler metotların, bu proteinin neler yaptığı hakkında bilim adamlarına fazla bir şey anlatamayacağı anlamına gelmektedir. Kojetin’in takımı, bu moleküler etkileşimleri detaylı olarak anlamak için kantitatif biyokimyasal, biyofiziksel ve çözelti yapısal metotlarının bir kombinasyonunu kullandı. Her bir teknik, Kojetin’in takımına, bütün bu moleküllerin nasıl etkileştiğine dair bir resim oluşturmak için kullandıkları birtakım bilgiler verdi. Kojetin, “Hiçbir araç bize cevabı veremezdi. Bu gerçekten, bize neler olduğunun tam bir resmini veren bütün araçların kombinasyonuydu.” dedi. Olanların DNA’ya bağlanmaya neden olan bir termodinamik mekanizmasının alıcı heterodimerin şeklini değiştirmesine ve daha da önemlisi flopi bölgelerini stabilize etmesine sebep olması olduğu ortaya çıktı. Kojetin’in takımı, DNA etkileşiminin, Avandia’nın gücünü ve düzenleyici proteini iyileştirme yeteneğini etkilediğini göstermiştir. “Alıcılar kendi kendilerine rüzgarın etrafında rastgele yüzen iki balon gibidirler.” diye açıkladı Kojetin. Avandia DNA’ya bağlandığı zaman, SAK-2’nin kendisi ile etkileşimini kolaylaştırmak için, alıcılar balonlar birbirlerine bağlanmış gibi stabilize olur. Eğer proteinler diğer bir DNA parçasına bağlansa, kompleks farklı bir şekil oluşturabilir ve farklı, hatta muhtemelen tehlikeli bir etki ortaya koyabilir veya belki hiçbir etki göstermeyebilirdi. Farklı vücut dokularında, farklı genler maruz kalır veya ulaşılabilir. Bu, ilaçların nasıl belli bir vücut bölgesinde ve ulaşılabilir DNA parçalarının farklı olduğu diğer alanlarda farklı bir etkiye sahip olabileceğini açıklamaya yardımcı olabilir. “Bu ilaç kendi başına vücuttaki aktiviteyi kontrol etmez. Alıcı farklı DNA dizilerine bağlandığında, ilacın aktivitesi değiştirilebilir.” Kojetin, bunu bilerek, “Bu, birçok imkana İnovatif Kimya Dergisi kaynak gösterilmeden paylaşılamaz. öncülük edecek.” dedi. Kaynak : phys.org Yorumlar İnovatif Kimya Dergisi kaynak gösterilmeden paylaşılamaz.
