CYCLADOL® EFERVESAN TABLET

ZAVESCA KAPSÜL 100 mg
FORMÜLÜ
Bir kapsül 100 mg miglustat ve boyar madde olarak 0.76 mg titan dioksit (E 171), siyah
demir oksit (E172) içerir. Kapsül içeriği 5.540 mg sodyum nişasta glikolat ihtiva eder.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Farmakodinamik özellikler:
Gaucher hastalığı kalıtsal metabolik bir hastalıktır ve nedeni glukozilseramidin azalmasıyla
oluşan bir bozukluktan dolayı bu maddenin lizozomlarda depolanması ve yaygın patolojisidir.
Miglustat, pek çok glikolipidlerin sentezindeki ilk aşamadan sorumlu enzim olan
glukosilseramid sentaz inhibitörüdür. In vitro ve in vivo çalışmalar miglustatın
glukosilseramid sentezini azalttığını göstermektedir. Bu inhibitör etkisi Gaucher
hastalığındaki substrat azalma tedavisinin temelini oluşturmaktadır.
Zavesca’nın ana çalışması intravenöz infüzyonlar ve venöz girişteki zorluklar nedeniyle
Enzim Replasman Tedavisi alamayan veya bu tedaviyi istemeyen hastalar üzerinde
gerçekleştirilmiştir. Hafif - orta şiddetli tip 1 Gaucher hastalığı olan hastalarla yapılan 12
aylık karşılaştırmasız çalışmada karaciğer organ hacminde ortalama %12.1’lik ve dalak
hacminde de ortalama %19’luk bir azalma görülmüştür. Hemoglobin konsantrasyonundaki
ortalama 0.26g/dl’lik artışın yanı sıra trombosit sayımında da ortalama 8.29x109/l’lik bir artış
gözlemlenmiştir.
3 yıl süren sürekli Zavesca tedavisinin ardından, karaciğer ve dalak organ hacimlerindeki
düşüşler sırasıyla % 17.5 ve %29.6 olarak saptanmıştır. Hemoglobin konsantrasyonundaki
ortalama 0.95 g/dl’lik artışın yanı sıra trombosit sayımında da ortalama 22.2x109/l’lik bir artış
gözlemlenmiştir.
Farmakokinetik özellikler:
Miglustatın farmakokinetik parametreleri tip 1 Gaucher hastalığı bulunan küçük bir hasta
grubu üzerinde değerlendirilmiştir.
Miglustatın kinetiğinin doz ile lineer ilişkide ve zamandan bağımsız olduğu görülmüştür.
Emilim
Miglustat hızlı emilir. Doz alımından 2 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına
ulaşılır. Kesin biyoyararlanımı henüz tanımlanmamıştır. Yiyeceklerle birlikte alınması emilim
hızını azaltır (Cmax değeri %36 azalır ve tmax 2 saat gecikir) ancak miglustatın emilim miktarı
üzerinde herhangi bir belirgin etkisi yoktur (EAA %14 oranında azalır). Miglustatın ortalama
yarılanma ömrü 6-7 saattir.
Dağılım
Miglustat plazma proteinlerine bağlanmaz.Görünen dağılım hacmi 83-105 litre arasındadır.
Metabolizma
Miglustatın insanlarda metabolize olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır.
Eliminasyon
Miglustatın ana atılımı böbrek yoluyladır ve idrarla değişime uğramadan atılır.
Görünen oral klerens (CL/F) 230±39 ml/dakikadır.
Fabry hastalığı olan ve böbrek fonksiyonu bozuk hastalardaki kısıtlı bilgiler azalan böbrek
fonksiyonu ile birlikte miglustatın CL/F değerinin de azaldığına işaret etmektedir. Hafif ve
orta şiddette böbrek rahatsızlığı bulunan denek sayısı oldukça az olduğundan, veriler hafif ve
orta şiddette böbrek rahatsızlığında yaklaşık CL/F düşüşünün sırasıyla %40 ve %60 olduğunu
düşündürmektedir. Ciddi böbrek rahatsızlığı bulunanlarla ilgili veriler kreatinin klerensi 1829 ml/dak. aralığında değişen iki hasta ile sınırlı bulunmaktadır. Bu verilere göre ciddi böbrek
rahatsızlığı bulunanlarda CL/F düşüşü %70’dir.
Mevcut veriler ışığında, miglustat farmakokinetik parametreleri ile demografik değişkenler
(yaş, vücut kütle endeksi, cinsiyet yada ırk) arasında herhangi bir ilişki yada eğilim
gözlemlenmemiştir.
Karaciğer bozukluğu olanlar, çocuklar ve ergenlik çağındakiler (<18 yaş) ya da yaşlılar (65
yaş) ile ilgili olarak herhangi bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır.
ENDİKASYONLARI
Zavesca hafif - orta derecedeki tip 1 Gaucher hastalığının oral tedavisi için endikedir.
Zavesca sadece enzim replasman tedavisinin uygun olmadığı hastaların tedavisinde
kullanılabilir .
KONTRENDİKASYONLARI
Aktif madde yada ürünün içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı hassasiyet.
UYARILAR / ÖNLEMLER
Her ne kadar daha önce hiç tedavi görmemiş hastalarda Enzim Replasman Tedavisi (ERT) ile
doğrudan bir karşılaştırma yapılmamışsa da, Zavesca ile tedavi etkinliğine ulaşılmasının
uzun sürebileceği görülmektedir ve etkinlik veya güvenirlik açısından ERT’ ye göre daha
avantajlı olduğuna dair bir bulgu yoktur. ERT, tip 1 Gaucher hastalığı için standart bir
tedavidir. Zavesca’nın etkinliği ve güvenirliği hemoglobin konsantrasyonu 9 g/dl’nin
altında olan yada trombosit sayımı 50x109/l olan veya aktif kemik hastalığı olan ciddi
Gaucher hastaları üzerinde değerlendirilmemiştir.
Hastaların %30’u tedavi süresince titreme yada mevcut titremede şiddetlenme olduğunu
bildirmiştir. Bu titremeler kendisini ellerin abartılı şekilde fizyolojik olarak titremesi şeklinde
göstermektedir. Titreme genellikle ilk ay içerisinde başlar ve tedavi süresince 1-3 ay arasında
pek çok vakada düzelme gösterir. Doz azaltımı titremeyi genellikle birkaç gün içerisinde
iyileştirir ancak bazen tedaviye ara verilmesi de gerekebilmektedir.
B12 vitamin seviyesinin takip altında tutulması tavsiye edilir çünkü, tip 1 Gaucher hastalığında
B12 vitamini eksikliği görülmesi oldukça sık rastlanan bir durumdur.
Zavesca ile tedavi gören hastalarda eşzamanlı B12 vitamini eksikliği ve monoklonal
gammopati ile ya da bunlar olmadan seyreden periferik nöropati vakaları görülmüştür. Tüm
hastalar başlangıçta ve daha sonra 6 aylık aralarla nörolojik değerlendirmeye tabi
tutulmalıdırlar. Uyuşukluk ve karıncalanma gibi semptomlar geliştiren hastalarda risk-fayda
değerlendirmesi dikkatle yeniden yapılmalı ve gerekirse tedaviye son verilmelidir.
Tip 1 Gaucher hastalığında Zavesca’nın klinik denemeleri sırasında kognitif fonksiyon
bozukluğu vakalarına ender olarak rastlanmıştır. Zavesca tedavisi gören tüm hastalarda
kognitif fonksiyonların başlangıçta ve daha sonra periyodik olarak değerlendirilmesi tavsiye
edilmektedir.
Erkek hastalar Zavesca kullanımı sırasında güvenilir gebelik önleyici yöntemler
uygulamalıdır.Deneysel çalışmalarda miglustatın spermatogenezi, sperm değerlerini ve
fertiliteyi olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir. Daha fazla bilgiye ulaşılıncaya dek, gebelik
planlaması yapmaya başlamadan önce erkek hastaların Zavesca tedavisine ara vermeleri ve
bunun ardından 3 ay boyunca güvenilir gebelik önleyici yöntemler uygulamaları tavsiye
edilmektedir.
Deneyimlerin sınırlı olmasından dolayı, Zavesca karaciğer ve böbrek yetmezliği olan
hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek fonksiyonu ve miglustat klerensi arasında yakın
bir ilişki bulunmaktadır. Ciddi böbrek rahatsızlığı bulunan hastalarda miglustat etkisi artar.
Şu anda, bu hastalara doz tavsiyesinde bulunabilmek için elimizde yeterli klinik deneyim
mevcut değildir. Ciddi böbrek hastalığı bulunanlarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak/1.73m2 )
kullanılması önerilmez.
Her bir Zavesca kapsülünün içeriği 5.540 mg sodyum nişasta glikolat ihtiva eder. Bu durum,
kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.
Gebelikte ve laktasyonda kullanımı:
Gebelik kategorisi X.
Zavesca hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.
Miglustatın hamilelerde kullanımı ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Miglustat plasentadan geçer .
Doğum yapma potansiyeli bulunan kadınlar tarafından gebelik önlemleri alınmalıdır.
Emzirme
Miglustatın anne sütüne salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir.
Emzirme döneminde Zavesca kullanılmamalıdır.
Araç ve makine kullanımı:
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ait henüz herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
Bununla beraber, çok yaygın bir yan etki olarak baş dönmesi rapor edildiğinden, baş dönmesi
şikayeti olanlar araç ve makine kullanmamalıdır.
YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER
Zavesca kullanan 82 hasta üzerinde yapılan klinik deneylerde saptanan istenmeyen etkiler
şöyle sıralanmaktadır:
Çok yaygın görülen yan etkiler: Kilo kaybı, titreme , baş dönmesi, başağrısı, bacak krampları,
görme bozukluğu, ishal, gaz, karın ağrısı, bulantı, kabızlık, kusma.
Daha az görülen yan etkiler: iştah azalması, kilo artışı, pareztezi, periferik nöropati, kognitif
fonksiyon bozuklukları, dispepsi,şişkinlik
Hastaların yaklaşık %60’ında kilo kaybı görülmüştür. En uç nokta 12 ayda vücut ağırlığının
yaklaşık %6-7’sinin kaybedilmesi ve bunun ardından da başlangıçtaki değere doğru ağırlıkta
artış eğilimidir.
Tedavinin başlangıcında veya tedavi sırasında aralıklı olarak hastaların yaklaşık %80’inde
gastrointestinal vakalara rastlanmıştır. Bu vakaların büyük çoğunluğu hafifdir ve
kendiliğinden veya doz azaltımının ardından düzelme görülmüştür. Mekanizma muhtemelen
gastrointestinal yoldaki disakkaridazların inhibisyonudur. İshal loperamid tedavisine cevap
verir.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
Miglustat sitokrom P450 enzimlerinin çeşitli substratlarını inhibe etmez. Bundan dolayı
sitokrom P450 enzimi substratları olan ilaçlarla etkileşimi olası değildir.
Sınırlı sayıdaki veriler Zavesca ve Cerezyme’in (imiglucerase) birlikte alınmasının
miglustatın farmakokinetiğinde anlamlı olmamakla beraber azalmayla sonuçlanacağını öne
sürmektedir (küçük paralel-grup çalışmasında Cmax değerinde yaklaşık %22 ve EAA
değerinde %14 azalma gözlemlenmiştir). Bu çalışma aynı zamanda Zavesca’nın
Cerezyme’ın farmakokinetiği üzerinde çok az etkisinin bulunduğuna ya da hiç etkisinin
bulunmadığına işaret etmektedir.
K ULLANIM ŞEKLİ ve DOZU
Doktor tarafından başka türlü önerilmediği takdirde:
Yetişkinler
Tip 1 Gaucher hastalığı bulunan hastalar için tavsiye edilen başlangıç dozu günde üç kez 100
mg’dır.
Bazı hastalarda ishal vakalarının görülmesinden ötürü günde bir yada iki kez 100 mg’a kadar
doz azaltılması gerekli olabilir.
Zavesca yemeklerle ya da yemek aralarında alınabilir.
Çocuklar, Ergenlik dönemindekiler ve Yaşlılar
Zavesca’nın 18 yaşın altındaki ya da 65 yaşın üzerindeki hastalarda kullanımı ile ilgili
olarak herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. 18 yaşın altında ve 65 yaşın üstünde
kullanılmaması , enzim replasman tedavisinin uygulanamadığı kişilerde kullanılması tavsiye
edilir.
Böbrek Yetersizliği
Farmakokinetik veriler böbrek yetmezliği bulunan hastalarda miglustatın sistemik etkisinin
arttığını işaret etmektedir. 50-70 ml/dak/1.73 m2 ayarlı kreatinin klerensine sahip hastalarda,
ilacın alınmasına günde iki kez 100 mg doz ile başlatılmalıdır. 30-50 ml/dak/1.73m 2 ayarlı
kreatinin klerensine sahip hastalarda ise alım günde bir kez 100 mg’lık kapsül ile
başlatılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30
ml/dak/1.73m2 ) kullanılması önerilmez
Karaciğer Yetersizliği
Zavesca karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerinde henüz değerlendirilmemiştir.
DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ
Doz aşımı ile ilgili hiçbir akut semptom tanımlanmamıştır. Zavesca klinik deneyler boyunca
HIV pozitifli hastalarda altı ay süresince günde 3000 mg’a kadar çıkan dozlarda verilmiştir.
Görülen yan etkiler arasında granülositopeni, baş dönmesi ve pareztezi bulunmaktadır. Ayrıca
günde 800 mg ya da daha yüksek doz verilen benzer bir grup hastada lökopeni ve nötropeniye
rastlanmıştır.
SAKLAMA KOŞULLARI
30°C nin altında oda sıcaklığında saklayınız.
Doktora danışmadan kullanılmamalıdır.
Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ ve AMBALAJ İÇERİĞİ
84 kapsül içeren blister ambalajda, prospektüsü ile birlikte takdim edilmektedir.
REÇETE İLE SATILIR.
RUHSAT TARİHİ VE NO:
RUHSAT SAHİBİ VE ADRESİ:
Actelion İlaç Tic. Ltd. Şti.
Kuruçeşme Cad., No.3
34345 Kuruçeşme İstanbul
Tel: 0212 362 10 00
Fax: 0212 257 02 67
ÜRETİM YERİ - ADRESİ:
Almac Pharma Services Ltd.
Seagoe Industrial Estate
Craigavon, BT 63 5QD
İngiltere
Bu prospektüs 13.10.2009 tarihinde onaylanmıştır.