Stalevo
advertisement
Stalevo® 150/37.5/200 mg film kaplı tablet FORMÜLÜ Bir tablet 150 mg levodopa, 37.5 mg karbidopa ve 200 mg entakapon içerir. Yardımcı maddeler: Sukroz, titan dioksit, sarı demir oksit, kırmızı demir oksit. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Dopaminin öncülü olan levodopa dopaminerjik ajanlara dahildir. Bir dopa dekarboksilaz (DDC) inhibitörü olan karbidopa ve bir katekol-O-metiltransferaz (COMT) inhibitörü olan entakapon, her ikisi de, levodopanın terapötik özelliklerini değiştirirler ama levodopa olmaksızın herhangi bir terapötik etki göstermezler. Farmakodinamik özellikleri: Levodopa Bugünkü bilgiler, Parkinson hastalığındaki semptomların, corpus striatum’daki dopamin miktarının azalmasıyla bağlantılı olduğunu göstermektedir. Parkinson hastalarına doğrudan doğruya dopamin verilmesi, bu bileşiğin kan-beyin bariyerini aşamaması nedeniyle etkisizdir. Oysa, dopaminin metabolik ön-maddesi olan levodopa, kan-beyin bariyerini geçer ve bu bileşiğin beyinde dopamine dönüştüğü tahmin edilmekte ve levodopanın Parkinson semptomlarını bu mekanizmayla giderdiği düşünülmektedir. Karbidopa Oral levodopa, beyin dışında kalan dokularda hızla dekarboksilasyona uğrayarak dopamine dönüştüğünden, verilen dozun yalnızca çok küçük bir bölümü merkezi sinir sistemine değişmeksizin ulaşabilir. Karbidopa, levodopanın periferdeki dekarboksilasyonunu engeller ve beyine giren levodopa miktarını artırır. Levodopa ile birlikte verildiğinde, plazmadaki levodopa düzeylerini yükseltir ve belirli bir terapötik cevap elde edilebilmesi için alınması gereken levodopa dozunun yaklaşık %75 azalmasını sağlar. Karbidopa, levodopanın 50 dakika olan eliminasyon yarı-ömrünü 90 dakikaya uzatır; idrardaki dopamin miktarıyla, bunun başlıca metaboliti olan homovanillik asit miktarını azaltır. Ancak levodopanın tmax değeri, birlikte karbidopa verilmesinden etkilenmez. Entakapon Entakapon, katekol-O-metiltransferaz (COMT) enziminin selektif ve reversibl bir inhibitörüdür. Memelilerin çeşitli dokularında bulunan COMT, en yüksek aktiviteye karaciğerde ve böbrekte sahiptir. Ayrıca nöron dokularında, özellikle glia hücrelerinde mevcuttur. Bu enzim, katekol içeren bir grup substratın S-adenozil-L-metiyonin bölümündeki metil grubunun, fenolik gruba dönüşmesinde katalizör rolünü oynar. DOPA, katekolaminler (dopamin, norepinefrin ve epinefrin); ayrıca bunların hidroksile metabolitleri, COMT enziminin fizyolojik substratları arasındadır. COMT’un işlevi, biyolojik aktivitesi olan katekollerin ve diğer bazı hidroksile metabolitlerinin eliminasyonunu sağlamaktır. Levodopanın dekarboksilasyonu, birlikte kullanılan karbidopa tarafından engellendiğinde COMT, levodopanın metabolizmasında rol oynayan başlıca enzim konumuna yükselerek levodopanın 3-metoksi4-hidroksi-L-fenilalanine (3-OMD) dönüşmesini katalize eder. Entakapon, levodopa ve karbidopa ile birlikte verildiğinde elde edilen plazma levodopa düzeyleri, yalnızca levodopa + karbidopa verilmesine kıyasla daha yüksektir. Levodopanın kullanılması sırasında belirli bir sıklıkta entakapon kullanıldığı zaman, plazmadaki levodopa düzeylerinin daha uzun süre yüksek değerlerde kalmasının beyindeki dopaminerjik uyarımı daha sabit bir hale getirerek, Parkinson hastalığının belirti ve semptomları üzerinde daha fazla etki sağlayacağına inanılmaktadır. Plazma levodopa düzeylerinin daha yüksek olması, bu bileşiğin advers etkilerinin artmasına da neden olabilir ve bazen, levodopa dozunun azaltılmasını gerektirebilir. STALEVO tabletin etkileri, ticari yollardan elde edilebilen standart salınımlı karbidopa / levodopa preparatlarıyla birlikte uygulanan Comtan 200 mg tablet ile, karşılık gelen dozlarda, eşdeğer olduğundan bu bulgular STALEVO tabletin etkilerini tanımlamada da kullanılmaya uygundur. Farmakokinetik özellikleri : a) Etkin maddelerin genel karakteristikleri 200 mg entakapon levodopa/karbidopa ile birlikte verildiğinde, levodopanın Parkinson hastalarındaki plazma AUC değerini %35-%40 kadar artırır ve eliminasyon yarı-ömrünün 1.3 saatten 2.4 saate uzamasına neden olur. COMT enzimi katalizörlüğüyle oluşan başlıca dopamin metaboliti olan 3-metoksi-4-hidroksi-L-fenilalanin(3-OMD)plazma düzeyleri de, entakapon dozlarının artırılmasına paralel olarak azalır. Entakapon hayvanlarda merkezi sinir sistemine minimal miktarda girerse de bu miktarın bile merkezi sinir sistemindeki COMT aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir. Entakapon insanlarda, periferik dokulardaki COMT enzimini inhibe eder. Entakaponun insanların merkezi sinir sisteminde bulunan COMT enzimi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Absorpsiyon/Dağılım: Levodopa, karbidopa ve entakaponun absorpsiyonunda birey içi ve bireyler arası önemli varyasyonlar vardır. Levodopa ve entakapon hızla absorbe ve elimine edilirler. Karbidopa ise, levodopa ile karşılaştırıldığında, biraz daha yavaş absorbe ve elimine edilir. Diğer iki etkin madde olmaksızın teker teker uygulandıklarında levodopanın biyoyararlanımı %15-33, karbidopanın biyoyararlanımı %40-70 ve entakaponun biyoyararlanımı %29-36 (200 mg oral dozdan sonra %35) düzeylerindedir. Büyük nötral amino asitler yönünden zengin yiyecekler levodopanın absorpsiyonunu geciktirir ve azaltır. Entakaponun absorpsiyonu ise besinlerden anlamlı düzeyde etkilenmez. Dağılım hacmi, hem levodopada (0.36-1.61 l/kg) ve hem de entakaponda (0.27 l/kg) biraz küçükken karbidopaya ilişkin herhangi bir veri yoktur. Levodopa, %10-30’luk küçük bir oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Karbidopada bu oran yaklaşık olarak %36 düzeyindedir. Entakapon ise asıl serum albümini olmak üzere plazma proteinlerine büyük oranda (yaklaşık %98) bağlanır. Terapötik konsantrasyonlarda entakapon, büyük oranda bağlanan diğer ilaçların (örneğin varfarin, salisilik asit, fenilbutazon ya da diazepam gibi) yerini almaz ve bu ilaçların hiçbiri tarafından, terapötik ya da daha yüksek konsantrasyonlarda, anlamlı ölçüde yeri değiştirilmez. Metabolizma ve Eliminasyon: Levodopa Antiparkinson aktiviteye sahip etkili madde olan levodopanın eliminasyon yarı ömrü, 1.1-3.2 saat arasında değişmek üzere ortalama 1.7 saat olarak bildirilmiştir. Levodopa, çeşitli metabolitler yönünde geniş kapsamlı olarak metabolize edilir. Yukarıda da anlattığımız gibi COMT (katekol-O-metilransferaz) enzimi katalizörlüğüyle gerçekleşen Ometilasyon ve dopa dekarboksilaz (DDC) etkisiyle gerçekleşen dekarboksilasyon, levodopanın geçirdiği başlıca metabolik değişikliklerdir. Karbidopa Karbidopanın eliminasyon yarı-ömrü, 0.7-4.0 saat arasında değişmek üzere ortalama 1.6-2 saattir. Karbidopanın, α-metil-3-metoksi-4-hidroksifenilpropiyonik asit ve α-metil-3,4-dihidroksifenilpropiyonik asit olmak üzere başlıca 2 metaboliti vardır. Bunlar değişmeden ya da glukuronik asitle konjügasyon ürünü olarak, öncelikle böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Verilen dozun idrara çıkarılan bölümünün %30’u, değişikliğe uğramamış karbidopa şeklindedir. Entakapon Entakaponun eliminasyon yarı-ömrü, 0.3-4.5 saat arasında değişmek üzere ortalama 0.8-1 saattir. Entakapon, böbrekler yoluyla vücuttan atılmadan önce neredeyse tamamen metabolize edilir ve verilen dozun yalnızca %0.2’si, değişikliğe uğramaksızın idrara çıkarılır. Entakaponun başlıca metaboliti, izomerizasyon yoluyla oluşan tek aktif metaboliti kimliğini de taşıyan cis-izomeridir. Entakapon ve cis-izomeri, glukuronik asitle yaptıkları konjügasyon ürünleri olarak idrarla vücuttan uzaklaştırılır. İdrardaki entakapon metabolitlerinin %95’i glukuroniddir (%70’i entakapon-, %25’i cis-izomer glukuronid). Cis-izomerinin glukuronid konjügasyon ürünü inaktiftir. C14 ile işaretlenmiş entakapon dozunun verilmesinin ardından entekaponun ve metabolitinin %10’u idrarda, %90’ı dışkıda saptanır. Çoğul dozlar şeklinde kullanılan levodopa veya entakapon, eliminasyon yarı-ömürlerinin kısa olması nedeniyle vücutta gerçek anlamda birikmez. b) Özel hasta grupları Yaşlılar: Beraberinde karbidopa ve entakapon olmaksızın uygulandığında yaşlı deneklerde levodopanın absorpsiyonu genç deneklerden daha fazla ve eliminasyonu da daha yavaş olmuştur. Ancak, levodopa ile karbidopa kombinasyonundan sonra levodopanın absorpsiyonu yaşlılarda ve gençlerde benzer düzeylerde gerçekleşmiş ama yaşlanma dolayısıyla klirensin daha düşük olması ve DDC inhibitör etkinliğinin azalması nedeniyle yaşlılardaki AUC değeri 1.5 kat daha büyük olma özelliğini korumuştur. STALEVO ile yürütülen farmakokinetik çalışmalarda, daha genç (45-60) ve yaşlı (60-75) denekler arasında levodopa, karbidopa ve entakaponun AUC değerlerinde anlamlı herhangi bir fark olmamıştır. Cinsiyet: Levodopanın kadınlardaki biyoyararlanımı erkeklerdekinden anlamlı düzeyde daha yüksektir. STALEVO ile yürütülen farmakokinetik çalışmalarda, karbidopa ve entakapon ile herhangi bir cinsiyet farkı görülmezken, levodopanın kadınlardaki biyoyararlanımı, esas olarak vücut ağırlığındaki fark nedeniyle, erkeklerdekinden daha yüksek olmuştur. Karaciğer yetmezliği: Entakapon metabolizması, hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda yavaşlayarak, hem absorpsiyon hem de eliminasyon fazlarında, plazma entakapon konsantrasyonlarının artmasına yol açmıştır (bkz. Kontrendikasyonlar) ENDİKASYONLARI STALEVO, Parkinson hastalığı ve Levodopa dozunun etkisinin geçmeye başladığı dönemlerde kötüleşme gözlenen hastaların tedavisinde endikedir. KONTRENDİKASYONLARI Levodopa, karbidopa ya da entakapon ya da formülasyonda bulunan katkı maddelerinden herhangi birine karşı bilinen bir hipersensitivite. Karaciğer bozukluğu, dar açılı glokom, tanı konmamış şüpheli cilt lezyonları ya da melanom öyküsü. Artmış hipertansif kriz riski nedeniyle feokromasitoma. STALEVO ile selektif olmayan monoamino oksidaz (MAO-A ve MAO-B) inhibitörlerinin (örneğin fenelzin, tranilsipromin) birlikte kullanımı kontrendikedir. Aynı şekilde, selektif bir MAO-A inhibitörü ve selektif bir MAO-B inhibitörünün birlikte kullanımı da STALEVO ile kullanım için kontrendikedir. STALEVO, selegilin (selektif bir MAO-B inhibitörü) ile birlikte kullanılabilir ama günlük selegilin dozu 10 mg düzeyini aşmamalıdır (bkz. İlaç etkileşimleri ve diğer etkileşimler). Önceden var olan Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ve/veya nontravmatik rabdomiyoliz öyküsü. UYARILAR / ÖNLEMLER STALEVO, levodopa içeren bir ürün olarak, ilaç tarafından başlatılan ekstrapiramidal reaksiyonların tedavisinde önerilmemektedir. STALEVO tedavisi, levodopa nedeniyle, şiddetli kardiyovasküler ya da pulmoner hastalığı olan hastalara, bronşiyal astımı olan, renal, hepatik ya da endokrin hastalığı olan ya da peptik ülser hastalığı öyküsü ya da konvülsiyon öyküsü olan hastalara dikkatli bir biçimde uygulanmalıdır. Miyokard infarktüsü öyküsü olan ve rezidüel atriyal nodal ya da ventriküler aritmisi bulunan hastalara levodopa tedavisi uygulanırken dikkat edilmelidir. Bu tür hastalarda, başlangıçtaki doz ayarlama dönemi boyunca kardiyak fonksiyon özel bir dikkatle izlenmelidir. Levodopa ile tedavi edilen bütün hastalar, mental değişiklikler, intihar eğilimleri olan depresyon ve diğer ciddi antisosyal davranışları geliştirme olasılığına karşı dikkatle izlenmelidir. Halen ya da geçmişte psikozu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Fenotiazinler ve butirofenonlar gibi antipsikotik ilaçların levodopa ve karbidopa ile birlikte uygulanması dikkatle gerçekleştirilmeli ve hastalar antiparkinson etkilerin kaybı açısından dikkatli bir biçimde gözlemlenmelidir. Kronik geniş açılı glakomu olan hastaların STALEVO ile tedavisinde dikkatli olunmalı ve intra-oküler basınçların iyi kontrol edilmesi sağlanmalı, basınç değişikliklere karşı hastalar dikkatli bir biçimde izlenmelidir. Levodopa ortostatik hipotansiyon başlatabilir ve entakapon da levodopa ile başlatılan bu fenomeni ağırlaştırabilir. Bu nedenle STALEVO, ortostatik hipotansiyona neden olabilecek diğer ilaçları kullanmakta olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Entakapon, levodopa ile birlikte uygulandığında, Parkinsonlu hastalarda uyku hali ve aniden başlayan uyuklama epizotları ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle araç sürerken ya da makine kullanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkileri bölümü). Klinik çalışmalarda, entakapon ve dopamin agonistleri (örneğin bromokriptin), selegilin ya da amantadin uygulanan hastalarda, bu kombinasyonla birlikte plasebo verilen hastalara kıyasla daha sık olarak istenmeyen dopaminerjik etkiler örneğin diskinezi gibi görülmüş-tür. Halen entakapon ile tedavi edilmeyen bir hasta STALEVO tedavisine alınacağı zaman diğer anti-parkinson ilaçların dozlarında bir ayarlama yapılması gerekebilir. Kapsamında rabdomiyoliz ve hiperterminin de bulunduğu Nöroleptik Malign Sendrom (NMS), motor semptomlar (rijidite, miyoklonus, titreme), mental durum değişmeleri (örneğin ajitasyon, konfüzyon, koma), hipertermi, otonom bozukluk (taşikardi, labil kan basıncı) ve serum kreatinin fosfokinaz düzeyinde yükselme ile karakterize edilir. Tek tek olgularda bu semptomların ve/veya bulguların yalnızca bir kısmı ortaya çıkmış olabilir. NMS’nin uygun biçimde kontrol altına alınabilmesi için erken tanı önemlidir. Anti-parkinson ajanların aniden kesilmesiyle birlikte nöroleptik malign sendroma benzeyen, kas sertliği, vücut sıcaklığı artışı, mental değişiklikler ve serum kreatinin fosfokinaz düzeyinin yükselişi gibi bulgular veren bir sendrom bildirilmiştir. NMS ya da diskineziye sekonder rabdomiyoliz Parkinson hastalığı olan hastalarda nadiren gözlemlenmiştir. Bu nedenle, özellikle nöroleptiklerin de uygulandığı hastalarda, levodopa dozunda ani bir azalma ya da kesilme dikkatle gözlemlenmelidir. Entakaponun aniden kesildiği kontrollü deneylerde entakapon tedavisiyle ilişkili olarak ne NMS ne de rabdomiyoliz bildirilmiştir. Entakaponun pazara girmesinden bu yana bazı benzer belirti ve semptomların görüldüğü çok az sayıda olguya rastlanmıştır. Halen STALEVO ile tedavi gören hastalarda entakapon olmaksızın levodopa/DDC inhibitörü tedavisine geçilmesi durumunda hekimler dikkati elden bırakmamalıdır. Gerekli olduğu düşünüldüğünde, STALEVO tedavisinin entakapon olmaksızın levodopa/DDC inhibitörü uygulamasıyla değiştirilmesi yavaş yavaş ilerlemelidir ve levodopa dozajının artırılması gerekli olabilir. Gebelik ve Emzirme Gebelik kategorisi C’dir. STALEVO uygulamasının insan gebeliği üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle STALEVO gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Kontrendikasyonlar). Levodopa, karbidopa ya da entakaponun insan sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden STALEVO tedavisi altında olan anneler emzirmemelidirler(bkz. Kontrendikasyonlar). Bebeklerde de levodopa, karbidopa ya da entakaponun güvenliği bilinmemektedir. Araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkileri: Levodopa, karbidopa ve entakapon, birlikte, baş dönmesi ve semptomatik ortostatizme neden olabilmektedir. Bu nedenle araç sürerken ya da makine kullanırken dikkatli olunmalıdır. STALEVO tedavisi uygulanan ve uyku hali ve/veya aniden başlayan uyuklama epizotları sergileyen hastalar, tekrarlayan bu epizotlar çözümlenene kadar, dikkat bozukluğunun kendilerini ya da diğer insanları ciddi yaralanma ya da ölüm riskiyle karşı karşıya bırakacak etkinliklerde (örneğin makine kullanmak gibi) yer almaktan ya da araç sürmekten kaçınmaları konusunda bilgilendirilmelidirler (bkz. Uyarılar / Önlemler bölümü). YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER STALEVO ilk defa bir tıbbi üründe levodopa, karbidopa ve entakaponu bir araya getirmektedir. Aşağıdaki bölümde, levodopa/karbidopa ve levodopa/DDC inhibitörüyle kombinasyonda kullanılan entakapon için bildirilmiş olan istenmeyen etkiler tanımlanmaktadır. Levodopa/karbidopa Levodopa/karbidopa uygulamasında sıkça karşılaşılan advers etkiler dopaminin merkezi nörofarmakolojik etkinliğinden kaynaklanan etkilerdir. Bu reaksiyonlar genellikle levodopa dozunun düşürülmesiyle birlikte ortadan kaybolmaktadır. En yaygın advers etkiler koreik, distonik ve diğer istemsiz hareketlerin de dahil olduğu diskinezilerdir. Kas seğirmesi ve blefarospazm, levodopa dozunun düşürülmesi gerektiğinin ilk belirtileri olarak kabul edilmelidir. Yine merkezi dopaminerjik etkinliğin artışı ile ilişkili olan bulantı da levodopa/karbidopa uygulamasının sık görülen bir advers etkisidir. Paranoid düşünceler ve psikotik epizotları da kapsayan mental değişimler, intihar eğilimlerinin geliştirildiği ya da geliştirilmediği depresyon ve kognitif fonksiyon bozukluğu levodopa/karbidopa tedavisiyle ilişkili diğer advers olaylardır. Levodopa/DDC inhibitörü tedavisine entakapon eklenmesi, yani daha önce entakapon deneyimi olmayan bir hastada STALEVO tedavisine başlanması bu mental değişimlerden bazılarının ortaya çıkışını etkileyebilir (bkz. Yan etkiler / Advers etkiler bölümü psikiyatrik olaylar kısmı). Kardiyak düzensizlikler ve/veya palpitasyonlar, ortostatik hipotansif epizotlar, bradikinetik epizotlar (açık-kapalı fenomeni), anoreksi, kusma, baş dönmesi ve uyku hali levodopa/karbidopa tedavisinin daha az rastlanan advers etkileridir. Gastrointestinal kanama, duodenal ülser gelişimi, hipertansiyon, flebit, lökopeni, hemolitik ve hemolitik olmayan anemi, trombositopeni, agranülositoz, göğüs ağrısı, dispne ve parestezi levodopa/karbidopa uygulamasında seyrek olarak ortaya çıkar. Levodopa/karbidopa uygulamasında konvülsiyonlar çok seyrek olarak görülür ama levodopa/karbidopa uygulamasıyla nedensel ilişkisi ortaya çıkarılamamıştır. Levodopa uygulamasında bildirilen ve bu nedenle STALEVO uygulamasının da potansiyel advers etkileri olabilecek diğer advers etkiler arasında şunlar yer almaktadır: Nörolojik: Ataksi, uyuşukluk, el titremesinde artış, kas seğirmesi, kas krampları, çene kilitlenmesi, gizli Horner sendromunun etkinleşmesi. Ayrıca düşme ve yürüyüş anormallikleri de potansiyel advers etkiler arasındadır. Psikiyatrik olaylar: Konfüzyon, uykusuzluk, kabuslar, halüsinasyonlar, delüzyonlar, ajitasyon, anksiyete, öfori. Gastro-intestinal: Ağız kuruluğu, acı tat, aşırı tükürük, disfaji, diş gıcırdatma, hıçkırık, abdominal ağrı ve gerginlik, konstipasyon, diyare, gaz şişkinliği ve dilde yanma hissi. Metabolik: Kilo alma ya da kilo kaybı, ödem. Cilt: Kızarma, terleme artışı, koyu ter, döküntü, saç dökülmesi. Genito-üriner: İdrar tutulması, idrar kaçırma, koyu idrar, priapizm. Özel duyular: Diplopi, bulanık görme, göz bebeklerinde dilatasyon, okülojirik krizler. Çeşitli: Güçsüzlük, halsizlik, yorgunluk, baş ağrısı, ses kısıklığı, kırgınlık, sıcak basması, uyarılma hissi, tuhaf soluma biçimleri, nöroleptik malign sendrom, malign melanom (bkz. Kontrendikasyonlar bölümü). Entakapon STALEVO uygulamasının istenmeyen etkileri ile ilgili olarak yukarıda levodopa/karbidopa için anlatılanların yanı sıra aşağıdakiler de bilinmelidir. Entakaponun neden olduğu advers reaksiyonlardan en sık rastlananı dopaminerjik etkinliğin artışıyla bağlantılıdır ve en çok da tedavinin başlangıç döneminde meydana gelir. Levodopa dozunun düşürülmesi bu reaksiyonların şiddetini ve sıklığını azaltmaktadır. Diğer önemli advers reaksiyonlar sınıfını ise örneğin bulantı, kusma, abdominal ağrı, konstipasyon ve diyarenin de aralarında bulunduğu gastrointestinal semptomlar oluşturmaktadır. İdrar entakapon nedeniyle kızıl kahve rengi alabilir ama bu zararsız bir fenomendir. Entakaponun levodopa/DDC inhibitörü ile kombinasyon halindeyken neden olduğu advers reaksiyonlar genellikle hafif-orta şiddettedir. Klinik çalışmalarda entakapon tedavisine son verilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar gastrointestinal semptomlar (örneğin diyare, %2.5) ve dopaminerjik levodopa advers reaksiyonlarının artışı (örneğin diskinezi, %1.7) olmuştur. Levodopa/DDC inhibitörü ile entakapon uygulanan 406 hastanın ve levodopa/DDC inhibitörü tedavisi ile plasebo uygulanan 296 hastanın katıldığı klinik çalışmalardan elde edilen veriler, entakapon uygulamasında bildirilen diskinezi (%27), bulantı (%11), diyare (%8), abdominal ağrı (%7) ve ağız kuruluğu (%4.2) gibi advers reaksiyonların plaseboya göre anlamlı düzeyde daha sık olduğunu göstermiştir. Daha yüksek entakapon dozlarında (günde 1,400-2,000 mg) diskinezi, bulantı ve abdominal ağrı gibi advers reaksiyonlardan bazıları daha düşük entakapon dozlarına kıyasla daha yaygın olabilir. Aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonları, entakaponun levodopa/DDC inhibitörü ile kombinasyon halinde kullanılmak üzere satışa sunulmasından bu yana ve entakapon ile yürütülen klinik çalışmalardan elde edilen verilerden derlenmiştir. Advers reaksiyonlar; Psikiyatrik bozukluklar: Yaygın: Uykusuzluk, halüsinasyonlar, konfüzyon, paranoya Çok ender: Ajitasyon Merkezi ve periferik sinir sistemi bozuklukları: Sık sık: Diskinezi Yaygın: Ağırlaşmış parkinson, baş dönmesi, distoni, hiperkinezi Gastrointestinal sistem bozuklukları: Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Diyare, abdominal ağrı, ağız kuruluğu, konstipasyon, kusma Karaciğer ve safra sistemi bozuklukları: Ender: Anormal hepatik fonksiyon testleri Cilt bozuklukları: Ender: Eritematöz ya da makulopapüler döküntü Çok ender: Ürtiker Üriner sistem bozuklukları: Sık sık: İdrar renginde değişme Tüm vücut - genel bozukluklar: Yaygın: Yorgunluk, terleme artışı Sekonder durumlar – olaylar: Yaygın: Düşme Advers reaksiyonlar, en sık görüleni birincisi olmak üzere, aşağıdaki değerlere uygun olarak sıklık başlığı altında derecelendirilmişlerdir: Sık sık (>1/10); yaygın (1>100, <1/10); yaygın değil (>1/1,000,<1/100); ender (>1/10,000,<1/1,000) ve çok ender (<1/10,000); izole bildirimler dahildir. Kolestatik özellikleri de olan izole hepatit olguları bildirilmiştir. Levodopa ile birlikte kullanılan entakapon, aşırı düzeyde gündüz uyku hali ve aniden başlayan uyku epizotlarıyla ilişkilendirilmiştir. Laboratuvar testleri Levodopa/karbidopa tedavisinde aşağıdaki laboratuar anormallikleri bildirilmiştir ve bu nedenle hastalara STALEVO tedavisi uygulanırken bunların bilinmesi gerekmektedir: Levodopa/karbidopa tedavisi sırasında kan üre nitrojen, kreatinin ve ürik asit düzeyleri tek başına levodopa uygulamasına göre, yaygın biçimde, daha düşüktür. Kan üresi, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubin ve alkalin fosfataz değerlerindeki artışlar geçici anormallikler arasında yer almaktadır. Düşük hemoglobin, hematokrit, yüksek serum glukoz ve lökositi, idrarda kan ve bakteri bildirilmiştir. Hem levodopa/karbidopa hem de tek başına levodopa uygulaması için pozitif Coombs testleri bildirilmiştir ama hemolitik anemi oldukça seyrektir. Levodopa/karbidopa, idrarda keton testi için batırma çubuğu kullanıldığında yanlış pozitif yanıtlara neden olabilir ve idrar örneğinin kaynatılması bu reaksiyonu değiştirmez. Glukoz oksidaz yönteminin kullanılması glikozüri için yanlış negatif sonuçlar verir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER Bugüne kadar, standart anti-parkinson ilaçların STALEVO tedavisi ile birlikte kullanımını engelleyecek hiçbir etkileşim belirtisi görülmemiştir. Levodopa tedavisi ile birlikte aşağıdaki ilaçların uygulandığı durumlarda azami dikkat edilmelidir: Diğer anti-parkinson ilaçlar: Yüksek dozlarda uygulanan entakapon, karbidopa absorpsiyonunu etkileyebilir. Ancak, önerilen tedavi programında (günde 10 defaya kadar 200 mg entakapon) karbidopa ile herhangi bir etkileşim gözlemlenmemiştir.Levodopa/DDC inhibitörü ile tedavi edilen Parkinson hastalarıyla yapılan tekrarlayan doz çalışmalarında entakapon ile selegilin arasındaki etkileşim incelenmiş ve herhangi bir etkileşim gözlemlenmemiştir. Antihipertansif ilaçlar: Halen antihipertansif ilaçlar uygulanmakta olan hastaların tedavilerine levodopa eklendiğinde semptomatik postüral hipotansiyon ortaya çıkabilir. Antihipertansif ajanların dozlarının ayarlanması gerekebilir. Antidepresanlar: Levodopa/karbidopa ve trisiklik antidepresanların birlikte kullanıldığı durumlarda nadiren hipertansiyon ve diskinezi içeren reaksiyonlar bildirilmiştir. (Bkz. MAO inhibitörleri uygulanan hastalara ilişkin kontrendikasyonlar bölümü). Entakapon ile imipramin ve entakapon ile moklobemid arasındaki etkileşimler sağlıklı gönüllülerin katıldığı tekli doz çalışmalarında incelenmiştir. Herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Parkinson hastalığı olan önemli sayıda hasta, aralarında desipramin, maprotilin ve venlafaksin gibi noradrenalin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve MAO-A inhibitörleri ile COMT tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin (örneğin, katekol yapılı bileşikler, paroksetin) bulunduğu bazı ilaçlarla birlikte levodopa, karbidopa ve entakapon kombinasyonu ile tedavi edilmiştir. Herhangi bir etkileşim gözlemlenmemiştir. Ancak bu tıbbi ürünler entakapon ile birlikte kullanılacakları zaman dikkatli olunması yerinde olacaktır (bkz. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar/ Önlemler bölümleri). Diğer ilaçlar: Dopamin reseptör antagonistleri (örneğin fenotiazinler gibi antipsikotikler, buturofenonlar, metoklopramid gibi antiemetikler), fenitoin ve papaverin levodopanın terapötik etkisini azaltabilir. STALEVO uygulamasıyla birlikte bu ilaçları kullanan hastaların terapötik yanıt kaybı açısından dikkatli bir biçimde izlenmesi gerekir. STALEVO, entakaponun sitokrom P450 2C9 ile in vitro afinitesi nedeniyle (bkz.Farmakokinetik özellikler bölümü), S-varfarin gibi metabolizması bu izoenzime bağımlı olan ilaçlarla potansiyel olarak etkileşime girebilir. Ancak, sağlıklı gönüllülerle yürütülen bir etkileşim çalışmasında entakapon etkisiyle R-varfarin AUC değeri ortalama %18 [CI90 %11-26] kadar artarken Svarfarin plazma düzeyleri değişmemiştir. INR değerleri ise ortalama %13 [CI90 %6-19] kadar artmıştır. Dolayısıyla, varfarin kullanan hastalara STALEVO başlanması düşünüldüğünde INR kontrolü önerilmektedir. Diğer etkileşim biçimleri: Levodopa belirli amino asitlerle yarıştığı için, yüksek protein diyeti uygulayan bazı hastalarda STALEVO absorpsiyonu bundan zarar görebilir. Levodopa ve entakapon, gastrointestinal sistemde demirle birlikte şelatlar oluşturabilir. Bu nedenle STALEVO ve demir preparatları en az 2-3 saat arayla alınmalıdır (bkz. İstenmeyen etkiler bölümü). STALEVO, Parkinson hastalığı olan ve piridoksin hidroklorid (B6 vitamini) içeren vitamin preparatları kullanan hastalara uygulanabilir. In vitro veriler: Entakapon, diazem ve ibuprofenin de aralarında bulunduğu çeşitli ilaçlarınbağlandığı insan albümini II bağlanma yerine bağlanır. Yapılan in vitro çalışmalara göre tıbbi ürünlerin terapötik konsantrasyonlarında anlamlı düzeyde bir yer değiştirme olması beklenmemektedir. Bu doğrultuda, bugüne kadar böyle bir etkileşimi gösteren herhangi bir bulgu yoktur. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Her STALEVO tableti, besinlerle birlikte ya da ayrıca, tek tablet olarak alınacaktır (bkz.Farmakokinetik özellikler bölümü). Bir tablet bir tedavi dozu içerir ve tabletler yalnızca tam tablet olarak uygulanabilir. Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Erişkinlerde kullanımı: Optimum STALEVO günlük dozu, her hastada dikkatli bir titrasyon yoluyla belirlenmelidir. Günlük STALEVO dozu, tercih edilen mevcut STALEVO tablet dozajlarından biri (50/12.5/200 mg, 100/25/200 mg ya da 150/37.5/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon) kullanılarak optimize edilmelidir. Hastalara, her tablet dozunun uygulanmasında yalnızca tek bir STALEVO tableti almaları gerektiği anlatılmalıdır. Toplam 200 mg üzerinde karbidopa günlük dozuyla ilgili deneyim sınırlıdır, ancak bir günde 70-100 mg düzeyinden daha az karbidopa alan hastalarda bulantı ve kusma yaşama olasılığı yüksektir. Önerilen maksimum günlük entakapon dozu 2000 mg olduğundan maksimum STALEVO dozu günde 10 tablettir. Levodopa/DDC inhibitörü (karbidopa ya da benserazid) preparatları ve Comtan (entakapon) tabletleri alan hastalar STALEVO uygulamasına nasıl aktarılır a) Halen STALEVO tablet dozuna eşit dozlarda entakapon ve standart salımlı levodopa/karbidopa ile tedavi edilen hastalar doğrudan doğruya karşılık gelen STALEVO tablet uygulamasına aktarılabilirler. Örneğin, günde dört kez bir tablet 50/12.5 mg levodopa/karbidopa ile birlikte bir tablet 200 mg entakapon alan bir hasta, olağan levodopa/karbidopa ve entakapon dozlarının yerine günde dört kez tek bir 50/12.5/200 mg STALEVO tableti alabilir. b) Halen 50/12.5/200 mg (ya da 100/25/200 mg ya da 150/37.5/200 mg) STALEVO tabletine eşit olmayan dozlarda standart salımlı levodopa/karbidopa ve entakapon ile tedavi edi-len hastalarda STALEVO uygulamasına başlanırken, optimum klinik yanıtın alınabilmesi için STALEVO dozu dikkatli bir biçimde titre edilmelidir. STALEVO dozu, başlangıçta, o zamana kadar kullanılmakta olan günlük toplam levodopa dozuna olabildiğince yakın olacak biçimde ayarlanmalıdır. c) Halen standart salınımlı levodopa/benserazid ve entakapon ile tedavi edilen hastalarda STALEVO uygulamasına başlanırken, bir önceki gece levodopa/benserazid dozuna son verilir ve ertesi sabah STALEVO uygulamasına başlanır. Aynı miktarda ya da biraz daha (%5-10) yüksek levodopa sağlayacak bir STALEVO dozu ile başlanmalıdır. d) Kontrollü salımlı levodopa/DDC inhibitörü formülasyonlarıyla tedavi edilmekte olan hastaların STALEVO uygulamasına aktarılması deneyimi sınırlı olduğundan optimum klinik yanıt alınması için dikkatli bir titrasyon önerilmektedir. Halen Comtan (entakapon) ile tedavi edilmeyen hastalar STALEVO uygulamasına nasıl geçirilir. Parkinson hastalığı ve doz sonu motor dalgalanmaları olan ve uygulanmakta olan standart salınımlı levodopa/DDC inhibitörü tedavisiyle stabilize edilemeyen hastalarda, özellikle de önceden diskinezisi olmayan ve günde 800 mg altında levodopa dozları uygulanan hastalarda (aşağıda gösterildiği gibi) STALEVO uygulamasına başlanırken, o zamana kadar uygulanmakta olan tedaviye karşılık gelen dozlar dikkate alınmalıdır. Entakaponun, levodopa etkisini artırması ve uzatması nedeniyle, arzu edilen terapötik yanıtın elde edilmesi için bazı hastalarda STALEVO dozunun ayarlanması gerekebilir. Entakapon ile yapılan klinik deneylerde entakapon uygulamasına başlanmasından 4-6 hafta sonra levodopa dozu düşürülen hastaların yüzdesi; Levodopa <600 mg/gün (n=180) : Diskinizesi olmayan (n=159): % 4, Diskinizesi olan(n=279): % 31 Levodopa : Diskinizesi olmayan (n=159): % 21, Diskinizesi olan(n=279): % 43 600-800 mg/gün (n=153) Levodopa >800 mg/gün (n=105) : Diskinizesi olmayan (n=159): % 28, Diskinizesi olan(n=279): % 66 Tedavinin seyri sırasında dozajın ayarlanması Daha fazla levodopa gerekli olduğunda, Pozoloji bölümünde sözü edilen doz önerileri çerçevesi içinde, dozların sıklığında bir artışa gidilmesi ve/veya alternatif bir STALEVO dozu kullanılması düşünülmelidir. Daha az levodopa gerektiğinde, dozlar arasındaki sürenin uzatılmasıyla uygulama sıklığı azaltılarak ya da bir uygulamadaki STALEVO dozu düşürülerek günlük toplam STALEVO dozu azaltılmalıdır. STALEVO tablet uygulamasıyla birlikte bir başka levodopa ürününün daha kullanılıyor olması durumunda maksimum doz önerilerine uyulmalıdır (bkz. Kullanım şekli ve dozu bölümü). STALEVO tedavisine son verilmesi: Eğer STALEVO tedavisine (levodopa/karbidopa/entakapon) son verilir ve hasta entakapon olmaksızın levodopa/DDC inhibitörü tedavisine aktarılırsa, parkinson semptomlarının yeterli düzeyde kontrol altına alınabilmesini sağlamak için, özellikle levodopa başta olmak üzere, diğer anti-parkinson tedavilerinin dozlarının ayarlanması gerekir. Çocuklarda kullanımı: 18 yaşın altındaki hastalarda STALEVO uygulamasının güvenliliği ve etkinliği henüz kanıtlanmamıştır. Bu nedenle 18 yaşın altındaki hastalarda ürünün kullanımı önerilmemektedir. Yaşlılarda kullanımı: Yaşlılar: Yaşlı hastalar için herhangi bir STALEVO dozaj ayarlaması gerekmemektedir. Yukarıda belirtilen pozolojik öneriler, yaşlı hastalarda entakapon ile kombine levodopa/karbidopa kullanımından elde edilen klinik verileri ve geniş deneyimi yansıtmaktadır. Renal yetmezlik: Renal yetmezlik entakaponun farmakokinetiğini etkilemez. Renal yetmezliği olan hastalarda levodopa ve karbidopa farmakokinetiği üzerine dikkate değer herhangi bir çalışma yoktur. STALEVO tedavisi, şiddetli renal yetmezliği olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. STALEVO, entakaponun etki mekanizması nedeniyle, bir katekol grubu içeren tıbbi ürünlerin metabolizmalarıyla etkileşebilir ve etkilerini güçlendirebilir. Bu bakımdan, örneğin rimiterol, izoprenalin, efedrin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa ve apomorfin gibi katekolaminlerin açığa çıkmasını sağlayan ürünlerle ya da COMT tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalara STALEVO dikkatle uygulanmalıdır (bkz. İlaç etkileşmeleri ve diğer etkileşmeler bölümü). Eğer genel anestezi yapılması gerekli olursa, hastaya ağız yoluyla sıvı ve ilaç alımına izin verildiği sürece STALEVO tedavisine devam edilebilir. Eğer tedavinin geçici bir süre durdurulması gerekirse, oral yoldan ilaç alımına başlanabileceği ilk andan itibaren daha önceki günlük dozun aynısıyla STALEVO tedavisine yeniden başlanabilir. DOZ AŞIMI Levodopa/karbidopa/entakapon uygulamasında, bildirilmiş kaza sonucu ya da kasıtlı herhangi bir doz aşımı olgusu olmamıştır. STALEVO tedavisiyle akut doz aşımında yapılması gerekenler levodopa uygulamasıyla akut doz aşımında yapılması gerekenlerin bir benzeridir. Ancak, STALEVO etkilerinin tersine döndürülmesinde piridoksin etkili değildir. Hospitalizasyon önerilir; derhal gastrik lavaj ve zaman zaman tekrarlanan kömür dozları ile birlikte destekleyici genel önlemler uygulanmalıdır. Bunlar, gastrointestinal sistemde absorpsiyon ve reapsorpsiyonu azaltarak, özellikle entakaponun eliminasyonunu hızlandırır. Solunum, dolaşım sistemleri ve renal sistemin yeterliliği dikkatli bir biçimde izlenmeli ve uygun destekleyici önlemlere başvurulmalıdır. EKG takibi başlatılmalı ve aritmi gelişme olasılığına karşı hasta dikkatli bir biçimde izlenmelidir. Eğer gerekirse, uygun bir anti aritmik tedavi uygulanmalıdır. Hastanın STALEVO dışında diğer ilaçları da almış olma olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Doz aşımının tedavisinde diyalizin rolü bilinmemektedir. SAKLAMA KOŞULLARI 25° C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Stalevo 150 / 37.5 / 200 mg film kaplı 100 tablet PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKLİ Stalevo 50 / 12.5 / 200 mg film kaplı 100 tablet Stalevo 100 / 25 / 200 mg film kaplı 100 tablet RUHSAT SAHİBİ İSİM VE ADRESİ Novartis Ürünleri 34912 Kurtköy - İstanbul ÜRETİM YERİ: Novartis Pharma AG, Basel, İsviçre adına Orion Corporation Fermion, Espoo, Finlandiya RUHSAT TARİHİ VE NO: 29.08.2005 – 118/37 Reçete ile satılır.
