revlimid-5mg-sert-kapsul

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1.
BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
REVLİMİD 5mg sert kapsül
2.
KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin Madde:
Her bir sert kapsül 5 mg lenalidomid içerir.
Yardımcı madde(ler):
Laktoz anhidr
Kroskarmeloz sodyum
147.0 mg
6.0 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3.
FARMASÖTİK FORM
Sert kapsül
Üzerinde “REV 5 mg” bulunan beyaz kapsül
4.
KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1
Terapötik endikasyonlar
REVLİMİD en az 2 kür standart multiple myelom tedavisi (VAD, MP veya diğer standart
antimiyelom rejimler) kullanım sonrası hastalık progresyonu gelişmiş ve sonrasında yeterli
doz ve sürede talidomid veya bortezomib kürlerine dirençli veya transplantasyon sonrasında
dirençli hastalığı olan multiple myelom hastaların tedavisinde endikedir.
4.2
Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi, multipl myelom (MM) tedavisinde deneyimli hekimlerin denetimi altında başlanmalı
ve izlenmelidir.
Önerilen doz
Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük döngüler (siklus) halinde 1-21
arası günlerde, günde bir defa, ağızdan 25 mg’dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk
4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1-4, 9-12, 17-20 arası günlerinde günde bir defa
ağızdan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1-4 arası günlerde, günde bir defa, ağızdan 40
mg’dır. Klinik veya laboratuvar bulgularına göre doza devam edilebilir veya değiştirilebilir
(bakınız bölüm 4.4).
1
Eğer mutlak nötrofil sayımı (Absolute Neutropil Counts-ANC) < 1.0 x 109/L , ve/ veya
trombosit (platelet) sayımı < 75 x 109/L veya, plazma hücreleri tarafından kemik iliği
infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayımı < 30 x 109/L ise lenalidomid tedavisine
başlanmamalıdır.
Tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz ayarlamaları
Aşağıda özetlendiği şekilde doz ayarlaması, 3. veya 4. derece nötropeni, veya 3. veya 4.
derece trombositopeni veya lenalidomide bağlı 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi düzeltmek
için önerilir.
•
Doz azaltma basamakları:
Başlangıç dozu
Doz düzeyi 1
Doz düzeyi 2
Doz düzeyi 3
•
25 mg
15 mg
10 mg
5 mg
Trombosit (platelet) sayımları
Trombositopeni
Trombositler
İlk kez < 30 x 109/C’ye düştüğü ilk anda
≥ 30 x 109/l’ye döner ise
Takip eden her bir 30 x 109/l altına
düşer ise
≥ 30 x 109/l’ye döner ise
•
Önerilen tedavi şekli
Lenalidomid tedavisi kesilir
Doz düzeyi 1’den lenalidomide başlanır.
Lenalidomid tedavisi kesilir
Günde bir defa, bir sonraki düşük doz düzeyinde
lenalidomid başlanır (Doz düzeyi 2 veya 3).
Günde 5 mg’ın altında doz alınmaz.
Mutlak nötrofil sayımı (ANC)
Nötropeni
Nötrofiller
İlk kez < 0.5 x 109/L’ye düştüğü ilk anda
≥ 0.5 x 109/L’ye döner ise ve nötropeni
gözlemlenen tek toksisite olduğunda,
≥ 0.5 x 109/L’ye dönerse ve nötropeni
dışındaki doza bağlı diğer hematolojik
toksisitelerin gözlemlenmesi halinde
Takip eden her bir < 0.5 x 109/L altına
Önerilen tedavi şekli
Lenalidomid tedavisi kesilir
Günde bir defa başlangıç dozundan tedaviye
başlanır
Günde bir defa Doz düzeyi 1’den
lenalidomid başlanır.
Lenalidomid tedavisi kesilir
2
düşer ise
≥ 0.5 x 109/L’ye döner ise
Günde bir defa, bir sonraki düşük doz düzeyinde
lenalidomid başlanır (Doz düzeyi 2 veya 3).
Günde 5 mg’ın altında doz alınmaz.
Nötropeni durumunda, doktor hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz
önünde bulundurmalıdır.
Uygulama şekli:
REVLİMİD kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde alınmalıdır. Kapsüller kırılmamalı ya da
çiğnenmemelidir.
Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına
yutulmalıdır.
Eğer unutulan bir dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir
dozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla geçmişse, hasta bu dozu almamalı fakat
bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Lenalidomid, esas olarak böbreklerden atılır, bu nedenle bu hasta grubunda doza dikkat
edilmeli ve böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilir.
Bozulmuş böbrek fonksiyonları olan hastalarda tedavinin başlangıcında aşağıdaki doz
ayarlamaları önerilmektedir.
Böbrek fonksiyonu (KLKR)
Doz ayarlaması
Hafif böbrek bozukluğunda
Günde bir defa 25 mg (tam doz)
(KLKR ≥ 50 mL/dakika)
Orta böbrek bozukluğunda
Günde bir defa 10 mg*
(30≤ KLKR < 50 mL/dakika)
Gün aşırı 15 mg
Ağır böbrek bozukluğunda
(KLKR<30mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)
Son evre böbrek hastalığı (ESRD)
Her diyalizi takiben haftada 3 kez 15 mg
(KLKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)
* Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde
bir kez 15 mg’a yükseltilebilir.
Karaciğer yetmezliği:
Lenalidomid, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tam olarak çalışılmamıştır ve
herhangi bir özel doz önerisi yoktur.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve ergenlerde deneyim yoktur. Bu nedenle, lenalidomid pediyatrik yaş grubunda
(0-17 yaş) kullanılmamalıdır
3
Geriyatrik popülasyon:
Yaşın lenalidomid farmakokinetiği üzerine etkisi çalışılmamıştır. Lenalidomid, klinik
çalışmalarda 86 yaşına kadar multip myelomlu hastalarda kullanılmıştır (bakınız bölüm 5.1).
65 yaş ve üzeri hastaların yüzdesi, lenalidomid /deksametazon ve plasebo/ deksametazon
grupları arasında anlamlı olarak farklı değildi. Bu hastalarla daha genç hastalar arasında
güvenilirlik ve etkinlikte genel bir farklılık gözlenmemekle birlikte, nispeten yaşlı bireylerde
gözlenen daha yüksek eğilim (predispozisyon) göz ardı edilemez. Yaşlı hastalarda böbrek
fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için, doz seçimine dikkat edilmeli ve böbrek
fonksiyonunu izlemek için tedbirli olunmalıdır.
4.3
Kontrendikasyonlar
•
•
•
4.4
Hamile kadınlar.
Hamilelik önleme programının tüm koşullarına uymanın dışında çocuk doğurma
potansiyeli olan kadınlar (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).
Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Lenalidomid, hipersensitivite reaksiyonuna ve talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir.
Hamilelik uyarısı
Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, ağır yaşamı tehdit eden ciddi
doğumsal kusurlara neden olan, insanlarda teratojenik bir etkisi olduğu bilinen bir maddedir.
Eğer, lenalidomid hamilelik sırasında alınırsa, teratojenik etkisi göz ardı edilemez.
Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtları olanların dışındakilerde
hamilelik önleme programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:
Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunan hastaların dışında, erkek hastanın eşinin ya da kadın
hastanın çocuk doğurma potansiyelinde olduğu düşünülür:
• Yaş ≥ 50 ve doğal olarak ≥ 1* yıl amenore durumunda,
• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,
• Geçirilmiş bilateral salfingo- ooferektomi veya histerektomi,
• XY genotip, Turner sendromu, uterus- agenezisi.
* Kanser tedavisini takiben oluşan amenore çocuk doğurma (doğurganlık) potansiyelini
dışlamaz.
Danışmanlık
Çocuk doğurma potansiyelindeki olan kadınlar için aşağıdakileri tümü sağlanmadıkça
lenalidomid kullanımı kontrendikedir:
• Doğmamış çocuk için potansiyel teratojenik riski anlaması,
• Kesintisiz olarak tedaviye başlamadan 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin
sonlanmasından 4 hafta sonrasına kadar etkili bir doğum kontrolü gerektiğini
anlaması,
4
•
•
•
•
•
•
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum
kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,
Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,
Hamileliğin potansiyel sonuçları ve hamilelik riski bulunuyorsa hemen danışmasının
gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,
Negatif hamilelik testini takibinde lenalidomid verilerek tedaviye başlaması
gerektiğini anlaması,
Teyid edilmiş tübal sterilizasyon haricinde her 4 haftada bir hamilelik testi yapılması
gereğini anlaması ve kabul etmesi,
Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.
Lenalidomid alan erkek hastalar için, insan semeninde lenalidomid bulunduğuna ilişkin hiçbir
klinik veri bulunmamaktadır. Lenalidomid alan erkek hastalar aşağıdaki koşullara uymalıdır:
• Çocuk doğurma potansiyelinde olan bir kadınla cinsel ilişkiye girerse potansiyel
teratojenik riski anlamalı
• Çocuk doğurma potansiyelinde olan bir kadınla cinsel ilişkiye girerse, prezervatif
kullanması gerektiğini anlamalıdır.
Reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:
• Hastanın, yeterli anlama kapasitesine sahip olduğundan emin olması ve hamilelik
önleme programının koşullarına uyması,
• Hastanın önceden bahsedilen koşullar konusunda bilgilendirilmesi.
Doğum Kontrolü
Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlar, tedaviden 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi
sırasında ve lenalidomid tedavisinden 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile
hasta cinsel ilişkiden uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol
yöntemi kullanmalıdır. Etkili bir korunma metodu belirlenmediyse, hasta etkili bir
korunmanın başlanması için eğitimli bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.
Aşağıdakiler uygun korunma metoduna örnek olarak değerlendirilebilir:
• İmplant
• Levonorgestrel salan uterus içi sistemler (IUS)
• Medroksiprogesteron asetat depot
• Tubal sterilizasyon
• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen
analiziyle doğrulanmalıdır,
• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin desogestrel).
Lenalidomid ve deksametazon alan multipl myelomlu hastalarda artan venöz
tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bakınız
bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, hasta yukarıda listelenen
etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral
kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte tedavi
sırasında kullanım kontraseptif steroidlerin etkinliği azalabilir (bakınız bölüm 4.5).
5
İmplantlar ve levonorgestrel salan uterus içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme
sırasında artmış enfeksiyon gelişim riski taşırlar. Profilaktik antibiyotikler, özellikle
nötropenili hastalarda düşünülmelidir.
Bakır salan uterus içi aletler, yerleştirme sırasında artan potansiyel enfeksiyon riski ve
nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı
nedeniyle genellikle önerilmez.
Hamilelik testleri
Yerel uygulamaya göre, aşağıda belirtildiği gibi çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için
minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş hamilelik testleri aşağıda
belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bu gereklilik, kesin ve devamlı kaçınmayı uygulayan
çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak, hamilelik testinin isteminin
ve numune verilmesinin aynı gün içinde yapılmasıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan
kadınlara lenalidomid temin edilmesi, testten sonra 7 gün içinde olmalıdır.
Tedaviye başlanmadan önce
Tıbbi olarak doğrulanmış hamilelik testi, lenalidomid reçetelendiği konsültasyon sırasında
uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma metodu kullanan hastanın reçeteyi
yazacak doktoru ziyaret etmesinden üç gün önce uygulanmalıdır. Test, hasta lenalidomid ile
tedaviye başladığında hamilelik olmadığını göstermelidir.
İzleme ve tedavinin sonlandırılması
Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış hamilelik testi
tedaviden sonraki 4 hafta dahil her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu hamilelik testleri, ilacın
reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten 3 gün önce uygulanmış olmalıdır.
Erkekler
Lenalidomidin semene geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, eğer eşleri bir korunma
metodu kullanmıyorsa ve çocuk doğurma potansiyelindeyse, tüm erkek hastalar tedavi
boyunca, doza ara verildiğinde ve tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonrasına kadar prezervatif
kullanmalıdır.
Ek önlemler
Hastalar, bu ilacı bir diğer hastaya vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi
sonunda eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.
Hastalar, lenalidomidin kesilmesiden 1 hafta sonrasına kadar ya da tedavi boyunca semen
veya kan bağışı yapmamalıdırlar.
Eğitim malzemeleri
Lenalidomidin fötal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ilaç ruhsat
sahibi lenalidomidin potansiyel teratojenisitesi konusunda uyarıları vurgulamak, tedaviye
başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve hamilelik testinin
gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profeyonellerine eğitim malzemesi temin
edecektir. Hamilelikten korunma programında belirtildiği gibi, kesin hamilelikten korunma
yöntemleri ve potansiyel teratojenk risk hakkında hasta için kapsamlı bilgiler, uygunsa erkek
hastalara ve çocuk doğurma potansiyelindeki kadınlara doktor tarafından verilmelidir.
6
Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri
Venöz tromboembolizm
Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl myelomlu hastalarda artmış derin ven
trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) riskiyle ilişkilidir (bakınız bölüm 4.5 ve 4.8).
Eritropoetik ajanların birlikte uygulanması veya geçirilmiş DVT öyküsü de bu hastalardaki
trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ajanlar veya hormon replasman tedavisi
gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid alan
multipl myelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 13 g/dL üzerindeki hemoglobin
konsantrasyonunda eritropoietik ajanlar kesilmelidir. Hastalara ve hekimlere
tromboembolizmin belirti ve bulguları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.
Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacak şişliği gibi semptomlar geliştiğinde tıbbi
yardım almaları belirtilmelidir. Özellikle ek trombotik risk faktörleri bulunan hastalarda,
düşük molekül ağırlıklı heparin veya varfarin gibi profilaktik antitrombotik ilaçlar
önerilmelidir. Antitrombotik profilaktik önlemleri alma kararı, bireysel olarak hastanın altta
yatan risk faktörlerinin tespitinden sonra verilmelidir.
Nötropeni ve trombositopeni
Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl myelom hastalarında daha fazla grade
(evre) 4 nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki
% 0.6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5.1; bakınız bölüm
4.8). Grade (evre) 4 febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir
(plasebo/deksametazon
ile
tedavi
edilen
hastalardaki
%
0.0’a
kıyasla
lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0.6; bakınız bölüm 4.8). Hastalara
ateşli nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Doz azaltılması gerekebilir (bakınız
bölüm 4.2). Nötropeni durumunda, hekim hasta tedavisinde büyüme faktörlerinin
kullanılmasını değerlendirmelidir.
Multipl myelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek grade
(evre) 3 ve grade (evre) 4 trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile
tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2.3% ve % 0.0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile
tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9.9 ve % 1.4; bakınız bölüm 4.8). Hastalara ve hekimlere
peteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) dahil, kanama
belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir. Doz azaltılması
gerekebilir (bakınız bölüm 4.2).
Sitopenileri izlemek amacıyla, diferansiyel sayımla birlikte akyuvar sayımını içeren tam kan
sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve haematokrit, başlangıçta, lenalidomid tedavisinin ilk
8 haftası boyunca haftada bir ve sonrasında ayda bir gerçekleştirilmelidir.
Lenalidomidin en çok doz sınırlayıcı toksisiteleri, nötropeni ve trombositopenidir. Bu
nedenle, diğer miyelosupresif (kemik iliğini baskılayan) ajanlarla birlikte lenalidomid dikkatle
uygulanmalıdır.
7
Böbrek yetmezliği
Lenalidomid tamamen böbreklerle atılmaktadır. Bu nedenle doz seçimine dikkat edilmelidir
ve böbrek yetmezliği bulunan hastalarda böbrek fonksiyonun izlemi tavsiye edilmektedir
(bakınız bölüm 4.2).
Tiroid fonksiyonu
Hipotiroidizm olguları bildirilmiştir ve tiroid fonksiyonun izlemi düşünülmelidir.
Periferik nöropati
Lenalidomid, yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi uyardığı bilinen talidomide benzerdir.
Bu sırada, uzun süre kullanılmasına bağlı olarak lenalidomidin nörotoksik potansiyeli
dışlanamaz.
Tümör Liziz Sendromu
Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun
komplikasyonları meydana gelebilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedavi
öncesinde yüksek tümör yükü bulunan kişilerdir. Bu hastalar yakından takip edilmeli ve
uygun tedbirler alınmalıdır.
Alerjik Reaksiyonlar
Alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar rapor edilmiştir (bakınız
bölüm 4.8). Daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar,
literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon rapor edilmiş
olduğundan yakından takip edilmelidir.
Şiddetli deri reaksiyonları
Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) rapor edilmiştir.
Eksfolyatif veya büllöz döküntü durumunda veya SJS ya da TEN şüphesi olduğunda
lenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar
başlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak deri reaksiyonlarının diğer formları için lenalidomid
tedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Talidomid tedavisi ile
ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır.
REVLİMİD laktoz anhidr ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz
yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı
kullanmamaları gerekir.
REVLİMİD kroskarmeloz sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan
hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5
Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer
ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl myelom hastalarında
dikkatle kullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.4 and 4.8).
8
Oral kontraseptifler
Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Deksametazonun hafif ve orta
derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer
enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkinliği azalabilir.
Hamileliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).
İnsan in vitro metabolizma çalışmalarından elde edilen sonuçlar, lenalidomidin sitokrom P450
enzimleri tarafından metabolize edilmediklerini belirtmektedir ve sitokrom P450 enzimlerini
baskılayan ilaçlarla birlikte lenalidomid uygulanmasının, insanlarda olasılıkla metabolik ilaç
etkileşmeleriyle sonuçlanmayacağını ortaya koymaktadır. İn vitro çalışmalar, lenalidomidin
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A üzerine hiçbir baskılayıcı
etkisinin bulunmadığını belirtmektedir.
Varfarin
Çoklu dozlarda 10 mg lenalidomidin birlikte uygulanmasının R- ve S- varfarin tek doz
farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi bulunmamaktadır. 25 mg varfarin dozunun birlikte
uygulanmasının lenalidomid farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi bulunmamaktadır. Bununla
birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup
bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon hafif ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve
varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın
takibi önerilmektedir.
Digoksin
Lenalidomid 10 mg/gün ile birlikte uygulanması, digoksinin (0.5 mg, tek doz) plazma
konsantrasyonunu %14 artırmıştır (% 90 CI (güvenilirlik aralığı); [%0.52 - %28.2]). Etkinin
tedavi durumunda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı
olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksin
konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.
4.6
Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi X’tir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomidin, yaşamı tehdit eden ciddi
doğum kusurlarına neden olan ve insanlarda teratojenik olduğu bilinen bir etkin maddedir.
Lenalidomid teratojenik etkisi bu nedenle dışlanamaz.
Çocuk doğurma potansiyelindeki kadınlar, etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanmalıdır.
Eğer lenalidomidle tedavi gören kadınlarda hamilelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta
değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora
yönlendirilmelidir.
9
Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde hamilelik oluşursa, kadın partnerin
değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora
yönlendirilmelidir.
Lenalidomid alan erkek hastalar için, insan semeninde lenalidomid varlığına ilişkin klinik veri
bulunmamaktadır. Bu nedenle lenalidomid alan erkek hastalar eğer kadın partnerleri çocuk
doğurma potansiyelindeyse ve bir doğum kontrol yöntemi kullanmıyorsa, erkek hastalar
prezervatif kullanmalıdır.
Gebelik dönemi
Lenalidomid gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol
açmaktadır/yol açtığından şüphelenilmektedir.
REVLİMİD gebelik döneminde kontrendikedir (yalnızca kesin bir kontrendikasyon halinde
bakınız bölüm 4.3).
Laktasyon dönemi
Lenalidomidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid
tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.
Üreme Yeteneği/Fertilite
Lenalidomid ile hayvanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmaları, lenalidomidin fertilite
üzerinde hiçbir parental (anneye ait) toksisite ve hiçbir yan etki meydana getirmediğini
göstermiştir (bakınız bölüm 5.3).
4.7
Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler
Araç ve makine kullanım yeteneği üzerine etkilere yönelik çalışmalar yapılmamıştır.
Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi
olabilir. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, baş dönmesi, uyku hali ve bulanık görme
bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.
4.8
İstenmeyen etkiler
İki adet Faz III plasebo-kontrollü çalışmada, multipl myelomlu 353 hastaya
lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazon
kombinasyonu uygulanmıştır. Çalışmadaki tedaviye medyan maruz kalma süresi,
plasebo/deksametazona (23.1 hafta) kıyasla lenalidomid/deksametazon grubunda (44 .0 hafta)
anlamlı şekilde daha uzundur. Bu farklılık, lenalidomid/deksametazona (% 39.7) maruz kalan
hastalarda plasebo/deksametazona maruz kalanlardan (% 70.4) daha düşük hastalık
ilerlemesine bağlı olarak, çalışma tedavisinin kesilmesi açısından daha düşük orandan
sorumludur.
10
Plasebo/deksametazon grubundaki 288 (% 82) kişiye kıyasla, lenalidomid/deksametazon
grubundaki hastaların 325’i (% 92) en az bir advers reaksiyon yaşamıştır.
En şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:
• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bakınız bölüm 4.4)
• Grade (evre) 4 nötropeni (bakınız bölüm 4.4).
Plasebo/deksametazon grubuna kıyasla lenalidomid/deksametazon grubunda anlamlı şekilde
daha sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (% 39.4), halsizlik (% 27.2), asteni (% 17.6),
kabızlık (% 23.5), kas krampı (% 20.1), trombositopeni (% 18.4), anemi (% 17.0), ishal
(% 14.2) ve deri döküntüsüdür (% 10.2).
Lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda görülen advers reaksiyonlar aşağıda
sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Her bir sıklık gruplaması içinde, advers
reaksiyonlar azalan şiddetlilik sırasıyla sunulmaktadır.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek
(≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle
tahmin edilemiyor). Olguların çoğunluğunda, iki tedavi kolu arasında spesifik advers
olayların insidansında hiçbir anlamlı farklılık bulunmamıştır. Yalnızca * ile işaretli advers
reaksiyonlar, plasebo/deksametazon koluna kıyasla lenalidomid/deksametazon kolunda
anlamlı şekilde daha sık olarak meydana gelmiştir.
Lenalidomid/deksametazon ile tedavi gören hastalarda gözlenen istenmeyen ilaç reaksiyonları
Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar
Yaygın:
Pnömomi*, alt solunum yolu enfeksiyonu, Herpes Zoster, Herpes Simpleks, idrar yolu
enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, oral kandidiyazis, oral mantar
enfeksiyonu
Yaygın olmayan:
Septik şok, menenjit, nötropenik sepsis, sepsis, Escherichia sepsisi, Clostridium difficile
sepsisi, Enterobakter bakteremisi, subakut endokardit, bronkopnömoni, lobar pnömoni,
bakteriyel pnömoni, pnömokok pnömonisi, Pneumocystis carinii pnömonisi, primer atipik
pnömoni, akut bronşit, solunum yolu enfeksiyonu, oftalmik herpes zoster, post-herpetik
nevralji, prostat enfeksiyonu, sinobronşit, özofajiyal kandidiyazis, enfektif bursit, erizipel,
selülit, diş apsesi, kronik sinüzit, furonkül, püstüler deri döküntüsü, kulak enfeksiyonu,
mantar enfeksiyonu, genital kandidiyazis, kandida enfeksiyonu, influenza, tinea, ayakta
mantar enfeksiyonu, anal siğiller.
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)
Yaygın olmayan:
Bazal hücreli karsinom, gliyoblastoma multiforme
11
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:
Nötropeni*, trombositopeni*, anemi*
Yaygın:
Febril nötropeni, pansitopeni, lökopeni*, lenfopeni*
Yaygın olmayan:
Granülositopeni, hemolitik anemi, otoimmün hemolitik anemi, hemoliz, hiperkoagülasyon,
koagülopati, monositopeni, lökositoz, lenfadenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan:
Edinilmiş hipogamaglobulinemi
Endokrin hastalıkları
Yaygın:
Cushingoid benzeri semptomlar
Yaygın olmayan:
Adrenal supresyon, adrenal yetmezlik, edinilmiş hipotirodizm, artan ya da azalan tiroid
stimüle edici hormon, kıllanma
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:
Hiperglisemi, anoreksi, hipokalsemi, hipokalemi, dehidratasyon, hipomagnezemi, sıvı
tutulması
Yaygın olmayan:
Metabolik asidoz, diyabetes mellitus, hiponatremi, hiperkalsemi, hiperürisemi,
hipoalbüminemi, kaşeksi, isteksizlik, gut, hipofosfatemi, hiperfosfatemi, iştah artışı
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın:
Uykusuzluk
Yaygın:
Zihin bulanıklığı durumu, halüsinasyonlar, depresyon, agresyon, huzursuzluk, huy değişikliği,
anksiyete, sinirlilik, irritabilite, huy geçişleri
Yaygın olmayan:
Psikotik bozukluk, hipomani, delüzyon, mental durum değişikliği, uyku bozukluğu, anormal
rüya, depresyonlu ruh hali, algı kırılganlığı, ilgisizlik, libido kaybı, gece kabusu, kişilik
değişikliği, panik atak, huzursuzluk
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın:
12
Serebrovasküler olaylar, senkop, periferik nöropati, nöropati, periferik duyusal nöropati, baş
dönmesi, tat alma duyusunun yok olması, tat alma duyusunun bozulması, uyuşma ve
karıncılanma hissi, baş ağrısı, titreme*, his azalması*, uyku hali, hafıza zayıflaması
Yaygın olmayan:
İntrakraniyal kanama, intrakraniyal venöz sinüs tromboz, trombotik inme, serebral iskemi,
geçici iskemik atak, lökoensefalopati, nörotoksisite, polinöropati, periferik motor nöropati,
anormal şekilde duyumsama, ses kaybı, ses bozulması, dikkat bozukluğu, düzensiz kas
hareketleri, denge bozukluğu, postural baş dönmesi, yanma hissi, servikal kök ağrısı, istemli
hareketlerin bozulması, his azalması, motor disfonksiyon, miyastenik sendrom, ağızda
karıncalanma hissi, psikomotor hiperaktivite, koku hissinin kaybı
Göz hastalıkları
Yaygın:
Bulanık görme, katarakt, görme keskinliğinde azalma, artmış lakrimasyon (göz yaşı)
Yaygın olmayan:
Körlük, retinal arteriyoskleroz, retinal ven trombozu, keratit, görme bozukluğu, göz kapağı
ödemi, konjunktivit, gözde kaşınma, göz kızarıklığı, gözde tahriş, göz kuruluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın:
Vertigo (baş dönmesi)
Yaygın olmayan:
İşitme kaybı, hipoakuzi, kulak çınlaması, kulak ağrısı, kulakta kaşıntı
Kardiyak hastalıklar
Yaygın:
Atrial fibrilasyon, çarpıntı (palpitasyon)
Yaygın olmayan:
Konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, kalp kapak yetmezliği, atrial flutter, aritmi,
ventriküler trigemini, bradikardi, taşikardi, QT uzaması, sinüs taşikardisi
Vasküler hastalıklar
Yaygın:
Derin ven trombozu*, uzuvların venöz trombozu, hipotansiyon*, hipertansiyon, ortostatik
hipotansiyon, sıcak basması
Yaygın olmayan:
Dolaşım bozukluğu, tromboz, iskemi, periferik iskemi, intermitan kladikasyon, filebit, cilt
solukluğu, peteşi, hematom, postfilebitik sendrom, trombofilebit, süperfisiyel trombofilebit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın:
Pulmoner embolizm, solunum güçlüğü*, hareket ile ortaya çıkan solunum güçlüğü, bronşit,
öksürük, farenjit, nazofarenjit, ses kısıklığı, hıçkırık
13
Yaygın olmayan:
Bronkopnönomopati, astım, solunum sıkıntısı, pulmoner konjesyon, plörik ağrı, nazal
konjesyon, artmış boğaz salgısı, larinjit, sinüs konjesyonu, sinüs ağrısı, burun akıntısı, boğaz
kuruluğu
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:
Kabızlık, ishal, bulantı, kilo alma ve kiloda artma veya azalma
Yaygın:
Kusma, hazımsızlık (dispepsi), üst karın (abdominal) ağrısı, gastrit, karında şişkinlik, karın
ağrısı, stomatit (diş eti iltihabı), ağız kuruluğu, mide ya da barsakta gaz
Yaygın olmayan:
Gastrointestinal kanama, peptik ülser kanaması, özofajit, gastroözofajiyel reflu hastalığı, kolit,
çekumun iltihabı, gastroduedonit, apityalizm, rektum iltihabı, gastroenterit, özofajiyel ağrı,
yutma güçlüğü, yutarken ağrı, hemoroid, epigastrik rahatsızlık, aftöz ağız iltihabı, dudak
iltihabı, dilde ağrı, diş eti iltihabı, dudakta yara, dilde yara, oral ağrı, diş ağrısı, diş hassasiyeti,
diş eti kanaması, oral hissizlik, dudak ağrısı, dilde kalınlaşma
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın olmayan:
Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış alanin aminotransferaz, artmış aspartat
aminotransferaz, artmış kan bilirubini
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:
Deri döküntüsü*
Yaygın:
Yüzde ödem, cilt kuruluğu, kaşıntı*, eritem, follikülit, deride hiperpigmentasyon, döküntü,
terlemede artma, gece terlemesi, alopesi
Yaygın olmayan:
Eritema nodosum, ürtiker, egzema, eritrozis, eritomatöz deri döküntüsü, kaşıntılı deri
döküntüsü, papüler deri döküntüsü, hiperkeratoz, deride morarmalar, deride fisürler, akne,
dermatitis akneiforme, liken sklerozus, dekübitus ülseri, pigmente dudak, prurigo, rosasea,
fotosensitivite reaksiyonu, seboreik dermatit, deride yanma hissi, deride deskuamasyon,
deride renk değişikliği
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Çok yaygın:
Kas krampı*, kas güçşüzlüğü
14
Yaygın:
Steroid miyopatisi, miyopati, kas ağrısı, eklem ağrısı, sırt-bel ağrısı, kemik ağrısı, bacaklarda,
kollarda ağrı, göğüs duvarında ağrı, periferik şişkinlik
Yaygın olmayan:
Osteonekroz, kaslarda atrofi, kas zayıflığına neden olan nöropati, ayaklarda ağrı, kas spazmı,
kas-iskelet ağrısı, gece krampları, kasık ağrısı, çene ağrısı, boyun ağrısı, spondilit, eklem
sertliği, eklemlerde şişme, kas-iskelet sertliği, uzuvlarda rahatsızlık, ayak parmağı
deformiteleri, lokal şişlik
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın:
Böbrek yetmezliği
Yaygın olmayan:
Akut böbrek yetmezliği, sık idrara çıkma, renal tübüler nekroz, sistit, hematüri, üriner
retansiyon, çok idrar çıkarma, edinilmiş Fanconi sendromu, idrar kaçırma, poliüri, artmış kan
üresi, artmış kan kreatinini, gece işemesi (noktüri)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın:
Erektil disfonksiyon, jinekomasti, düzensiz adet görme, cinsel organda ağrı
Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar
Yaygın olmayan:
Kromozom anomalisi
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:
Yorgunluk*, halsizlik*, periferik ödem
Yaygın:
Ateş hali, sertlik, mukozal inflamasyon, ödem, letarji, kırıklık
Yaygın olmayan:
Yüksek ateş, göğüs ağrısı, göğüste sıkışma, ağrı, yürüme güçlüğü, anormal denge, susama,
göğüste baskı hissi, soğukluk hissi, gergin hissi, grip-benzeri hastalık, submandiblar kitle,
düşme, iyileşmede gecikme
Araştırmalar
Yaygın olmayan:
Uzamış protrombin zamanı, uzamış aktive kısmi tromboplastin zamanı, artmış Uluslararası
Normalleştirilmiş Oran (INR), artmış kan alkalen fosfatazı, artmış kan laktat dehidrogenazı,
artmış C-Reaktif Protein, pozitif Sitomagalovirus antikoru
15
Yaralanma ve zehirlenme
Yaygın olmayan:
Yara komplikasyonu
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 50 mg’a kadar doza maruz kalmışlarsa
da, multipl myelomlu hastalarda lenalidomid doz aşımının tedavisi konusunda hiçbir özel
deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite hematolojiktir. Aşırı
doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.
5.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1
Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: İmmünomodülatör ilaç.
ATC kodu: L04- AX04.
Etki mekanizması:
Lenalidomidin etki mekanizması, anti-neoplastik, anti-anjiyojenik, pro-eritropoetik ve immün
modülatör özellikleri içerir. Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin
proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları
bulunanlar dahil), T hücresi- ve Natural killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı
güçlendirir ve NK T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu,
mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök
hücreleri yoluyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler tarafından pro-inflamatuar
sitokinlerin (Örneğin, TNF-α ve IL-6) üretimini inhibe eder.
Klinik çalışmalar
Lenalidomidin etkinliği ve güvenliği, multipl myelomlu önceden tedavi görmüş hastalarda tek
başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazom ile yapılan iki tane Faz III çok
merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009
ve MM-010) değerlendirimiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010’daki
353 hastadan % 45.6’sı 65 yaş veya üzerindedir. MM-009 ve MM-010 çalışmalarında
değerlendirilen 704 hastadan % 44.6’sı 65 yaş veya üzerindedir.
Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/dex) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük
siklusun 1 ila 21’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila
28’inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır.
Plasebo/deksametazon (plasebo/dex) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila
28’inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4
tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12, ve 17 ila 20’inci günleri
arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her
bir 28 günlük siklusun 1 ila 4’üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40
mg’a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık ilerleyinceye kadar devam etmiştir. Her
iki çalışmada, klinik ve laboratuar bulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmiştir.
16
Her iki çalışmadaki birincil etkinlik sonlanım noktası, hastalık ilerlemesine kadar geçen
süredir (TTP). MM-009 çalışmasında toplam 353 hasta, lenalidomid/deksametazon grubunda
177 hasta ve plasebo/deksametazon grupbunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010
çalışmasında toplam 351 hasta, lenalidomid/deksametazon grubunda 176 ve
plasebo/deksametazon grubunda 175 hasta değerlendirilmiştir.
Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki
başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır.
Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı.
ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki grup
arasında kıyaslanabilir durumdadır.
Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, birincil etkinlik sonlanım noktası olan
TTP için lenalidomid/deksametazonun tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak
anlamlı şekilde üstün (p < 0.00001) olduğunu göstermiştir. Lenalidomid/deksametazon
kolundaki tam yanıt (CR) ve genel yanıt (OR) oranları da her iki çalışmada
deksametazon/plasebo kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Sonradan,
plasebo/deksametazon grubundaki hastaların lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ile
tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, bu analizlerin sonuçları her iki çalışmada kör
durumun kaldırılmasına yol açmıştır.
Tablo 1’de, MM-009 ve MM-010 çalışmaları için en iyi yanıt değerlendirmesine dayalı yanıt
oranlarını özetlenmektedir.
MM-009 ve MM-010 (N=704) çalışmalarının havuzlanan izleme analizlerinde, medyan TTP,
plasebo/ deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20.1 haftaya (% 95 CI: 19.9, 20.7)
karşın lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda (n=353) 48.3 haftaydı (% 95 CI:
41.1, 60.1). Medyan progresyon olmadan hayatta kalma süresi (PFS) plasebo/ deksametazonla
tedavi gören hastalarda 20.1 haftaya (% 95 CI: 18.1,20.3) karşın lenalidomid/ deksametzonla
tedavi gören hastalarda 47.3 haftaydı (% 95 CI: 36.9, 58.4). Medyan tedavi süresi 28.1
haftadır (minimum: 0.1, maksimum: 110.7). Lenalidomid/ deksametazon kolunda tam yanıt
(CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt oranları (OR), her iki çalışmada deksametazon/plasebo
koluna göre anlamlı olarak daha yüksektir. Tedavinin başlamasından bir yıl sonra havuzlanan
çalışmalarda genel hayatta kalma (OS) ortalama 98.0 haftalık izleme süresiyle (minimum: 0,3,
maksimum 163.3) plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda % 75’e karşın
lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda % 82’dir. Plasebo/deksametazona
randomize edilen 351 hastadan 170’i lenalidomid/deksametazon ile tedavi almasına karşın,
çalışma kör olmaktan çıkarıldıktan sonra, OS havuzlanmış analizi plasebo/deksametazona
göre lenalidomid/deksametazon için istatistiksel olarak anlamlı hayatta kalım avantajı
göstermiştir (tehlike oranı = 0.75, %95 CI = [0.59, 0.95], p=0.015). Tablo 1’de, MM-009 ve
MM-010 çalışmalarının havuzlanmış takip analizlerinin anahtar etkinlik sonuçları
özetlenmektedir.
17
Tablo 1: Çalışmaların körlenmeden çıkarıldığı- MM-009 ve MM-010 havuzlanmış
çalışmalarının tarihlere göre etkinlik analizlerinin sonuçlarının özeti
Son nokta
len/deks
(N=353)
48.3
[41.1, 60.1]
Plasebo/desk
(N=351)
20.1
[19.9, 20.7]
Tehlike oranı/odds oranıa,
% 95 CI, p-değeri
0.35[0.29,0.43]
p<0.001b
Medyan progresyona kadar
geçen süre (TTP) (hafta)
[% 95 CI]
Genel Yanıt (OR) [n,%]
214 (60.6)
77 (21.9)
0.18[0.13,0.25], p<0.001c
Tam Yanıt (CR) [n,%]
53 (15.0)
0.12 [0.05, 0.26], p< 0.001c
7(2.0)
0.30[0.21,0.42], p< 0.001c
Kısmi Yanıt (PR) [n,%]
161 (45.6)
70(19.9)
Medyan progresyon
47.3
20.1
0.38[0.32,0.46]
olmadan hayatta kalım
[36.9, 58.4]
[18.1, 20.3]
p<0.001b
(PFS) (hafta)
[% 95 CI]
1 yıllık genel hayatta kalım
% 82
% 75
0.75[0.59,0.95]
(OS) oranı
p=0.015b
a: Tehlike oranı TTP, PFS ve OS içindir; odds oranı (göreceli olasılıklar oranı veya tahmini
rölatif risk) yanıt oranları içindir. 0.025 aşağısı P değeri ile kombinasyonda 1’in aşağısı A
değeri plasebo/deksametazona göre lenalidomid/ deksametazonun üstünlüğünü gösterir.
b: Tek yönlü log sıra testi
c: Tek yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi
5.2
Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle S(-) ve R(+) optikçe aktif
formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle
organik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0.1 N HCl tamponu
içerisinde gösterir.
Emilim
Sağlıklı gönüllülerde, ağızdan uygulamayı takiben dozdan sonra 0.625 ve 1.5 saat arası oluşan
maksimum plazma konsantrasyonu oluşacak şekilde lenalidomid hızla emilir.
Gıda ile birlikte alınması emilim miktarını değiştirmez. Maksimum konsantrasyon (Cmax) ve
konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar.
Çoklu dozlar belirgin ilaç birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomid S- ve Renantiyomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44’tür.
Dağılım
İn vitro plazma proteinlerine bağlanan (14C)-lenalidomid, sırasıyla multipl myelom
hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde % 22.7 ile % 29.2 ortalama plazma proteinlerine
bağlanma değeriyle birlikte düşüktür.
18
Metabolizma
İn vitro çalışmalar lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve
CYP3A üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını göstermiştir.
Eliminasyon
Lenalidomidin çoğunluğu değişmemiş olarak idrarla atılır. Normal böbrek fonksiyonlu
deneklerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 65- % 85’’tir. Eliminasyon yarılanma
ömrünün dozla arttığı, 5 mg’da yaklaşık olarak 3 saatten 400 mg dozlarda yaklaşık olarak 9
saate kadar, arttığı gözlenmiştir (daha yüksek dozun daha iyi t1/2 değerlendirmesi sağladığı
düşünülmektedir). Kararlı-durum seviyelerine 4. günde erişilir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik analizler renal fonksiyon
azaldıkça (< 50 mL/dakika) toplam ilaç klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA’de bir
artış görüldüğünü göstermiştir. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50
mL/dakika olan vakalarda yaklaşık olarak 5 saat iken renal fonksiyonu < 50 mL/dakikaya
azalmış vakalarda 9 saatin üzerine çıkmıştır.
Fakat renal bozukluk lenalidomidin oral absorbsiyonunu değiştirmemiştir. Cmax renal
bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı vakalar arası benzerdir. Renal fonksiyon bozukluğu olan
hastalarda önerilen doz ayarlaması bölüm 4.2’de tanımlıdır.
Multipl myelom çalışmalarına dayalı farmakokinetik analizler, lenalidomidin 1-28 arası
günlerde doz sonrası 0.5 ile 4.0 saat arası oluşan maksimum plazma konsantrasyonuyla tüm
doz düzeylerinde hızlıca emildiğini göstermiştir. Cmax ve EAA değerleri, multipl myelom
hastalarında tek ile çoklu dozları takiben dozla orantısal olarak artmaktadır. Multipl myelom
hastalarındaki maruziyet, multipl myelom hastalarında ilacın klerens/biyoyararlanım
fraksiyonunun sağlıklı gönüllülere göre düşük olması nedeniyle (300 mL/dakikaya kıyasla
yaklaşık olarak 200 mL/dakika) sağlıklı erkek gönüllülere kıyaslandığında EAA ile Cmax ‘a
dayalı hafif yüksektir. Bu, yaşa (sağlıklı gönüllüler için 29 ve 58 ortalama hasta yaşı) ve
hastalıklarının bir sonucu olarak multipl myelomlu hastalarda renal fonksiyonlar ile
uyumludur.
Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:
Lenalidomid farmakokinetiği, yineleyen ya da tedaviye cevap vermeyen multiple myelomlu
hastalarda 2 Faz I/II çalışması ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1.
ve 28. günlerde gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri
alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı
olduğunu, Cmax değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 12 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multiple myelom hastalarında lenalidomid
farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmax da ilk dozda (1. gün) ve çoklu
dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir
Hastalardaki karekteristik özellikler
Veri bulunmamaktadır.
19
5.3
Klinik öncesi güvenlilik verileri
Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama
sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara
75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere,
her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda geri dönüşlü tedaviye bağlı bir artış meydana
getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect LevelNOAEL) 75 mg/kg/günden daha az olduğu ve EAA (Area Under the Curve (AUC)- Eğrinin
Altındaki Alan) maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla
olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlı
oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, azalmış alyuvar, akyuvar ve
trombosit sayımları, çoklu organ kanaması, gastrointestinal yolun iltihabı, lenfoid ve kemik
iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/gün tekrarlı
oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre
oranında hafif bir azalma ve timik atrofi meydana getirmiştir. EAA karşılaştırmasına
dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvar
hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.
İn vitro (bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian Hamster Embriyo
hücresi transformasyonu) ve in vivo (rat mikronükleusu) mutajenlik çalışmaları, ne gen ne de
kromozom seviyesinde ilaca bağlı hiçbir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur.
Lenalidomid ile karsinojenlik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.
500 mg/kg/güne varan lenalidomid uygulamasıyla erkek ve dişi sıçanlarda yapılan fertilite ve
erken embriyonik gelişme çalışması, fertilite veya erken embriyonik gelişme üzerine hiçbir
parental (anneye ait) toksisite ve hiçbir yan etki meydana getirmemiştir.
Gelişimsel toksisite çalışmaları sıçanlarda ve tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda,
lenalidomid 500 mg/ kg/ güne varan oral dozlarda teratojen değildi. Bununla birlikte, rat
türleri talidomid analogları için uygun bir model olarak değerlendirilmemektedir.
Tavşanlarda, oral olarak 3, 10 ve 20 mg/kg/gün uygulanmasıyla, lenalidomidle
ilişkilendirilebilecek hiçbir uzuv anormalliği bulunmamıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün doz
seviyelerindeki gelişimsel toksite, hafif azalmış fötal vücut ağırlıkları, artmış implantasyon
sonrası kayıp insidansları (erken ve geç kayıplar ve intrauterin ölümler) ile lenalidomidin
morbiditesi ve farmakotoksik etkileriyle ilişkili olan, fötüslerdeki belirgin harici bulgularla
karakterizeydi (tüm vücutta derinin mor renk değişikliği). Doza bağımlı olarak 10 ve 20
mg/kg/gün dozunda akciğerin orta lobunun olmadığı görülmüştür ve 20 mg/kg/gün dozunda
yer değiştirmiş böbrekler görülmüştür. Maternotoksik seviyelerde görülmüş olmasına rağmen,
bunlar doğrudan etkisine yorumlanabilir. Bu etkilerin insanlarla ilişkisi bilinmemektedir. 10
ve 20 mg/kg/gün dozunda fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da görülmüştür.
Bunlar, azalmış fetal vücut ağırlıkları ile ilişkili olarak, kafatası kemikleşmesinde hafif
varyasyonları (düzensiz nazal-frontal sütür) ve metakarpalların kemikleşmesinde küçük
gecikmeleri içeriyordu. Tavşanlarda, lenalidomid için maternal ve gelişimsel NOAEL’ler, 25
mg/gün terapötik doz dikkate alınarak 1.3’lük güvenlik sınırına karşılık gelen, 3 mg/kg/gün
değerlerindedir.
20
6.
FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz anhidr
Mikrokristalize selüloz
Çapraz sodyum karmeloz
Magnezyum stearat
Jelatin
Titanyum dioksit (E171)
İndigo karmin (E 132)
Şellak
Propilen glikol
Siyah demir oksit (E 172)
Potasyum hidroksit
6.2
Geçimsizlikler
Geçerli değil.
6.3
Raf ömrü
36 ay
6.4
Saklamaya yönelik özel tedbirler
25ºC altındaki oda sıcaklıklarında saklayınız.
6.5
Ambalajın niteliği ve içeriği
Kapsüller karton kutular içindedir. Her bir kutu her biri 7 kapsül içeren, üç adet
polivinilklorür (PVC)/ poliklorotrifloroetilen (PCTFE)/ alüminyum folyo blister içerir. Bu
toplam 21 kapsüle karşılık gelir.
6.6
Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir
7.
RUHSAT SAHİBİ
Celgene İlaç Pazarlama ve Ticaret Ltd. Şti.
Büyükdere Cad. No: 103 Şarlı İş Merkezi B Blok Kat: 3
34394 Mecidiyeköy, İstanbul
21
8.
RUHSAT NUMARASI(LARI) 129/85
9.
İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ 03.03.2010
10.
KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ 03.03.2010
22