Diyabetik Kardiyomyopati ve Endotel disfonksiyonu Prof.Dr.A.Tanju ÖZÇELİKAY Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Türk Farmakoloji Derneğ Derneği 21. Ulusal Farmakoloji Kongresi 20 Ekim 2011, ESKİŞ EHİİR ESKİŞEH Dr. Frederick Banting ve Charles Best Leonard Thompson Tedavide kullanılan ilk ticari insülin (Eli Lilly, Iletin®) Diyabet kalp yetmezliği açısından önemli bir risk faktörüdür. Kalp yetmezliği görülme sıklığı normal popülasyona göre; Diyabetik erkeklerde 2 kat, Diyabetik kadınlarda 5 kat daha yüksektir. (The Framingham Study) Diyabette kalp yetmezliğinin başlıca nedenleri: • Koroner arter hastalığı • Hipertansiyon • Kardiyomiyopati Diyabetik kardiyomiyopati: Koroner arter hastalığı ve hipertansiyon olmaksızın diyabetli hastalarda görülen ventriküler fonksiyon bozukluğudur. Diyabetik Kardiyomiyopati (1) • Kolajen birikimi • Fibrozis • Stiffness Diyabetik Kardiyomiyopati (2) • Sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında azalma • Konjestif kalp yetmezliği 8 Haftalık Kontrol ve STZ Diyabetik Sıçanların Genel Özellikleri K D Beden Ağırlığı (g) 0.Hafta 328±5 325±5* Beden Ağırlığı (g) 8.Hafta 430±8 265±9* 2.53±0.08 3.12±0.08* 102±2 495±14* Yem Tüketimi (g/gün) 8.Hafta 19.8±0.5 34.6±2.0* Su Tüketimi (g/gün) 8.Hafta 48.1±2.9 168.4±6.6* Sol Ventrikül/Beden Ağ (mg/g) Kan Şekeri (mg/dl) * p<0.05 Kontrol Gruba Göre Anlamlı Farklılık, n=12-19 8 Haftalık Kontrol ve STZ Diyabetik Sıçanların Langendorff Kalp Preparatlarındaki Fonksiyonel Yanıtlar Kalp Atım LVDP Hızı (mmHg) (vuru/dak) Spontan Atım Elektrik Stim. RPP +dP/dT -dP/dT (LVDPxAtım Hızı) (mmHg/sn) (mmHg/sn) (mmHg.vuru/dak) K 236±11 102±7 2162±202 1605±105 24079±1824 D 180±11* 69±6* 1283±129* 839±79* 12348±1255* K 300 95±5 2022±146 1517±83 D 300 66±5* 1367±143* 932±79* * p<0.05 Kontrol Gruba Göre Anlamlı Farklılık, n=12-19 250 inotropik etki (%) 200 % maksimum inotropik etki desigimi 125 100 75 50 25 0 150 K D+Ins D 100 * K D+Ins D 50 -11 -10 ** K (n=5) D (n=5) D+Ins (n=6) pD2 7.53±0.07 7.80±0.15 7.75±0.08 -9 -8 -7 -6 -5 log[izoprenalin] (M) Prof.Dr. V.M. ALTAN TÜBİTAK 106S-157 II. Gelişme Raporu, Aralık 2007 350 % maksimum inotropik etki degisimi 300 125 100 75 50 25 inotropik etki (%) 250 0 K D+Ins D 200 150 100 ** K D+Ins D 50 -11 -10 K (n=5) D (n=4) D+Ins (n=6) pD2 7.01±0.12 6.86±0.14 6.91±0.06 -9 -8 -7 -6 -5 log[noradrenalin] (M) Prof.Dr. V. M . ALTAN TÜBİTAK 106S-157 II. Gelişme Raporu, Aralık 2007 Diyabetik kardiyomiyopatinin gelişmesine neden olan faktörler: • Kardiyak enerji metabolizmasının bozulması • Hiperglisemi Kalbin Enerji Elde Etmek İçin Kullandığı Kaynaklar Yağ asidi Keton cisimler Glukoz Yağ asidi Glukoz glikoliz Laktat Yağ asidi-KoA esteri karnitin piruvat PDH Asetil KoA Krebs Siklusu Amino asitler karnitin CPT I CAT CPT II Yağ asidi-CoA esteri asetil KoA ß oksidasyon ETC ADP ATP mitokondri Onay-Beşikci, Mol. Cell. Biochem, 2006 Taegtmeyer ve ark., Circulation, 2002 Belke ve ark., AJP Endocrinol Metab, 2000 Belke ve ark., AJP Endocrinol Metab, 2000 x Etomoxir Dikloroasetat Taegtmeyer ve ark., Circulation, 2002 Glukoz uptake’i Yağ asiti uptake’i Glikolizis Yağ asidi oksidasyonu Lipid birikimi Glukoz oksidasyonu Oksijen tüketimi Ca+2 dengesizliği ROS Lipotoksisite Mitokondrial fonksiyon bozukluğu Diyabetik kardiyomyopati An ve Rodrigues, AJP, 2006 Trigliserid Yağ asidi açil CoA Seramid Rosiglitazon Troglitazon GI262570 NF-κβ Seramid iNOS NO ONOO- Sitokrom C salınımı Kaspaz aktivasyonu Apoptozis Kalp verimi (Kalbin yaptığı iş/Tüketilen oksijen) Substrat ATP (mol ATP/mol substrat) ATP/Oksijen Glukoz 36 2,58 Palmitik asit 129 2,33 Bugger ve Adel, Cardiovasc Res, 2010 Giacco ve Brownlee, Circ Res, 2010 Giacco ve Brownlee, Circlation Res, 2010 Brownlee, Diabetes, 2005 Brownlee, Diabetes, 2005 Brownlee, Nature, 2001 Giacco ve Brownlee, Circ Res, 2010 Diyabet-hiperglisemi, hiperlipidemi, insülin eksikliği, insülin rezistansı Kardiyak ve endotel hücre metabolizmalarının değişmesi ve (gluko)lipotoksisite Mitokondrial oksidatif stres Poliol yolağı AGE oluşumu PKC aktivasyonu Heksozamin yolağı eNOS PGI2 sentaz Diyabetik kardiyomiyopati Endotel fonksiyon bozukluğu Sonuç olarak, Diyabetin yol açtığı kardiyovasküler komplikasyonların oluş mekanizmaları göz önüne alındığında, etkin antihiperglisemik ve antihiperlipidemik ilaç uygulamasına ek olarak, “SOD/Katalaz”mimetik bir ajanın tedavideki gerekliliği klinik açıdan önem taşımaktadır. TEŞEKKÜR EDERİM... Prof.Dr. Melih ALTAN Doç.Dr. Arzu ONAY BEŞİKCİ Dr. Ebru ARIOĞLU İNAN Dr. Işıl ÖZAKCA Uzm. Ecz. Gizem KAYKI MUTLU Uzm. Ecz. Hande Özge ALTUNKAYNAK Cohen and Pagano, Endothelial function in hypertension Berlin:Springer Verlag 1997 Ca+2 regülasyonundan sorumlu elemanlarda diyabete bağlı olarak gözlenen moleküler değişiklikler: Fonksiyon(aktivite) Protein ekspresyonu mRNA ekspresyonu β1-AR Ð Ð Ð L-tipi kalsiyum kanalı - -;Ð -;Ð Sodyum-kalsiyum değiştokuşu Ð -;Ï -;Ï Ryanodin reseptörleri Ð Ð Ð SERCA 2a Ð Ð Ð Fosfolamban Ï Ï Ï Miyozin ATPaz Ð N/A N/A MHCα N/A Ð Ð MHCβ N/A Ï Ï Ito Ð Ð Ð Nature 414:813, 2001 Brownlee, Diabetes, 2005 Brownlee, Diabetes, 2005 Brownlee, Nature, 2001 Brownlee, Diabetes, 2005