13. ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR

13. ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR
Doç.Dr. Ünsal Çalış
Giriş
13.1.
Antiepileptik ilaçların etki mekanizması
13.1.1. Uyarıyı azaltan antiepileptik ilaçlar
.13.1.2. İnhibisyonu arttıran antiepileptik ilaçlar
13.1.3. Hücre uyarılabilirliğini değiştiren antiepileptik ilaçlar
13.2.
Antiepileptik ilaçların sınıflandırılması
13.2.1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler
13.2.1.1. Barbitüratlar
13.2.1.3. Oksazolidindion türevleri
13.2.1.4. Süksinimit türevleri
13.2.1.5. Glutarimitler
13.2.1.6. Açil üreler
13.2.2. Benzodiazepinler
13.2.3. Sekonder ve tersiyer alkoller
13.2.4. Dibenzazepin türevleri
13.2.5. Valproik asit ve türevleri
13.2.6. GABA analogları
13.2.7. Hormonlar.
13.2.8. Diğer ilaçlar
Müstahzarlar
Sinir Sistemi İlaçları
13. ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR
Doç.Dr. Ünsal Çalış
Epilepsi, beyin fonksiyonlarının kısa süreli paroksimal rahatsızlığı olarak tanımlanır. Merkezi sinir sisteminde bir grup
nöronun ani, anormal ve hipersenkronize deşarjları sonucu pozitif (olmayan bir fonksiyonun ortaya çıkması) veya
negatif (var olan bir fonksiyonun yok olması) belirtilerle ortaya çıkan nöbetler halinde gözlenir. Hastalık temel olarak
bilinç kaybı gerçekleşebilen tonik, tonik-klonik, absens ve miyoklonik nöbetler gibi düzensiz motor aktivitesiyle
kendini gösterir.
Hastalığın belirtilerinin beyin duyu iletim sistemi içinde eksik regülasyon ile meydana geldiği düşünülmektedir. Beynin
belli bir odağında oluşan ani uyarı, vücudun buna karşı cevabı ile aynı noktada bloke edilir ve böylece beynin küçük bir
bölümü fonksiyon dışı kalır. Bazen bu odak, daha büyük bir sahayı kapsayabilir. O zaman da perifere kadar yayılarak
derin bilinç ve hafıza kaybı yanında daha ağır kramplara neden olan konvülsiyonlar şeklinde görülür. Hastalığın bütün
bu belirtileri EEG (elektroensefalogram) ile saptanabilmektedir.
Farklı epilepsi tipleri, nöbetlerin fiziksel karakteristikleri veya elektroensefalojik parametreleri gibi çeşitli kriterler
kullanılarak sınıflandırılır. Uluslararası Epilepsiyle Mücadele Birliği'nin Sınıflandırma ve Terminoloji komisyonu,
nöbetleri dört temel grupta toplamıştır. Basitleştirilmiş ve genel olarak kullanılan sınıflandırma şu şekildedir;
• Parsiyal (fokal) nöbetler
• Kortikal fokal
• Temporal lop epilepsisi
• Sekonder jenarilize
• Bilateral simetrik nöbetler (jeneralize nöbetler)
• Petit mal epilepsi (absens)
• Grand mal epilepsi (tonik-klonik nöbetler)
• Miyoklonik nöbetler
• Lennox-Gastaut sentromu, miyoklonik epilepsi, atonik epilepsi
• Unilateral nöbetler
• Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler
Etiyolojilerine göre epileptik nöbetler iki grupta değerlendirilir.
• İdiyopatik: Bir hastalığın sonucu değildir. Bu tip nöbetlerin çoğu çocukluk ve büyüme çağı arasında başlar.
• Semptomatik: Fizyolojik bir anormalliğin sonucudur.
Parsiyal (fokal) nöbetler : Parsiyal nöbetlerde, başlangıç sinir deşarjı, sınırları belirgin bir kortikal alandan çıkar.
Elektroensefalografik nöbet izleri beyindeki bir bölgeyle sınırlıdır. Fokal motor nöbetler, çoğunlukla el, ayak veya
yüzün bir kısmında başlar.
Neokortikal fokal nöbetler, beyin yarı küresindeki sınırlı alandan patolojik deşarjın olduğu nöbetlerdir. Ençok bilinen
formu Jacksonian epilepsisidir. Bir kas grubundan başlayıp sistemik olarak komşu kaslara yayılan tek taraflı klonik
hareketlerle karakterizedir. Epileptik aktivite, motor kortekse yayılabilir ve jeneralize nöbetlerle sonuçlanabilir.
Petit mal epilepsi (absens) : Bu tip epilepsi yaşa ve beyin gelişim safhalarına bağlıdır ve daha çok minör miyoklonik
kasılmalarla beraber kısa süreli bilinç kaybı ile kendini gösterir. Çocuklarda absens nöbetler günde bir kaç kere kısa
bilinç kayıplarıyla 5-10 saniye süreyle meydana gelir. Bu nöbetler başın geriye düşmesi, göz kürelerinin ileri hareketi
gibi otonomik ve motor semptomlarla birlikte görülür.
Grand mal epilepsi (tonik-klonik nöbetler) : Grand mal epilepsi nöbetleri bir kaç faza bölünebilir. İlk belirtiler
(prodromal semptomlar), çeşitli aralıklarla genellikle nöbetten önce gelir. Bu durumda baş ağrısı, baş dönmesi, zafiyet,
yorgunluk, artan fiziksel aktivite veya nadiren sinirlilik gözlenebilir.
Tonik-nöbet fazı bir çığlıkla başlar, sonra bilinç kaybıyla beraber hasta kendini kaybeder. Bu sırasında hasta
hareketlerini kontrol edemez. Bir süre sonra bu klonik faza döner. Kontrol tamamen kaybedilir ve hastanın ağzından
326
Antiepileptikler
sıklıkla köpük gelir. İdrar tutamama ve nadir olarak defekasyon meydana gelir. Daha sonra derin soluk alma, solgunluk
ve miyozizle beraber derin ve kısa ya da uzun terminal uyku hali gözlenir. Hasta uyandığında, sersemlik, baş ve kas
ağrıları görülür.
Atonik nöbetler ani postüral iskelet kas tonusunun kaybıyla kendini gösterir. Hasta vücut postürünün kontrolünü
kaybeder. Ayakta ise yığılır, oturuyorsa gövde ve baş ileri düşer.
Doğum hasarı, metabolik hastalıklar ve gelişme eksikliği bebeklerde meydana gelen epilepsinin genel nedenleridir.
Çarpma, travma, tümörler ve diğer beyin rahatsızlıkları ise yetişkinlikte başlayan epilepsinin en bilinen nedenleridir.
Antikonvülsanlar, merkezi sinir sistemini seçici olarak deprese eden ilaçlardır. Bu ilaçlar esas olarak merkezi sinir
sistemine zarar vermeden ve solunumu deprese etmeden epileptik nöbetlerin baskılanması için kullanılırlar. Hastaların
% 75-80’inde etkilidirler.
Epilepsinin semptomatik tedavisi amacıyla kullanılan antiepileptik ilaçlar motor uyarılabilirliğini etkilemeden nöbet
şuur eşiğini artırmalıdır. Terapötik dozlarda sedatif veya hipnotik olmamalı ve kronik dozlarda bile bu etki
gözlenmemelidir. Hasta tüm hayatı boyunca antikonvülsan alma ihtiyacında olabileceğinden ilaçların toksisitesi
düşünülmelidir. Birçok antikonvülsan ilaç, kemik iliği depresyonu, karaciğer ve böbrek tahribatı, gastrointestinal
rahatsızlıklar, uyuşukluk, kellik ve nefropati gibi yan etkilere neden olurlar.
İlaç etkileşmeleri, antikonvülsanlar arasında yaygındır. Bunlar genel olarak aşağıdaki durumların birine neden olabilir;
• Enzim indüksiyonu ve/veya biyotransformasyonda yer alan hepatik mikrozomal enzimlerin inhibisyonu
• Asidik pH ve bazı ilaçların proteine bağlanmasında değişiklik
Piyasada bütün özellikleri içeren bir ilaç yoktur. Bu nedenle, doz mümkün olduğunca düşük tutulmalı, hasta
denetlenmelidir ( plazma seviyesi, kan sayımı, üriner ve böbrek fonksiyonları kontrolü vs.). İlaç seçimi ve doz
denetimi, EEG sonuçları incelenerek ve nöbet sıklığı göz önünde tutularak yapılır.
Bromürler, fenobarbital ve fenitoin gibi birçok madde, 1858’den günümüze kadar antikonvülsan olarak tedavide
kullanılmaktadır. Daha sonra 1937’de piyasaya sürülmeye başlanan ilaçlarda periyodik olarak nöbet tiplerine göre yeni
antikonvülsan ajan değerlendirmeleri yapılmaya başlanmıştır. Parke Davis tarafından geliştirilmiş bir hayvan nöbet
modeli kullanılarak, difenilhidantoinin (fenitoin) antikonvülsan özellikleri irdelenmiştir. Trimetadion, etosüksimit,
karbamazepin ve valproik asit gibi diğer antikonvülsan ilaçlar, 1938’den sonra ortaya çıkmıştır. 1978’den 1993’e kadar
hiçbir yeni antikonvülsan ilaç Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır. Lamotrijin, gabapentin
ve felbamat, 1993’den sonra Kuzey Amerika’da onaylanmıştır. 1995’de dünya üzerinde antikonvülsan ilaçların
dağılımında önemli farklılıklar meydana gelmiştir. Örneğin klobazam, Hoechst Roussel tarafından elliden fazla ülkede
daha önce piyasaya sürülmesine rağmen Kanada’da 1991’de onaylanmış; ABD’de ise hala onaylanmamıştır.
Tedavi edilemeyen epileptiklerde normal sağlıklı kadınların çocuklarına göre teratojenik malformasyon riski daha
yüksektir. İlave olarak, bazı antiepileptik ilaçlar hayvan çalışmalarında teratojenik potansiyel gösterir. Bundan dolayı
tedavi edilen ve edilmeyen epileptik kadınlar arasında malformasyon sıklığında önemli fark olmaması şaşırtıcı değildir.
Bununla beraber, insidans normal kadınlardan daha yüksektir. Çünkü nöbet riski hamilelik sırasında önemlidir fakat
buna rağmen antiepileptik ilaç tedavisi genellikle hamilelik sırasında önerilmez.
13.1. Antiepileptik ilaçların etki mekanizması
Antiepileptiklerin nöbeti nasıl önlediği konusunda çeşitli görüşler vardır. Genellikle sinapslardaki iletimi engellemek
suretiyle yüksek frekansı düzensiz deşarjların primer odaklarından yayılmasını bloke ederek nöbet oluşumunu
engelledikleri sanılmaktadır. Antiepileptik ilaçların bu nöronal etkinlikleri eksitasyon eşiğini yükselterek, refrakter
periyodu uzatarak, presinaptik ve postsinaptik inhibisyonu potansiyalize ederek yaptıkları düşünülmektedir. Çeşitli
araştırmacılar antiepileptiklerin bu etkilerinin çoğunu beyinde gama amino butirik asit (GABA) etkinliğini farklı şekilde
artırmalarına bağlamaktadır. Bunun dışında, son yıllarda antiepileptik etkiyi açıklamak amacıyla birçok mekanizma
ortaya atılmıştır. Bunlar arasında çeşitli biyolojik modelleri (nöronal, genetik modeller), eksitatör aminoasitleri (fosforik
asit türevleri, a.a. antagonistleri, beyin aspartat seviyesi), inhibitör aminoasitler (GABA, glisin, taurin), reseptör
modellerini (benzodizaepin reseptör modeli, opiyat ve nonopiyat peptit modelleri) ve iyon kanallarıyla ilgili modelleri
saymak mümkündür. Bu modeller de dikkate alındığında, antiepileptik ilaçların etki mekanizmalarını incelerken;
uyarıyı azaltan ilaçların, inhibisyonu arttıran ilaçların ve modifiye hücre uyarılabilirliğini değiştiren ilaçların etki
mekanizmalarını ayrı ayrı incelemek gerekir.
327
Sinir Sistemi İlaçları
13.1.1. Uyarıyı azaltan antiepileptik ilaçlar
Bu grup ilaçların etki mekanizması, uyarılan aminoasit reseptör sistemlerinin blokajı ve uyarılmış glutamat ve aspartat
gibi epileptik nöbet sırasında aşırı aktif olan aminoasit salımının inhibisyonu ile açıklanır. N-metil-D-aspartat glutamat
reseptörlerinin aracılık ettiği sinaptik uyarı blokajı, antikonvülsan ilaç geliştirilmesinde önemlidir çünkü N-metil-Daspartat reseptörleri epilepsinin oluşum mekanizmasında bir çok alanda rol oynamaktadır. N-metil-D-aspartat
antagonistleri geniş bir antikonvülsan aktivite spektrumu gösterirler. Fakat epilepsi tedavisinde kullanımları öğrenme,
hafızada bozulma ve duyusal iletimin değiştirildiği motor bozulmayı içeren çeşitli yan etkilerden dolayı güvenilir
değildir. N-metil-D-aspartat reseptör kanal kompleksi üzerinde bulunan bazı bölgelerde ilaç antagonistleri, N-metil-Daspartat reseptör mediyatör cevabını inhibe ederler. Örneğin bir glisin koagonisti olan striknin ve poliamin modulator
bölgeleri N-metil-D-aspartat reseptörlerini modulate edebilmektedirler. Glisin, N-metil-D-aspartat reseptörünü aktif
hale getirmek için gereklidir ve bileşik N-metil-D-aspartat’a cevap oluşturabilecek glisin bağlanma bölgelerinde
kompetatif antagonizma sağlar. Glisin bağlanma bölgesinde antagonist olarak tanımlanmış ajanlar, kinurenik asit
analoglarıdır. Spermin ve spermidin poliaminleri N-metil-D-aspartat reseptörlerine pozitif modulatörleridir. Bu ajanlar
postsinaptik redükleyici amino asit reseptörlerini bloke ederken diğer yandan glutamat salıverilmesini engelleyen ilaçlar
da antikonvülsan aktiviteye sahip olabilirler. Lamotriginin de bu şekilde etki ettiği herhangi bir kanıt olmamakla
beraber düşünülmektedir. Her ne kadar sinaps indüksiyonunun bloke olmasında N-metil-D-aspartat reseptörleri
üzerinde odaklanılmışsa da bu reseptörler dışındaki glutamat reseptörlerini stimule ettiği reseptörler üzerinde de
çalışmalar selektif aktif antagonistlerinin geliştirilmesinde rol oynamaktadır.
13.1.2. İnhibisyonu artıran antiepileptik ilaçlar
Bu grup ilaçlar, ya GABAA reseptör klorür kanal kompleksini indükleyerek ya da sinaptik aralıkta GABAA ‘nın
bulunma olasılığının artırarak etki gösterirler. Fenobarbital gibi barbitüratlar ve klobazam gibi benzodiazepinler bu
şekilde etki gösterirler. GABAA reseptörlerinin birçok allosterik bölgeye sahip olduğu ve birçok ilaç tarafından agonist
veya antagonist aktivitenin bu bölgeler üzerinde oluşturulabileceği bilinmektedir. GABA’nın sinaptik aralıkta
bulunmasının arttırılması bu mediyatörün salıverilmesinin sağlanması veya katabolizma ve/veya geri emiliminin inhibe
edilmesiyle sağlanır. Bu yaklaşımın antikonvülsan aktivite üzerine etkisi benzodiazepinler ve barbitüratların
GABA’erjik aktiviteleriyle en iyi şekilde açıklanmaktadır. İnhibisyonun arttırılmasının direkt ölçüsü ilaçların beyine
intravenöz verilmesi sonucu bu ilaçların ya GABA’ya veya GABAA reseptör agonist aktivite yaratabilecek bileşiklere
dönüşmesiyle sağlanır. Bir diğer olasılık da yapısal GABA endojen analogları olan glisin bileşiğinin verilmesidir.
GABA’nın kendisi kan beyin engelini aşamazken bu tip analoglar GABA’nın ön ilacı gibi davranarak bu engeli
kolaylıkla aşabilirler. Progabid, GABAA reseptörünü agonist etkileyen yağda çözünür GABA analoğudur. Beyine geçiş
sırasında bu ön ilaç iki yeni GABA agonistine dönüşür, bunlar SL-75012 ve GABA amittir. Bunların her ikiside
GABA’ya dönüşerek etki göstermektedir. Antikonvülsan ilaç geliştirmede alternatif bir diğer stratejide GABA katabolik
enzimi, GABA amino transaminazın inhibisyonudur. Bu bileşikler enzime glutamat ve süksinik semialdehitine
bölündükten sonra GABA aktivitesini arttırlar. Vigabatrin yeni bir antikonvülsan ilaçtır ve oluşturduğu mediyator, bu
enzime bağlanarak enzimi inaktif hale geçirir. Bu ilaç nöbetlerin kontrolünde oldukça aktiftir ve birçok ülkede
kullanıma sunulmuştur. Bir diğer teknikte, sinaptik GABA konsantrasyonu, GABA’nın glia ve nöronlara geri
emiliminin bloke edilmesiyle sağlanır. Nipekotik asit analoğu olan tiagabin de bu mekanizmayı gösteren bir GABA geri
emilim inhibitörüdür. Bu ilaç, şu anda birçok ülkede klinik denemelere tabi tutulmaktadır. Bu sınıftaki diğer bir yeni
ilaç da stiripentoldür. Kuzey Amerika ve Avrupa’da oldukça yaygın kullanılmaktadır.
13.1.3. Hücre uyarılabilirliğini değiştiren antiepileptik ilaçlar
Bu grup ilaçlar, antikonvülsan etkilerini sodyum ve potasyum kanallarının voltaj aktivitesini direkt veya indirekt
değiştirerek gösterirler. Yapısal olarak birbirinden farklılık gösteren vazodilatör ilaçların yumuşak kaslar ve kalpte
bulunan potasyum kanallarının açılımını stimüle ettiği bilinmektedir. Fakat bu kategoride incelenen bileşiklerin kan
beyin engelini geçememeleri nedeniyle etkin bölgelere ulaşamamaları aktivitelerini, dolayısıyla kullanımlarını kısıtlar.
Fenitoin tipi hayvan nöbet modelleri üzerinde diğer antikonvülsan ilaçlar incelenmeye devam edilmektedir. Bu ilaçlara
örnek olarak okskarbazepin, zonisamit, denzimol, ralitolin, topiramat ve flunarizin verilebilir. Etosüksinimit ve valproik
asit tipi ilaçların gösterdiği düşünülen antiabsens aktivitenin talmik nöronlarda bulunan T-tipi kalsiyum kanallarının
inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu kanallar, talmik nöronlardan mediyatör salınımından sorumludur. Bu
aktivite, absens krizlerinin genel karakteristik belirtisi olan dalgasal deşarjdan sorumludur. Bu teori, bazı şüpheler
taşımaktadır. Çünkü yetişkinler üzerindeki klinik araştırmalardan elde edilen sonuçlar, çocuklardaki optimal ilaç
kullanımı için yeterli bilgiyi vermemektedir.
328
Antiepileptikler
13.2. Antiepileptik ilaçların sınıflandırılması
Epilepsi nöbetlerini önlemek amacıyla ilk olarak 1857’de potasyum bromür kullanılmaya başlamıştır. Fakat bugünkü
anlamda antiepileptik tedavi, 1912 yılında fenobarbital ve 1937 yılında fenitoinin bulunması ve klinikte kullanılmasıyla
gerçekleşmiştir. Bu gün farklı kimyasal yapılara sahip bileşikler, antikonvülsan olarak kullanılabilirler. Antiepileptik
ilaçları sekiz değişik kimyasal gruba ayırarak incelemek mümkündür.
•
•
•
•
•
•
•
•
Üreit yapısı taşıyan bileşikler
Benzodiazepinler
Sekonder veya tersiyer alkoller
Dibenzazepin türevleri
Valproik asit türevleri
GABA analogları
Hormonlar
Diğer ilaçlar
13.2.1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler
Antiepileptik olarak kullanılan pek çok ilaç, üreit ortak yapısına sahiptir. Klasik antiepileptikler olarak da bilinen bu
grup bileşikler, Tablo 13.1'de görüldüğü gibi altı temel yapı altında toplanmaktadır.
Tablo 13.1. Üreit yapısı içeren klasik antiepileptik ilaç grupları
Üreit yapısı
Bileşikler
R
O
Barbitüratlar
R
R1
R2
O
Hidantoinler
Oksazolidindionlar
C
N O
R3
Süksinimitler
NH
NH
O
CH 2
CH2
Glutarimitler
Açil üreler
CH2
NH 2
13.2.1.1. Barbitüratlar
Sedatif-hipnotik barbitüratlar, genel olarak antikonvülsan özellikler göstermelerine rağmen, bu bileşiklerden sadece
birkaçı antiepileptik olarak kullanılmaktadır. Başlangıçta barbitüratlar, antikonvülsif etkilerinden dolayı antiepileptik
ilaç olarak büyük ümit vermişlerse de sedatif-hipnotik etkilerinden dolayı çok küçük dozlarda ve hafif vakalarda
kullanılmaları mümkün olmuştur. Esas olarak parsiyal nöbetlerde tonik-klonik kasılmalarda etkilidirler. Tedavide
kullanılan barbitürik asit türevi antiepileptikler Tablo 13.2'de verilmiştir.
329
Sinir Sistemi İlaçları
Tablo 13.2. Barbitürik asit türevi antiepileptikler
R
O
1
R
N
C2H5
NH
3
O
O
R1
Bileşik
Fenobarbital
5-Etil-5-fenilbarbitürik asit
R3
-H
Mefobarbital
5-Etil-5-fenil-1-metilbarbitürik asit
-CH3
Metarbital
5,5-Dietil-1-metilbarbitürik asit
-C2H5
Fetarbital
5,5-dietil-1-fenilbarbitürik asit
-C2H5
-CH3
Bu grup bileşikler, disübstitüe malonik asit esterlerinin siyanoguanidin ya da sübstitüe üre ile bir baz karşısında
kondenzasyonu sonucu elde edilmektedir. Uygun disübstitüe malonik asit esterlerinin hazırlanması, sübstitüentlerin
alifatik veya aromatik olmasına göre farklılık göstermektedir. Disübstitüe malonik asit esterlerinin elde edilmesi sedatifhipnotik barbitüratların sentezinde ayrıntılı olarak anlatılmıştır (Bkz. 9).
R1
R
2
C
+
H2N C
COOC2H5
R
NH CN
1
NaOC2H5
R
N
R2
N
O
1
N
R2
O
O
(CH 3)2SO4
1
R
N
R2
N
O
CN
CH 3
O
CN
CH3
O
H2SO4 / H2O
H
O
NH
COOC2H 5
NH
O
O
R3
R
1
R
2
COOC2H5
HN
+
C
COOC2H 5
C
H2N
O
NaOC2H5
1
3
R
O
N
R
2
R
N
O
ONa
R
O
H+
1
R
N
R2
NH
3
O
O
13.2.1.2. Hidantoinler
Hidantoinler, barbitüratlara yapısal olarak yakınlık gösterir. Tek farklılık, barbitüratlardaki 6-okso grubunun yapıdan
çıkmış olmasıdır. Hidantoinler, imidazolidin-2,4-dion yapısında olup, tedavide yaygın olarak kullanılan antikonvülsif
bileşik grubudur. Başlangıçta tedaviye sokulan ilk bileşik olan nirvanol aşırı toksik etkisinden dolayı tedaviden
çekilmiştır. Günümüzde fenitoin, bu grubun en aktif bileşiğidir. Yetişkinlerde fenobarbitale alternatif olarak tercih
edilir. Bu türevlerin sedatif-hipnotik etkilerinin olmaması bir üstünlük olarak görülebilir. Yan etki olarak hiperplazi ve
özellikle çocuklarda kanın şekilli elementlerinde deformasyonuna neden olmaları nedeniyle, tedavi süresince sık sık
kan kontrolü ve sayım yapılmalıdır.
330
Antiepileptikler
Tablo 13.3. Hidantoin türevi antiepileptikler
R1
1
O
O
N
R
N H
2
Bileşikler
Fenil etil hidantoin
5-Etil-5-fenil-2,4-imidazolidindion
R1
R2
-C2H5
-H
Fenitoin
5,5-Difenil-2,4-imidazolidindion
-H
Mefenitoin
5-Etil-5-fenil-3-metil-2,4-imidazolidindion
Etotoin
3-Etil-5-fenil-2,4-imidazolidindion
-C2H5
-CH3
-H
-C2H5
Hidantoinlerin sentezinde 1929 yılında ortaya konulan Bergs metodu temel oluşturmaktadır. Bu metotta, uygun
ketonların amonyum karbonatlı ortamda potasyum siyanür ile seyreltik alkol içinde karbon dioksit atmosferi ve basınç
altında kondanse edilmesiyle 1,3-diazolidin-2,4-dion yapısı elde edilir.
R1
R
R1
2
R
+
KCN + (NH4)2CO3
NHCOOH
R1
CN
R
C
2
C
O
2-10 Atm.
R1
2
R
H
N
2
C
NH2
CO2
CN
O
R1
H
N
2
R
O
O
NH
O
NH
Bergs metodu ile 5. konumda mono sübstitüe hidantoin türevi sentezi yapılmak istenirse, keton yerine uygun aldehitler
veya aldehit bisülfit katım ürünü kullanılır. Bu şekilde elde edilen 5,5-disübstitüe veya 5 mono sübstitüe hidantoinlerin,
bazik ortamda uygun alkil sülfat ile reaksiyonu sonucu 3. konumundaki azotun alkillenmesi sağlanır.
R1
H
N
2
R
O
(R3
)2SO4/NaOH
H
N
R1
2
R
NH
O
N
O
O
R3
Difenilhidantoin, Bergs yöntemi ile benzofenondan elde edildiği gibi, benzaldehitten hareketle hazırlanan benzilden de
elde edilebilir.
CHO
OH O
CN-
CH C
O
O2
C
O
C
Üre / OH
-
H
N
O
NH
O
Hidantoinlerin elde edilmesinde kullanılan bir başka yöntem ise, Bucherer reaksiyonudur. Bu reaksiyonda, uygun
ketonun amonyum karbonatlı ortamda sodyum siyanür ile reaksiyonu söz konusudur.
331
Sinir Sistemi İlaçları
R1
C
2
R
R1
NaCN
(NH4)2CO 3
O
2
R
C
R1
NHCOONH 4
H
N
2
R
CONH2
O
NH
O
Hidantoinlerin elde edilmesinde uygulanan bir diğer yöntem, uygun siyanoasetamitlerin sodyum hipobromürle
oksidasyonudur. Bu reaksiyon sonucu izosiyanat ara ürün üzerinden hidantoinler elde edilir.
R1
2
R C
CN
R1
NaOBr
2
R
CONH2
C
CONH2
R1
CONH2
R
C
2
NCO
H
R1 N
CONH2
R
2
O
NH
O
Hidantoinlerin elde edilmesinde yukarda anlatılan yöntemlere ek olarak, uygun hidroksiasitlerin üre ile kondenzasyonu
da verilebilir.
R1
2
R
OH
C
COOH
NH2
+
R1
CO
H
N
2
R
NH2
O
NH
O
Bileşiklerin biyotransformasyonu, p-hidroksilasyon ve takiben konjügasyonla neticelenir. Fenitoin, yaygın olarak
karaciğerde biyotransformasyona uğrayarak 5-(4-hidroksifenil)-5-fenilhidantoine dönüşür. Oluşan inaktif metabolit,
daha sonra glükuronidasyona uğrayarak idrarla atılır. Biyotransformasyon sonucu fenolik ve kateşol metabolitleri,
hidantoin halkasının parçalanması ve N-glükuronit metabolitleri meydana gelmektedir.
OH
C
O C
H
N
O
C O
NH
C
O C
H
N
C O
N C6H9O6
C
O C
HO
HO
C
O C
H
N
HO
C O
NH
C
O C
H
N
C O
NH
H
N
C O
NH
OH
C
O C
H
N
C O
NH
HO
HO
C
O C
H
N
C O
NH
H
N
C
O C
C O
NH2
C
O C
OH
O C6H9O6
C
O C
332
H
N
H3CO
C O
NH
C
O C
OH
C O
NH
OH
NH2
OH
H
N
C
O C
H
N
C O
NH
Antiepileptikler
13.2.1.3. Oksazolidindion türevleri
Bu grup bileşikler, hidantoinlere analog olarak ortaya konulan bileşiklerdir. Hidantoinlerin 1. konumdaki azot atomu,
biyoizosteri olan oksijenle yerdeğiştirerek, 1,3-oksazol yapısı ele alınmıştır.
Bileşiklerin R ve R1 sübstitüentlerine bağlı olarak sedatif-hipnotik etkilerinin yanında antikonvülsif etkileri de ortaya
çıkmaktadır. Bu sübstitüentlerin ve 3. konumdaki azot atomunun alkillenmesi ile antikonvülsif etki artırılmakta ve
sedatif-hipnotik aktivite oldukça azaltılmaktadır.
Tablo 13.4. Oksazolidindion türevi antiepileptikler
O
R1 O
2
R
N
O
R
3
R1
R2
R3
Trimetadion
3,5,5-Trimetil-1,3-oksazolidin-2,4-dion
Parametadion
3,5-Dimetil-5-etil-1,3-oksazolidin-2,4-dion
-CH3
-CH3
-CH3
-CH3
-C2H5
-CH3
Allometadion
5-Metil-3-(2-propenil)-2,4- oksazolidindion
Dimetadion
5,5-Dimetil-2,4-oksazolidindion
-H
-CH3
-CH2-CH=CH2
-CH3
-CH3
-H
-CH3
-CH3
-C2H5
Bileşik
Etadion
3-Etil-5,5-dimetil-2,4-oksazolidindion
Oksazolidin-2,4-dion türevleri, glikolik asit esterlerinin baz varlığında üre ile kondenzasyonu sonucu elde edilir.
R
1
2
R
NH2
OH
C
+
COOC2H5
1
NaOC2H5
CO
R
O
O
2
NH
R
NH2
O
Glikolik asit esterleri, uygun ketonun hidrosiyanik asit ile reaksiyonu sonucu kazanılan siyanohidrinlerin hidrolizi ve
esterleştirilmesi sonucu kazanılır.
R1
C
R2
O + HCN
R1
R2
OH
C
C2H5OH / H
+
R1
R2
CN
OH
C
COOC2H 5
Oksazolidin-2,4-dion türevlerinin sentezinde uygulanan bir başka metot, Urech metodudur. Bu metot, uygun ketonun
potasyum siyanür ve potasyum tiyosiyanat ile oksazolidin vermesine dayanır.
R1
R2
C
O
KCN / KSCN
HCl
R1
O
R2
S
NH
O
H2O2
- H2S
R1
O
O
R2
NH
O
5,5-Disübstitüe-1,3-oksazolidin-2,4-dionun üçüncü konumdan N-alkilasyonu, bazik ortamda alkil sülfat ile reaksiyonu
ile yapılır. Ya da uygun glikolik asit esterlerinin alkil izosiyanatlarla reaksiyonu sonucu kazanılan üretanların
ısıtılması sonucu 1,3-oksazolidin-2,4-dion halkası kapatılmasıyla elde edilir.
333
Sinir Sistemi İlaçları
O
R1
O
R2
O
OH
(R3 )2SO4
+
-
R1
R2
NH
O
R1
R2
OH
C
O
N
R3
O
R1
R3 NCO
R2
COOC2H5
OCONHR3
R1
COOC2H 5
R2
C
O
O
N
R3
O
Oksazolidindion türevleri, N-demetilasyonla aktif metabolitlerine dönüşerek atılırlar.
13.2.1.4. Süksinimit türevleri
Bu grup bileşikler, hidantoinlerin birinci konumdaki azot atomu ve oksazolidinlerin birinci konumdaki oksijen atomu
yerine getirilen biyoizoster metilen grubu ile oluşturulmuş siklik bileşiklerdir. Özellikle petit mal epilepsili çocuk
hastalarda kullanılmaktadır. Fenitoinin tersine süksinimitler, sadece petit mal epilepsilerde kullanılırlar, çünkü grand
mal semptomlarını artırırlar. Tedaviye girmiş bazı süksinimit türevleri Tablo 13.5'de gösterilmiştir.
Tablo 13.5. Süksinimit türevi antiepileptikler
O
R1
R2
N
R3
O
R1
Bileşik
R2
R3
-H
-CH3
-CH3
-CH3
-CH3
-H
Fensüksinimit
N-Metil-2-fenilsüksinimit
Metsüksinimit
N,2-Dimetil-2-fenilsüksinimit
Etosüksinimit
2-Etil-2-metilsüksinimit
-C2H5
Süksinimit türevleri, α,α-disübstitüe süksinik asidin uygun alkilamin ile reaksiyonu sonucu oluşan α,αdisübstitüesüksinik asit diamonyum tuzunun ısı ile siklizasyonu sonucu elde edilir.
CH2COOH
R1
R2
+ H2N
C
-
CH2COO H3N+ R3
R1
R3
R2
COOH
C
COO
R2
3
H3N+ R
-
O
R1
N
O
R3
Süksinimit türevlerinin sentezinde hareket maddesi olarak kullanılan α,α-disübstitüe süksinik asitin sentezi, aldehit
veya ketonların etil siyanoasetatla bazik ortamda kondenzasyonu sonucu kazanılan doymamış siyano esterlerin
hidrosiyanik asitle Michael katımı ve ardından kazanılan disiyano grubu taşıyan bileşiğin dikarboksilik aside
hidroliziyle yapılır.
R1
C
R2
334
COOC2H5
Baz
O + CH2
CN
R1
R2
COOC2H5
C
C
CN
KCN / H
+
R1
R2
H
CN
COOC2H5
CN
+
H3O / t
CH2COOH
R1
R2
C
COOH
Antiepileptikler
Süksinimit türevleri, gastrointestinal alandan iyi absorblanırlar. N-sübstitüe türevler, N-demetilasyonla kısmen aktif
metabolitleri verirler. Tüm bileşikler ve N-demetil metabolitleri hidroksilasyon ve konjügasyonla inaktif hale geçer.
İdrarda serbest hidroksi metaboliti veya kongügatları şeklinde ve % 20 oranında değişmeden atılırlar.
Etosüksinimitin yaklaşık % 70-80’i oksidasyona uğrar. Ana metabolit, 2-(1-hidroksietil)-2-metil süksinimittir. Diğer
bilinen metabolitler, 2-etil-2-metil-3-hidroksisüksinimit, 2-etil-2-(2-hidroksietil)-2-metilsüksinimit ve 2-etil-2-(hidroksi
metil)süksinimittir.
CH3CH2 H
CH3
O C
Glükuronit
O
CH2CH2R
OH
CH3CH 2
H3C
O C
C O
NH
C O
NH
CH3
O C
C O
NH
HOCH 2
O C
OH
CH3CH
HOCH2CH 2
C O
NH
HOOCCH 2
CH3
O C
CH 3CH2
CH 3
O C
İdrarla değişmeden atılım
C O
NH
% 20
O
C
CH3
CH 3
O C
C O
NH
C O
NH
13.2.1.5. Glutarimitler
Aminoglutetimit : 3-(4-Aminofenil)-3-etil-2,6-piperidindion
Aminoglutetimit, (4-Aminofenil)- α-etil glutarik asit diamonyum tuzunun ısıtılmasıyla elde edilir.
H2N
H2N
CH2CH2COONH4
C2H 5
COONH 4
Bu grubun temsilcisi olan aminoglutetimitin
artmıştır.
O
C2H5
O
N
H
antikonvülsan olarak kullanımı azalmış ve antineoplastik kullanımı
13.2.1.6. Açil üreler
Bu grubun en aktif üyeleri fenasemit ve etil fenasemittir. Karaciğer harabiyeti, agranülositozis vb. gibi bir çok yan
etkiye sahip olmaları sebebiyle kullanılışları kısıtlıdır. Bazı psikomotor epilepsilerde kullanılırlar.
Tablo 13.6. Açil üre türevi antikonvülsanlar
Bileşik
Formül
Fenasemit
Fenil asetil üre
CH2CONHCONH 2
Etil fenasemit
2-Fenilbutiril üre
CHCONHCONH 2
C2H 5
335
Sinir Sistemi İlaçları
Açil üre türevleri, uygun asitlerin tiyonil klorürle klorlanmasıyla oluşan asit klorürlerin üre ile reaksiyonundan elde
edilirler. Fenasemit için fenil asetil klorür kullanılırken, etil fenasemit için 2-fenilbutiril klorür kullanılır.
CH 2COCl
CH 2COOH
CH 2CONHCONH2
Üre
SOCl2
CH COOH
C2H 5
CHCOCl
CHCONHCONH2
C2H 5
C2H5
Düz zincirli alifatik açil üreler, inaktifdir. Dallanmış zincir taşıyan alifatik açil üre türevlerinde aktivite bulunmuş ve
optimal antikonvülsan aktivite, yedi karbon atomu varlığında görülmüştür. Molekül ağırlığında artma, antikonvülsan
aktiviteyi azaltırken hipnotik aktiviteyi artırır. Serinin en aktif üyeleri, aromatik halka içeren bir asitin
türevlendirilmesiyle elde edilir. Fenasemit azotunun sübstitüsyonu antikonvülsan aktiviteyi etkilemez.
CH 2CONHCONHR
Açil grubuna α-karbon atomundan metil, etil, propil veya butil gruplarının sübstitüsyonu artan büyüklükle birlikte
antikonvülsan etkiyi azaltır, hipnotik etkiyi artırır.
CHCONHCONH2
R
Difenilasetil üre, antikonvülsan veya hipnotik aktiviteye sahip değildir. Fenasemit ve etil fenasemitin
biyotransformasyonunda p-hidroksilasyondan söz edilir.
13.2.2. Benzodiazepinler
1,4- ve 1,5-Benzodiazepin yapısındaki pek çok bileşik esas olarak sedatif-hipnotik ve anksiyolitik olarak kullanılır
(Bkz. 9 ). Hayvan testleri, bu grup bileşiklerin antikonvülsan etkilerini de ortaya koymuş, maksimal elektroşok (MES)
ve pentilentetrazol (Met) ile oluşturulan nöbetleri önlediğini göstermiştir. Bu grup bileşikler, (örneğin; klonazepam)
tonik-klonik ya da parsiyel nöbetlerde kullanılabilir, ancak sedatif yan etkileri çok belirgindir. Çok fazla yan etkiye
rastlanmamasına rağmen, benzodiazepinlerin etkisinin uzun süreli kullanımların ardından önemli ölçüde düştüğü
görülebilir. Bunun nedeni, benzodiazepinlerle yapılan tedavide tolerans gelişebilmesidir. Antikonvülsan etkili bazı 1,4ve 1,5-benzodiazepin türevi bileşikler Tablo 13.7'de verilmiştir.
1,4-benzodiazepin türevlerinin sentezleri ve
anlatılmıştır (Bkz. 9).
ilgili diğer bilgiler, sedatif-hipnotik
konusunda ayrıntılı olarak
Klobazam, [N-(2-nitro-5-klorofenil)-N-fenilkarbomoil]asetik asit etil esterinde nitro grubunun redüklenmesi ve
ardından hidroklorik asit ile 1,5-benzodiazepin halkasının siklizasyon ve N-metilasyonuyla elde edilir.
H
NO2
Cl
336
COOC2H5
Red.
N COCH2
NH2
Cl
COOC2H5
N COCH2
R
O
N
O
N
(CH3)2SO 4
HCl
Cl
N
O
Cl
N
O
Antiepileptikler
Tablo 13.7. Antikonvülsan etkili bazı 1,4- ve 1,5-benzodiazepin türevi bileşikler
R2
O
N
9
1
8
3
7
R1
4
5
6
R3
2
N
H
R4
R1
R2
R3
R4
Klonazepam
5-(2-Klorofenil)-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
-NO2
-H
-H
-Cl
Diazepam
1-Metil-5-fenil-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
-Cl
-CH3
-H
-H
Flurazepam
1-[2-(Dietilamino)etil]-5-(2-fluorofenil)- 7-kloro-1,3-dihidro2H-1,4-benzodiazepin-2-on
-Cl
-(CH)2N(C2H5)2
-H
-F
Lorazepam
3-Hidroksi-5-(2-klorofenil)-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4benzodiazepin-2-on
-Cl
-H
-OH
-Cl
-NO2
-CH3
-H
-H
Bileşik
Nimetazepam
1-Metil-5-fenil-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
R2
9
8
1
R
N
1
O
2
3
7
6
5
N
4
O
Bileşik
R1
R2
Klobazam
1-Metil-5-fenil-7-kloro-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 (3H, 5H)-dion
-Cl
-CH3
Norklobazam
5-fenil-7-kloro-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 (3H,5H)-dion
-Cl
-H
1,5-Benzodiazepin türevlerinin önemli üyesi olan klobazamın diğer benzodiazepin türevlerine oranla çok daha az
sedatif özelliğe sahip olduğu, tolerans gelişmediği ve farklı nöbet tipleri üzerinde yaygın antikonvülsan özelliğe sahip
olduğu bilinmektedir.
Çoğu benzodiazepin türevleri gibi klobazam da karaciğerde biyotransformasyona uğrar. Esas metabolik yolağı, Ndealkilasyon ve hidroksilasyondur. N-dealkilasyon sonucu oluşan aktif metaboliti norklobazam (N-demetilklobazam)
olup, serum konsantrasyonu klobazama oranla daha yüksektir. 1,4-Benzodiazepinlerden farklı olarak klobazam 3
numaralı konumdan hidroksilasyona uğramaz. Bu olay 1,5-türevleri için karakteristiktir.
337
Sinir Sistemi İlaçları
CH 3
Cl
N
O
N
O
N-Demetilasyon
Cl
Klobazam
H
N
O
N
O
Norklobazam
Hidroksilasyon
CH3
O
N
Cl
N
Hidroksilasyon
N-Demetilasyon
Cl
O
H
N
O
N
O
OH
OH
13.2.3. Sekonder ve tersiyer alkoller
Tablo 13.7.
Antikonvülsan etkili sekonder ve tersiyer alkol türevi bileşikler
Bileşik
Formül
Denzimol
1-(p-fenetilfenil)-2-imidazoliletanol
OH
CH2CH 2
Etklorvinol
1-Kloro-3-etil-1-penten-4-in-3-ol
CH
CH2 N
N
C2H5
Cl CH CH C C CH
OH
Meparfinol
3-Metilpentin-3-ol
CH3CH2
Stiripentol
4,4-dimetil-1-[3,4-(metilendioksi)fenil]-1-penten-3-ol
O
CH3
C C CH
OH
HO CH
3
CH CH C C CH3
CH3
O
Denzimol, son yıllarda geliştirilen en önemli bileşiklerden biridir. Bileşik, p-(fenetil)fenaçil klorürün imidazol ile
reaksiyonu sonucu kazanılan ürünün sodyum borohidrürle redüksiyonundan elde edilir.
HN
C6H5CH2CH2
COCH2X
N
C6H5CH2CH 2
COCH 2 N
NaBH 4
N
C6H5CH 2CH2
CHCH2 N
OH
Denzimolün biyotransformasyon ürünü olarak alifatik hidroksilasyon sonucu oluşan iki metaboliti saptanmıştır.
338
N
Antiepileptikler
OH
CH
OH
OH
CH2
CH
CH2
N
N
OH
CH 2 CH
N-{β-[4-(β-fenil-β-hidroksietil)fenil]-βhidroksietil}imidazol
CH
CH 2 N
N
N-{β-[4-(β-fenil-α-hidroksietil)fenil]-βhidroksietil}imidazol
Etklorvinol ve meparfinol, sedatif-hipnotik etkiye sahip bileşikler olup, ayrıntılı olarak sedatif-hipnotikler konusunda
incelenmiştir (Bkz. 9 ).
Stiripentol, 3,4-(metilendioksi)benzaldehitin 3,3-dimetil-2-buton ile bazik ortamda kondenzasyonu ile oluşan ketonun,
potasyum borohidrürle redüklenmesi sonucu stiripentol elde edilir.
O
O
O CH
3
+ CH3 C C CH3
CH 3
CHO
Baz
O
O CH3
CH CH C C CH3 Red.
CH3
O
HO CH
3
CH CH C C CH 3
CH 3
O
O
Stiripentol, 3,4-metilendioksifenil türevlerine ait bir bileşik olup, sitokrom P450 sistemini inhibe eder. İlacın etki
mekanizması bilinmemekle beraber beyindeki GABA konsantrasyonunu arttırdığı gözlenmiştir. Ondört günlük sürekli
kullanımda doz artımı kademeli olarak yapılır. Karbamazepin ile beraber kullanıldığında karbamazepinin
metabolizasyonunda epoksit oluşumunu engeller. Bu nedenle, beraber kullanımda karbamazepinin konsantrasyonu
azaltılmalı ve sürekli olarak kontrol edilmelidir.
13.2.4. Dibenzazepin türevleri
Antiepileptik olarak küçük bir grubu oluşturur. Bu grubun üyeleri karbamazepin, okskarbazepindir. Bu bileşikler
trisiklik antidepresan ilaçlar olmalarına rağmen (Bkz. 12 ) antiepileptik kullanımları da yaygındır.
Tablo 13.8. Antikonvülsan etkili dibenzazepin türevi bileşikler
Bileşik
Formül
Karbamazepin
5H-Dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit
N
CONH 2
Okskarbazepin
10,11-Dihidro-10-okso-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit
O
N
CONH 2
Karbamazepin, 5H-dibenz[b,f]azepinin fosgen ile reaksiyonu sonucu oluşan karbamoil klorürün, amonyak ile
ısıtılmasıyla elde edilir.
Cl
N
H
O
+
Cl
NH 3
N
COCl
N
CONH 2
339
Sinir Sistemi İlaçları
Karbamazepin, basit ve karmaşık parsiyal nöbetlerle fokal bir deşarjdan kaynaklanan tonik-klonik nöbetlerde ilk seçilen
ilaçtır. Terapötik indeksi fenitoinden daha geniştir.
Karbamazepin, çoğunlukla karaciğerde biyotransformasyona uğrar. Azepin halkasının 10 ve 11 numaralı karbonları
arasındaki çifte bağın epoksidasyonu, aromatik halkaların hidroksilasyonu karbomoil yan zincirinde glükuronidasyonu
söz konusudur.
O
Konjugasyon
Epoksidasyon
N
CONH-Glü
N
CONH2
Karbamazepin 10,11-epoksit
(% 2)
N
CONH2
Hidroksilasyon
HO
N
CONH2
HO
İdrardan atılım
(% 1)
OH
N
CONH2
Trans 10,11-dihidro-10,11dihidroksi karbamazepin
(% 25 )
Feçesten atılım
(% 10)
Okskarbazepin, karbamazepinin 10 ve 11. konumlarından epoksit oluşturarak metabolize olmasını engellemek amacıyla
geliştirilmiş bir bileşiktir. Okskarbamazepin, 10,11-dihidro-10-okso-5H-dibenz[b,f]azepinin fosgen ile reaksiyonu
sonucu oluşan karbamoil klorürün, amonyak ile ısıtılmasıyla elde edilir. Etki mekanizması karbamazepinle aynıdır.
O
O
O
Cl
N
H
NH 3
O
+
N
COCl
Cl
N
CONH2
Biyotransformasyon sonucu redüksiyona uğrayarak 10-hidroksikarbamazepine dönüşür ve antikonvülsan etkisini de bu
metaboliti üzerinden gösterir.
O
O
O
Hidroksilasyon
Konjugasyon
N
CONH
N
CONH2
Glükuronik asit
N
CONH2
HO
Redüksiyon
HO
HO
N
CONH2
OH
N
CONH 2
Trans 10,11-dihidro-10,11dihidroksi karbamazepin
Okskarbazepin, tonik-klonik ve parsiyal nöbetlerde kullanılır. Hepatik sitokrom P450 sistemi üzerine etkisizdir. Yan
etkileri yorgunluk, baş ağrısı, mide bulantısı ve ataksidir.
340
Antiepileptikler
13.2.5. Valproik asit ve türevleri
Bu grubun ana üyeleri Tablo 13.9'da gösterilmiştir.
Tablo 13.9. Antikonvülsan etkili valproik asit türevi bileşikler
Bileşik
Valproik asit
2-Propilpentanoik asit
Formül
CH3CH2CH2CHCOOH
C3H 7
Valpromit
2-Propilpentanamit
CH3CH2CH2CHCONH 2
C3H 7
Sodyum valproat
Sodyum 2-propilpentanoat
CH3CH2CH2CHCOONa
C3H 7
Valproik asit, malonik asit dietil esterinin bazik ortamda allil klorür ile reaksiyonu sonucu kazanılan diallilmalonik asit
etil esterinin önce redüksiyonu sonra dekarboksilasyonundan elde edilir.
CH2
C2H5
O
O
+
CH2 CH
CH2Cl
C2H5ONa
C2H5
O
CH2
CH
CH2
O
CH
CH2
O
O
C2H5
O
O
CH3CH2CH2
Pd C
H2
O
C2H5
O
CH3CH2CH2
O
O
C2H5
C2H5
O
1) KOH , H2O
2) HCl
CH 3CH2CH2
OH
CH 3CH2CH2
OH
CH3CH 2CH2CHCOOH
C3H7
O
Esas olarak petit mal epilepside ve ışığa duyarlı görülen epilepsi nöbetlerinde kullanılır. Yetişkin ve adolesanlarda
grand mal ve miyoklonik nöbetlerde de etkilidir. Tonik-klonik nöbetlerde, diğer antikonvülsanlar ile beraber tercih
edilir. Valproik asit karaciğerde metabolize olur. Hidrokarbon zincirlerinin oksidasyona uğraması sonucu 2-n-propil-3oksopentanoik asit oluşur. Karboksilik asit grubunun glükuronat konjügatına uğraması sonucu idrarla atılır.
CH3CH2CH2
CH3CH2CH 2
O
CH C
CH3CH2CH
O
Glükuronit konjügatı
CH C
OH
CH3CH 2CH2
OH
(% 20-70)
CH2 CHCH2
CH3CH2 CH
O
CH 3CH CH
CH C
CH3CH2CH
OH
OH
CH3CH2CH2
O
CH C
CH3CH2CH2
O
CH C
OH
OH
OH
CH 3CH 2CH2
O
CH C
CH3CH2C
OH
O
OH
O
CH 3CHCH2
CH C
CH 3CH2CH2
OH
CH 2CH2CH2
O
CH C
CH 3CH2CH2
OH
OH
O C CH2CH 2
O
CH C
CH3CH2CH2
OH
341
Sinir Sistemi İlaçları
Valpromit, valproik asitin tiyonil klorürle muamelesinden kazanılan valproil klorürün, amonyak ile reaksiyonundan
elde edilir.
O
CH3
CH2 CH2
CH3
CH2 CH2
OH
CH
O
CH3
CH2 CH2
SOCl2
CH3
CH2 CH2
Cl
CH
O
CH3
CH2 CH2
NH3
CH2 CH2
CH3
NH2
CH
Sodyum valproat, valproik asitin sodyum hidroksit ile muamelesi sonucu kazanılır. Valproik asit gibi karaciğerde
metabolize olur.
O
CH 3
CH 2 CH 2
CH 3
CH 2 CH 2
OH
CH
O
CH 3
CH 2 CH 2
NaOH
CH 3
CH 2 CH 2
O- Na+
CH
13.2.6. GABA analogları
Bu ilaçlar, yapısal olarak γ-aminobutirik asite benzerler ve bu nörotransmiterin nöbetlerdeki ilgisinden yararlanılarak
tasarlanmıştır.
Antiepileptik aktivite gösteren GABA analogları Tablo 13.10'da gösterilmiştir.
Tablo 13.10. Antiepileptik aktiviteye sahip GABA analogları
Bileşik
GABA
γ-Aminobutirik asit
Formül
O
H2N
OH
Vigabatrin
4-Amino-5-heksenoik asit
O
H2N
OH
Progabit
4-{[(4-klorofenil)( 5-fluoro-2-hidroksifenil)metilen]amino}butanamit
Cl
F
O
N
NH2
OH
Tolgabit
4-{[(4-klorofenil,5-fluoro-3-metil-2hidroksifenil) metilen]amino}butanamit
Cl
Cl
O
N
NH2
OH
CH3
Gabapentin
1-(Aminometil)siklohekzilasetik asit
342
O
H 2N
OH
Antiepileptikler
Vigabatrin, Marion Merrell Dow tarafından GABA erjik aktiviteli bir bileşik sentezlemek amacıyla geliştirilmiştir. 4Amino-5-hekzinoik asitin Lindlar katalizörü ya da kateşol boran ve iyot veya brom varlığında kısmi hidrojenasyonu
ile elde edilir.
Lindlar Katalizör
HC C CH CH2 CH2 COOH
NH2
kısmi hidrojenasyon
CH2 CH CH CH2 CH2 COOH
NH2
1. Kateşol Boran
2. I2 / Br2
Vigabatrin, GABA transaminaz enziminin aktif bölgesine bağlanarak enzimin inhibisyonunu sağlar. Merkezi sinir
sistemini kolaylıkla aşar ve beyindeki ve serobrosipinal sıvıdaki GABA yıkılımını engelleyerek GABA
konsantrasyonunu arttırır. Vigabatrinin sadece S(+) izomeri antikonvülsan aktivite göstermektedir. Birçok hayvan
türünde, vigabatrin santral nöronların miyelin kılıfında mikrovaskülarizasyon yaratmakla beraber insanda bu tip lezyona
rastlanmamıştır. Diğer antikonvülsan ilaçların etkisiz kaldığı parsiyal nöbetlerde, vigabatrin oldukça yüksek etki
göstermektedir. Metabolizmasında % 50 aktif olan S(+) izomeri ve kalan inaktif R(-) izomeri değişmeden atılmaktadır.
Serum proteinlerine bağlanmaz ve diğer ilaç etkileşimlerine girmez. Fenitoin ile beraber verildiğinde fenitoin
konsantrasyonu % 33 oranında azaltmakla beraber dört haftalık tedaviden sonra fenitoin konsantrasyonunda herhangi
bir değişime neden olmamaktadır. Diğerlerinde görülen yan etkiler bu ilaçta da görülmektedir. Bunlara ek olarak,
serumdaki vigabatrin konsantrasyonunun yükselmesi merkezi sinir sisteminde konfüzyon ve sedasyon yaratmaktadır.
Progabit, 4-kloro-(5-fluoro-2-hidroksibenzo)fenonun 4-aminobutanamit ile reaksiyonundan elde edilir. 4-kloro-(5fluoro-2-hidroksibenzo)fenon ise 4-klorobenzoil klorürün 4-fluorofenol ile ısıtılması sonucu kazanılan esterin
alüminyum triklorür varlığında kuru kuruya ıstılmasıyla elde edilir. Benzer yapıya sahip tolgabit ise 4-kloro-(5-fluoro3-metil-2-hidroksibenzo)fenondan hareketle elde edilir. 4-klorobenzoil klorürün 2-metil-4-klorofenol ile ısıtılması
sonucu kazanılan esterin aynı şekilde alüminyum triklorür varlığında kuru kuruya ısıtılmasıyla 4-kloro-(5-fluoro-3metil-2-hidroksibenzo)fenon sentezlenir.
R
R
Cl
COCl + X
R
Cl
OH
R
H2N(CH2)3 CONH2
O
O C
X
OH
AlCl3
X
X
C O
OH
C N (CH2)3CONH2
Cl
X: F R: H
X: Cl R: CH3
Progabit
Tolgabit
Cl
Progabit ve tolgabit, kan-beyin engelini kolayca geçebilen ve metabolitleri GABAA reseptör agonist aktivitesini arttıran
GABA analoglarıdır. Antikonvülsan aktiviteleri, hayvanlarda oldukça yüksek görülmesine rağmen, insanlarda daha
düşük antikonvülsan aktiviteye sahiptirler. Yüksek dozda hepatotoksiktirler.
Gabapentin, 1,1-siklohekzandiasetik asit mono metil esterinin etil kloroformat ve sodyum azit ile reaksiyona
sokulmasıyla kazanılan metil 1-(izosiyanato)metil-1-siklohekzan asetatın hidroklorik asit ile ısıtılması sonucu elde
edilir.
H3COOCCH2
CH2COOH
H3COOCCH2
+
ClCOOC2H5
NaN3
CH2NC
H3COOCCH2
CH2NH2
HCl
Gabapentin, GABAA veya GABAB reseptörleriyle etkileşmeksizin kolayca kan-beyin engelini geçebilen ve merkezi
sinir sistemine GABA antagonisti olarak etki edebilen bir bileşiktir. Klinik araştırmalar, parsiyal ve sekonder tonik343
Sinir Sistemi İlaçları
klonik nöbetlerin frekansını düşürdüğünü göstermiştir. Vücutdan değişmeden atılır. Diğer ilaçlarla beraber kullanılması
halinde, diğer ilaçların metabolizmasında herhangi bir değişikliğe neden olmaz. Yan etkileri uyuşukluk, baş ağrısı, mide
bulantısı, görme bozukluklarıdır. Karsinojenik potansiyeli insan üzerinde düşük olmakla beraber sıçan pankreasında
tümör oluşumuna rastlanmıştır.
13.2.7. Hormonlar
Petit mal nöbetlerin tedavisinde kortikotropin ve kortikosteroitlerin (Bkz. 32.6.3 ) yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Grand
mal nöbetleri önlemek amacıyla, barbitüratlar, bu hormonlarla birlikte kullanılır. Hormonların bilinen genel
komplikasyonları nedeniyle tedavinin başlangıcı hastanede ve doktor kontrolünde gerçekleştirilmelidir.
13.2.8. Diğer ilaçlar
Değişik yapıda çok sayıda bileşik antikonvülsan aktivite göstermiş ve bunlardan bazıları piyasaya sunulmuştur.
Antiepileptik aktivite gösteren diğer ilaçlar Tablo 13.11'de gösterilmiştir.
Tablo 13.11. Antiepileptik aktiviteye sahip diğer ilaçlar
Bileşik
Asetozolamit
5-Asetamido-1,3,4-tiadiazol-2-sülfonamit
Formül
N
H3CCONH
N
S
Pirimidon
5-Etil-5-fenilhekzahidropirimidin-4,6-dion
O
H
N
CH3CH2
N
O
Sultiam
4-(Tetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-benzensülfonamit S,S-dioksit
O
SO 2NH2
O
S
N
H
SO2NH 2
Felbamat
2-Fenil-1,3-propandiol dikarbamat
CH2OCONH2
CH2OCONH2
CH
Flunarizin
(E)-1-[Bis(4-fluorofenil)metil]-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin
F
N
N
F
Lamotrijin
3,5-diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin
Cl
Cl
N
H 2N
Zonisamit
1,2-benzizoksazol-3-metan sülfonamit
344
NH2
CH2SO2NH2
O
Nafimidon
1-[2-naftoilmetil] imidazol hidroklorür
N
N
N
O
C
CH2 N
N
.HCl
Antiepileptikler
Asetozolamit, 2-merkapto-5-amino-1,3,4-tiadiazolün asetilasyonu sonucu kazanılan ürünün önce klorlanması, ardından
amonyakla muamelesi sonucu elde edilir.
N
H2N
N
S
N
CH3COCl
H 3CCONH
SH
N
S
N
Cl2
H3CCONH
SH
S
N
NH 3
N
S
H3CCONH
SO 2Cl
N
SO2NH2
Beyinde karbonik anhidraz aktivitesini inhibe ederek antikonvülsan etki gösterir. Esas klinik kullanılışı absens
nöbetlerdir. Bileşik biyotransformasyona uğramadan böbreklerden atılır.
Pirimidon, fenobarbital veya tiyofenobarbitalin redüksiyonu sonucu elde edilir.
O
H
N
O
Red
O
CH3CH2
N
O
CH3CH 2
H
H
N
N
O
O
Raney-Ni
S
CH3CH2
N
O
H
H
N
H
Absens nöbet hariç bütün nöbet tiplerine karşı etkilidir. Bileşiğin bir kısmı idrarda değişmeden atılırken bir kısmı da
biyotransformasyona uğrar. En önemli metabolik yolak, feniletilmalonamit (PEMA) ve fenobarbitale dönüşmesidir.
Fenobarbitale dönüşüm özellikle önemlidir, çünkü terapötik ve toksik etkilerden büyük ölçüde bu metabolit
sorumludur. Fenabarbital de farklı metabolitlerine dönüşür (Bkz. 9.3.5). Pirimidonun minör metabolitleri ise
hidroksipirimidon, 2-fenilbütiramit, ve α-fenil-γ-bütirolaktondur.
O
CH 3CH2
O
O
HO
H
N
N
Hidroksilasyon
CH3CH 2
H
O
H
N
N
H
O
H
N
NH2
O
CH3CH2
O
CH3CH 2
N
O
H
O
Fenobarbital
NH2
PEM A
Sultiamın sentezi, p-aminobenzen sulfonamitten başlayarak yapılır. Bu amaçla, p-aminobenzen sülfonamit ile 4klorobutil sülfonil klorürün reaksiyonu sonucu kazanılan ürünün bazik ortamda siklizasyonuyla elde edilir.
NH 2 +
H2NSO 2
OH-
O
ClSO 2(CH2)4Cl
O
S
N
Cl(CH2)4SO2NH
SO2NH 2
SO2NH 2
Felbamat, iki ayrı yolla sentez edilebilir. 2-fenil-1,3-propandiol 1.yöntemde etilkarbamatla, 2.yöntemde ise önce
fosgenle daha sonra amonyak ile reaksiyona sokulur.
C2H5OCONH2
CH
CH2OCONH2
CH2OH
CH
CH2OH
CH2OCONH2
ClCOCl / NH3
345
Sinir Sistemi İlaçları
Amerikada Wallace, Avrupada Shering Plough tarafından geliştirilmiştir. İlaç bir çok nöbet modeli üzerinde etkindir.
Günümüzde etki mekanizması halen incelenmektedir.
Majör metabolitleri, 2-hidroksifelbamat, p-hidroksi felbamat ve 2-fenil-1,3-propandiol monokarbamattır. Fakat bunlar
aktif metabolitler değildir. Fenitoin, karbamazepin, valproik asit ile ilaç etkileşimleri gösterir. Yan etkileri uyku
bozuklukları, dikkat kaybı, baş ağrısı, kilo kaybı, iştahsızlık, kusma, ataksi, letarjidir.
Flunarizin, (E)-1-Sinnamil-piperazin’in bis(4-floro)metil klorür ile susuz potasyum karbonat varlığında kondenzasyonu
ile elde edilir.
F
F
NH
+
N
K 2CO3
ClCH
N
Aseton
N
F
F
Antikonvülsan özellikleri fenitoin ve karbamazepine benzer, aynı zamanda bir kalsiyum kanal blokörüdür (Bkz. 37).
Bileşik, önceleri vertigo ve migren tedavisinde kullanılırken bugün antikonvülsan aktivitesi için kullanılmaktadır. Kan
beyin engelini kolay aşması, kalsiyum kanal blokajı yapması ve nöronal uyarımları baskılaması sebebiyle antikonvülsan
aktivite gösterir. Yan etkileri genelde tüm hastalarda doza bağımlı olarak uyuşukluktur. Diğer yan etkileri baş dönmesi,
baş ağrısı, kilo artışı, iştahta değişikliktir. Hepatik sitokrom P450 sistemi üzerinde etkisizdir.
Lamotrijinin kazanılması Settapani metoduyla gerçekleştirilir. Bu amaçla 2,3-diklorobenzoik asitin tiyonil klorür ile
reaksiyonu sonucu kazanılan asit klorür, ksilen içerisinde bakır nitril, potasyum iyodür ile ısıtılarak α-ketonitrile
dönüştürülür. Kazanılan α-ketonitrilin aminoguanidin ile reaksiyonu sonucu elde edilen iminin bazik ortamda
siklizasyonu ile lamotrijin sentezlenir.
Cl
Cl
Cl
SOCl2
Cl
Cl
CuCN, KI, ksilen
COCN
COCl
COOH
Cl
Cl
Cl
NN C(NH 2)
KOH
C CN
H2NN=C(NH2)2
Cl
Cl
N
H2N
N
N
NH2
Lamotrijin, Burroughs Wellcome firmasının folat metabolizmasını zayıflatacak yeni bir ajanın araştırılması sırasında
bulduğu bir ilaçtır. Lamotrijin diğer antikonvülsan ilaçlara yapı bakımından benzemez. Ekzitator sinir terminallerinden
glutamat gibi amino asitlerin salınımını inhibe eder. Fenitoine benzer antikonvülsan profile sahiptir. Hastaların % 3050’sinde semptomlarda ilerlemeyi engellediği gözlenmiştir. % 63’ü glükronat konjugasyonu ile atılırken geri kalanı
metabolize olmaksızın idrarla atılır. Lamotrijin ve valproik asit metabolizmaları konjugasyon sırasında, yarışmaktadır.
Yüksek dozlarda deride kızarıklıklar meydana getirir. Diğer yan etkileri antikonvülsan ilaçların yan etkilerine benzer.
Zonisamit, 1,2-benzizoksazol-3-asetik asitten hareketle sentezlenir. 1,2-Benzizoksazol-3-asetik asidin
önce
bromlanması ve ardından dekarboksilasyonu ile elde edilen ürünün sodyum bisülfit ile reaksiyonu sonucu 1,2benzizoksazol-3-metan sülfonik asit elde edilir. Bu sülfonik asitin fosfor oksiklorür ile reaksiyonu sonucu kazanılan
1,2-benzizoksazol-3-metan sülfonil klorür amonyak ile reaksiyona sokulduğunda zonisamit kazanılmış olur.
Br
O
346
N
CH2COOH Br
2
CH COOH - CO2
O
N
O
N
CH2Br NaHSO3
CH2SO 3H
O
N
Antiepileptikler
CH2SO2Cl
POCl3
O
CH 2SO 2NH2
NH 3
N
O
N
Bileşik Japonya’da geliştirilmiştir. Antikonvülsan aktivite profili fenitoine benzer. Tonik , tonik-klonik ve atipik absens
nöbetler dahil olmak üzere bütün nöbetlerde etkindir. Atılım asetilasyon, glükronit konjugasyonu veya değişmeksizin
olmaktadır. Bazı çalışmalarda fenitoin ve karbamazepin ile etkileşmeye girdiği belirtilse de bu konuda kesin bir sonuç
yoktur. Yan etki olarak; baş ağrısı, mide bulantısı, konfüzyon ve ataksi görülür. Diğer ilaçlardan farklı olarak birçok
vakada böbrek taşı oluşturmakta ve bu durum ilacın renal mukozada birikmesine neden olamktadır.
Nafimidon, 1981 yılında Walker ve arkadaşları tarafından sentezlenmiştir. Bileşik, ∝-bromo-2-asetil naftalenin
imidazol ile reaksiyonu sonucu hazırlanmıştır.
O
C
HN
CH2 Br
N
O
C
DMF
CH2 N
N
Nafimidonun majör metaboliti, karbonil grubunun redüksiyonu ile oluşan nafimidon alkoldür. Nafimidon,
antikonvülsan etkisini maksimal elektroşoka karşı gözlenen tonik nöbetleri azaltarak gösterir. Aktivite mekanizması
bilinmemektedir. Hayvan deneyleri glisin-mimetik aktivite veya karbonik anhidraz inhibitörü gösterdiğini kanıtlamıştır.
Bu antikonvülsan profil fenitoine benzer etkiyi düşündürmektedir.
Müstahzarlar
Aminoglutetimit : Orimeten (Novartis)
Asetazolamit : Diazomit (Sanofi-Doğu)
Diazepam : Diazem (Deva), Diazepam Desitin (Medsan)
Etosüksimit : Petimit (Tems)
Fenitoin : Eptantoin (Embil), Episar (Atabay), Hidantin (Sifar)
Fenitoin sodyum : Epanutin (Eczacıbaşı), Fenitoina Rubio (Sifar)
Fenobarbital : Antiastım (Öztürk), Bellergal (Novartis), Luminal, Luminalettin (Bayer), Paranox (Sanofi-Doğu),
Pedimat (İlsan), Pirofen (Deva), Phenobarbitalum (Şanlı)
Karbamazepin : Karazepin (Sistaş), Karbalex Retard (Liba), Karbasif (Sifor), Karberol (Münir Şahin), Kazepin
(Günsa), Tegratol, Tegratol-CR (Novartis), Temporal (Abdi İbrahim)
Klonazepam : Rivotril (Roche)
Lamotrijin : Lamictal (Glaxo Wellcome)
Magnezyum sülfat : Magnesium sulfat (Haver)
Okskarbazepin : Trileptal (Novartis)
Primidon : Granmid (Biosel), Mysoline (Zeneca)
Sodyum valproat : Convulex (Liba), Depakin, Depakin Chrono BT (Sanofi-Doğu), Valposim (Sifar)
Tiyopental sodyum : Pental sodyum (İ. E. Ulugay), Pentothal sodium (Abbott)
Valproik asit : Convulex (Liba)
Vigabatrin : Sabril (Hoechst Marion Roussel)
347