KISA ÜRÜN BİLGİSİ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini
sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a
bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?
1.
BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
MEKİNİST 0.5 mg Film Kaplı Tablet
2.
KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her film kaplı tablet; 0.5 mg trametinib e eşdeğer trametinib dimetil sulfoksid içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3.
FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Bir yüzünde ‘GS’ diğer yüzünde ‘TFC’ işareti bulunan sarı, modifiye oval, bikonveks film
kaplı tabletler
4.
KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1
Terapötik endikasyonlar
MEKİNİST’in, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG
performans skoru 0-1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin
tekrar kullanılamadığı lokal relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif malign
melanom hastalarında dabrafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir.
Hastalık progresyonu sonrası, MEKİNİST’e tek ajan veya kombinasyon olarak devam
edilemez.
MEKİNİST’in tek ajan olarak ilgili endikasyonda kullanımı uygun değildir.
4.2
Pozoloji ve uygulama şekli
MEKİNİST sadece onkoloji uzmanlarınca raporlanıp, reçete edilmelidir.
Trametinib tedavisi, ancak anti-kanser tıbbi ürünlerin uygulamasında deneyimli bir hekim
tarafından başlatılmalı ve gözetiminde uygulanmalıdır.
Trametinib almadan önce, valide edilmiş bir test ile hastaların BRAF V600 mutasyonu
taşıdığı doğrulanmalıdır.
Dabrafenib doz ve uygulama şekli bilgileri için dabrafenib Kısa Ürün Bilgileri, Pozoloji ve
uygulama şekli bölümünü inceleyiniz.
Pozoloji
Dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen trametinib dozu günde bir kez
(QD) 2 mg’dır. Dabrafenibin önerilen dozu, trametinib ile kombinasyon halinde
kullanıldığında günde iki kez (BID) 150 mg’dır.
1
Unutulan dozlar
Bir trametinib dozunun unutulması durumunda, söz konusu dozu yalnızca bir sonraki
planlanan doza 12 saatten uzun bir süre olması halinde alınız.
Trametinib, dabrafenib ile birlikte verilirken eğer bir dabrafenib dozu atlanırsa, planlı bir
sonraki doza 6 saatten fazla varsa sadece dabrafenib dozu alınır.
Tedavi süresi
Hastaların, artık herhangi bir fayda elde edemeyene ya da kabul edilemez toksisite gelişene
kadar trametinib tedavisine devam etmeleri önerilir.
Tedavi ayarlamaları
Yan etkilerin yönetilmesi, dozun azaltılması, tedaviye ara verilmesi ya da tedavinin
kesilmesini gerektirebilir (bkz. Tablo 1 ve Tablo 2).
Kuanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) ya da yeni primer melanoma advers reaksiyonları
için doz modifikasyonları önerilmez (daha ayrıntılı bilgi için bkz. dabrafenib KÜB’ü).
Tablo 1: Doz düzeyinin azaltılması
Doz Seviyesi
Trametinib Dozu
Dabrafenib ile kombinasyon
Başlangıç dozu
İlk doz azaltımı
Günde bir kez 2 mg
Günde bir kez 1.5 mg
Dabrafenib Dozu*
Sadece
trametinib
kombine kullanıldığında
Günde iki kez 150 mg
Günde iki kez 100 mg
İkinci doz azaltımı
Günde bir kez 1 mg
Günde iki kez 75 mg
ile
Üçüncü doz azaltımı
Günde bir kez 1 mg
Günde iki kez 50 mg
(Sadece kombinasyon)
Trametinib dozunun dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında günde bir kez 1
mg’ın altına düşürülmemesi önerilmektedir. Dabrafenib dozunun, Trametinib ile
kombinasyon halinde kullanıldığında, günde iki kez 50 mg’ın altına düşürülmemesi
önerilmektedir.
*Dabrafenib monoterapisi ile tedavinin dozlama talimatları için lütfen dabrafenib KÜB, Pozoloji ve uygulama
şekli bölümüne bakınız.
Tablo 2: Doz değişikliği programı
Derece (CTC-AE)*
Derece 1 veya Derece 2
(tolere edilebilir)
Derece 2
(tolere edilemez)
veya Derece 3
Derece 4
Trametinib için önerilen doz değişikliği
Dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanılır
Tedaviye devam edin ve klinik olarak gerektiği şekilde
izleyin.
Toksisite Derece 0 - 1 olana dek tedaviye ara verin ve
tedaviye yeniden başlarken, dozu bir kademe düşürün.
Tedaviyi kalıcı olarak durdurun ya da Derece 0 – 1’e kadar
tedaviye ara verin ve tedaviye yeniden başlarken, dozu bir
kademe düşürün.
* Yan Etkiler için Ortak Terminoloji Kriterleri v4.0 (CTC-AE) tarafından sınıflandırılan klinik yan etkilerin
şiddeti
2
Bir kişideki yan etkiler etkili bir şekilde kontrol altına alındığında, dozun azaltılması ile aynı
doz uygulaması takip edilerek dozun tekrar artırılması göz önünde bulundurulmalıdır.
Trametinib dozu günde bir kere 2 mg’ı aşmamalıdır.
Trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında tedaviyle ilgili toksisite
oluşursa, her iki tedavide de aynı anda doz azaltılmalı, tedaviye ara verilmeli ya da tedavi
kesilmelidir. İki tedaviden sadece birinde doz modifikasyonların gerekli olduğu istisnai
durumlar şu durumlar için aşağıda detaylı tarif edilmektedir: ateş, üveit, RAS mutasyonu
pozitif kutanöz olmayan maligniteler ve QT uzaması (temelde dabrafenib ile ilişkili), sol
ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması, retinal ven tıkanması (RVO), retinal
pigment epitelyum dekolmanı (RPED) ve interstisyel akciğer hastalığı (ILD)/pnömoni
(temelde trametinib ile ilişkili).
Belirli advers reaksiyonlarda doz modifikasyonu için istisnai durumlar (iki tedaviden sadece
birinde dozun azaltıldığı durumlar)
Ateş
Trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında hastanın ateşi ≥ 38.5ºC ise
dabrafenib doz modifikasyonları için lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.2).
Dabrafenib ile kombinasyon halinde alındığında trametinib için doz modifikasyonu gerekli
değildir.
Üveit
Etkili lokal tedaviler oküler enflamasyonu kontrol edebildiği sürece üveit için herhangi bir
doz modifikasyonu gerekmez. Eğer üveit lokal oküler tedaviye yanıt vermezse, oküler
enflamasyon iyileşene kadar dabrafenib durdurulmalıdır ve ardından bir doz düzeyi
azaltılarak dabrafenib yeniden başlatılmalıdır. Dabrafenib ile kombinasyon halinde
alındığında trametinib için doz modifikasyonu gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4).
RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteler
RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteleri olan hastalarda dabrafenib tedavisine
devam etmenin faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulur. Dabrafenib ile kombinasyon
halinde alındığında trametinib için doz modifikasyonu gerekli değildir.
QT uzaması
Eğer tedavi sırasında QTc değeri 500 milisaniyeyi aşarsa dabrafenib doz modifikasyonları
için lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.2). Dabrafenib ile kombinasyon halinde
alındığında trametinib için doz modifikasyonu gerekli değildir.
Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) azalma/Sol ventrikül disfonksiyonu
Başlangıca kıyasla LVEF’te asemptomatik > %10’luk bir mutlak azalma görülen ve ejeksiyon
fraksiyonu, kurum tarafından belirlenen normalin alt sınırının (LLN) altında olduğu
hastalarda trametinib tedavisine ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.4). Trametinib, dabrafenib ile
kombinasyon halinde alındığında dabrafenib için doz modifikasyonu gerekli değildir.
Trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında, dabrafenib tedavisine aynı
dozda devam edilebilir. LVEF’in iyileşmesi halinde trametinib tedavisi yeniden başlatılabilir
fakat doz, dikkatli izlem ile bir kademe azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Derece 3 ya da 4 sol ventrikül kardiyak disfonksiyonu görülmesi durumunda yada LVEF’in
iyileşmediği durumlarda, trametinib tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
3
Retinal ven oklüzyonu ve Retinal pigment epiteli dekolmanı (RPED)
Hastalar trametinib tedavisi sırasında herhangi bir zamanda azalmış merkezi görme, bulanık
görme veya görme kaybı gibi yeni görme bozuklukları bildirirse acil bir oftalmolojik
değerlendirme önerilmektedir. RVO tanılı hastalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde
uygulansın, trametinib tedavisi bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir. Trametinib,
dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulandığında trametinib için doz modifikasyonu
gerekli değildir. RPED tanısı konulursa trametinib için aşağıdaki Tablo 3’te sunulan doz
modifikasyonu programı takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Tablo 3: RPED için trametinibe ilişkin doz değişikliği önerileri
Derece 1 RPED
Derece 2-3 RPED
Düzelene kadar ayda bir retinal değerlendirme ile
tedavi sürdürülür. RPED kötüleşirse aşağıdaki
talimatlar izlenir ve trametinib 3 haftaya kadar
kesilir.
Trametinib 3 haftaya kadar kesilir.
3 haftada için Derece 0-1’e iyileşen Trametinib daha düşük bir dozda (0.5 mg azaltılmış)
Derece 2-3 RPED
yeniden başlatılır veya günlük 1 mg trametinib
kullanan hastalarda bırakılır.
3 hafta içinde en azından Derece 1’e Trametinib kalıcı olarak bırakılır.
iyileşmeyen Derece 2-3 RPED
İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömonit
Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya
infiltratı da içeren bulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömonit şüphesi olan hastalarda,
trametinib klinik tetkikleri beklerken kesilir. Tedaviyle ilişkili ILD veya pnömonit tanısı almış
hastalarda trametinib kalıcı olarak bırakılır. ILD veya pnömoni olgularında trametinib,
dabrafenib ile kombinasyon halinde alındığında dabrafenib için doz modifikasyonu gerekli
değildir.
Uygulama şekli
Her iki tıbbi ürün de bir bardak su ile oral yoldan alınmalıdır. Trametinib tabletleri ve
dabrafenib kapsülleri çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir. Her iki tıbbi ürün de yiyeceklerle
birlikte alınmamalı ve yemeklerden en az 1 saat önce ya da 2 saat sonra alınmalıdır.
Trametinib dozunun her gün yakın saatlerde alınması önerilir. Trametinib ve dabrafenib
kombinasyon halinde alındığında, trametinibin günlük tek dozu her gün aynı saatte,
dabrafenibin ya sabah dozuyla ya da akşam dozuyla birlikte alınmalıdır.
Bir hasta trametinib aldıktan sonra kusarsa, hasta dozu yeniden almamalı ve bir sonraki planlı
dozunu almalıdır.
Trametinib ile kombinasyon halinde verildiğindeki uygulama yöntemine dair bilgi için lütfen
dabrafenib KÜB’üne başvurunuz.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği
Hafif ya da orta şiddetle böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir
(bkz bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği görülen hastalarda trametinib tedavisi ile ilgili
veri bulunmamaktadır; dolayısıyla, başlangıç dozunun ayarlanmasının gerekli olup olmadığı
4
belirlenememektedir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda trametinib, dabrafenib ile
kombinasyon halinde uygulandığında, dikkatle kullanılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz
bölüm 5.2). Orta ya da şiddetli düzeyde karaciğer yetmezliği görülen hastalarda klinik veri
bulunmamaktadır;
başlangıç
dozunun ayarlanmasının
gerekli
olup
olmadığı
belirlenememektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda trametinib,
dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulandığında, dikkatle kullanılmalıdır.
Geriyatrik popülasyon
65 yaş üstü hastalarda başlangıçta doz ayarlaması gerekli değildir.
65 yaş üstü hastalarda, daha sık doz ayarlamaları (bkz. yukarıda belirtilen Tablo 1 ve Tablo 2)
gerekebilir (bkz. bölüm 4.8).
Beyaz-Irk olmayan hastalar
Trametinib’in güvenliliği ve etkinliliği beyaz-ırk olmayan hastalarda kanıtlanmamıştır. Veri
mevcut değildir.
Pediyatrik popülasyon
Trametinib’in güvenliliği ve etkililiği, çocuklar ve adolesanlarda (18 yaş altı)
kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir. Yavru hayvanlardaki çalışmalar, trametinibin erişkin
hayvanlarda gözlenmemiş olan advers etkilerini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).
4.3
Kontrendikasyonlar
Etkin madde veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılık.
4.4
Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde verildiğinde tedavi başlatılmadan önce
dabrafenib KÜB’üne başvurulmalıdır. Dabrafenib tedavisi ile ilgili uyarı ve önlemler
hakkında ek bilgi için lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz.
BRAF V600 testi:
Trametinib’in güvenliliği ve etkililiği, melanoması BRAF V600 mutasyonu bakımından
negatif test sonucu veren hastalarda değerlendirilmemiştir.
Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan hastalarda dabrafenib ile kombinasyon
halinde trametinib:
Önceki BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan, trametinib+dabrafenib kombinasyonu
kullanmakta olan hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Veriler, bu kombinasyonun etkiliğinin bu
hastalarda daha düşük olacağını göstermektedir (bkz. bölüm 5.1). Dolayısıyla, önceden BRAF
inhibitörü tedavisi görmüş olan bu popülasyonda söz konusu kombinasyon ile tedaviye
başlanmadan önce diğer tedavi seçenekleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bir BRAF
inhibitör tedavisi sırasında progresyon sonrasında tedavilerin ardışık kullanımı
belirlenmemiştir.
5
Beyin metastazları olan hastalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib:
Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutasyonu pozitif melanoma hastalarında
trametinib+dabrafenib kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.
Yeni maligniteler:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni
maligniteler görülebilir.
Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC):
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen hastalarda cuSCC
(keratoakantom) bildirilmiştir. cuSCC olguları eksizyon ile tedavi edilebilir ve tedavi
modifikasyonu gerektirmez. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.4).
Yeni primer melanoma:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi gören hastalarda yeni primer
melanoma bildirilmiştir. Yeni primer melanoma olguları eksizyon ile tedavi edilebilir ve
tedavi modifikasyonu gerektirmez. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.4).
Kutanöz dışı malignite:
Etki mekanizmasına dayalı olarak, dabrafenib, RAS mutasyonları mevcudiyetinde kutanöz
dışı maligniteler riskini artırabilir. Trametinibin dabrafenib ile kombinasyon halinde
kullanıldığı durumlarda lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.4). Dabrafenib ile
kombinasyon halinde kullanımda RAS mutasyonu pozitif maligniteler için trametinib
dozunda herhangi bir modifikasyon gerekmez.
Hemoraji:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib kullanan hastalarda majör hemorajik olaylar
ve ölümle sonuçlar hemorajik olaylar dahil hemorajik olaylar meydana gelmiştir (bkz. bölüm
4.8). Kanama olaylarının büyük kısmı hafif olmuştur.
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib için ölümcül intrakraniyal hemorajiler
MEK115306 çalışmasında hastaların %1’inde (3/209), MEK116513 çalışmasında hastaların
<%1’inde (3/350) gözlenmiştir. Bu klinik çalışmalarda hemorajik olayların ilk ortaya çıkışına
kadar geçen medyan süre trametinib+dabrafenib kombinasyonu için her iki çalışmada da 94
gün olmuştur. Stabil olmayan ve/veya semptomatik beyin metastazları olan ya da düşük
trombosit sayısına (< 75,000) sahip hastalarda bu olayların potansiyeli tespit edilmemiştir.
Antitrombosit ya da antikoagülan tedavinin eşzamanlı kullanımı ile hemoraji riski artabilir.
Hemoraji ortaya çıkarsa hasta, klinik durumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir.
LVEF azalması/Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında trametinibin LVEF’i düşürdüğü
bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, kalp
yetmezliği ve LVEF azalmasının ilk ortaya çıkışına kadar geçen medyan süre 2 ile 5 ay
arasında olmuştur.
Sol ventrikül fonksiyonunda bozukluk olan hastalarda trametinib dikkatli kullanılmalıdır. Sol
ventrikül fonksiyon bozukluğu, New York Kalp Derneği Sınıf II, III, ya da IV kalp
yetmezliği, son altı ayda akut koroner sendromu, klinik olarak anlamlı kontrolsüz aritmileri ve
kontrol altında olmayan hipertansiyonu olan hastalar klinik çalışmaların dışında tutulmuştur;
dolayısıyla bu popülasyondaki güvenlilik bilinmemektedir. Trametinib ile tedaviye
başlanmadan önce, tedavi başladıktan bir ay sonra ve daha sonra tedavi süresince 3 aylık
6
aralıklarla tüm hastalarda LVEF değerlendirilmelidir (doz modifikasyonu için bkz. bölüm
4.2).
Ateş:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile yürütülen klinik çalışmalarda ateş
bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Ateşin insidansı ve şiddeti kombinasyon tedavisi ile
artmaktadır (bkz. dabrafenib KÜB’ü bölüm 4.4). Dabrafenib ile kombinasyon halinde
trametinib alan hastalarda ateşe şiddetli titremeler, dehidratasyon ve bazı durumlarda akut
böbrek yetmezliğine gidebilen hipotansiyon eşlik edebilir.
Trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hastanın ateşi >38.5°C ise
dabrafenib doz modifikasyonları için lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.2).
Dabrafenib ile kombinasyon halinde alındığında trametinib için doz modifikasyonu gerekli
değildir.
Hipertansiyon:
Önceden hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda, dabrafenib ile kombinasyon halinde
uygulanan trametinib ile bağlantılı olarak kan basıncında yükselmeler bildirilmiştir (bkz.
bölüm 4.8). Kan basıncı, trametinib ile tedavi başlangıcında ölçülmeli ve tedavi süresince
izlenmeli, gerektiğinde hipertansiyon standart tedavi ile kontrol altına alınmalıdır.
İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömoni:
MEK115306 ve MEK116513 çalışmalarında dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib
ile tedavi edilen hastaların sırasıyla < %1 (2/209) ve %1’i (4/350) pnömoni ya da ILD
geliştirmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya
infiltratı da içeren bulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömoni şüphesi olan hastalarda,
klinik tetkiklerin sonuçları gelene kadar trametinibe ara verilir. Tedaviyle ilişkili ILD veya
pnömoni tanısı almış hastalarda trametinib bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir (bkz.
bölüm 4.2). Trametinib eğer dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanılıyorsa, dabrafenib ile
tedaviye aynı dozda devam edilmelidir.
Görüş bozuklukları:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan trametinib ile ilişkili olarak RPED ve RVO
dahil görüş ile ilgili bozukluklar görülebilir. Trametinib ile klinik çalışmalarda bulanık görme,
görme keskinliğinde azalma gibi semptomlar ve görüşle ilgili diğer fenomenler bildirilmiştir
(bkz. bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, dabrafenib ile kombine trametinib ile tedavi edilen
hastalarda üveit ve iridosiklit de bildirilmiştir.
RVO öyküsü olan hastalarda trametinib önerilmemektedir. Kontrol altına alınmamış glokom
ya da göz hipertansiyonu, kontrol altına alınmamış hipertansiyon, kontrol altına alınmamış
diyabet veya hiperviskozite ya da hiperkoagülabilite sendromları gibi RVO’ya predispozan
faktörleri olan hastalarda trametinibin güvenliliği tespit edilmemiştir.
Eğer hastalar trametinib tedavisi sırasında herhangi bir zamanda azalmış santral görüş,
bulanık görüş ya da görüş azalması gibi yeni görsel bozukluklar bildirirse, vakit geçirmeden
bir oftalmolojik muayene yapılması önerilir. RPED tanılanırsa Tablo 3’teki doz modifikasyon
planı takip edilir (bkz. bölüm 4.2); üveit tanılanırsa lütfen dabrafenib KÜB’ü bölüm 4.4’e
başvurunuz. RVO teşhis edilen hastalarda trametinib ile tedavi bir daha başlanmamak üzere
7
bırakılmalıdır. RVO ya da RPED tanısından sonra, trametinib ile kombinasyon halinde alınan
dabrafenib için herhangi bir doz modifikasyonu gerekli değildir. Üveit tanısından sonra,
dabrafenib ile kombinasyon halinde alınan trametinib için herhangi bir doz modifikasyonu
gerekli değildir.
Döküntü:
MEK115306 ve MEK116513 trametinib+dabrafenib kombinasyon çalışmalarında hastaların
yaklaşık %25’inde gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Olguların büyük çoğunluğu derece 1 ya da 2 olup dozlara ara verilmesini ya da dozun
azaltılmasını gerektirmemiştir.
Rabdomiyoliz:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib kullanan hastalarda rabdomiyoliz
bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı durumlarda, hastalar trametinib kullanmaya devam
edebilmiştir. Daha şiddetli vakalarda hastaneye yatırılma, trametinib tedavisinin kesilmesi
veya kalıcı olarak bırakılması gerekmiştir. Rabdomiyoliz belirti veya semptomları, endike
olduğu şekilde uygun klinik değerlendirme ve tedavi gerektirmelidir.
Böbrek yetmezliği:
Klinik çalışmalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen hastalarda
böbrek yetmezliği tanımlanmıştır. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.4).
Pankreatit:
Klinik çalışmalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen hastalarda
pankreatit bildirilmiştir. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.4).
QT uzaması:
Eğer tedavi sırasında QTc 500 milisaniyeyi aşarsa lütfen dabrafenib KÜB’ü bölüm 4.4’e
başvurunuz.
Hepatik olaylar:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile yürütülen klinik çalışmalarda hepatik
advers olaylar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib
tedavisi gören hastalarda karaciğer fonksiyonunun, trametinib ile tedaviye başlandıktan sonra
6 ay süreyle her dört haftada bir izlenmesi önerilir.
Karaciğer bozukluğu:
Metabolizma ve biliyer atılım trametinib eliminasyonunun başlıca yolları olduğundan,
trametinib orta şiddette ila şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle
uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Derin ven trombozu (DVT)/Pulmoner embolizm (PE):
Trametinib dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında derin ven trombozu veya
pulmoner embolizm meydana gelebilir. Hastalarda nefes darlığı, göğüs ağrısı veya kol ya da
bacakta şişme gibi pulmoner embolizm ve derin ven trombozu semptomları gelişirse hasta
derhal tıbbi yardım almalıdır.
Yaşamı tehdit edici pulmoner embolizm durumunda trametinib ve dabrafenib bir daha
başlanmamak üzere kesilir.
8
MEKİNİST, her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; yani dozu
nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
4.5
Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Diğer tıbbi ürünlerin trametinib üzerindeki etkileri:
Trametinib, ağırlıklı olarak hidrolitik enzimler (örn. karboksil-esterazlar) aracılı deasetilasyon
yoluyla metabolize olduğundan, farmakokinetiğinin metabolik etkileşimler yoluyla diğer
ajanlardan etkilenmesi olası değildir (bkz. bölüm 5.2). Bu hidrolitik enzimler aracılığıyla ilaçilaç etkileşimleri ekarte edilememektedir ve trametinibe maruziyeti etkileyebilir.
Trametinib, dışa akış taşıyıcısı P-gp’nin in vitro substratıdır. Hepatik P-gp’nin güçlü
inhibisyonunun daha yüksek trametinib düzeylerine yola açabileceği olasılığı
dışlanamadığından, trametinib, P-gp’nin güçlü inhibitörleri olan tıbbi ürünler (e.g. verapamil,
siklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol) ile bir arada uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Trametinib ’in diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:
İn vitro ve in vivo veriler temelinde, trametinibin CYP enzimleri veya taşıyıcıları ile etkileşim
aracılığıyla diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemesi olası değildir
(bkz. bölüm 5.2). Trametinib bağırsakta BCRP substratlarının geçici inhibisyonu (örn.
pitavastatin) ile sonuçlanabilir ki bu durum bu ajanların ve trametinib dozlarının aşamalı
olarak uygulanması (2 saatlik arayla) ile azaltılabilir.
Dabrafenib ile kombinasyon:
Trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında, etkileşimler için dabrafenib
KÜB’ü bölüm 4.4 ve 4.5’e başvurunuz.
Yiyeceklerin trametinib üzerindeki etkisi:
Hastalar trametinib’i, yiyeceklerin trametinib emilimi üzerindeki etkisinden dolayı
yemeklerden en az bir saat önce ya da iki saat sonra dabrafenib ile kombinasyon halinde
almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
4.6
Gebelik ve Laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Kadınlarda kontrasepsiyon
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi sırasında ve trametinib tedavisinin
kesilmesinden sonra 4 ay boyunca etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdır.
MEKİNİST’in hormonal kontraseptiflerin etkinliği üzerine etkisi bilinmemektedir.
Hamileliğin önlenmesi için hormonal kontraseptif kullanan kadınların, tedavi sırasında ve
MEKİNİST tedavisinin kesilmesinden sonra 4 ay boyunca ek yada alternatif bir doğum
kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmektedir.
Dabrafenib ile kullanım, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir ve dolayısıyla
trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında bariyer yöntemleri gibi
alternatif bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır. Daha fazla bilgi için dabrafenib
KÜB’üne başvurunuz.
9
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda, trametinib ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).
Trametinib, gebe kadınlarda ya da emziren annelerde uygulanmamalıdır.
Trametinib, gebelik döneminde kullanıldığında veya hasta trametinib tedavisi sırasında gebe
kaldığında, hasta fetüs için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.
Laktasyon dönemi
Trametinib’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok tıbbi ürün anne sütüne
geçtiğinden, emzirilen bebekte oluşabilecek risk göz ardı edilemez. Emzirmenin bebeğe ve
tedavinin anneye yararı dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesine ya da trametinib tedavisinin
kesilmesine karar verilmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Monoterapi olarak ya da dabrafenib ile kombinasyon halinde Trametinib için insanlarda
herhangi bir veri mevcut değildir. Hayvanlarda, herhangi bir fertilite çalışması
gerçekleştirilmemiştir fakat dişi üreme organlarında yan etkiler görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).
Trametinib, insanlarda fertiliteyi bozabilir.
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib uygulanan erkekler: Dabrafenib uygulanan
hayvanlarda spermatogenez üzerinde etkiler gözlemlenmiştir. Dabrafenib ile kombinasyon
halinde trametinib uygulanan erkek hastalar, irreversibl olabilen potansiyel olarak
spermatogenezde bozulma riski konusunda bilgilendirilmelidir. Daha fazla bilgi için
dabrafenib Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.
4.7
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Trametinib araç ya da makine kullanımı üzerinde çok düşüktür etkiye sahiptir. Hastanın
muhakeme, motor ve kognitif beceriler gerektiren işleri yerine getirme yeteneği
değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve yan etki profili de göz önünde
bulundurulmalıdır. Hastalar, bu aktiviteleri etkileyebilecek yorgunluk, sersemlik ya da göz
problemleri potansiyeli konusunda bilgilendirilmelidir.
4.8
İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Dabrafenib ile kombinasyon halindeki trametinibin güvenliliği iki Faz III çalışmada
değerlendirilmiştir: MEK115306 ve MEK116513. Bu çalışmalarda dabrafenib ile
kombinasyon halindeki trametinibin güvenlilik analizi, trametinib (Günde bir kez 2 mg) ve
dabrafenib (Günde 2 kez 150 mg) kombinasyon tedavisi alan, BRAF V600 mutasyon pozitif,
rezekte edilemeyen veya metastatik melanoma hastası sırasıyla 209 ve 350 gönüllüyle
gerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 5.1 kombinasyon tedavisi). Trametinib ve dabrafenib
kombinasyon tedavisinin ek yaygın advers reaksiyonları (≥%20) ateş, yorgunluk, bulantı, baş
ağrısı, üşüme, ishal, döküntü, eklem ağrısı, hipertansiyon, kusma ve öksürüğü içermektedir.
Yan etkilerin tablo halinde özeti
Aşağıda, yan etkiler MedDRA vücut sistem organ sınıflandırmasına göre liste halinde
sunulmaktadır. Sıklık sınıflandırılması için aşağıdaki sınıflandırma ölçeği kullanılmıştır:
10
Sıklık tanımlaması: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000
ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki
verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Kategoriler, klinik çalışma verilerindeki mutlak sıklıklara göre atanmıştır. Her bir sıklık grubu
içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddilik sırasında göre sunulmaktadır.
Randomize faz III kombinasyon çalışmaları MEK115306 (n = 209) ve MEK116513a’da (n =
350) görülen advers reaksiyonlar
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu, nazofarenjit
Yaygın: Selülit, folikülit, paronişya, püstüler döküntü
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dahil)
Yaygın: Kutanöz skuamöz hücreli karsinomb, papillomc, seboreik keratoz, akrokordon
(siğiller)
Yaygın olmayan: Yeni primer melanoma
Kan ve lenf sistem hastalıkları
Çok yaygın: Nötropeni
Yaygın: Anemi, trombositopeni, lökopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: İlaç aşırı duyarlılığı
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Azalmış iştah
Yaygın: Dehidratasyon, hiperglisemi, hiponatremi, hipofosfatemi
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Göz hastalıkları
Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu
Yaygın olmayan: Koryoretinopati, üveit, retina dekolmanı, periorbital ödem
Kalp hastalıkları
Yaygın: Azalmış ejeksiyon fraksiyonu
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipertansiyon, hemoraji d
Yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Lenf ödemi a
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın: Öksürük
Yaygın: Dispne
Yaygın olmayan: Pnömoni
11
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Karın ağrısı, kabızlık, ishal, bulantı, kusma
Yaygın: Ağız kuruluğu, stomatit
Yaygın olmayan: Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Çok yaygın: Artmış alanin aminotransferaz, artmış aspartat aminotransferaz
Yaygın: Artmış kan alkalin fosfataz, artmış gama-glutamiltransferaz
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Cilt kuruluğu, kaşıntı, döküntü, dermatit akneiform
Yaygın: Eritem, gece terlemeleri, hiperkeratoz, saç dökülmesi, palmar-plantar eritrodizestezi
sendromu, deri lezyonu, hiperhidroz, panikülit, deri çatlakları, aktinik keratoz
Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın: Eklem ağrısı, kas ağrısı, uzuvlarda ağrı
Yaygın: Kas spazmları3, artmış kan kreatin fosfokinaz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği3, nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Yorgunluk, üşüme, asteni, periferik ödem, ateş
Yaygın: Mukoza enflamasyonu, grip benzeri hastalık, yüz ödemi
a
MEK116513’teki güvenlilik profili, aşağıdaki istisnalar haricinde MEK115306’daki ile
benzerdir: 1) şu advers reaksiyonların sıklığı MEK115306 ile karşılaştırıldığında daha
yüksektir: Kas spazmı (Çok yaygın); Böbrek yetmezliği ve Lenf ödemi (Yaygın); Akut
böbrek yetmezliği (Yaygın olmayan); 2) şu advers olaylar MEK116513’te görülmüş,
MEK115306’da görülmemiştir: kalp yetmezliği, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu,
interstisyel akciğer hastalığı, rabdomiyoliz (Yaygın olmayan).
b
cu SCC: deri SCC’si, in situ SCC (Bowen hastalığı) ve keratoakantom
c
Papilom, deri papilomu
d
İntrakraniyal kanama ve ölümle sonuçlanan kanama dahil çeşitli bölgelerden kanama
Seçilen yan etkilerin açıklaması
Yeni maligniteler:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni
maligniteler görülebilir.
Hemoraji:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib kullanan hastalarda majör hemorajik olaylar
ve ölümle sonuçlar hemorajik olaylar dahil hemorajik olaylar meydana gelmiştir (bkz. bölüm
4.8). Kanama olaylarının büyük kısmı hafif olmuştur.
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib için ölümcül intrakraniyal hemorajiler
MEK115306 çalışmasında hastaların %1’inde (3/209), MEK116513 çalışmasında hastaların
<%1’inde (3/350) gözlenmiştir. Bu klinik çalışmalarda hemorajik olayların ilk ortaya çıkışına
kadar geçen medyan süre trametinib+dabrafenib kombinasyonu için her iki çalışmada da 94
gün olmuştur. Stabil olmayan ve/veya semptomatik beyin metastazları olan ya da düşük
trombosit sayısına (< 75,000) sahip hastalarda bu olayların potansiyeli tespit edilmemiştir.
12
Antitrombosit ya da antikoagülan tedavinin eşzamanlı kullanımı ile hemoraji riski artabilir.
Hemoraji ortaya çıkarsa hasta, klinik durumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir.
LVEF azalması/Sol ventrikül disfonksiyonu:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında LVEF’de azalmaya yol açtığı
bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, sol ventrikül disfonksiyonu ve LVEF’nin ilk ortaya
çıkışına kadar geçen medyan süre 2 ila 5 ay arasında olmuştur. İki faz III klinik çalışmada,
dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen hastaların %6 ila %8’sinde
LVEF azalması bildirilmiş olup olguların çoğu asemptomatik ve geri dönüşlü olmuştur.
LVEF değeri, standart normalin alt sınırından düşük olan hastalar trametinib ile klinik
çalışmalara dahil edilmemiştir. Trametinib, sol ventrikül fonksiyonunu bozabilecek durumları
olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Pireksi:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile yapılan klinik çalışmalarda pireksi
bildirilmiştir; bununla birlikte, pireksinin insidansı ve şiddeti kombinasyon tedavisi ile
artmıştır (bkz. bölüm 4.8).
Hepatik olaylar:
Trametinib ile yürütülen klinik çalışmalarda hepatik yan etkiler bildirilmiştir. ALT ve AST
artışı en yaygın hepatik yan etkiler olup, çoğunluğu derece 1 veya 2’dir. Trametinib tedavisi
için bu karaciğer olaylarından %90’ından fazlası tedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir.
Hepatik olaylar, klinik çalışmalarda her dört haftada bir izlem ile tespit edilmiştir. Trametinib
ile tedavi edilen hastaların 6 ay boyunca her dört haftada bir karaciğer fonksiyonu izlemi
yaptırması önerilmektedir. Sonrasında karaciğer izlemi klinik olarak endike olduğu şekilde
sürdürülebilir (bkz. bölüm 4.4).
Hipertansiyon:
Önceden hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda, dabrafenib ile kombinasyon halinde
uygulanan trametinib ile bağlantılı olarak kan basıncında yükselmeler bildirilmiştir. Kan
basıncı, trametinib ile tedavi başlangıcında ölçülmeli ve tedavi süresince izlenmeli,
gerektiğinde hipertansiyon standart tedavi ile kontrol altına alınmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömoni:
Dabrafenib ile tedavi edilen hastalarda ILD veya pnömoni gelişebilir. Yeni veya progresif
pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya infiltratı da içeren
bulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömonit şüphesi olan hastalarda klinik tetkiklerin
sonuçları gelene kadar trametinibe ara verilir. Tedaviyle ilişkili ILD veya pnömoni tanısı
almış hastalarda trametinib bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Görme bozukluğu:
Trametinib tedavisinde, koryoretinopati ya da Retinal pigment epiteli dekolmanı (RPED) ve
Retinal Ven Oklüzyonu (RVO) dahil görme bozukluğu ile ilişkili olaylar gözlenmiştir.
Trametinib ile yapılan klinik çalışmalarda bulanık görme, görme keskinliğinde azalma ve
diğer görme bozuklukları gibi semptomlar bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Döküntü:
Döküntü, MEK115306 ve MEK116513 trametinib+dabrafenib kombinasyon çalışmalarında
hastaların yaklaşık %25’inde gözlenmiştir. Olguların büyük çoğunluğu derece 1 ya da 2 olup
dozlara ara verilmesini ya da dozun azaltılmasını gerektirmemiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
13
Rabdomiyoliz:
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib kullanan hastalarda rabdomiyoliz
bildirilmiştir. Rabdomiyoliz belirti veya semptomları, endike olduğu şekilde uygun klinik
değerlendirme ve tedavi gerektirmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Pankreatit:
Trametinib ile kombinasyon halindeki dabrafenib ile pankreatit bildirilmiştir. Lütfen
dabrafenib KÜB’üne başvurunuz.
Böbrek bozukluğu:
Trametinib ile kombinasyon halinde dabrafenib ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği
bildirilmiştir. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği
Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir
(bkz. bölüm 5.2). Trametinib şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli
kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Karaciğer yetmezliği
Hafif şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir (bkz.
bölüm 5.2). Trametinib orta veya şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalarda dikkatli
kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Yaşlı popülasyon
Rezektabl olmayan ya da metastatik melanomalı hastalarda trametinib ile yapılan faz III
çalışmada (n = 211), 49 hasta (%23) ≥ 65 yaşında, 9 hasta (%4) ≥ 75 yaşındadır. Yan etkiler
(AE) ve ciddi yan etkiler (SAE) görülen hastaların oranı, < 65 yaş ve ≥ 65 yaşındaki
hastalarda benzer olmuştur. ≥65 yaşındaki hastaların çalışma ilacının kesilmesine, dozun
azaltılmasına ve tedaviye ara verilmesine yol açan yan etkiler yaşama olasılığı, < 65 yaşındaki
hastalara kıyasla daha yüksek olmuştur.
Rezekte edilemeyen ya da metastatik melanom hastalarında dabrafenib ile kombinasyon
halinde trametinib ile yürütülen MEK115306 (n = 209) ve MEK116513 (n = 350) faz III
çalışmalarında 56 hasta (%27) ve 77 hasta (%22) sırasıyla > 65 yaşındadır; 11 hasta (%5) ve
21 hasta (%6) ise > 75 yaşındadır. AE yaşayan hastaların oranı, < 65 yaş ve > 65 yaşındaki
hastalarda benzer olmuştur. >65 yaşındaki hastaların tıbbi ürünün bir daha başlanmamak
üzere kesilmesine, dozun azaltılmasına ve dozlara ara verilmesine yol açan advers olaylar
yaşama olasılığı, < 65 yaşındaki hastalara kıyasla daha yüksek olmuştur.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9
Doz aşımı ve tedavisi
Trametinib ile yapılan klinik çalışmalarda bir kazara doz aşımı vakası bildirilmiştir; 4 mg’lık
tek bir doz. Bu trametinib doz aşımı olayından sonra herhangi bir AE bildirilmemiştir.
14
Trametinib+dabrafenib kombinasyonu ile yürütülen klinik çalışmalarda 11 hasta trametinib
doz aşımı bildirmiştir (4 mg); herhangi bir SAE bildirilmemiştir. Doz aşımı için spesifik bir
antidot yoktur. Doz aşımı meydana gelirse, gerekli izlem de yapılarak hastaya destekleyici
tedavi uygulanmalıdır.
5.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1
Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörü,
ATC kodu: L01XE25
Etki mekanizması:
Trametinib mitojen-tarafından aktive edilen ekstrasellüler sinyalle regüle edilen kinaz 1
(MEK1) ve MEK2 aktivasyonunun ve kinaz aktivitesinin reversibl, oldukça seçici, allosterik
inhibitörüdür. MEK proteinleri, ekstrasellüler sinyalle-ilişkili kinaz (ERK) yolağının
bileşenleridir. Melanoma ve diğer kanserlerde, bu yolak genellikle MEK’i aktive eden
BRAF’ın mutasyona uğramış formları tarafından aktive edilmektedir. Trametinib, BRAF
tarafından MEK aktivasyonunu ve MEK kinaz aktivitesini inhibe. Trametinib, BRAF V600
mutant melanoma hücre dizilerinin büyümesini inhibe eder ve BRAF V600 mutant melanoma
hayvan modellerinde anti-tümör etkisi gösterir.
Dabrafenib ile kombinasyon:
Dabrafenib, RAF kinazlarının bir inhibitörüdür. BRAF’ın onkojenik mutasyonları,
RAS/RAF/MEK/ERK yolağının yapısal aktivasyonuna yol açar. Bu şekilde, trametinib ve
dabrafenib bu yolakta MEK ve RAF olmak üzere iki kinazı inhibe eder ve dolayısıyla
kombinasyon, yolakta eşzamanlı inhibisyon sağlar. Trametinibin dabrafenib ile
kombinasyonu, in vitro koşullarda BRAF V600 mutasyonu pozitif melanoma hücre
dizilerinde anti-tümör aktivitesi göstermiştir ve in vivo koşullarda BRAF V600 mutasyonu
pozitif melanoma ksenogreftlerinde direnç gelişimini geciktirir.
BRAF mutasyon durumunun belirlenmesi:
Trametinib almadan önce, hastaların valide edilmiş bir testle doğrulanmış olan BRAF V600
mutasyonu pozitif tümör durumuna sahip olması gerekmektedir.
Klinik çalışmalarda, BRAF mutasyon tayini kullanarak BRAF V600 mutasyonu için merkezi
test, mevcut olan en yeni tümör örneği ile gerçekleştirilmiştir. Primer tümör ya da metastaz
bölgesinden alınan tümör, Response Genetics Inc. tarafından geliştirilen valide edilmiş bir
polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tayini ile test edilmiştir. Tayin, özellikle V600E ve V600K
mutasyonları arasında ayırım yapmak için tasarlanmıştır. Çalışmaya yalnızca BRAF V600E
ya da V600K mutasyonu pozitif tümörleri olan hastalar katılmıştır.
Daha sonra, tüm hasta numuneleri CE uygunluk işareti olan valide edilmiş bioMerieux (bMx)
THxID BRAF tayini ile tekrar test edilmiştir. bMx THxID BRAF tayini, FFPE tümör
dokusundan ekstrakte edilen DNA üzerinde gerçekleştirilen alele özgü bir PCR’dir. Tayin,
BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını yüksek hassasiyetle tespit etmek üzere tasarlanmıştır
(FFPE tümör dokusundan ekstrakte edilen DNA kullanarak arka planda yabanıl tip dizilere
karşı %5 V600E ve V600K dizisine kadar). Retrospektif iki yönlü Sanger dizi tespit analizi
ile gerçekleştirilen klinik ve klinik dışı çalışmalar, testin aynı zamanda daha az yaygın olan
BRAF V600D mutasyonunu ve V600E/K601E mutasyonunu daha düşük hassasiyetle tespit
ettiğini göstermiştir. THxID BRAF tayini ile mutasyon için pozitif sonuç veren ve daha sonra
15
referans yöntemle dizi tespiti gerçekleştirilen klinik dışı ve klinik çalışmalardaki numunelerde
(n = 876), tayin özgünlüğü %94 bulunmuştur.
Farmakodinamik etkiler:
Trametinib, BRAF mutant melanoma tümör hücre dizisinde ve melanoma ksenograft
modellerinde fosforlanmış ERK düzeylerini baskılar.
BRAF ve NRAS mutasyonu pozitif melanomalı hastalarda, trametinib uygulaması,
fosforlanmış ERK’nın inhibisyonu, Ki67’nin inhibisyonu (hücre proliferasyon markeri) ve
p27’de artışlar (bir apoptoz markeri) dahil olmak üzere tümör biyomarkerlerinde doza bağlı
değişikliklere neden olmuştur. Günde bir kez 2 mg dozunun tekrarlı uygulamasını takiben
gözlenen ortalama trametinib konsantrasyonları, 24-saatlik dozlam aralığında klinik öncesi
hedef konsantrasyonu geçmekte ve bu şekilde, MEK yolağının sürekli inhibisyonunu
sağlamaktadır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Klinik çalışmalarda sadece kutanöz melanomu olan hastalarla çalışılmıştır. Oküler veya
mukozal melanomu olan hastalarda etkililik değerlendirilmemiştir.
Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib:
Önceden tedavi görmemiş hastalar
BRAF V600 mutasyonlu rezekte edilemeyen veya metastatik melanomlu yetişkin hastaların
tedavisinde dabrafenib (günde iki kez 150 mg) ile kombinasyon halinde trametinib (günde bir
kez 2 mg) için önerilen dozun etkililiği ve güvenliliği iki pivot Faz III çalışmada çalışılmıştır.
MEK115306 (COMBI-d)
MEK115306 (COMBI-d) rezekte edilemeyen (Aşama IIIC) veya metastatik (Aşama IV)
BRAF V600E/K mutasyonu pozitif kutanöz melanomu olan gönüllüler için birinci basamak
tedavi olarak trametinib ve dabrafenib kombinasyonunun dabrafenib ve plasebo ile
karşılaştırıldığı bir Faz III, randomize, çift kör çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanma
noktası araştırıcı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve kritik ikincil
sonlanma noktası Genel Sağkalım (OS) olmuştur. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH)
düzeyi (< normalin üst sınırına (ULN) karşı >normalin üst sınırı) ve BRAF mutasyonuna
(V600K’ya karşı V600E) göre sınıflandırılmıştır.
Toplam 423 gönüllü kombinasyon tedavisi (N=211) ya da dabrafenib (N=212) almak üzere
1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu Beyaz (>%99) ve erkek (%53) olup
medyan yaş 56’dır (%28’i >65 yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu Evre IVM1c
hastalığa (%67) sahiptir. Çoğu hastada başlangıçta LDH <ULN (%65), ECOG performans
durumu 0’dır (%72) ve bir viseral hastalık vardır (%73). Hastaların büyük çoğunlunda BRAF
V600E mutasyonu söz konusudur (%85). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahil
edilmemiştir.
Son OS analizi (12 Ocak 2015), dabrafenib monoterapisi ile karşılaştırıldığında kombinasyon
için OS’de istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme göstermiştir (Şekil 1). Kombinasyon kolu
için 1 yıllık (%74) ve 2 yıllık (%51) OS tahminleri, dabrafenib monoterapisi (sırasıyla %68 ve
%42) tahminlerinden daha büyük olmuştur.
16
Şekil 1: Kaplan-Meier Genel Sağkalım Eğrileri (ITT Popülasyonu)
Dabrafenib
(trametinib
(N=211)
+ Dabrafenib
plasebo
(N=212)
+
Genel sağkalım 12 Ocak 2015
Olay sayısı (%)
99 (%47)
123 (%58)
Medyan OS (ay)
25.1
18.7
Ayarlanan tehlike oranı (%95 GA)
0.71 (0.55, 0.92)
Sınıflandırılmış log sıra P değeri
0.011
PFS birincil sonlanma noktasında ve ORR ikincil sonlanma noktasında istatistiksek olarak
anlamlı düzelmeler gözlenmiştir. Daha uzun bir Yanıt Süresi gözlemlenmiştir (Tablo 4).
17
Tablo 4: MEK115306 (COMBI-d) çalışmasının etkililik sonuçları
Sonlanma noktası
Dabrafenib + Dabrafenib +
Trametinib
(Plasebo (N=212)
(N=211)
26 Ağustos 2013
Dabrafenib +
Trametinib
(N=211)
12 Ocak 2015
Dabrafenib +
(Plasebo (N=212)
Veri kesme tarihi
PFSa
Progresif
hastalık 102 (48)
109 (51)
139 (66)
162 (76)
veya ölüm, n (%)
Medyan PFS (ay) 9.3
8.8
11.0
8.8
(%95 GA)
1(7.7, 11.1)
(5.9, 10.9)
(8.0, 13.9)
(5.9, 9.3)
Tehlike oranı
0.75
0.67
(%95 GA)
(0.57, 0.99)
(0.53, 0.84)
P değeri
0.035
<0.001
b
ORR
67
51
69
53
(%95 GA)
(59.9, 73.0)
(44.5, 58.4)
(61.8,74.8)
(46.3, 60.2)
e
ORR farkı
15
e
15
(%95 GA)
(5.9, 24.5)
(6.0, 24.5)
P değeri
0.0015
0.0014
c
d
d
DoR (ay)
9.2
10.2
Medyan
12.9
10.6
(95% GA)
(7.4, NR)
(75, NR)
(9.4,19.5)
(9.1, 13.8)
a – Progresyonsuz Sağkalım (araştırıcı tarafından değerlendirilen) b - Genel Yanıt Oranı =
Tam Yanıt + Kısmi Yanıt c - Yanıt Süresi
d - Bildirim zamanında araştırıcı tarafından değerlendirilen yanıtların çoğu (>%59) halen
devam etmektedir e - Yuvarlanmamış ORR bulgusu temelinde hesaplanmış ORR farkı NR =
Ulaşılmamıştır
MEK116513 (COMBI-v)
MEK116513 çalışması, BRAF mutasyonu pozitif metastatik melanomda trametinib ve
dabrafenib kombinasyon tedavisini vemurafenib monoterapisi ile karşılaştıran 2 kollu,
randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel
sağkalım olup kritik ikincil sonlanma noktası PFS’dir. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH)
düzeyi (< normalin üst sınırına (ULN) karşı >ULN) ve BRAF mutasyonuna (V600K’ya karşı
V600E) göre sınıflandırılmıştır.
Toplam 704 gönüllü kombinasyon ya da vemurafenib almak üzere 1:1 oranında randomize
edilmiştir. Hastaların çoğu Beyaz (>%96) ve erkek (%55) olup medyan yaş 55’tir (%24’ü >65
yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu Evre IVM1c hastalığa (%61 genel) sahiptir. Çoğu
hastada başlangıçta LDH <ULN (%67), ECOG performans durumu 0’dır (%70) ve bir viseral
hastalık vardır (%78). Genel olarak gönüllülerin %54’ünde çalışma başlangıcında < 3
hastalık bölgesi vardır. Hastaların büyük çoğunlunda BRAF V600E mutasyonu söz
konusudur (%89). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahil edilmemiştir.
Güncellenen OS analizi (13 Mart 2015), vemurafenib monoterapi ile karşılaştırıldığında
kombinasyon için OS’de istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme göstermiştir (Şekil 2). 12
aylık tahmin kombinasyon tedavisi için %72, vemurafenib için %65’tir.
18
Şekil 2: MEK116513 çalışması için güncel OS analizinin Kaplan-Meier eğrileri
Dabrafenib
trametinib
(N=352)
+ Vemurafenib
(N=352)
Genel sağkalım 13 Mart 2015
Olay sayısı (%)
155 (%44)
195 (%55)
Medyan OS (ay)
25.6
18.0
Ayarlanan tehlike oranı 0.66 (0.53, 0.81)
(%95 GA)
Sınıflandırılmış log sıra P < 0.001
değeri
PFS ve ORR ikincil sonlanma noktalarında istatistiksek olarak anlamlı düzelmeler
gözlenmiştir. Ayrıca daha uzun bir Yanıt Süresi de gözlenmiştir (Tablo 5).
19
Tablo 5: MEK116513 (COMBI-v) çalışması için etkililik sonuçları
Sonlanma noktası
Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib (N=352)
(N=352)
PFS
Progresif hastalık veya ölüm, n (%)
Medyan PFS (ay) (%95 GA)
Tehlike oranı (%95 GA)
P değeri
ORR
(%95 GA)
ORR farkı (%95 GA)
P değeri
DoR (Ay)
Medyan (%95 GA)
166 (47)
11.4 (9.9, 14.9)
0.56 (0.46, 0.69)
<0.001
226 (64)
(59.1, 69.4)
13
(5.7, 20.2)
0.0005
13.8 (11.0, NR)
217(62)
7.3 (5.8, 7.8)
180 (51)
(46.1, 56.8)
7.5 (7.3, 9.3)
Önceki BRAF inhibitör tedavisi:
Önceki BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş hastalarda trametinib+dabrafenib
kombinasyonu ile sınırlı veri mevcuttur.
BRF113220 çalışması Bölüm B, bir BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş 26 hastadan
oluşan bir grubu içermiştir. Trametinib 2 mg QD ve dabrafenib 150 mg BID kombinasyonu,
bir BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan hastalarda sınırlı klinik aktivite göstermiştir
(bkz. bölüm 4.4). Araştırmacı tarafından değerlendirilen doğrulanmış yakıt oranı %15 (%95
GA: 4.4, 34.9) ve ortalama PFS 3.6 ay (%95 GA: 1.9, 5.2) bulunmuştur. Bu çalışmanın C
Bölümünde dabrafenib monoterapisinden trametinib 2 mg QD+dabrafenib 150 mg BID
kombinasyonuna geçiş yapan 45 hastada da benzer sonuçlar görülmüştür. Bu hastalarda 3.6
ay (%95 GA: 2, 4) medyan PFS ile %13’lük (%95 GA: 5.0, 27.0) bir doğrulanmış yanıt oranı
gözlenmiştir.
5.2
Farmakokinetik Özellikler
Emilim:
Trametinib oral yolla emilmekte olup, doruk konsantrasyonlara erişmek için geçen medyan
süre dozlamadan sonra 1,5 saattir. Tekli 2 mg tablet dozunun ortalama mutlak bioyararlanımı,
intravenöz (IV) mikrodoza kıyasla %72’dir.
Maruziyette artış (Cmaks ve EAA), tekrarlı dozları takiben dozla orantısal olmuştur. Günlük 2
mg dozunun uygulanmasını takiben, geometrik ortalama Cmaks, EAA(0-t) ve doz öncesi
konsantrasyon, düşük doruk:en düşük düzey oranı ile (1,8) sırasıyla 22,2 ng/ml, 370 ng*s/mL
ve 12,1 ng/ml olmuştur. Bireyler arası değişkenlik düşük olmuştur (< %28).
Trametinib 2 mg günde bir kez dozda 6.0’lık ortalama birikim oranı ile tekrarlanan günlük
doz uygulaması ile birikir. Kararlı durum 15. gün itibariyle elde edilmiştir.
Tek doz trametinib’in yüksek yağ içerikli, yüksek kalorili bir öğünle birlikte uygulanması,
açlık koşullarına kıyasla Cmaks ve EAA parametrelerinde sırasıyla %70 ve %10 düşüşle
sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).
20
Dağılım:
Trametinib, insan plazma proteinlerine % 97,4 oranında bağlanır. Trametinib’in dağılım
hacmi, 5 µg IV mikrodoz uygulamasından sonra belirlendiği şekilde 1200 L’dir.
Biyotranformasyon:
In vitro çalışmalar, trametinib’in daha çok tek başına deasetilasyon ya da mono-oksijenasyon
ile ya da glukuronidasyon biyotransformasyon yolakları ile kombinasyon halinde metabolize
olduğunu göstermiştir. Deasetilasyon, karboksil-esterazlardan (örn. karboksilesteraz 1b/c ve
2) ya da amidazlar gibi hidrolitik enzimlerden kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte,
trametinib tek yada tekrarlı dozunda plazmada dolaşan ana maddedir.
Eliminasyon:
Trametinib, günde bir kez 2 mg dozunda tekrarlı olarak uygulandığında 6,0’lık bir ortalama
birikme oranı ile birikim göstermektedir. Ortalama terminal yarı ömür, tek doz uygulamadan
sonra 127 saattir (5.3 gün). Kararlı duruma 15. günde erişilmiştir.
Trametinib plazma IV klerensi, 3,21 L/saattir.
Uzun yarı ömründen dolayı, çözelti şeklinde radyoe işaretli trametinib ’in tekli oral dozunun
uygulanmasını takiben 10 günlük bir toplama periyodundan sonra toplam doz geri kazanımı
düşüktür (< %50). Feçesle atılım, [14C]-trametinib oral dozunun ardından ana eliminasyon
yoludur ve bu, atılan radyoaktivitenin > %80’ine karşılık gelirken, idrarla atılım ise atılan
radyoaktivitenin < %19’una karşılık gelmiştir. Atılan dozun %0,1’inden azı idrarda ana ilaç
olarak geri kazanılmıştır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Karaciğer Yetmezliği:
Bir popülasyon farmakokinetik analizi, hafif düzeyde yüksek bilirubin ve/veya AST
düzeylerinin (Ulusal Kanser Enstitüsü [NCI] sınıflandırmasına göre) trametinib oral klirensini
anlamlı ölçüde etkilemediğini göstermektedir. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği
olan hastalar ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Metabolizma ve safra yoluyla atılım,
trametinib’in primer eliminasyon yolları olduğundan, trametinib, orta ila şiddetli düzeyde
karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli şekilde uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Böbrek Yetmezliği:
Trametinib’in düşük renal atılımı göz önüne alındığında böbrek yetmezliğinin trametinib
farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olması olası değildir. Trametinib’in
farmakokinetiği, trametinib ile yapılan klinik çalışmalarda yer alan ve hafif düzeyde böbrek
yetmezliği görülen 223 hastada ve orta düzeyde böbrek yetmezliği görülen 35 hastada bir
popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak karakterize edilmiştir. Hafif ve orta düzeyde
böbrek yetmezliği, trametinib maruziyeti üzerinde herhangi bir etki oluşturmamıştır (her bir
grup için <%6). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili herhangi bir veri mevcut
değildir (bkz. bölüm 4.2).
Yaşlılar:
Popülasyon farmakokinetik analizine göre, yaşın trametinib farmakokinetiği üzerinde anlamlı
bir klinik etkisi yoktur. > 75 yaş hastalarda güvenlilik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 4.8).
Irk:
Irkın, trametinib farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek için yeterli
veri mevcut değildir.
21
Pediatrik popülasyon:
Pediatrik hastalarda trametinib’in farmakokinetiğini incelemek için herhangi bir çalışma
gerçekleştirilmemiştir.
Cinsiyet/Kilo:
Popülasyon farmakokinetiği analizi temelinde, cinsiyet ve vücut ağırlığının trametinib oral
klerensini etkilediği bulunmuştur. Daha ufak kadın gönüllülerin daha ağır erkek gönüllülerden
daha yüksek maruziyetlere sahip olacağı öngörülse de, bu farkların klinik ilişkiye sahip
olması olası değildir ve dozaj ayarlanması gerekmemektedir.
Tıbbi ürün etkileşimleri
Trametinibin İlaç Metabolize Edici Enzimler ve Taşıyıcılar üzerindeki Etkileri: In vitro ve in
vivo veriler, trametinibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme olasılığının
bulunmadığını göstermektedir. İn vitro çalışmalara göre, trametinib, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2D6 ve CYP3A4 enzimlerinin inhibitörü değildir. Trametinib ’in, in vitro
koşullarda CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 inhibitörü, CYP3A4 indükleyicisi ve OAT1,
OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp ve BCRP taşıyıcılarının inhibitörü
olduğu bulunmuştur. Diğer yandan, inhibisyon veya indüksiyon değerlerinin in vitro
potensine oranla düşük klinik sistemik maruziyet ve düşük doza dayanılarak, trametinibin in
vivo koşullarda bu enzimlerin ya da taşıyıcıların inhibitörü ya da indükleyicisi olduğunu
düşünülmemektedir ancak bağırsakta BCRP substratlarının geçici inhibisyonu olabilir (bkz.
bölüm 4.5).
Diğer ilaçların trametinib üzerindeki etkisi: İn vivo ve in vitro veriler trametinibin
farmakokinetiğinin diğer tıbbi ürünlerden etkilenmesinin olası olmadığını düşündürmektedir.
Trametinib, CYP enzimlerinin substratı ya da BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1,
OCT1, MRP2, ve MATE1’in taşıyıcısı değildir. Trametinib, in vitro ortamda dışa akış
taşıyıcısı P-gp ve BSEP’nin substratıdır. Trametinib maruziyetinin BSEP inhibisyonundan
etkilenmesi olası değilken hepatik P-gp’nin kuvvetli inhibisyonu ile birlikte trametinib
düzeylerinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır dabrafenib ile (bkz. bölüm 4.5).
5.3
Klinik öncesi güvenlilik verileri
Trametinib ile herhangi bir karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Trametinib,
bakterilerdeki revers mutasyonları, memeli hücrelerindeki kromozomal aberasyonları ve
sıçanların kemik iliğindeki mikronükleusu değerlendiren çalışmalarda genotoksik değildi.
olmamıştır.
Trametinib, kadınlarda fertiliteyi bozabilir. Tekrarlanan doz çalışmalarında, EAA temelinde
insan klinik maruziyeti altındaki maruziyetlerde dişi sıçanlarda kistik foliküllerde artış ve
korpora luteada azalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte 13 haftaya varan sıçan ve köpek
toksisitesi çalışmalarında erkek üreme dokularında hiçbir tedavi etkisi gözlenmemiştir.
Sıçanlarda gerçekleştirilen üreme toksisitesi çalışmalarında, ≥ 0,031 mg/kg/gün dozunda
(EAA’ya göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,3 katı) maternal ve gelişimsel toksisite
(azalan fötal ağırlık) görülmüştür. Gebe tavşanlarda, ≥ 0,039 mg/kg/gün dozunda (EAA’ya
göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,1 katı) maternal ve gelişimsel toksisite (azalan fötal
vücut ağırlığı ve artan osifikasyon defektleri insidansı) görülmüştür.
22
Sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen üreme toksisite çalışmalarında trametinib maternal ve
gelişimsel toksisiteyi indüklemiştir. Sıçanlarda EAA temelinde klinik maruziyetlerin altındaki
veya biraz üzerindeki maruziyetlerde fötal ağırlıkta azalma ve implantasyon sonrası kayıpta
artış gözlenmiştir. Gebe sıçanlarda EAA temelinde klinik altı maruziyetlerde fötal vücut
ağırlığında azalma, düşük, yetersiz osifikasyon ve iskelet malformasyonu insidansı artışı
görülmüştür.
Tekrarlanan doz çalışmalarında trametinib maruziyetinden sonra görülen etkiler başlıca cilt,
gastrointestinal sistem, hematolojik sistem, kemik ve karaciğerde bulunmaktadır. Çoğu bulgu
ilaçsız dinlenme sonrasında geri dönüşümlüdür. Sıçanlarda gerçekleştirilen tekrarlı doz
çalışmalarında, ≥ 0,062 mg/kg/gün dozunda (EAA’ya dayanarak insan klinik maruziyetinin
yaklaşık 0,8 katı) 8 hafta sonra hepatoselüler nekroz ve transaminaz düzeylerinde artışlar
görülmüştür.
Farelerde, 3 haftaya kadar ≥ 0,25 mg/kg/gün trametinib dozundan (EAA’ya göre insan klinik
maruziyetinin yaklaşık 3 katı) 3 hafta sonra kardiyak histopatoloji olmadan daha düşük kalp
hızı, kalp ağırlığı ve sol ventrikül fonksiyonu gözlemlenmiştir. Sıçanlarda, çoklu organ
mineralizasyonu serum fosforunun artışı ile ilişkilendirilmiş ve insan klinik maruziyetine
benzer maruziyetlerde kalp, karaciğer, böbrekte nekroz ve akciğerde hemoraji ile yakından
ilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda epifizyal plak hipertrofisi ve kemik döngüsü artışı gözlenmiş
olmakla birlikte epifizyal plak hipertrofisinin yetişkin insanlar için klinik ile ilişkili olması
beklenmemektedir. Klinik maruziyet düzeylerinde veya altında trametinib verilen sıçanlar ve
köpeklerde immün fonksiyonu bozma potansiyeline sahip kemik iliği nekrozu, timus ve
GALT’ta lenfoid atrofi ve lenf nodları, dalak ve timusta lenfosit nekrozu gözlenmiştir.
Trametinib, in vitro bir fare fibroblast 3T3 Nötr Kırmızı Alım Testinde (NRU) klinik
maruziyetten belirgin olarak yüksek konsantrasyonlarda (Cmaks’a dayalı klinik maruziyetin
≥ 130 katı, 2.92 µg/ml’de IC50) fototoksik olmuştur. Trametinib alan hastalarda fototoksisite
riskinin çok düşük olduğunu göstermektedir.
Dabrafenib ile kombinasyon
Köpeklerle yürütülen, trametinib ve dabrafenibin 4 hafta süreyle kombinasyon halinde
verildiği bir çalışmada, tek başına trametinib verilen köpeklere kıyasla gastrointestinal
toksisite ve timus lenfoit selülaritesinde azalma belirtileri gözlenmiştir. Bunun dışında, benzer
monoterapi çalışmalarındakiler ile benzer toksisiteler gözlenmiştir.
6.
FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1
Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol
Mikrokristallin Sellüloz
Hipromelloz
Kroskarmelloz sodyum
Sodyum Lauril Sulfat
Kolloidal Silikon Dioksid
Magnezyum Stearat
Titanyum dioksit
Polietilen glikol 400
Sarı demir oksit
23
6.2
Geçimsizlikler
Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3
Raf ömrü
Açılmamış şişe: 18 ay
Açılan şişe: 30 gün
6.4
Saklamaya yönelik özel uyarılar
MEKİNİST’i 2º ila 8º C da buzdolabında muhafaza ediniz.
Işıktan ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Şişeyi sıkıca kapalı tutunuz.
Nem çekici içermektedir, çıkarmayınız ya da yutmayınız.
Şişe açıldıktan sonra 30 ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalı ve 30 gün içinde
kullanılmalıdır.
6.5
Ambalajın niteliği ve içeriği
Çocuk emniyetli polipropilen kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe.
Bu ürün, bir nem çekici ile ambalajlanmaktadır.
Ambalaj boyutları: 7, 30 ya da 90 tablet
Tüm ambalaj boyutları satışa sunulmayabilir.
6.6
Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “ Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği “
ve “ Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.
7.
RUHSATI SAHİBİ
Novartis Ürünleri
34912 Kurtköy-İstanbul
8.
RUHSAT NUMARASI
2016/407
9.
İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 16.05.2016
Ruhsat yenileme tarihi: 10.
KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
-
24
KULLANMA TALİMATI
MEKİNİST 0.5 mg Film Kaplı Tablet
Ağızdan alınır.
Etkin Madde: Her bir film kaplı tablet 0.5 mg trametinib’e eşdeğer trametinib dimetil
sülfoksit içerir.
Yardımcı maddeler: Mannitol, mikrokristalin selüloz, hipromelloz, kroskarmelloz sodyum,
magnezyum stearat, sodyum laurilsülfat ve kolloidal silikon dioksit.
Film kaplama: Hipromelloz, titanyum dioksit, polietilen glikol 400, sarı demir oksit.
Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini
sağlayacaktır. Meydana gelen herhangi bir yan etkiyi raporlayarak yardımcı olabilirsiniz. Yan
etkilerin nasıl raporlanacağını öğrenmek için 4. Bölümün sonuna bakabilirsiniz.
Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALIMATINI dikkatlice
okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.





Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz.
Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.
Bu ilacin kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı
kullandığınızı söyleyiniz.
Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışında yüksek
veya düşük doz kullanmayınız.
Bu Kullanma Talimatında:
1.
2.
3.
4.
5.
MEKİNİST nedir ve ne için kullanılır?
MEKİNİST’i kullanmaya başlamadan önce dikkat edilmesi gerekenler
MEKİNİST nasıl kullanılır?
Olası yan etkiler nelerdir?
MEKİNİST ’in saklanması
Başlıkları yer almaktadır.
1. MEKİNİST nedir ve ne için kullanılır?
MEKİNİST, trametinib etken maddesini içeren bir ilaçtır. Aşağıdaki özelliklere sahip
melanoma adı verilen bir deri kanserinin tedavisinde kullanılan TAFİNLAR (dabrafenib) adlı
başka bir ilaçla kombinasyon halinde kullanılır;
 Cerrahi tedavi sonrası aynı yerde tekrar etmiş ve cerrahi müdahale ile alınamayan veya
vücudun diğer kısımlarına dağılmış,
 “BRAF” olarak adlandırılan bir gende özel bir değişikliği (mutasyon) olan (bu
değişiklik melanoma olarak adlandırılan bir deri kanseri tipinin gelişimine yol
açabilir) hastalarda,
 Aynı gruptan başka bir ilaç kullanmamış (RAF yolağı inhibitörü),
1
 Performans düzeyini ölçen bir skorlamaya göre peformansı 0 veya 1 olan, yani günlük
yaşantısını sürdürebilen hastalar için melanoma olarak adlandırılan bir deri kanseri
tipinin tedavisinde kullanılır.
Gendeki bu mutasyon, melanoma gelişmesine sebep olmuş olabilir. İlacınız, modifiye edilmiş
bu genden yapılan proteinleri hedef alır ve kanserin gelişimini yavaşlatır veya durdurur.
2. MEKİNİST’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
Eğer doktorunuz MEKİNİST ve TAFİNLAR kombinasyonu ile tedavi görmenize karar
verirse hem bu kullanma talimatını hem de TAFİNLAR’ın kullanma talimatını
dikkatlice okuyunuz.
Bu ilaçların kullanımına ilişkin ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza, eczacınıza ya da
hemşirenize danışınız.
MEKİNİST, sadece BRAF geninde değişikliği olan melanomaların tedavisinde kullanılabilir.
Doktorunuz, bir tümör dokusu örneği alıp MEKİNİST’in sizin için uygun olup olmadığını test
edecektir.
MEKİNİST’i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer Trametinibe veya bu kullanma talimatında bölüm 6’da liste halinde sunulan ilaç
içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa.
Uyarılar ve Önlemler
 Karaciğer sorunlarınız varsa bu durumu doktorunuza bildiriniz. Bu durum,
MEKİNİST’in
aktivitesini
etkileyebilir.
Doktorunuz
ayrıca,
karaciğer
fonksiyonlarınızı izlemek için bazı kan testleri de yapabilir.
 Böbrek sorunlarınız varsa.
 Akciğer ya da nefes alıp verme sorunlarınız varsa ya da önceden bu tür sorunlarınız
olduysa.
 Kalp yetmezliği gibi kalp sorunlarınız varsa ya da kalbinizin atış şekli ile ilgili
sorunlarınız varsa.
 Kanı gözden taşıyan damarda tıkanıklık (retinal ven tıkanması) ya da sıvı blokajının
neden olabileceği göz şişliği (korioretinopati) dahil göz sorunlarınız varsa.
TAFİNLAR ile kombinasyon halinde MEKİNİST almadan önce doktorunuzun şunları
bilmesi gerekir:
 Melanomdan başka bir kanser türü olduysanız, çünkü MEKİNİST alırken cilt dışı
kanserler geliştirme riskiniz daha yüksek olabilir.
MEKİNİST’i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
MEKİNİST kullanan bazı kişilerde ciddi olabilecek başka hastalıklar gelişebilir. Dikkat
edilmesi gereken önemli semptomlar hakkında bilgi sahibi olmalısınız:
2
Kanama
MEKİNİST ile TAFİNLAR kombinasyonunu kullanmak beyninizde, sindirim sisteminizde
(mide, rektum veya bağırsak), akciğerlerinizde ve diğer organlarınızda ciddi kanamaya neden
olabilir ve ölüme sebebiyet verebilir. Belirtiler şunları içerir:
 baş ağrıları, sersemlik hali ve güçsüz hissetme
 dışkıda kan ya da siyah renkli dışkı
 idrarda kan
 mide ağrısı
 öksürme/kan kusma
Kalp rahatsızlığı
MEKİNİST kalp rahatsızlığına neden olabilir ya da mevcut kalp problemlerini kötüleştirebilir
(ayrıca bkz. bölüm 4 ‘Kalp problemleri’)
Bir kalp rahatsızlığınız varsa doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuz bu ilaç ile tedaviye
başlamadan önce ve tedavi sırasında kalbinizin uygun şekilde çalışıp çalışmadığını kontrol
etmek üzere testler yürütecektir. Kalbiniz sıkışıyorsa, hızlı atıyorsa veya düzensiz
soluyorsanız veya baş dönmesi, yorgunluk, sersemlik, nefes darlığı veya bacaklarda şişlik
hissediyorsanız derhal doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuz gerekirse tedavinize ara verebilir
veya tamamen durdurabilir.
Ateş
MEKİNİST ile TAFİNLAR kombinasyonunu kullanmak ateşe neden olabilir (ayrıca bkz.
bölüm 4 ‘Ateş’) fakat bu durum kombinasyon tedavisi görüyorsanız daha olasıdır. Bazı
durumlarda ateşi olan kişilerde tansiyon düşüklüğü, sersemlik hali veya diğer belirtiler ortaya
çıkabilir. İlacınızı kullanırken, ateşiniz 38.5°C’nin üstüne çıkarsa derhal doktorunuza
söyleyiniz.
Derinizde, yeni deri kanserine işaret edebilecek değişiklikler
MEKİNİST ile TAFİNLAR kombinasyonunu kullanmak, kutanöz skuamöz hücreli karsinom
(cuSCC) adı verilen farklı bir deri kanseri türüne neden olabilir. Bu lezyon genellikle lokal
seyreder ve ameliyatla alınabilir ve kişiler tedaviye devam edebilirler.
TAFİNLAR ile kombinasyon halinde MEKİNİST kullanan bazı kişiler, yeni melanomların
belirdiğini fark edebilir. Bu lezyonlar genellikle ameliyatla alınır ve kişiler tedaviye devam
edebilirler.
Tedaviye başlamadan önce ve daha sonra düzenli aralıklarla doktorunuz derinizi kontrol
edecektir. Bu ilacı kullanırken ya da tedaviden sonra derinizde değişiklikler fark ederseniz
derhal doktorunuza söyleyiniz (ayrıca bkz. bölüm 4).
Karaciğer sorunları
TAFİNLAR ile kombinasyon, karaciğerinizde, hepatit ve ölümle sonuçlanabilen karaciğer
yetmezliği gibi ciddi hastalıklara ilerleyebilen sorunlara neden olabilir. Doktorunuz sizi
düzenli aralıklarla kontrol edecektir. Karaciğerinizin gerektiği gibi çalışmadığının belirtileri
şunları içerebilir:
 İştah kaybı
 Bulantı
3





Kusma
Midenizde (karnınızda) ağrı
Derinizin ve göz beyazlarınızın sararması (sarılık)
Koyu renkli idrar
Derinizin kaşınması
Bu belirtilerden herhangi biri oluşursa, hemen doktorunuza söyleyiniz.
Göz problemleri
İlacınızı kullanırken doktorunuz gözlerinizi muayene etmelidir. MEKİNİST körlüğü de içeren
göz problemlerine neden olabilir. Gözünüzdeki damar daha önce tıkanmışsa (retinal ven
oklüzyonu) MEKİNİST önerilmemektedir. Tedaviniz sırasında bulanık görme, görme kaybı
veya diğer görme değişiklikleri, görüş alanınızda renkli noktalar veya haleler (nesnelerin
etrafını bulanık görme) gibi göz problemlerine ilişkin semptomlar yaşarsanız derhal
doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuz gerekirse tedavinize ara verebilir veya tamamen
durdurabilir.
Akciğer ya da solunum sorunları
Sıklıkla kuru öksürüğün, nefes darlığının ve yorgunluğun eşlik ettiği nefes alıp verme güçlüğü
dahil akciğer ya da solum sorunlarınız varsa doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuz, siz
ilacınızı kullanmaya başlamadan önce akciğer fonksiyonunuza baktırabilir.
Kas ağrısı
MEKİNİST kas yıkımına (rabdomiyoliz) neden olabilir. Eğer aşağıdaki belirtilerden biri sizde
ortaya çıkarsa en kısa zamanda doktorunuza söyleyiniz.
 kas ağrısı
 böbrek hasarına bağlı koyu renkli idrar
Doktorunuz gerekli ise tedavinize ara vermeye ya da tamamen durdurmaya karar verebilir.
 Bu kullanma talimatında Bölüm 4’te “Olası ciddi yan etkiler” başlığı altındaki
bilgileri okuyunuz.
Çocuklar ve adolesanlar
MEKİNİST’in çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı önerilmemektedir. MEKİNİST ’in 18
yaşın altındaki kişilerdeki etkileri bilinmemektedir.
MEKİNİST ’in yiyecek ve içecek ile kullanılması
MEKİNİST’i ve TAFİNLAR’ı, aç karnına almanız önemlidir, çünkü yiyecekler ilacın
vücudunuza emilme şeklini etkilemektedir (bkz. Bölüm 3 MEKİNİST nasıl kullanılır?).
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza ve eczacınıza danışınız.
MEKİNİST’in hamilelik sırasında kullanımı önerilmemektedir.
 Eğer hamile iseniz, hamile olduğunuzu düşünüyorsanız veya hamile kalmayı
planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce doktorunuza veya hemşirenize danışınız.
MEKİNİST anne karnındaki bebeğe zarar verebilir.
4
 Hamile olma olasılığı olan bir kadınsanız, MEKİNİST kullanırken ve kullanmayı
bıraktıktan sonra 4 ay süreyle güvenilir bir doğum kontrol yöntemi (kontrasepsiyon)
kullanmanız gerekmektedir.
 Eğer MEKİNİST kullandığınız sırada hamile kalırsanız, derhal doktorunuza bildiriniz.
 TAFİNLAR ile kombinasyon halinde kullanımı hormonal kontraseptiflerin etkisini
azaltabilir ve alternatif bir doğum kontrol yöntemi (bariyer yöntemleri gibi)
kullanılmalıdır. Daha fazla bilgi için TAFİNLAR Kullanma Talimatına bakınız.
 MEKİNİST kullanırken hamile kalırsanız derhal doktorunuza söyleyiniz.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemn doktorunuza veya eczacınıza
danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza ve eczacınıza danışınız.
Emzirme döneminde MEKİNİST’in kullanımı önerilmemektedir.
MEKİNİST’in bileşenlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Bebeğinizi emziriyorsanız veya emzirmeyi planlıyorsanız, bu durumu doktorunuza
bildirmeniz gerekmektedir. MEKİNİST alırken emzirmeniz önerilmemektedir. Siz ve
doktorunuz MEKİNİST almak ya da emzirmekten hangisini yapacağınıza karar vereceksiniz.
MEKİNİST’i TAFİNLAR ile birlikte almak
MEKİNİST, erkek ve kadınlarda üremeyi bozabilir.
TAFİNLAR erkeklerde üreme yeteneğini kalıcı olarak azaltabilir. Ek olarak, TAFİNLAR
kullanan erkeklerde sperm sayısı azalabilir ve bu ilacı almayı bıraktıktan sonra sperm sayıları
normale dönmeyebilir.
TAFİNLAR ile tedaviye başlamadan önce, gelecekte çocuk sahibi olma şansızını artıracak
seçenekler ile ilgili olarak doktorunuzla görüşünüz.
Bu ilacın üreme yeteneği üzerindeki etkisi hakkında başka sorularınız varsa doktorunuza,
hemşirenize veya eczacınıza sorunuz.
Araç ve makine kullanımı
MEKİNİST, araç ve makine kullanımı becerilerinizi etkileyebilecek yan etkiler gösterebilir.
Eğer yorgun veya güçsüz hissediyorsanız, göz problemleriniz varsa veya enerji düzeyiniz
düşükse, araç ve makine kullanmaktan kaçınınız.
Bu etkilerin tanımları diğer bölümlerde yer almaktadır (bkz. bölüm 4 Olası yan etkiler
nelerdir).
Rehberlik için, bu kullanma talimatındaki tüm bilgileri okuyunuz.
Herhangi bir konuda emin değilseniz doktorunuza, hemşirenize veya eczacınıza danışınız.
Hastalığınız, semptomları ve tedavi durumu dahi araç veya makine kullanma yetilerinizi
etkileyebilir.
MEKİNİST’in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında
“sodyum içermez”.
5
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Tedaviye başlamadan önce başka ilaçları alıyorsanız veya son zamanlarda aldıysanız
doktorunuza, hemşirenize veya eczacınıza söyleyiniz. Bunlar reçetesiz alınan ilaçları da içerir.
Aldığınız ilaçların bir listesini tutun, böylece yeni bir ilaç aldığınızda doktorunuza,
hemşirenize veya eczacınıza gösterebilirsiniz.
Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda
kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
3.
MEKİNİST nasıl kullanılır?
 Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:
MEKİNİST’i daima doktorunuzun, eczacınızın veya hemşirenizin size söylediği şekilde
alınız. Emin değilseniz doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize danışınız.
TAFİNLAR ile kombinasyon halinde kullanıldığında, MEKİNİST’in standart dozu günde bir
kez alınan bir adet 2 mg tablettir. MEKİNİST ile birlikte kullanıldığında önerilen TAFİNLAR
dozu günde iki kez 150 mg’dır.
Doktorunuz yan etkiler yaşarsanız daha düşük bir doz almanıza karar verebilir.
Doktorunuzun önerdiğinden daha fazla MEKİNİST almayınız.
 Uygulama yolu ve metodu:
Tabletleri bir su bardağı dolusu su ile bütün olarak yutunuz.
MEKİNİST’i günde bir defa aç karnına (yemekten en az 1 saat önce veya 2 saat sonra) alınız,
bu şu anlama gelmektedir:
 MEKİNİST aldıktan sonra, yemek yemeden önce en az 1 saat bekleyiniz.
 veya yemek yedikten sonra, MEKİNİST almak için en az 2 saat bekleyiniz.
MEKİNİST’i her gün aynı saatte alınız.
MEKİNİST tabletler ve TAFİNLAR kapsülleri bir bardak suyla birlikte yutunuz. TAFİNLAR
ile kombinasyon halinde MEKİNİST’i tam olarak doktorunuzun söylediği şekilde alınız.
Doktorunuz istemediği sürece dozunuzu değiştirmeyiniz veya TAFİNLAR ile kombinasyon
halinde MEKİNİST almayı bırakmayınız.
MEKİNİST ve TAFİNLAR kombinasyon halinde alınırken, günde bir kez MEKİNİST
dozunu, TAFİNLAR’ın akşam veya sabah dozu ile birlikte her gün aynı saatte alınız.
Günde bir dozdan fazla MEKİNİST dozu almayınız ve TAFİNLAR’ın sabah ve akşam
dozlarını aynı anda almayınız.
Çok fazla MEKİNİST veya TAFİNLAR alırsanız doktorunuzu arayınız veya derhal en
yakındaki hastaneye gidiniz. Mümkün olduğunda MEKİNİST tabletleri ve TAFİNLAR
kapsüllerini yanınızda götürünüz.
6
Kullanmanız gerekenden daha fazla MEKİNİST kullandıysanız:
Almanız gerekenden daha fazla MEKİNİST ya da TAFİNLAR aldıysanız, derhal
doktorunuza, eczacınıza ya da hemşirenize danışınız. MEKİNİST tabletleri ve TAFİNLAR
kapsülleri mümkünse yanınızda götürünüz. Ayrıca, MEKİNİST ve TAFİNLAR ambalajını ve
kullanma talimatını doktorunuza gösteriniz.
MEKİNİST almayı unutursanız:
Eğer bir dozu unuttuğunuzu 12 saat geçmeden hatırlarsanız, hatırlar hatırlamaz unuttuğunuz
dozu alınız.
Eğer unuttuğunuz dozun üzerinden 12 saatten fazla bir süre geçmiş ise, o dozu atlayarak bir
sonraki dozu normal zamanında alınız. Sonrasında, normalde yaptığınız gibi düzenli olarak
tabletlerinizi almaya devam ediniz.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
Doktorunuza danışmadan MEKİNİST almayı kesmeyiniz.
MEKİNİST’i TAFİNLAR ile kombinasyon halinde tam olarak doktorunuzun, eczacınızın
veya hemşirenizin size söylediği şekilde alınız. Doktorunuz, eczacınız veya hemşireniz
önermediği sürece, MEKİNİST veya TAFİNLAR’ın dozunu değiştirmeyiniz veya bunları
kullanmayı kesmeyiniz.
MEKİNİST’i TAFİNLAR ile kombinasyon halinde nasıl kullanmanız gerekir?
 MEKİNİST’i TAFİNLAR ile kombinasyon halinde tam olarak doktorunuzun,
hemşirenizin ya da eczacınızın size söylediği gibi alınız. Doktorunuz, hemşireniz ya
da eczacınız size söylemediği sürece dozunuzu değiştirmeyiniz ya da MEKİNİST’i
veya TAFİNLAR’i kullanmayı bırakmayınız.
 MEKİNİST’i günde bir kez ve TAFİNLAR’i günde iki kez alınız. İki ilacı da her
gün aynı saatlerde alma alışkanlığı edinmeniz yararınıza olabilir. MEKİNİST,
TAFİNLAR’in ya sabah dozu ya da TAFİNLAR’in akşam dozu ile alınmalıdır.
TAFİNLAR dozları arasında yaklaşık 12 saat olmalıdır.
 MEKİNİST’i ve TAFİNLAR’i aç karnına, bir öğünden en az bir saat önce veya iki
saat sonra alınız. Bir bardak su ile bütün halde alınız.
 Eğer MEKİNİST yada TAFİNLAR’in bir dozunu atlarsanız hatırlar hatırlamaz alınız:
unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almayınız ve bir sonraki dozunuzu her
zamanki saatinde alınız:
 Eğer bir sonraki, günde bir kez alınan planlı MEKİNİST dozunuza 12 saatten az
kalmışsa
 Eğer bir sonraki, günde iki kez alınan planlı TAFİNLAR dozunuza 6 saatten az
kalmışsa
 Çok fazla MEKİNİST yada TAFİNLAR kullanırsanız derhal doktorunuz, hemşireniz
ya da eczacınız ile iletişime geçiniz. Mümkünse MEKİNİST tabletleri ve TAFİNLAR
kapsülleri beraberinizde götürünüz. Mümkünse doktorunuza, hemşirenize ya da
eczacınıza MEKİNİST ve TAFİNLAR’in paketlerini ve kullanma talimatlarını
gösteriniz.
 Yan etkiler yaşarsanız, doktorunuz daha düşük MEKİNİST ve TAFİNLAR dozları
almanız gerektiğine karar verebilir. MEKİNİST ve TAFİNLAR dozlarını tam olarak
doktorunuzun, hemşirenizin ya da eczacınızın size söylediği şekilde alınız.
7
4.
Olası yan etkiler nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi MEKİNİST’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan
etkiler olabilir.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sınıflandırılmıştır:
Çok yaygın: 10 hastanın en az birinde görülebilir.
Yaygın:
10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan:100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Seyrek:
1.000 hastanın birinden az görülebilir.
Çok seyrek: 10.000 hastanın birinden az görülebilir.
Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Önemli işaret ve belirtilerin izlenmesi
Kalp problemleri
MEKİNİST, kalbinizin her atımdaki kan pompalama yetisini etkileyebilir. Kalp problemleri
olan hastalarda yan etkilerin görülme ihtimali daha yüksektir. MEKİNİST alırken herhangi bir
kalp problemi için kontrol edileceksiniz. Kalp problemlerinin belirtileri şu şekildedir:
 kalbinizin sıkıştığını, hızlı veya düzensiz attığını hissederseniz
 sersemlik hissi
 yorgunluk
 baş dönmesi
 nefes darlığı
 bacakların şişmesi
Bu belirtileri ilk kez gördüğünüzde ya da bu belirtiler kötüleştiğinde, mümkün olan en kısa
sürede doktorunuza bildiriniz.
Yüksek tansiyon
MEKİNİST yeni yüksek tansiyona (hipertansiyon) ya da var olan yüksek tansiyonun
kötüleşmesine neden olabilir. MEKİNİST ile tedaviniz sırasında doktorunuzun tansiyonunuzu
kontrol etmesi gerekir.
Tansiyonunuz yükselirse, tansiyonunuz kötüleşirse ya da şiddetli baş ağrınız, baş dönmeniz
veya sersemlik halini olursa vakit geçirmeden doktorunuzu veya hemşirenizi arayınız.
Kanama problemleri
TAFİNLAR ile kombinasyon halinde verildiğinde TAFİNLAR özellikle beyin veya
midenizde ölüme yol açabilecek ciddi kanama problemlerine neden olabilir.
Aşağıdakileri de içeren olağandışı belirtiler yaşarsanız derhal doktorunuzu veya hemşirenizi
bilgilendirin ve tıbbi yardıma başvurun:
 baş ağrıları, baş dönmesi veya güçsüzlük
 kan veya kan pıhtıları öksürme
 kan içeren veya “kahve taneleri” gibi görünen kusmuk
 katran gibi görünen kırmızı veya siyah dışkı
8
Göz (Görme) Problemleri
MEKİNİST, göz problemlerine neden olabilir. Göze giden damarın tıkanması (retinal ven
oklüzyonu) dahil belirli göz hastalıklarınız ya da göz hastalığı riskiniz varsa, MEKİNİST ’nin
kullanılması önerilmez. Doktorunuz MEKİNİST almadan önce ya da MEKİNİST ile tedavi
sırasında göz muayenesi yaptırmanızı isteyebilir. Doktorunuz, görme ile ilgili aşağıdaki
belirtileri yaşamanız durumunda MEKİNİST almayı bırakmanızı ya da bir uzmana
görünmenizi isteyebilir:
 renkli benekler
 hale (nesnelerin çevresinde bulanık bir çizgi görmek)
 bulanık görme
 görme kaybı
 göz kızarıklığı ve tahrişi
Cilt Problemleri
Bu ilacı kullanırken derinizde herhangi bir değişiklik fark ederseniz lütfen en kısa süre içinde
doktorunuz, hemşireniz ya da eczacınız ile konuşunuz.
MEKİNİST’i TAFİNLAR ile kombinasyon halinde alan 100 kişiden en fazla 3’ü kutanöz
skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) adı verilen farklı bir deri kanseri türü geliştirebilir. Başka
hastalarda bazal hücreli karsinom (BCC) adı verilen farklı bir deri kanseri türü ortaya
çıkabilir. Genellikle bu deri değişiklikleri lokal seyreder ve ameliyatla alınabilir ve
MEKİNİST ve TAFİNLAR ile tedaviye ara verilmeden devam edilebilir.
MEKİNİST’i TAFİNLAR ile kombinasyon halinde kullanan bazı kişiler ayrıca yeni
genellikle melanomların da belirdiğini fark edebilirler. Bu melanomlar genellikle ameliyatla
alınır ve MEKİNİST ve TAFİNLAR ile tedaviye ara verilmeden devam edilebilir.
Doktorunuz, siz TAFİNLAR kullanmaya başlamadan önce derinizi muayene edebilir ve
sonrasında siz bu ilacı kullanırken her ay ve bıraktıktan sonra 6 ayda bir tekrar muayene
edebilir. Bunda amaç yeni deri kanserlerini kontrol etmektir.
Doktorunuz ayrıca başınızı, ağzınızı, lenf bezlerinizi kontrol edecektir ve düzenli olarak
göğüs ve karın bölgelerinizin görüntüleri (BT taramamaları) alınacaktır. Ayrıca kan
testlerinden de geçebilirsiniz. Bu testlerin amacı vücudunuzda skuamöz hücreli karsinom
dahil başka herhangi bir kanserin gelişip gelişmediğini tespit etmektir. Tedaviniz öncesinde
ve sonunca jenital bölge muayeneleri (kadınlar için) ve makat muayeneleri de önerilir.
TAFİNLAR kullanırken derinizi düzenli olarak kontrol edin.
Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz:
 yeni siğil
 deride yara ya da kanamalı veya iyileşmeyen kırmızı yumru
 bir benin boyutunda veya renginde değişiklik
 eğer bu belirtilerden herhangi birini fark ederseniz (ilk kez ortaya çıktıklarını ya da
kötüleştiklerini), mümkün olan en kısa sürede doktorunuza, hemşirenize veya
eczacınıza söyleyiniz.
MEKİNİST, TAFİNLAR ile kombinasyon halinde, döküntü ya da akne benzeri döküntüye
neden olabilir. Döküntünün önlenmesine yardımcı olmak için ne yapılması gerektiği
9
konusunda doktorunuzun talimatlarına uyunuz. Eğer bu belirtiler sizde ilk kez ortaya çıkarsa
ya da kötüye giderlerse mümkün olan en kısa zaman içerisinde doktorunuza ya da
hemşirenize söyleyiniz.
Aşağıdaki belirtilerin herhangi birinin eşlik ettiği şiddetli deri döküntüsü yaşarsanız derhal
doktorunuzla iletişime geçiniz: derinizde kabarcıklar, ağzınızda kabarcıklar veya yaralar,
derinizde soyulma, ateş, kızarıklık ve yüzünüzde veya ayak tabanınızda şişlik.
Eğer herhangi bir deri döküntüsü yaşarsanız ya da kötüye giden döküntünüz olursa mümkün
olan en kısa zaman içerisinde doktorunuza ya da hemşirenize söyleyiniz.
Kas ağrısı
MEKİNİST kas yıkımına (rabdomiyoliz) neden olabilir. Eğer aşağıdaki belirtilerden biri
sizde ortaya çıkarsa en kısa zamanda doktorunuza söyleyiniz.
 kas ağrısı
 böbrek hasarına bağlı koyu renkli idrar
Akciğer ya da solunum sorunları
MEKİNİST akciğer iltihabına neden olabilir (pnömoni ya da interstisel akciğer hastalığı).
Aşağıdakiler dahil olmak üzere yeni ya da kötüleşen akciğer veya solunum sorunları
belirtileriniz varsa doktorunuza veya hemşirenize söyleyiniz:
 nefes darlığı
 öksürük
 yorgunluk
MEKİNİST ile TAFİNLAR birlikte alındığında görülen yan etkiler
MEKİNİST ile TAFİNLAR birlikte aldığınızda, sıklıkları farklı olabilmekle birlikte (daha sık
veya daha seyrek) yukarıdaki listede belirtilen yan etkilerden herhangi birini yaşayabilirsiniz.
Ayrıca MEKİNİST ile aynı zamanda TAFİNLAR kullanmanıza bağlı olarak aşağıdaki
listede yer alan başka yan etkileri de yaşayabilirsiniz.
Bu belirtilerden herhangi birini yaşarsanız (ister ilk kez ortaya çıkmış olsunlar isterlerse
kötüye gitsinler) mümkün olan en kısa süre içinde doktorunuza söyleyiniz.
Bu ilacı kullanırken yaşayabileceğiniz yan etkiler ile ilgili ayrıntılı bilgi için lütfen
TAFİNLAR Kullanma Talimatını okuyunuz.
MEKİNİST’i TAFİNLAR ile kombinasyon halinde kullandığınızda görebileceğiniz yan
etkiler şunlardır:
Çok yaygın yan etkiler
Bunlar 10 kişide 1’den fazlasını etkileyebilir:
 Sersemlik hali
 Üşüme
 Yüksek ateş
 Döküntü, cilt kuruluğu, kaşıntı, sivilce benzeri sorun,
 İştahta azalma
10













Baş ağrısı
Yüksek tansiyon
Öksürük
Karın ağrısı
Bulantı, kusma
İshal
Kabızlık
Eklem ağrısı, kas ağrısı veya eller ya da ayaklarda ağrı
Enerji eksikliği, zayıf hissetme
Eller ya da ayaklarda şişme
Burun ve boğaz iltihabı
Kanama (hemoraji)
İdrar yolu enfeksiyonu
Kan testlerinde görülebilen çok yaygın yan etkiler
 Düşük beyaz kan hücresi düzeyleri
 Karaciğer ile ilgili anormal kan testi sonuçları
Yaygın yan etkiler
Bunlar 10 kişiden 1 kişiye kadarını etkileyebilir:
 Düşük tansiyon
 Aşırı terleme
 Sert pullu derş yamaları, irin dolu kabarcıkların eşlik ettiği deri döküntüsü, derinin
kahverengi be sarımsı kalınlaşması, et beni, deride çatlama, siğil benzeri oluşumlar ya da
avuç içleri, parmaklar ve ayak tabanında kızarıklık ve şişlik, kutanöz skuamöz hücreli
karsinom (bir tür deri kanseri), derinin altındaki yağ tabakasının iltihaplanması, papilom
(genellikle zararlı olmayan bir deri tümörü), deri enfeksiyonu (selülit), derideki saç
foliküllerinin iltihaplanması dahil deri etkileri
 Tırnak yatağı değişiklikleri, tırnak ağrısı, enfeksiyon ve kütikül şişmesi gibi tırnak
bozuklukları
 Alışılmadık saç kaybı veya incelmesi
 Sıvı kaybı (düşük su veya sıvı seviyesi)
 Bulanık görme, görüş sorunları
 Nefes darlığı
 Ağız yarası veya ağız ülserleri, mukoz membranların iltihaplanması
 Ağız kuruluğu
 Grip benzeri hastalık
 Kas spazmları
 Yüzde şişme
 Gece terlemeleri
 Kanın daha az etkiyle pompalaması
Kan testlerinde görülebilen yaygın yan etkiler
 Kan trombosit (kanın pıhtılaşmasına yardımcı olan hücreler) sayısında azalma
 Kırmızı kan hücresi sayısında azalma (anemi) ve bir tip beyaz kan hücresi sayısında
azalma (lökopeni)
 Kanda düşük sodyum düzeyleri
11




Karaciğer tarafından üretilen bazı maddelerde (enzimler) artış
Kreatin fosfokinaz (başlıca kalp, beyin ve iskelet kasında bulunan bir enzim) artışı
Kan şekeri düzeyinde artış
Kanda düşük fosfat düzeyleri
Yaygın olmayan yan etkiler
Bunlar 100 kişiden 1’ine kadarını etkileyebilir:
 Alerjik reaksiyonlar
 Sıvı sızıntısının neden olduğu göz şişliği (korioretinopati), göziltihabı (üveit), gözün
arkasındaki ışığa hassas zarın (retina) destekleyici katmanlardan ayrılması (retina
dekolmanı) ve gözlerde şişlik dahil göz değişiklikleri
 Yüzde şişlik, lokal doku şişliği
 Pankreas iltihabı
 Böbrek yetmezliği, böbrek iltihabı
 Akciğer iltihabı (pnömoni)
 Yeni primer melanoma
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız
doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. Buna, bu ya da TAFİNLAR kullanma talimatında
bahsi geçmeyen tüm olası yan etkiler dahildir.
Yan etkilerin raporlanması
Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi
durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan
etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan “İlaç Yan Etki Bildirimi” ikonuna tıklayarak ya da
0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi
(TÜFAM)’ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın
güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.
5.
MEKİNİST’in saklanması
MEKİNİST’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
MEKİNİST’i 2º ila 8ºC’de buzdolabında muhafaza ediniz.
Işıktan ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Şişeyi sıkıca kapalı tutunuz.
Nem çekici içermektedir, çıkarmayınız ya da yutmayınız.
Şişeyi açıldıktan sonra 30ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız ve 30 gün içinde
kullanınız.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra MEKİNİST’i kullanmayınız.
12
Ruhsat sahibi: Novartis Ürünleri
34912 Kurtköy-İstanbul
Üretici: GlaxoSmithKline Manufacturing SpA, İtalya
Bu kullanma talimatı 16/05/2016 tarihinde onaylanmıştır.
13