İmmünsupresİf AjanlarIn AkIlcI KullanImI

İMMÜNSUPRESİF
AJANLARIN AKILCI
KULLANIMI
DR. Y. KAMİL YAKUPOĞLU
ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ, ÜROLOJİ A.D.
TİGED-2015
Akılcı İlaç Kullanımı
Kişilerin klinik bulgularına
ve bireysel özelliklerine göre uygun ilacı,
uygun süre ve dozajda,
en düşük fiyata ve kolayca sağlayabilmeleri
WHO, Nairobi, 1985
Toplumsal açıdan “akılcı ilaç”
- Gereksinimi olana,
- Gerektiği anda,
- Gereken miktarda,
- Gereken formda,
- Ucuz, etkili,
güvenilir ilaca hastaların
ulaşması / ulaştırılması
İlacın akılcı kullanımını engelleyen etmenler
• Yetersiz tıp, eczacılık ve hemşirelik eğitimi
• Yetersiz sürekli / mezuniyet sonrası eğitim
• Yeni ilaçlar konusunda bilgilendirmenin
yansız olmayan mekanizmaları
• Ulusal ya da yerel ölçekte
ilaç politikalarının olmaması
• Promosyon
Akılcı olmayan kullanım
Çoklu ilaç
kullanımı
Gereksiz ve
aşırı
kullanım
Yeni
piyasaya
çıkan
ilaçların
uygunsuz
tercihi
Rehberlere
uyumsuz
tedavi
seçimi
Kullanımda
özensizlik
(süre, doz,
veriliş yolu)
Akılcı olmayan ilaç kullanımının sonuçları
Yetersiz tedavi
İstenmeyen etki
İlaç etkileşimi
İşgücü kaybı
Hastalığın tekrarlaması
Maliyet
Toplam IMS Pazarı (hastane satışları hariç, üretici fiyatlarıyla)
IEIS, 2015
Kişi Başına İlaç Harcamaları (üretici fiyatlarıyla)
Kaynak: İEİS,2015
Tedavi Gruplarına Göre İlaç Tüketimi
Kaynak: İEİS
İlaç seçiminde kriterler
ne olmalı?
(Groningen Modeli)
Tedavi süresince [akut/kronik
hastalık] gerekli olan ilaç ve ilaçla
ilişkili komplikasyonların maliyeti
Yan etkiler
Maliyet
Etkililik
Güvenlilik Uygunluk
Tedavi hedefini karşılama
Kontrendikasyon, bulunabilirlik,
Pozoloji, formülasyon
Türkiye’de Eşdeğer İlaç Kullanımı
IMS, IEIS, 2015
Orijinal İlaç
Temeli patentli bir moleküle dayanan ve önceden
benzeri olmayan yeni ilaç.
Jenerik İlaçların Onaylanma Süreci:
Kısaltılmış Başvuru Süreci
Gerekenler
• Aynı doz
• Aynı yoldan uygulama
• Aynı miktar aktif içerik
• İyi üretim uygulama kılavuzuna (İÜK) uygun üretim
• Biyoeşdeğerlik
Gerekli olmayanlar
• Güvenirlik çalışmaları
• Etkinlik çalışmaları
• Aynı yardımcı maddeler
• Aynı derecede postmarketing
• Terapötik eşdeğerliğin gösterilmesi
Biyoeşdeğerlik
Aynı etkin maddeyi, aynı miktarda, aynı ya da benzer farmasötik
formda içeren, uygulandığı vücut bölgesinden kana geçiş hızı ve
miktarı belli sınırlar içinde aynı olan iki ilaç, birbiriyle
biyoeşdeğerdir.
AUC ve Cmax ortalamalarının %90 güven aralığı %80-125
arasında ise biyoeşdeğer kabul edilir
Dar Terapötik İndeksli veya Kritik Doz İlaç
Dar terapötik indekse sahip ilaçların;
• Terapötik ve toksik dozları arasındaki fark küçük
(aminoglikozidler, digoksin, fenitoin vb.)
Kritik doz ilaçlar ise;(varfarin vb.)
• Monitorizasyon
• Dik bir doz-yanıt eğrisi
• Düşük ya da yüksek dozlar ciddi yan etkiler oluşturabilir
Kritik Doz İmmunsupresifler
•
•
•
•
Patent Bitimi (A.B.D. için)
CsA – 1995
TRL – 2009 - 2019
SRL – 2014-2018
EVR – 2019
• MMF –
• MPS –
• AZA –
2008
2017
Kritik doz ilaç değil
Kritik Doz İlaçlar İçin Biyoeşdeğerlik
• Hem AUC hem Cmax için %90 CI %80-125 arasında
güncel standartlar kritik doz ilaçlar için yeterli olmayabilir
Herranz M et al., Eur J Clin Pharmacol, 2013;69:1157
• Avrupa’da, AUC (%90 CI) %90 - 111
European Medicines Agency. EMA/618604/2008 Rev 5. September 2012.
• Kanada, Cmax aynı, AUC %90-112
Harrison JJ et al. Transplantation, 2012;93:657
Biyoeşdeğerlik Çalışmaları
• 18-36 sağlıklı erişkin
• Tek doz ilaç
• İki-yollu çapraz geçişli
• Kan örnekleri
Biyoeşdeğerlik Çalışmaları ile İlgili Çekinceler
• Hedef popülasyonda
• Multipl eşlik eden ilaçlarla
• Kronik kullanımda
• Pediyatrik popülasyonda ve değişik ırklarda
• Diğer jenerik ilaçlarla
Biyoeşdeğerliğin gösterilmesi GEREKMİYOR
Tx Hastalarında Biyoeşdeğerlik Çalışmaları
TRL farmakokinetiğini etkileyen faktörler;
• Hastanın demografik özellikleri
• Karaciğer fonksiyonları
• Diurnal varyasyon
• Beraber alınan diğer immunsupresifler
• Eşlik eden DM
• CYP3A4 ve P-glikoprotein ekspresyonundaki farklılıklar
Staatz CE., et al. Clin Pharmacokinet 2004: 43: 623
Intrapatient farmakokinetik değişkenliğe yol açan faktörler;
• ilaç-ilaç
• Ilaç-hastalık
Alloway RR., et al. Am J Transplant 2012: 12: 2825
• gıda-ilaç etkileşimleri
• Orijinal vs. jenerik TRL kararlı durum farmakokinetikleri
Sonuç: Jenerik TRL orijinal formuna benzer farmakokinetik profile
sahip olup, FDA ve EMA kılavuzlarına göre böbrek nakli alıcılarında
biyoeşdeğerdir. Ancak bu bilgi diğer jenerik formlar için geçerli
değildir.
Alloway RR., et al. Am J Transplant 2012: 12: 2825
Biyoeşdeğerlik=Terapötik Eşdeğerlik?
Jenerik vs. Orijinal CsA ;
• Azalmış 1-yıllık graft sağkalım-%90 vs. %80
Pollard S, et al. Clin Ther 2003;25:1654
• Posttx 6. ayda artmış BKAR (%39 vs. %25, p=0.04)
• Ortalama 12. saat C0 konsantrasyonları benzer ancak jenerik
formda daha fazla “intrapatient” değişkenlik
Taber DJ, et al. Transplantation 2005;80:1633
• CsA C artmış “intrapatient” değişkenlik kötü sonuçlara ve artmış
posttx maliyete yol açıyor
Kahan BD, et al. J Am Soc Nephrol 2000;11:1122
Waiser J , et al. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1310
Sonuç: Uzun dönem sonuçlar farklılık gösterebilr
TRL
De Novo Klinik Deneyim
• 33 orijinal vs. 34 jenerik TRL
• C0 düzeyleri benzer
• 28. günde orijinal TRL grubunda daha iyi GFR
• Erken dozlama stratejileri benzer
Dick TB., et al.Am J Transplant 2011: 11 (S2): Abstract 1102
• 55 böbrek ve kc alıcısı de novo orijinal vs. jenerik TRL
• Her iki grupta BKAR %7
• 2.haftada ortalama doz ve C0 jenerik de yüksek, 3. ayda benzer
• Terapötik TRL konsantrasyonları elde etme, sürdürme ve BKAR
oranları benzer
Heldenbrand S., et al. Am J Transplant 2012: 12(Suppl s3): Abstract 713
TRL ile Konversiyon
• 297 hasta;
• Düşük vs. yüksek intrapatient TRL
itrah değişkenliği
• Gıda
• İlaç
• TRL çukur değer örneklem zamanı
Düşük TRL değişkenliği;
Daha az BKAR
Borra LC, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2757
• Jenerik vs Orijinal TRL ;
• Sınırlı bilgi
• Orijinal TRL’dan jenerik TRL geçiş, 103 böbrek-karaciğer hastası;
• Ortalama TRL C0 böbrek hastalarında: 0.87 ng/mL, kc. hastalarında
1.87 ng/mL düşüş
• TRL kan seviyesinde %25 düşüş
• Böbrek %40
• Karaciğer %33
• Düşük C/D
Sonuç: “Dikkatli terapötik ilaç monitorizasyonu ile güvenli bir biçimde
orijinalden jenerik TRL’a geçiş yapılabilir”
Momper JD, et al. Am J Transplant 2011;11:1861
• 234 stabil böbrek,karaciğer, kalp posttx 6. ayda jenerik TRL
konversiyon
• 193 böbrek alıcısının ortalama 106 günlük takibinde;
•
•
•
•
•
C0
GFR
S Cr
BKAR yok
Ölüm yok
Fark yok
Spence MM, et al. Pharmacotherapy 2012: 32: 981
• Posttx ort 4.8 yıl takipli 100 stabil böbrek alıcısının 98’de planlanmış
•
•
•
•
konversiyon
2 hasta 2 hf sonra yeni gelişen semptomlar nedeniyle orijinal ilaca
geri dönüyor
Günlük doz, C0 düzeylerinde değişiklik yok
BKAR yok
GFR stabil
Shui KY, et al. British Thoracic Society 2013. Abstract P20.
MMF
• MMF için patent bitti
• EC-MPS patent sonu 2017
• MMF için genel jenerik kabul kriterleri uygulanmakta
• Jenerikler arası konversiyon önlenmeli
Van Gelder T, et al. Transplant Int 2013; 26: 771
• SDBY nedeniyle CAPD uygulanan18 pediyatrik hasta
• Cellcept vs. Tevacept tek doz uygulama
• Biyoyararlanım parametreleri arasında fark yok
Gonzalez-Ramirez et al. Pediatr Transplantation 2014: 18: 568
Maliyet
• Jenerikler her zaman orijinal ilaçtan ucuz
• Düşük ilaç fiyatı ≠ Düşük tedavi maliyeti
• Maliyetler her ülkede farklılık gösteriyor
• Özellikle erken dönemde artmış monitorizasyon gerekliliği
• Personel ve hasta için harcanan zaman, kaybolan işgücü,
hastaneye ulaşım maliyeti vb.)
• Artmış hasta eğitimi gerekliliği
• İlaç fiyatları düşünce, karlılık azalmasına paralel jenerik
ilaç devamlılığı olmayabiliyor
Transplantasyon Kuruluşlarının
Jeneriklere Yaklaşımı
American Society of Transplantation (2003)
• Etkin, ucuz immunsupresif ilaçlara ulaşımı ve yeni jenerik
alternatiflerin geliştirilmesini destekler. İlaç fiyatları hasta
uyumsuzluğunun önemli bir nedeni olabilir.
• FDA onaylı İS jenerikler düşük riskli hastalarda yeterli İS sağlıyor
• Riskli popülasyonlar için yorum yapmak için yetersiz veri (Siyah ırkpediyatrik hastalar)
KDIGO (2009)
• Etkinlik ve toksisite için bire bir karşılaştırma yok, dikkatli
olunmalı.Jenerik bir ajan ideal olarak, böbrek nakli alıcılarında ancak
güvenliği ve etkinliği kanıtlandıktan sonra kullanılmalı
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. Am J
Transplant 2009;9(Suppl 3):S1–S155
The Efficacy and Safety of Prescribing in Transplantation Group
(ESPRIT)- http://www.esprit.org.uk/
European Society of Transplantation (ESOT)
• Katı kriterlere uymayan jenerik formülasyonlar kullanılmamalı.
• Jenerik ilaca değişim sadece doktor tarafından yapılmalı, eczacı ya
da sigortalar değişim için zorlamamalıdırlar.
• Yeterli terapötik ilaç monitorizasyonu yapılmasını savunuyor.
• Tekrarlayan değişimlerden kaçınılmalı.
• Hastalara değişim konusunda ve aynı ilacın değişik formülasyonları
hakkında bilgilendirilmeli, böylelikle kontrolsüz değişimde doktorlarını
uyarabilirler.
• Aynı hastada eş zamanlı değişik formülasyonların beraber
kullanılması engellenmeli.
van Gelder T. Transplant Int 2011;24:1135
Canadian Society of Transplantation (2012)
ESOT önerilerine ek olarak;
• KDİ’ların ruhsatlandırılması yeniden gözden geçirilmeli.
Solid organ transplant alıcılarında (SOTA) biyoeşdeğerlik.
Jenerik ilaç üreticilerinden SOTA’da klinik sonuçlarını
bildirmeleri gerekliliği.
• Jenerik ilaçların kullanılmasına bağlı SOTA tedavisinde
artmış maliyetler için transplant merkezlerine ek ödenek
çıkartılması.
Harrison JJ, et al. ransplantation 2012, 93:657
Sonuç
• Her jenerik İS ilacın, hem de novo hem de stabil
SOTA’larda gerçekten faydalı olduğunu gösterebilmek için
klinik çalışmaların yanı sıra, detaylı bir maliyet etkinliği
analizine de gereksinim var.
• Jeneriklere kontrolsüz geçişleri önlemek için yeni
düzenlemeler gerekli.
TEŞEKKÜRLER…