ailesel multipl skleroz hastalarının demografik ve klinik özellikleri ile

T.C.
İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ
İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ
NÖROLOJİ ANABİLİM DALI
AİLESEL MULTİPL SKLEROZ HASTALARININ
DEMOGRAFİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ İLE
CARTER ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI
(UZMANLIK TEZİ)
Dr. M. Tuba Göksungur
(Tez Danışmanı: Prof. Dr. Mefkure Eraksoy)
İSTANBUL-2015
ÖNSÖZ
Asistanlık eğitimi ve tez çalışmam süresince bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşarak
yol gösteren Prof. Dr. Mefkure Eraksoy’a, Doç. Dr. Murat Kürtüncü’ye; hasta veri tabanının
oluşmasında ve tezimin gelişmesinde emeği geçen Dr. Mürsel Haspulat’a ve Uzm. Dr. Tahsin
Etli’ye; çalışmalarımı destekleyen Nöroimmunoloji Derneği’ne;
Asistanlık eğitimim boyunca ilgi ve bilgileriyle desteklerini her zaman hissettiğim sevgili
hocalarım; Prof. Dr. Yeşim Parman’a, Prof. Dr. Barış Baslo’ya, Doç. Dr. Elif Kocasoy
Orhan’a, Prof. Dr. Betül Baykan’a, Doç. Dr. Nilüfer Yeşilot’a, Prof. Dr. Oğuzhan Çoban’a,
Prof. Dr. Hakan Gürvit’e, Prof. Dr. Candan Gürses’e, Prof. Dr. Nerses Bebek’e, Prof. Dr.
Haşmet Hanağası’na, Doç. Dr. Başar Bilgiç’e, Prof. Dr. Feza Deymeer’e, Prof. Dr. Ayşe
Rezzan Tuncay’a, Prof. Dr. Ayşen Gökyiğit’e, Prof. Dr. Piraye Oflazer’e, Prof. Dr. Ali Emre
Öge’ye, Uzm. Dr. Pınar Tektürk’e, Prof. Dr. Zuhal Yapıcı’ya ve Doç. Dr. Zeliha Matur’a
teşekkür ederim.
Asistanlık yıllarımı paylaştığım sevgili asistan arkadaşlarıma, ayrıca tüm
hemşirelerimize ve sağlık personelimize teşekkür ederim.
Son olarak yaşama sevincim biricik oğluma, benden sevgi ve desteklerini esirgemeyen
eşim, ailem ve dostlarıma sonsuz teşekkürlerimle…
Dr. M. Tuba Göksungur
İstanbul 2015
I
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ .......................................................................................................................................I
İÇİNDEKİLER........................................................................................................................ II
ŞEKİL LİSTESİ ...................................................................................................................... V
TABLO LİSTESİ ................................................................................................................... VI
KISALTMALAR .................................................................................................................VIII
ÖZET ......................................................................................................................................... 1
SUMMARY............................................................................................................................... 2
1.
GİRİŞ................................................................................................................................. 4
2.
GENEL BİLGİLER ......................................................................................................... 7
2.1.
Multipl Skleroz ............................................................................................................ 7
2.1.1.
Tanım ................................................................................................................... 7
2.1.2.
Tarihçe .................................................................................................................. 7
2.1.3.
Epidemiyoloji ....................................................................................................... 7
2.1.4.
Ailesel Yatkınlık .................................................................................................. 8
2.1.5.
Carter Etkisi.......................................................................................................... 8
2.1.6.
Genetik ................................................................................................................. 8
2.1.7.
Çevresel Etkenler ................................................................................................. 9
2.1.8.
Patoloji ve İmmunogenez ................................................................................... 10
2.1.9.
Hastalığın Seyri ve Prognoz ............................................................................... 11
2.1.10.
Klinik Özellikler ............................................................................................. 12
2.1.10.1. Somatosensoriyal Semptomlar.................................................................... 12
2.1.10.2. Motor Semptomlar ...................................................................................... 12
2.1.10.3. Görsel Semptomlar ..................................................................................... 13
2.1.10.4. Serebellar Semptomlar ................................................................................ 13
2.1.10.5. Beyin Sapı Semptomları ............................................................................. 13
II
2.1.10.6. Kognitif ve Psikiyatrik Bozukluklar ........................................................... 13
2.1.10.7. Patolojik Yorgunluk ve Uyku Bozuklukları ............................................... 13
2.1.10.8. Genitoüriner ve Gastrointestinal Sistem Semptomlar................................. 13
2.1.10.9. Paroksismal Semptomlar ............................................................................ 14
2.1.11.
Tanı ................................................................................................................. 14
2.1.12.
Tedavi ............................................................................................................. 15
2.1.12.1. Atak Tedavisi .............................................................................................. 15
2.1.12.2. Hastalık Seyrini Değiştirmeye Yönelik Tedaviler ...................................... 16
2.1.12.2.1. Birinci Basamak Tedaviler ..................................................................... 16
2.1.12.2.2. İkinci Basamak Tedaviler (Oral tedaviler) ............................................. 16
2.1.12.2.3. Üçüncü Basamak Tedaviler ................................................................... 17
2.1.12.2.4. Dördüncü Basamak Tedaviler ................................................................ 17
2.1.12.2.5. Yeni Tedavi Seçenekleri ........................................................................ 18
3.
4.
2.1.13.
Expanded Disability Status Scale (EDSS)...................................................... 18
2.1.14.
Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS) ..................................................... 19
GEREÇ VE YÖNTEMLER .......................................................................................... 21
3.1.
Hasta Grubu ve Çalışmaya Alınma Kriterleri ........................................................... 21
3.2.
Soyağaçları ................................................................................................................ 21
3.3.
İstatistik ..................................................................................................................... 21
3.3.1.
Parametreler ....................................................................................................... 21
3.3.2.
İstatistik Testler .................................................................................................. 22
BULGULAR ................................................................................................................... 24
4.1.
Demografik Özellikler ............................................................................................... 24
4.1.1.
4.2.
Paternal ve Maternal Geçiş Özellikleri .............................................................. 26
Klinik Özellikler ........................................................................................................ 27
4.2.1.
Başlangıç Semptomu .......................................................................................... 27
III
4.2.2.
Ataklar Sırasında Baskın Semptomlar ............................................................... 29
4.2.3.
Hastalık Seyir Tipi ............................................................................................. 30
4.2.4.
İlk 5 Yıldaki Atak Sayısı .................................................................................... 31
4.2.5.
İlk 2 Atak Arası Süre .......................................................................................... 31
4.2.6.
Sekonder Progresyon .......................................................................................... 31
4.2.7.
İlk Atakta Düzelme ............................................................................................ 32
4.2.8.
EDSS .................................................................................................................. 33
4.2.9.
MSSS .................................................................................................................. 34
4.2.10. Tedavi ................................................................................................................ 35
4.2.11. Diğer .................................................................................................................. 36
4.3.
Carter Etkisi ............................................................................................................... 36
5.
TARTIŞMA .................................................................................................................... 38
6.
SONUÇLAR ve ÖNERİLER ........................................................................................ 44
7.
KAYNAKLAR ................................................................................................................ 47
8.
EKLER (SOYAĞAÇLARI) .......................................................................................... 53
9.
ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................... 72
IV
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1. Avrupalı 9,892 hastadan geliştirilen Global Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS)
tablosu [79]. .............................................................................................................................. 19
V
TABLO LİSTESİ
Tablo 1. Multipl skleroz için Poser ve McDonald tanı ölçütleri [60, 63] ................................ 15
Tablo 2. Hastaların cinsiyet ve yakınlarında MS varlığına göre dağılımı................................ 24
Tablo 3. Hastalık başlangıç yaşı değerleri ............................................................................... 25
Tablo 4. Akrabalık derecesine göre hastalık başlangıç yaşı değerleri ..................................... 25
Tablo 5. Maternal ve paternal geçiş gösteren hastaların cinsiyete göre dağılımı..................... 26
Tablo 6. Yakınlarında MS varlığı ve akraba evliliği açısından maternal ve paternal geçiş
gösteren hastaların karşılaştırılması ......................................................................................... 27
Tablo 7. Hastalık başlangıç yaşı açısından maternal ve paternal geçiş gösteren hastaların
karşılaştırılması ........................................................................................................................ 27
Tablo 8. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre başlangıç semptomlarının
karşılaştırılması ........................................................................................................................ 28
Tablo 9. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre başlangıç belirti sayılarının
karşılaştırılması ........................................................................................................................ 29
Tablo 10. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre baskın atak semptomlarının
karşılaştırılması ........................................................................................................................ 30
Tablo 11. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre MS tiplerinin karşılaştırılması .... 30
Tablo 12. İlk iki atak arası sürenin tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre dağılımı ........ 31
Tablo 13. Progresif olma yaş ortalamasının tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre
karşılaştırılması ........................................................................................................................ 32
Tablo 14. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre ilk ataktan sonra hastalığın progresif
olma süresinin karşılaştırılması ................................................................................................ 32
Tablo 15. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre ilk ataktan sonra hastalığın düzelme
oranlarının dağılımı .................................................................................................................. 33
Tablo 16. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre EDSS skorlarının karşılaştırılması .... 33
Tablo 17. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre MSSS skorlarının karşılaştırılması .... 34
Tablo 18. Akrabalık derecesine göre MSSS değerleri ve 3 grubun karşılaştırılması............... 34
Tablo 19. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre tedavi alma durumları ....................... 35
VI
Tablo 20. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre ilk ataktan sonra tedaviye başlayana
kadar geçen süre ortalamaları ................................................................................................... 35
Tablo 21. Tedavi alan ve almayan hastaların MSSS değerleri ve iki atak arası geçen süre
açısından değerlendirilmesi ...................................................................................................... 36
Tablo 22. MS tanısı alan anne ve babaların çocuklarının değerlendirilmesi ........................... 37
VII
KISALTMALAR
MS
:
Multipl Skleroz
MSS
:
Merkezi Sinir Sistemi
RRMS
:
Relaps ve Remisyonlarla giden Multiple Skleroz
SPMS
:
Sekonder Progresif Multipl Skleroz
PPMS
:
Primer Progresif Multipl Skleroz
PRMS
:
Progresif-Relapsing Multipl Skleroz
KİS
:
Klinik İzole Sendrom
RİS
:
Radyolojik İzole Sendrom
OKB
:
Oligoklonal Bant
İNO
:
İnternükleer Oftalmopleji
MRG
:
Manyetik Rezonans Görüntüleme
BOS
:
Beyin Omurilik Sıvısı
IgG
:
İmmunglobulin G
ACTH
:
Adrenokortikogonadotropik Hormon
EDSS
:
Expanded Disability Status Scale
MSSS
:
Multiple Sclerosis Severity Score
GİS
:
Gastrointestinal Sistem
PML
:
Progresif Multifokal Lökoensefalopati
VIII
ÖZET
Goksungur M.T., Ailesel Multipl Skleroz Hastalarının Demografik ve Klinik Özellikleri
ile Carter Etkisinin Araştırılması, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji
Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi, İstanbul, 2015.
Bu çalışmada, multipl skleroz (MS) polikliniğine Ocak 2015 ve Kasım 2015 tarihleri
arasında başvuran, 2010 McDonald kriterlerine göre kesin MS tanısı alan bireyler içeren 50
aileden 110 hasta klinik ve demografik özellikleri açısından değerlendirildi. Bir alt grup olan
ebeveyn-çocuk grubunda Carter etkisinin araştırılması için poliklinik veritabanına kayıtlı
toplam 200 multipleks aile içinden, ebeveyn ve çocuğun 2010 McDonald kriterlerine göre kesin
MS tanısı aldığı 20 aileye ait 40 hasta değerlendirildi. Tüm hastalar için hastalığın başlangıç
yaşı ortanca değeri 27,5 (22,0-24,0) idi. Maternal ve paternal geçiş özellikleri açısından
bakıldığında hastaların 19’unda paternal akrabadan geçiş, 30’unda maternal akrabadan geçiş
gözlendi. Paternal ve maternal geçiş görülen hastalar, yakınlarında MS varlığı açısından
karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı fark bulundu (χ2=6,437, p=0.04). Hastaların
başlangıç belirti ve bulgularına göre sınıflamasında 39 (%35,5) hastada motor, 23 (%20,9)’ünde
beyin sapı (çift görme, bulber bulgular, vb), 21 (%19,1)‘inde duysal ve 17 (%15,5) hastada
optik nörit başlangıç belirtisiydi. Hastalık süresi, maternal geçiş görülen hastalar için ortanca
değeri 10,0 (3,7-19,2) iken, paternal geçiş görülen hastalarda ortalama değeri 14,4 ± 9,2 idi.
Hastaların 77’si RRMS (%70,0), 32’si SPMS (%29,1) ve sadece 1’i PPMS (%0,9) idi. İlk 5
yıldaki atak sayısı ortanca değeri 2,0 (2,0-4,0) idi. İlk 2 atak arası süre ortanca değeri 24,0 (11,544,5) ay saptandı. Multipl skleroz’un progresif döneme girme yaşı ortalama değeri 54,8 ± 11,5
bulundu. İlk ataktan tam düzelen 89 (%80,9), sekelli düzelen 21 (%19,1) hasta saptandı.
Hesaplanan EDSS (2015), ortanca değeri 3,0 (1,5-6,0) idi. Çalışmaya katılan tüm hastalar için
MSSS ortanca değeri 3,4 (1,6-6,4) olarak belirlendi. Paternal geçiş görülenler için MSSS
ortanca değeri 1,6 (0,6-2,9), maternal geçiş görülenler için 4,5 (2,1-6,7) bulundu; ve fark
istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,016; z=-2,411). Hastaların 95’i(%86,4) hastalık seyrini
değiştiren tedavi alıyordu. Baba-çocuk hasta oranı (%54,55), anne-çocuk hasta oranından
(%33,33) fazla olmasına karşın aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0.20).
Bu çalışma, maternal geçişli MS olgularında başlangıç ve klinik seyir tipinin paternal ve
sporadik geçişli olgulara göre daha ağır olduğunu, erken tanı ve tedavinin önem taşıdığını
ortaya koyarken, tedavi seçimi ve yönetimi konusunda, homojen, daha büyük hasta gruplarında,
prospektif, kontrollü çalışmaların bilgi verici olacağına dikkat çekmektedir; Carter etkisi
konusunda maternal geçişin etkili olduğuna ilişkin ipuçları vermekle birlikte istatistiksel
anlamlı sonuçlar için daha fazla hasta sayısı içeren çalışmalara gereksinim olduğunu
vurgulamaktadır.
Anahtar Kelimeler: Ailesel Multipl Skleroz, Carter Etkisi
1
SUMMARY
Goksungur M.T., Investigation of Demographic and Clinical Properties of Familial
Multiple Sclerosis Patients and Carter Effect, Istanbul University, Istanbul Faculty of
Medicine, Department of Neurology, residency thesis, Istanbul, 2015.
In this study, we investigated a cohort of 110 patients (consulted 40 by Multiple
Sclerosis (MS) outpatient clinic between January 2015 - November 2015) from 50 families with members that were diagnosed with definitive MS diagnosis according to the 2010
McDonald criteria - in terms of demographical and clinical properties. Furthermore we
evaluated patients from 20 families from a total of 200 multiplex family registered to our
database to investigate Carter effect on the parent-child subgroups; parent and child whom got
definitive MS diagnosis according to the 2010 McDonald criteria. In the patient group, the
median value for the starting age of the disease was 27.5 (22.0 – 24.0) years. When maternal
and paternal transition were considered; paternal inheritance was observed on the 19 of the
patients and maternal inheritance was observed on the 30 of all the patients. When the relatives
of the patients with paternal and maternal transition observation was compared, significant
difference was found ( χ2=6.437, p=0.04). In the classification of initial symptoms and findings
of the patients; 39 (35.5 %) patients had motor deficit, 23(20.9 %) had brain stem involvement
(double eyesight, bulbar symptoms, etc.), 21 (19.1 %) had emotional alteration and 17 (15.5 %)
had optic neuritis as initial symptoms. Median value of the disease duration for the maternal
transitioned patients was 10.0 (3.7-19.2) and average value for the paternal transitioned patients
was 14.4 ± 9.2.77. Of the patients 77 were diagnosed with relapsing-remitting MS (70.0 %), 32
of them were diagnosed with secondary progressive MS (29.1 %) and only 1 of them was
diagnosed with primary progressive MS (0.9%). Median value for the attacks on the first 5
years was 2.0 (2.0-4.0). Median value for the in-between attack duration was determined as
24.0 (11.5 – 44.5) months. Average year for transition to the progressive period of MS was
found to be 54.8 ± 11,5. Number of fully recovered of patients after the first attack was 89 (80.9
%) and number of patients recovered with sequelea was 21 (19.1 %). Median EDSS (2015)
value was 3.0 (1.5 – 6.0) and median MSSS value was 3.4 (1.6 – 6.4) for all patients involved
in the study. Median MSSS value for paternal transition observed patients was determined to
be 1.6 (0.6-2.9) and for maternal transition observed patients was 4.5 (2.1 – 6.7); and the
difference was significant ( p=0,016 ; z=-2,411). Ninety five of the patients (86.4%) were under
disease modifying treatment. Although father-child patient ratio (54.55%) was found to be
higher than the mother-child patient ratio (33.33 %), the difference was not found significant
(p=0.2).
This study shows that clinical presentation and progression is more severe in maternally
inherited MS cases compared to paternally inherited MS cases. Thus early diagnosis and
treatment is important however, larger and more homogenous patient cohorts, prospective
controlled studies would be more helpful in deciding treatment options and management.
Furthermore, this study provides insights regarding the importance of maternal transmission in
2
Carter effect, however, larger scale studies including larger number of patients are required for
more accurate statistical results.
Key Words: Familial Multiple Sclerosis, Carter Effect
3
1. GİRİŞ
Multipl Skleroz (MS) merkezi sinir sisteminin (MSS) başlıca otoimmun enflamasyona
bağlı ilerleyici nörodejenerasyon ile seyreden, ataklı ve/veya ilerleyici engellilik ile giden
kronik demiyelinizan bir hastalığıdır [1, 2]. Dünyada MS tanısı almış yaklaşık 2,5 milyon birey
bulunduğu bildirilmektedir [3]. Genellikle genç yaştaki (20-40) bireyleri etkileyerek,
travmadan sonra en erken engelliliğe neden olan bu hastalık, genel nüfus ile karşılaştırıldığında
da yaşam süresinin 7 yıl daha kısalmasına sebep olmaktadır [4, 5]. Yoğun araştırmalara karşın,
bugün için MS’in nedeni tam olarak anlaşılamamış olsa da, altta yatan çeşitli faktörler bu
kompleks hastalığın gelişmesinde etkili görünmektedir [6]. Bugüne kadar biriken genetik ve
epidemiyolojik bilgiler, çevresel ve genetik faktörlerin her ikisinin de patogenez üzerinde etkili
olduğunu göstermiştir [7]. Hastalığın görülme sıklığının coğrafi farklılık göstermesi genetik,
çevresel ve sosyoekonomik faktörlere bağlı görünmektedir [8].
Ailesel olguların görülmesiyle nitelenen MS hastalığının, ailenin diğer bireylerinde veya
akrabalarında ortaya çıkma riskinin, genel popülasyona göre yüksek olduğu yapılan birçok
çalışma ile gösterilmiştir [9, 10]. Coğrafi altyapı, izlem süresi, cinsiyet ve tanı koyma stratejileri
arasındaki farklılıklara bağlı olarak MS, diğer aile bireylerinde %5-26 oranında görülmektedir
[1, 11]. MS’in “proband”’a, yani bir ailenin genetik çalışma için başlangıç noktası olarak kabul
edilen kişiye genetik uzaklığıyla pozitif ilişki göstermediği bildirilmiştir [12]. MS hastalığı için
ailesel bir geçiş söz konusu olmakla birlikte, bu geçiş Mendelyen kalıtım ile uyuşmaz [13, 14]
ve bu tip kalıtım, poligenik hastalıklar için tipiktir [15].
Poligenik hastalıkların kalıtımıyla ilişkilendirilen Carter etkisi ilk olarak 1961 yılında
C.O. Carter tarafından ortaya atılmış ve 1969 yılında bildirdiği araştırma makalesinde bunu
ayrıntılı bir şekilde tartışmıştır [16]. Pilor stenozunda tarif edilen hipoteze göre, hastalığın daha
az sıklıkta görüldüğü kadın hastalarda, hastalığa ait genetik yük daha fazladır dolayısıyla erkek
hastalara göre hastalığı çocuklarına daha çok iletirler [16]. Poligenik bir hastalık olan MS’in
kadınlarda daha sık görüldüğü göz önünde bulundurulduğunda, MS hastası erkeklerin daha
büyük bir genetik yükü olmalı ve çocuklarına hastalığı aktarma oranı, kadınların çocuklarına
hastalığı aktarma oranına göre daha yüksek olmalıdır diye düşünülebilir [17]. Carter etkisi son
yıllarda ailesel MS ile ilgili toplum tabanlı çalışmaların konusu olup, tartışma günümüzde de
güncelliğini korumaktadır [10, 17, 18].
MS ile ilişkili genlerin görevi, MS patogenezinin başlıca aşamasıyla ilgili immun yanıtlı
proteinleri kodlamaktır [13]. Tüm genom asosiyasyon çalışmalarında, bugüne kadar MS
4
açısından riskli kabul edilen 100’den fazla lokasyon tanımlanmış ve bu riskli lokasyonlar tüm
kalıtımın sadece bir kısmını açıklayabilmiştir [12]. Açıklanamamış olarak kalan kısım (missing
heritablity) üzerine başta çevresel etkenler ile genlerin etkileşimleri olmak üzere çeşitli
yorumlar yapılmıştır [12]. MS özellikle 1. derece akrabalık ilişkisi olan hastalarda
görüldüğünde, çevresel etkenlere maruziyet gözardı edilebileceğinden genetik araştırmalar için
daha fazla bilgi verici olabilir.
Klinik olarak birbirinden farklı seyirleri, başlangıç şekilleri ve progresyon dereceleri ile
MS heterojen bir hastalıktır [19]. Relaps ve remisyonlarla giden MS (RRMS) ve bu hastalık
başlangıcından uzun veya kısa bir süre sonra oluşan Sekonder Progresif MS (SPMS) en sık
görülen tipleridir [2]. Daha az sıklıkta görülen Primer Progresif MS (PPMS) progresif olarak
artan engellilik ile nitelenir [2]. RRMS ve PPMS arasında farklı patojenik mekanizmalar
olduğuna ilişkin giderek artan kanıtlar vardır [20]. Bu kompleks klinik heterojenliğin genetik
temeli hala çözülememiştir [12, 13].
MS patogenezinin altta yatan nedenleri üzerine çalışmalar, hastalığın önlenmesi ve yeni
tedavi yaklaşımları açısından önemli bir araştırma alanıdır. Hastalığın genetik, epigenetik ve
çevresel risk faktörlerinin tanımlanması, bireyin MS’e bireysel yatkınlığını öngörmek açısından
yararlı olacaktır [12].
Literatürde ailesel MS hastalarının demografik özelliklerinin incelendiği geniş toplum
tabanlı çalışmalar mevcut [9, 21-23] olmakla birlikte kliniğe dair kısıtlı sayıda özelliğin
incelendiği çalışmalar bildirilmiştir. Ailesel MS hastalarının, hastalık başlangıç yaşı, başlangıç
belirtisi, sekonder progresyona geçiş özellikleri ve klinik seyir tiplerini inceleyen bu geniş
toplum tabanlı çalışmalar, hastalığın klinik açıdan sporadik MS hastalarından farkını ortaya
koymaya yönelik olmuştur [1, 24, 25].
Ailesel
MS
hastalarının
özellikle
klinik
açıdan
yeterince
incelenemediği
düşünülmektedir. Bu hastaların kliniğinin ayrıntılı bir şekilde ortaya konulması, hastalığın
etyopatogenezinin daha iyi anlaşılmasına ışık tutabilir ve hastalığın seyri hakkında fikir sahibi
olmamızı sağlayıp, hastaya özel tedavi yaklaşımlarımızda yardımcı olabilir. Hastalığın sonraki
kuşaklara iletiminde ebeveyn cinsiyetinin önemini sorgulayan çalışmalar farklı sonuçlanmıştır
[10, 18, 26]. Bugüne kadar hastalığın parental geçiş özelliklerinin araştırıldığı kısıtlı sayıdaki
çalışmaların farklı sonuçlanmasının nedeninin, farklı çevresel etmenlere sahip olmanın bir
getirisi olup olmadığı sorusu ancak coğrafi olarak birbiriyle ilgisiz ve genetik olarak farklı
toplumların değerlendirilmesiyle yanıt bulabilir [27]. Bu etkilerin bilinmesi, hastaların kendi
hayatlarını planlanmalarında faydalı olacaktır.
5
Bu çalışmada, ailesel multiple skleroz hastaları demografik ve klinik açıdan
değerlendirilmiştir. Hastalığın ailesel geçiş özellikleri ve Carter Etkisi araştırılarak MS genetiği
ile ilgili çalışmalara katkı sağlanması, yeni tedavi seçeneklerinin oluşturulması ve hastaya
yönelik tedavi (personalized therapy) yaklaşımlarında yardımcı olunması hedeflenmiştir.
6
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Multipl Skleroz
2.1.1. Tanım
Multipl Skleroz (MS) merkezi sinir sisteminin (MSS) başlıca otoimmun enflamasyona
bağlı ilerleyici nörodejenerasyon ile seyreden, ataklı ve/veya ilerleyici engellilik ile giden
kronik demiyelinizan bir hastalığıdır [1, 2]. Hastalık beyin ve medulla spinaliste multifokal
enflamasyon, demiyelinizasyon, gliozis ve nöronal kayıp ile karakterizedir [28].
Genetik yatkınlık her ne kadar MS’deki patolojik sürecin gelişimine katkı sağlasa da
hastalık sürecini tetiklemede çevresel faktörlerin de önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir
[11].
2.1.2. Tarihçe
“MS’e ait ilk klinik bilgiler, 14. yüzyılda Hollanda’da yaşayan Lidwina’ya aittir. Bu
olgudaki ilk belirtiler yürüme güçlüğü şeklinde başlamış ve zamanla görme kaybı gelişmiştir.
19.yüzyıl ortalarında Robert Carswell MS lezyonlarının patolojisinin tanımlanmasına büyük
katkıda bulunmuştur. 1866’da Vulpian tanımlanan bu patolojik tabloya “sclérose en plaque”
adını önermiştir. Jean Martin Charcot multipl skleroz’un farklı ve özgün bir tablo olduğu
konusunda en önemli katkıda bulunmuştur. Charcot, hastalığın klinik spekturumu ve histolojik
görünümünü
tanımlamış; inflamasyon ve miyelin kaybının temel histopatolojik
bulgu
olduğuna dikkat çekmiştir.‘‘ [28]
Gowers 1893’de yayınlanan ders kitabında MS için ailesel insidansın oldukça sıra dışı
olduğundan bahsederken Einchhorst 1896’da her ikisi de MS hastası olan anne-oğul olguları
ile ilk ailesel MS olgusunu bildirmiştir ve böylece hastalığın kalıtımsal yönüne dikkati
çekmiştir [29].
2.1.3. Epidemiyoloji
Dünyada MS tanısı almış yaklaşık 2,5 milyon birey bulunduğu bildirilmektedir [3].
Genellikle genç yaştaki (20-40) bireyleri etkileyerek, travmadan sonra en erken engelliliğe
neden olan bu hastalık, genel nüfus ile karşılaştırıldığında da yaşam süresinin 7 yıl daha
kısalmasına sebep olur [4, 5].
1980’lerden beri MS hastalarında kadın-erkek oranı 2:1 olarak bildiriliyorsa da,
günümüzde farklı popülasyonlarda kadın:erkek oranının 3:1’i aştığını ortaya koyan çalışmalar
7
bildirilmektedir [30, 31]. Son zamanlarda Arjantin’den bildirilmiş bir ailesel MS çalışmasında
bulunan 2.7:1 oranı, kadın sayısının ailesel olgular arasında da arttığına işaret etmektedir [32].
Farklı coğrafik dağılım gösteren bir hastalık olan MS, baskın olarak Avrupa’da, Kuzey
Amerika’nın kuzey ve Kanada’nın güney eyaletleri ile Yeni Zelanda’da ve Avustalya’nın
güneydoğusunda bulunmaktadır [33]. Bu bölgelerin çoğunda prevalans 100.000 de 100
civarındadır [34]. Afrika, Meksika, Porto Riko, Japonya, Çin, Filipinler’de ve Kızılderililerde
hastalığın insidansı görece düşüktür [35].
2.1.4. Ailesel yatkınlık
Ailesel olguların görülmesiyle nitelenen MS hastalığının, ailenin diğer bireylerinde veya
akrabalarında ortaya çıkma riski, genel popülasyona göre yüksektir [36].
Coğrafi altyapı, izlem süresi, cinsiyet ve tanı koyma stratejileri arasındaki farklılıklara
bağlı olarak MS, diğer aile bireylerinde %5-26 oranında ortaya çıkar [1, 11]. Bazı çalışmalarda
ailesel MS hastalarının yaklaşık %20’sinin ailesinde hastalıktan etkilenmiş en az bir akrabanın
olduğu gözlenmiştir; bu çalışmalara göre en yüksek risk kardeşler arasında olup, çocuklarda,
hala-teyze, amca-dayı ve kuzenlerde daha düşüktür [37-39].
2.1.5. Carter etkisi
MS hastalığı için ailesel bir geçiş söz konusu olmakla birlikte, bu geçiş Mendelyen
kalıtım ile uyuşmaz [14] ve bu tip kalıtım, poligenik hastalıklar için tipiktir [15].
Poligenik hastalıkların kalıtımıyla ilişkilendirilen Carter etkisi ilk olarak 1961 yılında
C.O. Carter tarafından ortaya atılmış ve 1969 yılında bildirilen araştırma makalesinde bu konu
ayrıntılı bir şekilde tartışılmıştır [16]. Pilor stenozunda tarif edilen hipoteze göre, hastalığın
daha az sıklıkta görüldüğü kadın hastalarda, hastalığa ait genetik yük daha fazladır dolayısıyla
erkek hastalara göre hastalığı çocuklarına daha çok iletirler [16]. Poligenik bir hastalık olan
MS’in kadınlarda daha sık görüldüğü göz önünde bulundurulduğunda, MS hastası erkeklerin
daha büyük bir genetik yükü olması gerektiği ve hastalığı çocuklarına aktarma oranının da
kadınların çocuklarına aktarma oranından daha yüksek olması gerektiği düşünülmüştür [26].
Carter etkisi son yıllarda ailesel MS ile ilgili toplum tabanlı çalışmaların konusu olup, tartışma
günümüzde de güncelliğini korumaktadır [10, 18, 26].
2.1.6. Genetik
Hastaların birinci derece akrabalarında 15-35 kat fazla risk olması nedeni ile hastalığa
genetik duyarlılık kolaylıkla görülmektedir [35]. Birinci derece akrabalarda risk %3-5
8
arasındadır. Monozigot ikizlerde konkordans %25-34, dizigotlarda ise %2-4 arasındadır [40].
İlginç olarak üvey kardeşler üzerinde yapılan bir çalışma; % 1,31’lik baba ortaklığındaki risk
ile karşılaştırıldığında %2,35’lik anne ortaklığındaki risk ile geçişte azımsanmayacak anne
etkisini ifade eden sonuçlara ulaşılmıştır [35].
‘‘MS ile ilişkili genlerin görevi, MS patogenezinin başlıca aşamasıyla ilgili immun yanıtlı
proteinleri kodlamaktır. Tüm genom asosiyasyon çalışmalarında, bugüne kadar MS açısından
riskli kabul edilen 100’den fazla lokasyon tanımlanmış ve bu riskli lokasyonlar tüm kalıtımın
sadece bir kısmını açıklayabilmiştir.’’ [12]
Açıklanamamış olarak kalan kısım (missing heritablity) üzerine başta çevresel etkenler
ile genlerin etkileşimleri olmak üzere çeşitli yorumlar yapılmıştır [12].
Birçok etnik grup üzerinde yapılan çalışma, 6. kromozomun kısa kolunda bulunan HLA
DR ve HLA DQ lokuslarında bulunan genlerin MS ile ilişkili olduğu ortaya koymuştur [28].
MS’deki en güçlü genetik etki, 6. kromozomda yerleşimli, HLA-DRB1 allelinden sorumlu
MHC sistemi gibi görünmektedir ve bu alan T hücrelere antijen sunarak, bağışıklık yanıtını
tetikleyen HLA’ların üretiminde rol alır [11, 35, 41]. Ülkemizde yapılan genetik çalışmalarda
HLA DQ2 ve HLA DR14 antijenlerine sık rastlandığı tespit edilmiştir [40, 42, 43].
2.1.7. Çevresel etkenler
Bugüne kadar biriken genetik ve epidemiyolojik bilgiler, çevresel ve genetik faktörlerin
her ikisinin de patogenez üzerinde etkili olduğunu göstermiştir [7]. Hastalığın görülme
sıklığının coğrafi farklılık göstermesinin genetik, çevresel ve sosyoekonomik faktörlerin
çeşitliliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir [8].
Çalışmalar, her iki yarım kürede, ekvatordan, kuzeye ve güneye doğru subtropikal
bölgelerde MS sıklığının arttığını ortaya koymuştur. [33] MS prevelansının yüksek olduğu
ülkelerden riskin düşük olduğu bölgelere göç edenlerde, hastalar eğer göç ettiklerinde 15 yaşın
altında ise hastalık prevelansı göç edilen ülkeye uymaktadır, 15 yaşından sonraki göç edenlerde
ise prevelans terk edilen ülkeninki ile uyum göstermektedir [44].
Hastalık ile coğrafi farklılıklar arasındaki ilişki hastalığın güneş ışığına maruziyet ile D
vitamini sentezi arasındaki ilişkisinin sorgulanmasına sebep olmuştur [7]. Yüksek enlem
bölgelerinde yaşayan ve yüksek D vitamini katkılı diyet ile beslenen gruplarda MS prevelansı
yaşadıkları enleme göre düşük bulunmuştur [41]. Çok yeni bir çalışmada Vitamin D düzeyleri
SPMS‘li hastalarda RRMS’li hastalara göre daha düşük düzeyde bulunmuştur [45].
9
EBV enfeksiyonu geçirmiş olmak ile MS gelişimi arasında güçlü ilişki olduğu ortaya
koyan çalışmalar vardır. MS gelişimi açısından yüksek titreli EBV antikorları olanların düşük
titreli antikorları olanlara göre daha yüksek riske sahip olduğu öne sürülmektedir [35].
Sigara kullananlarda, içilen sigara miktarındaki artış ile MS gelişimi açısından doza
bağımlı bir ilişki olduğu saptanmıştır [35, 46]. Diğer yandan, kliniğimiz veri tabanında bulunan
olgular üzerinde yapılan bir çalışmada, sigara kullanan KİS hastalarında klinik olarak kesin
MS’e dönüşme riskinin kullanmayanlara göre daha yüksek ve daha kısa sürede olduğu ortaya
konulmuştur [47].
2.1.8. Patoloji ve İmmunogenez
MS’in en belirgin patolojik bulgusu, her ne kadar spektroskopi ve patolojik çalışmalar
akson kaybının da hastalık sürecinin bir parçası olabileceğini öne sürse de aksonların kısmen
korunduğu belirgin demiyelinizasyon alanlarını içeren serebral veya medulla spinalis
plaklarıdır [28].
Lezyon patogenezinde kan beyin bariyerindeki bozulma kritik erken basamak olarak
görülmektedir [48]. Kan beyin bariyerinde bulunan endotelyal hücreler arasındaki bağlantıların
MS hastalarında bozulmadığı buna karşın immünolojik hücrelerin, sitokinlerin ve kemokinlerin
transendotelyal yol ile MSS’ye geçtiği düşünülmektedir [28]. Kan-beyin bariyerindeki
kırılganlık ile B lenfositler de merkezi sinir sistemine geçer. Bu hücreler agaroz jel
elektroferezde IgG bölümü artışı ile saptanan oligoklonal banda (OKB) neden olan hem IgM
hem de IgG antikorları salgılar. Bu antikorların hangi merkezi sinir sitemi antijenine karşı
üretildiği
bilinmemektedir
[48].
MS’in
klasik
patolojik
özellikleri
enflamasyon,
demiyelinizasyon ve gliozistir [49].
Akut ve ataklarla seyreden döneme, miyelin parçaları içeren ve merkezinde
makrofajlardan zengin aktif plaklar baskın iken progresif MS’de merkezden uzaklaşmış
makrofajlar vardır [50]. Plaklarda sayıları azalmış olarak bulunan oligodendrositler miyelini
tekrar oluşturmaya başlar ancak bu sınırlı remiyelinizasyon inflamasyon derecesi ile ters
orantılıdır. Kronik lezyonlarda demiyelinize aksonlar yavaş ama yaygın olarak Wallerian
dejenerasyona uğrayarak uzun dönem özürlülüğü oluşturur [51].
MS’de CD4+ T hücrelerinin MSS içinde enflamasyonla sonlanan immün cevabın
düzenlenmesi ve sürdürülmesinde temel rolü oynadığı düşünülmektedir. CD8+ T hücrelerinin
sayısı MS’li hastaların beyin dokusunda CD4+ T hücrelerinden yüksek bulunmuştur [52].
10
CD8+ T hücreleri ve makrofajların sayısının MS lezyonlarında aksonal hasarın yoğunluğu ile
paralellik gösterdiği bildirilmiştir [53].
2.1.9. Hastalığın Seyri ve Prognoz
1996’da yayınlanan uluslararası bir çalışmanın sonuçları hastalığın dört farklı kategoride
toplanabileceğini ortaya koymuştur [54]. Bunlar;
Relaps ve Remisyonlarla giden (RR) MS: En sık görülen(%85) formudur. Kadınlarda
daha sık olup önceki semptomların tekrarlaması ve alevlenmesi ile ya da yenilerinin ortaya
çıkması ile karakterizedir. Ataklar sonrası, tam veya kısmi iyileşme dönemi günler, haftalar
veya aylar sürebilir. İlerleyen dönemde sekonder progresif forma dönebilme eğilimi vardır [7,
54].
Sekonder Progresif (SP) MS: RRMS seyri takiben gelişen, uzun süren ataklarla
seyreden bir formudur. Bu ataklar arasında semptomların giderek artan bir şekilde kötüleşmesi
ile karakterizedir. Semptomların remisyonları arasında kısa aralar olsa da, bu dönemler zamanla
azalır ve sıklıkla semptomların şiddetinde ilerleme ile seyreder [7, 54].
Primer Progresif (PP) MS: Hastalığın başlangıcından itibaren plato veya remisyon
dönemleri olmadan hastalığın kademe kademe ilerlemesi ile karakterizedir. Kadın ve erkekler
eşit oranda etkileniyor görünmektedir ve en sık başlangıç yaşı otuzların sonu ile kırkların başı
arasındadır. Hastalık aktivitesi medulla spinaliste daha belirgin olup, kognitif fonksiyonları
etkileme bakımından diğer formlara göre daha düşük ihtimallidir [7, 54].
Progresif-relapsing (PR) MS: Başlangıcından itibaren progresyon gösterir ancak tam
iyileşmenin olduğu veya tam iyileşmenin olmadığı dönemleri vardır ve arkasından gelen her
atak sıklıkla daha şiddetli semptomlar ile karakterizedir [7, 54].
Ancak 2013 yılında Lublin ve arkadaşları bu sınıflamayı güncelleyerek tanımları şu
şekilde kümeleştirmiştir [55];
1) Relapslarla giden tipler (RRMS, SPMS, PRMS)
2) Progresif giden tipler ( PPMS, SPMS ve PRMS)
Hastalığın seyrine göre RRMS ‘’aktif’’ veya ‘’aktif değil’’ diye ek tanımlar almıştır.
Progresif hastalıkla giden tipler için ki burada sadece PPMS ve SPMS’i ele alarak dört farklı
tanımlayıcı eklenmiştir [55]. Bu tanımlar şu şekildedir;
11
1) Aktif ve progresyon var
2) Aktif fakat progresyon yok
3) Aktif değil fakat progresyon var
4) Aktif değil ve progresyon yok
Klinik izole sendrom ise ‘’aktif’’ ve ‘’aktif değil’’ şeklinde sınıflamada yerini bulmuştur
[55].
‘’Çoğu çalışmada, erken başlangıç yaşı, kadın cinsiyeti, görsel ve duysal bulgularla
başlangıç, relapsing seyir, monosemptomatik başlangıç, ilk semptom süresinin kısa olması,
birinci ve 2. atak süresinin uzun olması, ilk 5 yıldaki düşük özürlülük derecesi iyi prognostik
özellikler olarak vurgulanmıştır. Kötü prognozu düşündüren başlangıç özellikleri olarak; geç
başlangıç yaşı, erkek cinsiyeti, piramidal, serebellar veya sfinkter semptomlarıyla başlangıç, ilk
ataktan kısmi düzelme, ilk iki atak arası sürenin kısa olması, ilk yıllardaki atak sıklığının fazla
olması bildirilmiştir.’’ [56]
2.1.10. Klinik Özellikler
MSS’nin etkilenen bölgelerine göre semptomlar çeşitlilik gösterir.
2.1.10.1. Somatosensoriyal Semptomlar
Hastalık boyunca hemen hemen tüm hastalar tarafından tanımlanan duysal sepmtomlar,
ayrıca en sık karşılaşılan başlangıç semptomlarındandır [28]. Bunlar pozitif duyusal semptom
(dizestezi, allodini) ve negatif duysal semptom (hipoestezi) şeklinde olabilmektedir [28].
Lhermitte bulgusu (genellikle boyun fleksiyonundan sonra ortaya çıkan, ekstremitelere veya
sırtta aşağı doğru yayılan elektriklenme hissi) saptanabilir [57]. MS hastalarının büyük
çoğunluğu kalıcı duyu kusuru gösterirler. Genellikle alt ekstremitelerde derin duyu kusuru
saptanır [28].
2.1.10.2. Motor Semptomlar
Motor belirtiler kortikospinal ve kortikobulber yolların tutulumu ile ortaya çıkar ve MS
hastalarında sıklıkta izlenen başlangıç semptomudur. En sık görülen alt ekstremitelerde kuvvet
kaybıdır. Motor tutulum refleks canlılığı ya da Babinski bulgusu gibi hafif olabileceği gibi,
spastik paraparezi gibi ağır da olabilir. Motor semptom ve bulgular, akut ya da kronik ve
ilerleyici olarak görülebilir [28].
12
2.1.10.3. Görsel Semptomlar
MS hastalarının % 20’sinde
başlangıç semptomu olarak görülen optik nörit, MS
hastalarının % 50’den fazlasında hastalığı boyunca bir optik nörit atağı geçirebilir [28].
2.1.10.4. Serebellar Semptomlar
Serebellar semptomlar ile başlangıç nadirdir ancak hastalık süresince sıklıkla ortaya
çıkar. Bu semptomlar, yürüme ataksisi, dismetri, disdiadokokinezi, dizartri ve intensiyonel
tremor şeklindedir [28].
2.1.10.5. Beyin Sapı Semptomları
Multipl skleroz’da diplopinin en sık nedeni, medial longitüdinal fasikülün (MLF)
tutulumuna bağlı oluşan internükleer oftalmopleji(İNO) dir ve genç (20-40 yaş) bir hastada iki
yanlı İNO, MS’i kuvvetle işaret eden bir bulgudur. Disfaji ve nazone konuşma 9. ve 10. kranyal
sinir tutulumuna bağlı oluşabilir. Göz hareket bozuklukları, nistagmus ve vertigo da sık görülen
beyin sapı semptomlarındandır [28].
2.1.10.6. Kognitif ve Psikiyatrik Bozukluklar
MS’nin erken döneminden itibaren görülebilen kognitif bozukluklar hastaların yaklaşık
%40-60’sında mevcuttur. MS’de MRG’de görülen total lezyon yükü, kortikal atrofi, genişlemiş
ventriküller ve korpus kallosumun incelmesi gibi bulgular kognitif bozulmanın derecesi ile
bağlantılı olabilir. Nöropsikolojik muayenede hastalarda özellikle öğrenme, bellek, dikkat, bilgi
işleme hızı ve yürütücü işlevlerde bozukluklar saptanabilmektedir [28].
Psikiyatrik tablolar, MS hastalarında genel popülasyona göre daha sıktır. Depresyon MS
hastalarında en sık görülen psikiyatrik semptomdur ve hastalarda sıklıkla görülür. Genellikle
çok ağır olmayan bu tablonun tedaviye yanıtı iyidir [28].
2.1.10.7. Patolojik Yorgunluk ve Uyku Bozuklukları
MS hastalarının %65-97’si yorgunluktan söz ederler. Öyle ki bazı hastalar için yorgunluk
en önemli semptomdur. Uyku bozukluğu MS hastalarında normal popülasyona göre 3 kat daha
sıktır [28].
2.1.10.8. Genitoüriner ve Gastrointestinal Sistem Semptomlar
Miksiyon bozukluğu MS hastalarında nadiren başlangıç semptomudur, hastalık süresine
göre görülme sıklığı %96 ya varabilir. Genitoüriner sistem semptomları; sık idrara çıkma,
yetişememe, idrar yapmaya başlamada güçlük ve tam boşaltamama gibi şikayetlerdir.
13
Konstipasyon veya gaita inkontinansı daha az görülür. Seksüel disfonksiyon MS hastalarında
sık görülebilmektedir. Yaklaşık olarak hastaların 2/3’ü azalmış libido bildirir. Erektil
disfonksiyon ve ejekulasyon kusuru görülebilmektedir [28].
2.1.10.9. Paroksismal Semptomlar
En sık görülen paroksismal belirti trigeminal nevraljidir. Epileptik nöbetler normal
popülasyona göre sıktır(%5). Tonik spazmlar kısa süreli unilateral aterotipik kasılmalardır.
Yoğun ağrı ve aynı tarafta veya karşı tarafta duysal semptomlar eşlik edebilir [28, 58].
2.1.11. Tanı
MS hastalığının kesin tanısı konulurken klinik esas alınır. Hastalığın ilk tanı
kriterlerinden biri olan Schumacher kriterlerine (1965) göre 10-50 yaş arasında en az 1 ay arayla
24 saatten fazla süren 2 ya da daha fazla atak olmalı ve bu ataklar akut veya progresif
seyretmelidir [59]. Daha sonra Poser ve arkadaşları (1983) tarafından arada kalınan, erken
dönem tanı konulamayan vakalar da değerlendirmeye alınarak değişikliğe gidilmiştir. 1983
yılında düzenlenen kriterler ile klinik ve laboratuvar destekli olarak kesin MS ve olası MS diye
iki gruba ayrılmıştır [60]. Bir zaman sonrasında özellikle görüntüleme ve laboratuvar
tekniklerindeki gelişmeler ile hastalığın daha erken teşhis edilebileceği farkedilmiştir. Bu
amaçla oluşturulan yeni kriterler 2001 yılında yayımlanmış, 2005 ve 2010 yıllarında yeniden
gözden geçirilmiştir. Bu kriterlere göre lezyonların zamanda ve MSS’de yayılımın objektif
olarak gösterilmesi gerektiği, ikinci bir atak olmasa da ilk incelemeden 3 ila 6 ay sonra
tekrarlanan yeni MRG incelemesinde beyin veya omurilikte yeni bir lezyon görülmesi de ikinci
bir atak ile eşdeğer kabul edilmektedir [61-63]. Son olarak 2010 yılında McDonald kriterlerinde
duyarlılık daha da arttırılmak istenmiştir; bu amaçla MSS’de dağılım kriteri; ilk MRG’nin
zamanına bakılmaksızın yeni yapılan görüntülemede 4 bölgenin en az ikisinde 1 lezyonun
saptanması şeklinde değiştirilmiştir (Tablo 1). Zamanda dağılım kriterlerinde ise ilk MRG
incelemesi ne zaman olursa olsun yeni bir T2 hiperintens ya da gadolinyum tutulumu gösteren
lezyonun varlığı ya da eş zamanlı asemptomatik kontrast tutan ve tutmayan lezyonların
varlığının gösterilmesi kriteri karşılamak için yeterli olmuştur [63]. Böylece, McDonald 2010
kriterlerine göre değerlendirilen tek bir MR ile zamanda ve MSS’de dağılım gösterilerek MS
tanısı konulabilir.
14
Tablo 1. Multipl skleroz için Poser ve McDonald tanı ölçütleri [60, 63]
Poser ölçütleri
McDonald ölçütleri
Klinik başlangıç şekli
Klinik kesin MS
▪ 2 attak ve 2 ayrı lezyonun
klinik bulgusu
▪ 2 atak, bir lezyonun klinik
bulgusu ve diğer bir lezyonun
paraklinik bulgusu
Laboratuar destekli kesin MS
▪ 2 attak, ya da klinik veya
paraklinik bir lezyon bulgusu,
BOS OB/IgG pozitifliği
▪ 1 attak, 2 ayrı lezyonun klinik
bulgusu ve
▪ 2 ya da daha fazla
attak(relaps)
▪ 2 ya da daha fazla
klinik lezyon
▪ 2 ya da daha fazla atak
▪ 1 nesnel klinik lezyon
Gerekli ek bilgiler
▪ Gerekmez; klinik bulgular
yeterli olacaktır( ek bulgu
arzu edilebilir fakat MS ile
uyum olmalıdır.
MSS içesindeki yayılım :
▪ MR ya da
▪Pozitif BOS ve 2 ya da daha
fazla MS ile uyumlu MRG
lezyonu ya da farklı yeri
etkileyen başka bir klinik atak
BOS OB/IgG
▪ 1 attak, 1 lezyonun klinik
bulgusu ve 1 lezyonun klinik ve
başka farklı bir lezyonun
paraklinik bulgusu ve BOS
OB/IgG
BOS = Beyin Omurilik Sıvısı; IgG = immunoglobulin G; OB = oligoklonalband; MRG = Manyetik Rezonans
Görüntüleme; MS = Multipl Skleroz
2.1.12. Tedavi
MS’de hastalık süreci oldukça karışık olduğu için tedavisi zordur. Son yıllarda MS
tedavisine çok sayıda seçenek eklenmiş ve yeni tedaviler eklenmeye devam etmektedir. Bu
bölümde ağırlıklı olarak ülkemizde halihazırda kullanılan ilaç tedavileri üzerinde durulacaktır.
2.1.12.1. Atak Tedavisi
Atak belirtileri genellikle yeni gelişen semptomları içerir, 24 saat süren nörolojik defisiti
içerir ve vücut sıcaklığında artışa sebep olarak klinik kötüleşmeye sebep olabilecek enfeksiyon
gibi nedenler dışlanmalıdır. Enflamatuar sürece ve bağışıklık sistemine etkileri nedeniyle
kortikosteroidler kullanılır. Burada tedavideki başlıca hedef atakların ciddiyetini azaltmak ve
kalıcı olabilecek defisitleri hafifletmektir [64].
15
Ataklarda kullanılan glukokortikoid tedavisi Kuzey Amerika ve Avrupa Nöroloji
Federasyonu tarafından ilk seçenek tedavi olarak bildirilmiştir [65, 66]. Ülkemizde MS atak
tedavisi olarak 5, 7 veya 10 gün süreyle ardışık steroid tedavisi tercih edilmektedir.
Steroidleri tolere edemeyenler ya da tedaviye yanıtsız olanlarda diğer seçenekler arasında
ACTH veya ilk 60 günde plamaferez yer almaktadır [67].
2.1.12.2. Hastalık seyrini değiştirmeye yönelik tedaviler
MS’de hastalık sıklığı özürlülüğü belirleyen en önemli faktörlerden biri olduğundan
atakları geciktirmek ya da atak sıklığını ve atağın şiddetini azaltmak büyük öneme sahiptir.
2.1.12.2.1. Birinci basamak tedaviler
İnterferonlar RRMS formları için onaylanmış ilk ilaç kategorisidir. Kullanılma yollarında
ve etki sürelerindeki farklılıklar ile tam anlaşılamamış bir etki mekanizmasına sahiptirler ancak
enflamatuar hücrelerin kan-beyin bariyerine geçmesine engel oldukları düşünülmektedir [68].
Hastalığın nüksetme oranlarını düşürdüğü ve görüntülemede hastalığın şiddetini azalttığı
gösterilmiş olmasına rağmen hastalık ilerlemesini engelleyememektedir [68]. En önemli yan
etkileri grip benzeri semptomlar (tedavi öncesi ve sonrası antienflamatuar ilaçlar ile
yatıştırılabilir), depresyon, lokal cilt reaksiyonları, alerjik reaksiyonlar ve karaciğer
anormallikleridir. Günümüzde
İnterferon
Beta-1b (Betaferon®),
İnterferon Beta-1a
(Avonex®), İnterferon Beta-1a (Rebif®) yaygın olarak kullanılan interferonlardır [7].
Glatiramer asetat (Copaxone®) da ilk basamak tedaviler arasındadır. Çalışmalar RRMS
tipinde atakların sayısını azaltmada etkin olduğunu göstermiştir [68]. Etki mekanizması tam
olarak
anlaşılamamıştır
ancak
spesifik
antienflamatuar
Th2
sitokinleri
arttırdığı
düşünülmektedir [68]. Her ne kadar interferonlarda görülen grip benzeri yan etkilere neden
olmasa da, lokal deri reaksiyonlar ile uygulama sonrası nefes darlığı, göğüs sıkışması ve 30
saniyeden 30 dakikaya sürebilen ‘’flushing’’ görülebilir [7].
2.1.12.2.2. İkinci basamak tedaviler( Oral tedaviler)
Fingolimod (Gilenya®), lenfosit üzerine SP1 reseptörlerini bloke ederek lenf
organlarından ayrılışını engeller [69]. Alternatif hastalık seyrini değiştirmeye yönelik ilaçlar
etkisiz olduğunda ya da iyi tolere edilemediği kanıtına ek olarak son bir yılda relaps görülen
RRMS formunun tedavisinde onaylanmış ilk oral ilaçtır [69]. İlk doz bradikardisi, karaciğer
enzimlerinde yükselme, maküler ödem, lenfopeni ve pnömoni yan etkileri arasındadır [69].
16
Dimetil fumarat (Tecfidera®), nfr2 yolağını kullanarak antienflamatuar ve sitoprotektif
etki gösterir [70]. Radyolojk bulguları düzelttiği ve relaps sıklığını azalttığı gösterilmiştir [70].
Yan etkileri arasında ‘’flushing’’, proteinüri, lenfopeni, karaciğer fonksiyonlarında bozulma ve
gastrointestinal huzursuzluk yer almaktadır [70].
Teriflunamid (Aubagio®), otoantijenlere karşı gelişen B ve T hücre aktivasyonunu,
proliferasyonunu ve fonksiyonlarını azaltır [71]. Yan etkileri karaciğer fonksiyon testlerinde
anormallik, saç dökülmesi, GİS bulguları ve immünsüpresyondur [71].
2.1.12.2.3. Üçüncü basamak tedaviler
Natalizumab (Tysabri®; Anti-VLA-4 AB), etkisini T hücrelerinin kan beyin bariyerinden
MSS’ye geçişini engelleyerek gösterir [68]. Tekrarlayan MS’in tedavisi için 4 haftada bir
monoterapi amaçlı intravenöz infüzyonu gerekmektedir. Engelliliğin kalıcı ilerlemesi riski ve
klinik relaps oranını azalttığı gösterilmiş olsa da [72] önceki immünsüpresif kullanımı ve veya
tedavi süresinin uzaması, hastada anti-JC antikorlarının bulunduğu zaman Progresif Multifokal
Lökoensefalopati (PML) ortaya çıkmasına sebep olmaktadır [73]. Bu nedenle hasta tedaviye
başlanmadan önce hastada JC antikorları aranmalıdır ve sadece önceki alternatif ilk basamak
tedavilere tahammülsüzlük veya yanıtsızlık gelişen ve son bir yılda 1 veya daha fazla atak
geçirenlerde kullanılmalıdır [74]. Diğer sık yan etkileri arasında baş ağrısı, yorgunluk, idrar
yolları enfeksiyonu, eklem ve göğüs ağrısı yer almaktadır [75].
Alemtuzumab (Lemtrada®; anti-CD52), lenfositlerin büyük çoğunluğunu hedef alan
monoklonal bir antikordur. Yılda bir kez damardan uygulanır. İlk uygulama 5 gün üst üste,
ikinci uygulama 3 gün üst üste verilir. Arada başka bir tedavi verilmez. Otoimmun reaksiyon
ciddi yan etkisidir [76, 77].
2.1.12.2.4. Dördüncü basamak tedaviler
İmmunsupresif ilaçlar olarak kullanılan azatiyopurin, siklofosfamid, metotreksat,
mitoksantron immun sistemin önemli komponentleri üzerinde yarattıkları inhibitör etki nedeni
ile immun disfonksiyona neden olurlar. Özellikle progresif seyir gösteren MS alt tiplerinde ve
immunmodulatuar tedaviye dirençli olgularda yaygın olarak kullanılmaktadırlar [78]
Mitoksantron (Novatron®), nörolojik engelliliği azaltan bir immünsüpresandır. Yılda 4
kez IV olarak kullanılır (en fazla 8-12 doz) ve MS’in progresif ve RRMS tiplerinde endikedir.
Günümüzde MS’in progresif tipleri için onaylanmış tek ilaçtır. Bununla birlikte, lökopeni,
alopesi ve karaciğer fonksiyon anormalliği yanında doza bağımlı kardiyotoksisite nedeniyle
kullanımı sınırlıdır [68].
17
Siklofosfamid (Endoksan®), alkilleyici bir ajan olup lenfositler dahil hızla bölünen
hücrelere sitotoksik etkiyle bağışıklık sistemini baskılar. Hem relapslarla giden hem de
progresif seyreden MS tiplerinde faydalı olduğu bildirilmiştir. ACTH ve metilprednizolon ile
birlikte kullanımın yararlı olduğu öne sürülmüştür. Hemorajik sistit ve malignite gelişimi ciddi
yan etkileridir. Klasik tedavi yöntemlerinin başarısız kaldığı durumlarda siklofosfamid
kullanan kurumlar vardır [28].
2.1.12.2.5. Yeni tedavi seçenekleri
Yeni tedavi seçeneği oluşturan bu ajanlar onay ve klinik çalışmaların çeşitli aşamalarında
bulunmaktadır. Bunlar monoklonal antikorlar olan ocrelizumab (anti-CD20), daclizumab
(Zenepax®; anti-CD25) ve oral alınan bir ajan olan laquinimod’u içerir [77].
Laquinimod, hastalık patogenezi üzerinde etkisi henüz tam aydınlatılamamış bir ajandır
bununla birlikte bilinen önemli bir immunsupresyona yol açmadığıdır [77]. Lökositlerin MSS
içerisine geçişini engelleyerek antiinflamatuar bir etki gösterir [77]. Muhtemelen nöroprotektif
bir etkisi de vardır [77].
Ocrelizumab (anti-CD20), B lenfositlerden salınan CD 20’yi bağlayarak lenfositlerin
sebep olduğu kompleman bağımlı ve antikor bağımlı sitotoksite ile apopitozu baskılar [77].
Özellikle PPMS ve RRMS tiplerinin tedavisinde kullanımı üzerine çalışmalar vardır [77].
Ocrelizumab kullanımı açısından ciddi kaygılar vardır. Fırsatçı enfeksiyonlar dışında, bir
hastada kullanımı sonrasında kısa sürede beyin ödemi gelişimi ve ölüm bildirilmiştir [77]
Daclizumab (Zenepax®; anti-CD25)’ın, T hücrelerin aktive ve prolifere olmasını
sağlayan IL-2 reseptörlerine bağlanarak aktif haldeki T hücrelerini inhibe etmesinin dışında
bağışıklık sistemi üzerinde daha birçok eylemi olduğu görülmüştür [77]. Henüz bildirilmiş
endişe verici bir yan etkiye rastlanmamış olup faz-III çalışmaları devam etmektedir [77].
2.1.13. Expanded Disability Status Scale (EDSS)
‘‘EDSS her bir basamağındaki artış ile işlevlerde kötüleşmeyi gösteren 10 basamaklı
bir ölçektir. Puan, her 6 sistemdeki puanlarla ifade edilen, yürüyebilirlik ve çalışma yeteneğinin
ölçülmesine dayanır. “Sıfır”’ın anlamı belirti ve bulgu yok demektir; 1-3 hafif özürlülük ile ona
hiç bulgu eşlik etmemesi ya da yürümede minimal bozulma ile birliktedir. 3.5-5.5 orta derecede
bir özürlülüğü gösterir ve yürümede bir bozukluk tabloya eşlik eder. 100m yürümek için
bastona ihtiyaç olduğunda EDSS puanı 6.0 dır EDSS: 8.0 tekerlekli sandalyeye mutlak
bağımlılığı ğösterir. EDSS: 10 ise multipl skleroz nedeniyle ölümü ifade eder.‘’ [28]
18
2.1.14. Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS)
MS şiddet skoru (MSSS) yeni tanıtılmış bir testtir. On Avrupa ülkesi ve Avustralya'daki
9892 hastadan, yıllar içindeki hastalık gidişatı ve EDSS skoru şeklinde; iki kritik bilginin
araştırmacılar tarafından toplanmasıyla oluşturulan veri tabanı temel alınmıştır. Algoritma; aynı
hastalık sürecindeki hastaların engellilik dağılımları ile EDSS skorlarını ilişkilendirmektedir
[79]. Böylece kısa dönemde orta düzey engellilik gösteren ya da orta derece uzunluktaki
dönemde şiddetli engellilik gösteren hastalar göreceli olarak benzer yükseklikte MSSS puanı
alabilecektir. (Şekil 1) Hastalık şiddeti hakkındaki birçok çalışma kronik MS'i değişik
tanımlamalarla sınırladığı için (10 ya da 20 yıl sonra EDSS<2 veya 3 olması), kronikliği
belirlemek için hastaların uzun periyotlar içinde takip edilmesi gerekmektedir [80].
Multiple Sklerosis Severity Score (MSSS) değerlerini hesaplamak için bu değerlerin
küresel ve yerel olarak hesaplanmasını ve buna dayalı Kruskal-Wallis testleri gerçekleştiren bir
program http://www-gene.cimr.cam.ac.uk/MSgenetics/GAMES/ adlı internet sitesinden
yüklenerek pratik bir şekilde kullanılabilir [79].
Şekil 1. Avrupalı 9,892 hastadan geliştirilen Global Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS)
tablosu [79]. (Bireysel olarak bir hasta için MSSS, hastanın EDSS değerine karşılık gelen
sütunun ve MS’in ortaya çıkışından bu yana geçen sürenin yıl olarak karşılık geldiği satırın
bulunarak kesiştirilmesiyle belirlenmektedir. Onluk bölümler renkler ile kodlanmış olup, farklı
hastalık sürelerindeki hastalık ilerleme dağılımını göstermektedir.)
19
20
3. GEREÇ VE YÖNTEMLER
3.1. Hasta grubu ve çalışmaya alınma kriterleri
Çalışmaya alınan aileler İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Ana bilim
Dalı Multipl Skleroz ve Miyelin hastalıkları birimi tarafından 1979 ve 2015 yılları arasında
takip edilen veya bu kliniğe refere edilen aileler arasından seçildi. Aile içinde bir bireyin MS,
diğer birey veya bireylerin MS, KİS ve ya RİS olduğu toplam 200 aile olduğu belirlendi.
Multiple Skleroz polikliniğine Ocak 2015 ve Kasım 2015 tarihleri arasında başvuran,
etkilenmiş birey bilgilerine net ulaşılabilen ve ailede etkilenmiş tüm bireylerin 2010 McDonald
kriterlerine göre kesin MS tanısı aldığı 50 aileden 110 hasta değerlendirildi. Dosyaları taranan
hastaların, klinik bilgileri ve soyağacı grafikleri poliklinik başvuruları sırasında ve özel hasta
görüşmeleri ile güncellendi.
Carter etkisinin araştırılması için poliklinik veritabanına kayıtlı 200 multipleks aileden
ebeveyn ve çocuğun hasta olduğu 23 aile belirlendi. Bunlardan bir ailede etkilenen diğer birey
KİS tanısı aldığı için, bir ailede etkilenen diğer birey RİS tanısı aldığı için ve bir ailenin de
bireylerine ulaşılamadığı için çalışmadan çıkarıldı. Bu 20 aileden 40 hasta Carter etkisinin
araştırılması için değerlendirildi.
3.2. Soyağaçları
Her iki çalışma için toplamda 56 multipleks soyağacı değerlendirildi.
Soyağaçları Microsoft Windows 7 Paint,
Powerpoint ve Open Office programları
kullanılarak çizildi. ( Ek-IV)
3.3. İstatistik
3.3.1. Parametreler
Cinsiyet, doğum tarihi, başlangıç belirtisi, yakınma başlangıç tarihi, hastalık başlangıç
yaşı, birinci ve ikinci atak tarihleri, hastalık başladıktan sonra izleyen 5 yıl içindeki toplam atak
sayıları, ilk ataklarından düzelip düzelmedikleri ve ilk ataklarında atak tedavisi alıp almadıkları,
hastalık sürecini kontrol eden tedaviler alıp almadıkları, DMT başlangıç tarihleri, hastalık seyri
boyunca en ağır aldıkları tedavi ve son kullandıkları tedavi, hastalığın ağırlıklı olarak hangi
semptomlarla seyrettiği, hastalığın progresif olup olmadığı, progresif olan hastanın progresif
olduğu kabul edilen tarihi, son poliklinik kontrolleri sırasında hesaplanan EDSS puanı ve
hesaplandığı tarihi, MSSS değerleri kullanıldı.
21
Epigenetik inceleme için ailede kim MS ise ailedeki diğer hasta bireyle arasındaki
akrabalık derecesi, maternal-paternal yakınlık ilişkisi bakılacak parametreler arasında yer aldı.
Carter etkisinin araştırılması için ebevyn-çocuk arasındaki ilişkinin gösterildiği
soyağaçları kullanılarak, hasta anne sayısı, hasta baba sayısı, hasta çocuk sayısına ve sağlam
çocuk sayısına bakıldı [18].
Tüm olgular için MS tanı kriteri olarak 2010 McDonald tanı kriterleri kullanıldı [63].
2010 yılından önce MS tanısı alanlar 2010 McDonald tanı kriterlerine göre yeniden
değerlendirilerek çalışmaya dahil edildi.
Çalışma verilerinde atak, McDonald 2010 ölçütlerinde de esas alındığı üzere Schumacher
kriterlerinde tanımlandığı şekilde, klinik olarak en az 24 saat süreli, multipl skleroz dışında bir
açıklaması olmayan, genellikle kısmi ve tam düzelme gösteren nörolojik kötüleşme olarak
tanımlandı [59, 63].
Hastalık seyri Lublin ve Reingold tarafından tanımlanan şekilde ataklı yineleyici
(relapsing remitting-RRMS), primer progresif(PPMS) ve sekonder progresif(SPMS) multipl
skleroz olarak sınıflandırıldı [55].
İlk klinik demiyelinizan ataklar ve hastalık seyri boyunca hangi atakların baskın olduğu
semptomlarına göre sınıflandı.
Multipl skleroz’a bağlı özürlülük Kurtzke’nin Expanded Disability Status Scale (EDSS)
puanlaması ile değerlendirildi [81].
Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS) değerlerini hesaplamak için bu değerlerin
küresel ve yerel olarak hesaplanmasını ve buna dayalı Kruskal-Wallis testleri gerçekleştiren bir
program http://www-gene.cimr.cam.ac.uk/MSgenetics/GAMES/ adlı internet sitesinden
yüklenerek kullanıldı [79].
3.3.2. İstatistik testler
İstatistiksel analizler SPSS (Statistical Package For The Social Sciences) versiyon 15.0
kullanılarak gerçekleştirildi. Tanımlayıcı istatistik olarak normal dağılıma uyan kantitatif
verilerde ortalama ve standart sapma (SS), normal dağılıma uymayan verilerde ise ortanca ve
25 – 75. persentil değerleri verildi. Kalitatif verilerde frekans ve yüzdeler kullanıldı. Verilerin
normal dağılıma uyup uymadığının değerlendirmesi Kolmogorow Smirnov testi ve Shapiro
Wilk testleri ile gerçekleştirildi. Kalitatif verilerde fark analizleri için Ki kare testi kullanıldı.
İstatistiksel fark için 2x2 tablolarda herhangi bir gözdeki beklenen frekans değeri 5'in altında
22
ise Fisher'in kesin testinden yararlanıldı. RxC tablolar için ise bu durumda testin Fisher
Freeman Halton uzantısı kullanılarak değerlendirildi; ve ardından Adjusted Residuals
hesaplanarak her göze ait z skorları hesaplandı. Sonra bunların p değerine dönüşümleri
gerçekleştirildi ve Bonferroni düzeltmesi ile değerlendirildi. Çoklu tablolarda anlamlılığın
hangi gruptan kaynaklandığının belirlenmesi için, sonuçlar Bonferroni düzeltmesi ile
değerlendirildi. Normal dağılım göstermeyen kalitatif verilerde iki grup arasındaki
karşılaştırmalarda Mann Whitney U testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen kalitatif
verilerde ikiden fazla grup arasındaki karşılaştırmalarda Kruskal Wallis testi kullanıldı; ve
anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığının belirlenmesi için ikişerli karşılaştırma Mann
Whitney U testi kullanılarak yapılıp, Bonferroni düzeltmesi kullanılarak değerlendirildi.
Normal dağılım gösteren kalitatif verilerde iki grup arasındaki karşılaştırmalarda Student-t testi
(Levene testi ile birlikte) uygulandı. Anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi. Bonferroni
düzeltmesi ile değerlendirildiğinde ise anlamlılık için üçlü karşılaştırmalarda p<0,017 kabul
edildi. Çok gözlü (RXC) tablolarda Bonferroni düzeltmesi p=0,05 / göz sayısı olarak
hesaplandı.
23
4. BULGULAR
Bu çalışmada, multipl skleroz (MS) polikliniğine Ocak 2015 ve Kasım 2015 tarihleri
arasında başvuran, MS’li birey bilgilerine net ulaşılabilen ve ailede etkilenmiş tüm bireylerin
2010 McDonald kriterlerine göre kesin MS tanısı aldığı 50 aile klinik ve demografik özellikleri
açısından incelenerek, toplam 110 hasta değerlendirildi.
Bu ailesel MS çalışmasının bir alt grubu olarak Carter etkisinin araştırılması için,
poliklinik veritabanına kayıtlı toplam 200 multipleks aileye ait bilgiler gözden geçirildi.
Ebeveyn ve çocuğun 2010 McDonald kriterlerine göre kesin MS tanısı aldığı ve etkilenmiş
bireylerin bilgilerine net ulaşılabilen 20 aileden 40 hasta değerlendirildi.
Aşağıda belirtilen bulgular ilk çalışmamızdaki 110 hastaya ait olup Carter etkisinin
araştırıldığı ek çalışmamıza ait bulgular en sonda ayrı bir konu başlığı altında sunulmuştur.
4.1. Demografik özellikler
Toplam 50 aileye ait 110 hastadan 76(%69,1)’sı kadın 34 (%30,9)’ü erkekti. Hastalardan
49(%44,5)’unun birinci derece akrabasında, 19(%17,3)’unda ikinci derece akrabasında) ve
22(%20)’sinde üçüncü derece akrabasında MS hastalığı vardı. Uzak akrabalarında MS tanısı
olan 20(%18,2) hasta bulunmaktaydı. Hastaların 25(%22,7)’inin ebeveynleri arasında akraba
evliliği vardı (Tablo 2). Tüm grup içinde en yüksek ilişki 34 hasta ile kardeşler
arasındaydı(%30,8).
Tablo 2. Hastaların cinsiyet ve yakınlarında MS varlığına göre dağılımı
Değişken
n
%
Kadın
76
69,1
Erkek
34
30,9
1.derece
49
44,5
2.derece
19
17,3
3.derece
22
20
Uzak akraba
20
18,2
Var
25
22,7
Yok
85
77,3
Cinsiyet
Yakınında MS varlığı
Akraba evliliği
24
Tüm hastalar için hastalığın başlangıç yaşı ortanca değeri 27,5 (22,0-24,0) idi. Kadınlarda
hastalık başlangıç yaşı ortalama değeri 29,6 ± 8,9, erkeklerde başlangıç yaşı ortanca değeri 25,0
(19,0-30,75) bulundu (Tablo 3).
Tablo 3. Hastalık başlangıç yaşı değerleri
Hastalık başlangıç yaşı
Tüm grup
Kadın
Erkek
Ortanca
Ortalama ± Standart
Ortanca
(25-75. persantil)
sapma
(25-75. persantil)
27,5 (22-24)
29,6±8,9
25 (19-30,75)
1., 2. ve 3. derece akrabalık ilişkisi olanların hastalık başlangıç yaşı değerlerine
bakıldığında 1. derece akrabalık ilişkisi olan grup 31,1 ± 10,1 yaş ile en geç başlangıcın olduğu,
3. derece akrabalık ilişkisi olan grup 24,5 ± 7,9 ise en erken başlangıç yaşının olduğu gruptu
(Tablo 4). Üç grup arasındaki farkın ölçülmesinde Kruskal Wallis Testi Uygulandı. İstatistiksel
anlamlı fark saptandı. Farkın hangi gruplardan olduğunun anlaşılması için ikişerli
karşılaştırmalar Mann Whitney U testi ile gerçekleştirildi. Post hoc Bonferroni düzeltmesi
yapılarak p<0,017 anlamlı kabul edildi. İleri analizde istatistiksel anlamlı farkın “1.derece
akrabasında MS olanlar”da “Hastalık Başlangıç Yaşı” değerlerinin “3.derece Akrabasında MS
Olanlar”daki değerlere göre (p=0,016 z=-2,396) daha yüksek olmasından kaynaklandığı
bulundu.
Tablo 4. Akrabalık derecesine göre hastalık başlangıç yaşı değerleri
HASTALIK
BAŞLANGIÇ
YAŞI
1.DERECE
AKRABASINDA
MS OLANLAR
(n=49)
2.DERECE
AKRABASINDA
MS OLANLAR
(n=19)
3.DERECE
AKRABASINDA
MS OLANLAR
(n=22)
Ortalama± Standart
sapma
Ortanca (25-75.
persantil)
Ortalama± Standart
sapma
31,1 ± 10,1
27,0 (22,0 – 29,0)
24,5 ± 7,9
25
p
p=0,042
χ²=6,321
4.1.1. Paternal ve maternal geçiş özellikleri
Maternal ve paternal geçiş özellikleri açısından bakıldığında hastaların 19’unda paternal
akrabadan geçiş, 30’unda maternal akrabadan geçiş gözlendi. Paternal geçiş gösterenlerin 5’i
erkek (%26,3), 14’ü kadındı(%73,7). Maternal geçiş gösterenlerin 14’ü erkek (%46,7), 16’sı
kadındı(%53,3) (Tablo 5).
Tablo 5. Maternal ve paternal geçiş gösteren hastaların cinsiyete göre dağılımı
Maternal geçiş gösterenler (n=30)
Paternal geçiş gösterenler (n=19)
n (%)
n (%)
Kadın
16 (53,3)
14 (73,7)
Erkek
14 (46,7)
5 (26,3)
P
değeri
0,154
Paternal geçiş görülenlerden 2(%10,5)’sinin birinci derece akrabasında, 5(%26,3)’inin
ikinci derece akrabasında ve 12(%63,2)’sinin üçüncü derece akrabasında MS hastalığı vardı.
Bu grupta 2 hastanın ebeveynleri arasında akraba evliliği vardı (%10,5). Maternal geçiş
görülenlerden 13(%43,3)’ünün birinci derece akrabasında 7(%23,3)’sinin ikinci derece
akrabasında ve 10(%33,3)’unun üçüncü derece akrabasında MS hastalığı vardı. Bu grupta 6
(%20) hastanın ebeveynleri arasında akraba evliliği vardı. Paternal ve maternal geçiş görülen
hastalar, yakınlarında MS varlığı açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı fark
bulundu( χ2=6,437, p=0.04, ki kare testi) (Tablo 6). Bağımsız değişken üç düzeyli olduğu için
istatiksel anlamlılığın
hangi düzeyden kaynaklandığının saptanması için post-hoc analiz
yapılarak her göze ait “adjusted standardized residuals” hesaplandı. Sonrasında bu veriden her
göze ait ki-kare ve p değerleri oluşturulup Bonferroni düzelmesi ile p<0,0166 anlamlılık kabul
edilerek değerlendirildiğinde istatistiksel anlamlı farkın “1.derece akrabalık” olanlar arasındaki
farktan kaynaklandığı saptandı (χ2=21.75, p=0.0163).
26
Tablo 6. Yakınlarında MS varlığı ve akraba evliliği açısından maternal ve paternal geçiş
gösteren hastaların karşılaştırılması
Paternal geçiş
görülenler
Maternal geçiş
görülenler
n (%)
n (%)
1.derece
2 (10,5)
13 (43,3)
2.derece
5 (26,3)
7 (23,3)
3.derece
12 (63,2)
10 (33,3)
Var
2 (10,5)
6 (20)
Yok
17 (89,5)
24 (80)
Değişken
Yakınında
MS varlığı
Akraba
evliliği
χ2
P değeri
6,437
0,04
0,764
0,458
Paternal geçiş gösterenlerde hastalık başlangıç yaşı ortalama 22,8 ± 7,7 idi. Maternal
geçiş gösterenlerde hastalık başlangıç yaşı ortalama 27,2 ± 9,0 idi. Hastalık başlangıç yaşı
kıyaslamasında istatiksel açıdan anlamlı fark yoktu(z=-1,377, p=0,168) (Tablo 7).
Tablo 7. Hastalık başlangıç yaşı açısından maternal ve paternal geçiş gösteren hastaların
karşılaştırılması
Hastalık başlangıç
yaşı
Paternal geçiş
görülenler
Maternal geçiş
görülenler
Ortalama± Standart
sapma
Ortalama± Standart
sapma
22,8 ± 7,7
27,2 ± 9,0
P değeri
Z değeri
0,168
-1,377
4.2. Klinik özellikler
4.2.1. Başlangıç semptomu
Çalışmamızdaki hastaların başlangıç semptomuna göre sınıflamasında 39(%35,5)
hastada motor, 23(%20,9) hastada beyin sapı( çift görme, bulber bulgular), 21(%19,1) hastada
duysal ve 17(%15,5)
hastada optik nörit başlangıç belirtisi idi. Kalan 10(%9) hastanın
başlangıç semptomları serebellar, optikospinal, üriner veya anal sfinkter kusuru ve üveit idi.
27
Sıklık sırasına göre başlangıç semptomu olarak; erkeklerde 11(%32,4) hastada motor ve
11(%32,4) hastada beyin sapı semptomları eşit sayıda ve en sık görülürken, 5(%14,7) hastada
duysal ve 4(%11,8) hastada optik nörit azalan sıklıkta karşılaşılan bulgulardı. Kadınlarda
28(%36,8) hastada motor, 16(%21,1) hastada duysal, 12(%15,8) hastada beyin sapı ve
13(%17,1) hastada optik nörit başlangıç semptomuydu. Beyin sapı semptomu ile başlangıç
erkeklerde (%32,4) kadınlara( %15,8) göre 2 kat daha fazla idi. Paternal geçiş özellikli
hastalardan 6(%31,6)’sında duysal belirtiler başlangıç semptomu iken bunu sırasıyla 5(%26,3)
hastada motor, 4(%21,1) hastada beyin sapı ve 3(%15,8) hastada optik nörit izledi. Maternal
geçiş görülen hastalarda 11(%36,7) hastada motor, 7(%23,3) hastada beyin sapı, 6(%20)
hastada optik nörit ve 4(%13,3)
hastada optik nörit başlangıç semptomuydu. Başlangıç
semptomları kıyaslandığında paternal geçiş görülen hastalarda en sık benign bir semptom olan
duysal belirti ile başlangıç dikkat çekerken istatistiksel açıdan anlamlı fark yoktu(χ2=2.543,
p=0.679) (Tablo 8).
Tablo 8. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre başlangıç semptomlarının
karşılaştırılması
Hastalığın Başlangıç Semptomu
n (%)
P
değeri
Motor
Beyin
sapı
Duysal
Optik
Diğer
Tüm grup
39 (35,5)
23 (20,9)
21 (19,1)
17 (15,5)
10 (9)
Erkek
11 (32,4)
11 (32,4)
5 (14,7)
4 (11,8)
3 (8,8)
Kadın
28 (36,8)
12 (15,8)
16 (21,1)
13 (17,1)
7 (9,2)
Paternal geçiş
görülenler
5 (26,3)
4 (21,1)
6 (31,6)
3 (15,8)
1 (5,3)
0,386
0,679
Maternal geçiş
görülenler
Başlangıç
11 (36,7)
belirtilerini
polisemptomatik(birden
fazla
7 (23,3)
sayısına
4 (13,3)
göre
semptom)
6 (20)
2 (6,7)
monosemptomatik(tek
olarak
karşılaştırdığımızda
semptom)
ve
%59,1
ile
monosemptomatik başlangıç hakimdi. Kadın-erkek ve paternal-maternal geçişliler arasındaki
dağılım benzer olup istatistiksel açıdan anlamlı fark yoktu (χ2=0.258, p=0.612) (Tablo 9).
28
Tablo 9. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre başlangıç belirti sayılarının
karşılaştırılması
Hastalığın Başlangıç Belirti Sayısı
P değeri
n (%)
Monosemptomatik
Polisemptomatik
Tüm grup
65 (59,1)
45(40,9)
Erkek
21 (61,8)
13 (38,2)
0,703
Kadın
44 (57,9)
32 (42,1)
Paternal
10 (52,6)
9 (47,4)
Maternal
18 (60)
12 (40)
0,612
4.2.2. Ataklar sırasında baskın semptomlar
Çalışmamızdaki hastaların geçirdikleri ataklar sırasında baskın semptomları 62
(%56,4)hastada motor, 19(%17,3) hastada beyin sapı (çift görme, bulber bulgular), 15 (%13,6)
hastada duysal ve 11(%10,0) hastada optik nörit idi. Kadın ve erkeklerde en sık baskın atak
semptomu motor belirtiler iken, ikinci sıklıkla erkeklerde %29,4 ile beyin sapı semptomları yer
alırken, kadınlarda %17,1 ile duysal ataklar görüldü. Baskın atak semptomları kıyaslandığında
kadın ve erkekler arasında istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (Tablo 10).
Paternal(%47,4) ve maternal(%46,7) geçiş özelliğine göre sınıflanan hastalar arasında en
sık karşılaşılan baskın atak semptomu motor belirtiler idi. İkinci sıklıkta görülen baskın atak
belirtisi maternal geçiş görülen hastalarda %30 ile beyin sapı semptomları iken, paternal geçiş
görülen hastalarda %31,6 ile duysal semptomlardı. Ataklara hakim olan semptomlar paternal
ve maternal gruplar arasında karşılaştırıldığında istatiksel açıdan anlamlı fark yoktu (Tablo 10).
29
Tablo 10. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre baskın atak semptomlarının
karşılaştırılması
Hastalığın Baskın Atak Semptomu
P
değeri
n (%)
Tüm grup
Cinsiyete
göre
Genetik
geçişe
göre
Kadın
Motor
Beyin sapı
Duysal
Optik
Diğer
62 (56,4)
19 (17,3)
15 (13,6)
11 (10,0)
3 (%2,7)
43 (56,6)
9 (11,8)
13 (17,1)
9 (11,8)
2 (2,6)
0,122
Erkek
19 (55,9)
10 (29,4)
2 (5,9)
2 (5,9)
1 (2,9)
Maternal
14 (46,7)
9 (30,0)
2 (6,7)
5 (16,7)
0
Paternal
9 (47,4)
2 (10,5)
6 (31,6)
2 (10,5)
0
0,098
4.2.3. Hastalık seyir tipi
Hastaların 77’si RRMS (%70,0), 32’si SPMS (%29,1) ve sadece 1’i PPMS (%0,9) idi.
Erkek-kadın ve paternal-maternal geçiş görülen hastalarda dağılım benzerdi; ve
aralarında anlamlı fark yoktu(χ2=2.063, p=0.224) (Tablo 11).
Tablo 11. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre MS tiplerinin karşılaştırılması
MS Tipi
n (%)
RRMS
SPMS
PPMS
77 (70)
32 (29,1)
1 (0,9)
Kadın
55 (72,4)
20 (26,3)
1 (1,3)
Erkek
23 (67,6)
11 (32,4)
0
Maternal
24 (80)
6 (20)
0
Paternal
18 (94,7)
1 (5,3)
0
Tüm grup
30
P değeri
χ2
0,567
1,295
0,224
2,063
4.2.4. İlk 5 yıldaki atak sayısı
İlk 5 yıldaki atak sayısı ortanca değeri 2,0 (2,0-4,0) idi. Bu değer erkek-kadın ve paternalmaternal geçiş görülen hastalardaki ortanca değer ile eşitti.
4.2.5. İlk 2 atak arası süre
İlk 2 atak arası süre ortanca değeri 24,0 (11,5-44,5) ay idi. Bu süre erkeklerde 14,0 (11,543,5) ve kadınlarda 24,0 (11,25-45,25) ay idi. Erkeklerde ilk 2 atak arası süre 10 ay daha kısa
olmasına rağmen Mann-Whitney-U testine göre anlamlı fark bulunmadı (p=0,939; z=-0,076)
(Tablo 12).
Bu süre paternal geçiş görülenlerde 24,0 (12,0-46,0) ay ve maternal geçiş görülenlerde 3
ay daha kısa olup 21,0 (7,0-36,0) ay idi. İstatistiksel açıdan anlamlı fark görülmedi (p=0,488;
z=-0,693) (Tablo 12).
Tablo 12. İlk iki atak arası sürenin tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre dağılımı
İlk 2 atak arası geçen süre
(ortanca, 25-75. Persantil)
Tüm grup
24 (11,5-44,5)
Erkek
14 (11,5-43,5)
Kadın
24 (11,25-45,25)
Paternal geçiş görülenler
24 (12,0-46,0)
Maternal geçiş görülenler
21 (7,0-36,0)
P değeri
Z değeri
0,939
-0,076
0,488
-0,693
4.2.6. Sekonder progresyon
Hastalığı sekonder progresif MS fazına geçen toplam 32 (%29,4) hasta vardı. Bu
hastalardan 20 (%26,7)’si kadın hasta iken, 12 (%35,3)’si erkekti.
Multipl skleroz’un progresif döneme girme yaşı ortalama değeri 54,8 ± 11,5 idi.
Progresif olma yaşı ortalama değeri erkeklerde 53,0 ± 11,6 iken kadınlarda 55,9 ± 11,5 idi.
Erkeklerde kadınlara göre 3 yıl daha erken progresyon dikkati çekerken istatistiksel olarak
anlamlı fark yoktu(t=-0,734, p=0,469). Paternal geçiş görülen hastalardan sadece bir hastada
progresyon saptanmış olup progresif olduğu yaş 44 idi. Maternal geçiş görülen hastalarda bu
değer 43,0 ± 8,3 idi (Tablo 13).
31
Tablo 13. Progresif olma yaş ortalamasının tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre
karşılaştırılması
Progresif Olma Yaşı
(ortalama± standart sapma)
Tüm grup
54,8 ± 11,5
Erkek
53,0 ± 11,6
Kadın
55,9 ± 11,5
Paternal geçiş görülenler
P değeri
t değeri
0,469
-0,734
44 (sadece 1 hastada progresyon)
Maternal geçiş
görülenler
43,0 ± 8,3 (31 hasta)
Tüm hastalar için hastalık başladıktan sonra progresyon gösterene dek geçen süre
ortalama değeri 12,3 ± 8,2 yıl idi. Bu süre erkeklerde 12,1 ± 7,1 yıl iken, kadınlarda 12,5 ± 9,0
yıl idi. Paternal geçiş görülen ve progresyon gösteren tek hastada bu sure 9 yıl iken, maternal
geçiş görülenlerde 18,0 ± 11,0 yıl ile dikkat çekiciydi (Tablo 14).
Tablo 14. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre ilk ataktan sonra hastalığın progresif olma
süresinin karşılaştırılması
Progresif Olma Süresi
(ortalama± standart sapma)
Tüm grup
12,3 ± 8,2
Erkek
12,1 ± 7,1
Kadın
12,5 ± 9,0
Paternal geçiş görülenler
9 (1 hastada progresyon mevcuttu)
Maternal geçiş görülenler
18,0 ± 11,0 (31 hasta)
P değeri
t değeri
0,907
0,117
4.2.7. İlk Atakta Düzelme
Bu hasta serisinde, ilk ataktan tam düzelen 89(%80,9) sekelli düzelen 21(%19,1) hasta
vardı.
Erkeklerde ilk ataktan tam düzelen 24(%70,6) sekelli düzelen 10(%29,4) hasta vardı.
Kadınlarda ilk ataktan tam düzelen 65(%85,5) sekelli düzelen 11 (%14,5) hasta vardı. Paternal
32
geçiş görülenlerde ilk ataktan tam düzelen 18(%94,7) sekelli düzelen 1 (%5,3) hasta vardı.
Maternal geçiş görülenlerde ilk ataktan tam düzelen 24(%80,0) sekelli düzelen 6 (%20,0) hasta
vardı (Tablo 15).
Tablo 15. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre ilk ataktan sonra hastalığın düzelme
oranlarının dağılımı
İlk Atak Sonrası Düzelme
n (%)
Tam Düzelme
Sekelli Düzelme
Tüm grup
89 (80,9)
21 (19,1)
Erkek
24 (70,6)
10 (29,4)
Kadın
65 (85,5)
11 (14,5)
Paternal geçiş görülenler
18 (94,7)
1 (5,3)
Maternal geçiş görülenler
24 (80)
6 (20)
4.2.8. EDSS
Çalışmaya katılan hastaların Ocak 2015 ve Kasım 2015 tarihleri arasında
değerlendirilmeleri sonucu hesaplanan EDSS ortanca değeri 3,0 (1,5-6,0) idi. Bu değer erkek,
kadın ve maternal geçiş görülen gruplarda eşitti. Paternal geçiş görülenlerin EDSS ortanca
değeri 2,0 (1,0-3,0) idi (Tablo 16).
Tablo 16. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre EDSS skorlarının karşılaştırılması
EDSS
(ortanca, 25-75. Persantil)
Tüm grup
3 (1,5-6)
Erkek
3 (1,5-6)
Kadın
3 (1,5-6)
Paternal geçiş görülenler
2 (1-3)
Maternal geçiş görülenler
3 (1,5-6)
33
P değeri
Z değeri
0,925
-0,094
0,160
-1,406
4.2.9. MSSS
Çalışmaya katılan tüm hastalar için MSSS ortanca değeri 3,4 (1,6-6,4) idi. Bu değer
erkekler için 3,3 (1,4-6,5), kadınlar için 3,6 (1,6-6,3) idi.
Hastalık süresi, maternal geçiş görülen hastalar için ortanca değeri 10,0 (3,7-19,2) iken,
paternal geçiş görülen hastalarda ortalama değeri 14,4 ± 9,2 idi.
Paternal geçiş görülenler için MSSS ortanca değeri 1,6 (0,6-2,9) olup, maternal geçiş
görülenler için 4,5 (2,1-6,7) idi ve aralarındaki fark Mann Whitney-U testine göre anlamlı
bulundu (p=0,016 ; z=-2,411) (Tablo 17).
Tablo 17. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre MSSS skorlarının karşılaştırılması
MSSS
(ortanca, 25-75. Persantil)
Tüm grup
3,4 (1,6-6,4)
Erkek
3,3 (1,4-6,5)
Kadın
3,6 (1,6-6,3)
Paternal geçiş görülenler
1,6 (0,6-2,9)
Maternal geçiş görülenler
4,5 (2,1-6,7)
P değeri
Z değeri
0,869
-0,165
0,016
-2,411
1., 2. ve 3. derece akarabalık ilişkisine göre MSSS değerlerine bakıldığında ise üç grup
arasındaki farkın ölçülmesi için Kruskal Wallis Testi Uygulandı. İstatistiksel anlamlı fark
saptanmadı (Tablo 18).
Tablo 18. Akrabalık derecesine göre MSSS değerleri ve 3 grubun karşılaştırılması
1.DERECE
AKRABASINDA
MS OLANLAR
(n=49)
2.DERECE
AKRABASINDA
MS OLANLAR
(n=19)
3.DERECE
AKRABASINDA
MS OLANLAR
(n=22)
Ortalama± Standart
sapma
Ortanca (25-75.
persantil)
Ortalama± Standart
sapma
4,3 ± 3,1
2,6 (1,13 – 6,38)
4,5 ± 3,1
34
p
p=0,527
χ²=1,280
4.2.10. Tedavi
Hastaların 95’i(%86,4) hastalık seyrini değiştirmeye yönelik tedavi alıyordu (Tablo 19).
İlk ataktan sonra tedaviye başlama süresi ortanca değeri 3,0 (1,0-12,0) idi. Bu süre kadın veya
erkeklerde eşitti. Paternal ve maternal geçiş görülen iki grupta da bu süre için ortanca değeri 2
yıl idi (Tablo 20).
Tablo 19. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre tedavi alma durumları
Hastalık seyrini
değiştirmeye yönelik tedavi
alanlar
Hastalık seyrini
değiştirmeye yönelik
tedavi almayanlar
n,%
n,%
Tüm grup
95 (86,4)
15 (13,6)
Erkek
29 (85,3)
5 (14,7)
Kadın
66 (72,4)
10 (27,6)
Paternal geçiş görülenler
18 (%94,7)
1 (%5,3)
Maternal geçiş görülenler
23 (%76,7)
7 (%23,3)
Tablo 20. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre ilk ataktan sonra tedaviye başlayana kadar
geçen süre ortalamaları
İlk ataktan sonra tedaviye
başlama süresi
P değeri
Z değeri
0,544
-0,606
0,841
-0,201
(ortanca, 25-75. Persantil)
Tüm grup
3 (1-12)
Erkek
3,0 (1,0-13,5)
Kadın
3,0 (1,0-9,25)
Paternal geçiş görülenler
2,0 (1,0-8,2)
Maternal geçiş görülenler
2,0 (1,0-11,0)
Tedavi alan hastalar MSSS açısından karşılaştırıldığında tedavi alan hastalarda MSSS
ortalama değeri 4,5 ± 3,4 iken, tedavi almayan hastalarda bu değer 3,4 (1,6 – 6,2) idi. Hastalık
seyrini değiştiren tedavi alan ve alamayan hastalarda ilk 2 atak arası geçen süreye bakıldığında
35
tedavi alanlarda bu süre için ortanca değeri 15,0 (11,0 – 43,0) ay iken, almayanlarda bu süre
için ortanca değeri 28,0 (10,7 – 63,0) ay idi. Bu değerlerin homojen bir grupta çalışılarak
karşılaştırma yapılmasının uygun olduğu düşünüldüğü için istatiksel değerlendirmeye alınmadı
(Tablo 21).
Tedavi almayan hastaların MSSS değerinin düşük olması ve iki atak arası sürenin görece
uzun olması, bu hastaların hastalık seyirlerinin iyi gittiği ve bu nedenle ilaç kullanmaya gerek
görülmediği şeklinde yorumlandı. Tedaviyi değerlendirmek açısından gerçek bir bilgiye
ulaşabilmek için daha homojen bir grupta yapılacak çalışmalara ihtiyaç olduğu sonucuna
varıldı.
Tablo 21. Tedavi alan ve almayan hastaların MSSS değerleri ve iki atak arası geçen süre
açısından değerlendirilmesi
MSSS (ort±standart sapma veya
ortanca (25.-75. Persantil))
İlk 2 atak arası geçen süre
(ortanca (25.-75. Persantil))
Hastalık seyrini
değiştiren tedavi
alanlar
Hastalık seyrini
değiştiren tedavi
almayanlar
4,5 ± 3,4
3,4 (1,6 – 6,2)
15 (11– 43)
28 (10,7 – 63)
4.2.11. Diğer
Anne- baba arasında akraba evliliği bulunan bir ailede toplam 3 kız kardeşin hepsi MS
tanısı ile takip ediliyordu. Bu kız kardeşlerden biri RRMS, biri SPMS ve biri de PPMS idi. Tüm
çalışmamızdaki tek PPMS olan bu hastamızın oğlu RRMS tanısı ile takip ediliyordu.
4.3. Carter etkisi
Carter etkisinin araştırılması için, poliklinik veritabanına kayıtlı toplam 200 multipleks
aileye ait bilgiler gözden geçirildi. Ebeveyn ve çocuğun 2010 McDonald kriterlerine göre kesin
MS tanısı aldığı ve etkilenmiş bireylerin bilgilerine net ulaşılabilen 20 aileden 40 hasta
değerlendirildi.
14 anne ve 6 baba MS tanısı almıştı. Hasta annelerin toplamda hastalıktan etkilenmiş 14
çocuğu ve etkilenmemiş 28 çocuğu vardı. Hasta babaların toplamda hastalıktan etkilenmiş 6
çocuğu ve etkilenmemiş 5 çocuğu vardı (Tablo 22).
36
Baba-çocuk hasta oranı(%54,55), anne-çocuk hasta oranından(%33,33) fazla olmasına
rağmen aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı(p=0.20, Ki-Kare testi).
Tablo 22. MS tanısı alan anne ve babaların çocuklarının değerlendirilmesi
Değişken
MS tanısı alan anne (n=14)
MS tanısı alan baba (n=6)
Hastalıktan
etkilenmiş
çocuk
Kız
6
4
Erkek
8
2
Hastalıktan
etkilenmemiş
çocuk
Kız
15
3
Erkek
13
2
37
5. TARTIŞMA
1980’lerden bu yana MS hastalarında 2:1 kadın ve erkek oranından söz ediliyor olsa da
günümüzde kadın /erkek dağılımının 3:1 oranını aştığını bildiren farklı popülasyon çalışmaları
vardır [30, 31]. Kanada’dan bildirilen bir çalışmada son 60 yılda bu oranın kadın lehine büyük
bir artış gösterdiği bildirilmektedir [82]. Bu hızlı artış, özellikle MS hastalığı olan evlatlıkları,
anne veya babadan birinin ortak olduğu kardeşleri, üvey kardeşleri ve ikinci dereceden
akrabaları değerlendiren önceki geniş toplum tabanlı çalışmalar göz önünde tutulduğunda,
çevresel faktörler lehine yorumlanmıştır [11, 21, 83, 84]. Bowe ve Chitnis bildirdikleri güncel
bir derlemede cinsiyetin hastalık ortaya çıkışı ve hastalığın seyri üzerine etkisini, çevresel
(sigara kullanımı, gonadal hormonlar, D vitamini, diyet, obezite, göç, EBV) ve genetik
faktörleri tartışan birçok çalışma özetlenmiştir [85]. Sonuç olarak ‘‘Öyle görülüyor ki genler ve
çevre arasında epigenetik düzenlemeye sebep olan cinsiyete özgü bir etkileşim söz konusudur.’’
[85]
Oldukça güncel olarak Arjantin’den bildirilmiş bir ailesel MS çalışmasında bulunan
2.7:1 oranı kadın sayısının ailesel olgular arasında da arttığına işaret etmektedir [32]. Bizim
çalışmamıza dahil edilen hastalarda saptanan 2.2:1 kadın erkek oranı, Westerlind ve ark. 2014
yılında İsveç’ten bildirdikleri çalışmadaki ailesel MS kadın erkek oranına yakın bulunmuştur
[10].
Ailesel olguların görülmesiyle nitelenen MS hastalığının, ailenin diğer bireylerinde veya
akrabalarında ortaya çıkma riski, genel popülasyona göre yüksektir [9, 10]. Coğrafi altyapı,
izlem süresi, cinsiyet ve tanı koyma stratejileri arasındaki farklılıklara bağlı olarak MS, diğer
aile bireylerinde %5-26 oranında ortaya çıkar [1, 11]. Ailesel nüks oranlarını bildiren çeşitli
çalışmalar, coğrafi bölgeler arasındaki önemli farkı ortaya koymuştur [9, 86, 87]. İstanbul
Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji kliniği, MS ve Miyelin Hastalıkları polikliniği veri tabanına
göre bu oran %4 bulunmuştur ve geçen sürede %5’e yükselmiştir [43, 88].
Çalışmamızda yer alan hastaların diğer hasta akrabası ile yakınlık düzeyine bakıldığında
%44 ile en fazla sayıyı 1. derece akrabalar oluşturmuştur. Tüm akraba grupları içinde en yüksek
ilişki %30,8 oranıyla kardeşler arasında bulunmuştur. Ailesel MS görülme sıklığının (%6,12)
nispeten
yakın
oranda
bulunduğu
Brezilya’dan
bildirilen,
23
multipleks
ailenin
değerlendirildiği bir çalışmada da en yüksek ilişkinin birinci derece akrabalar ve özellikle
kardeşler arasında olduğu gösterilmiştir [87]. Ailesel MS görülme sıklığının en yüksek olduğu
bölgelerden bildirilen birçok çalışma da bu bilgiyi doğrulamıştır [10, 23, 86, 89]. Kardeşlerin
38
benzer çevresel koşulları paylaşacağı öngörüldüğünde bu çalışmalar çevresel faktörlerin MS
gelişimi üzerindeki etkisini desteklemektedir. O’Gorman ve arkadaşlarının Avustralya’dan
bildirdikleri bir çalışmada da en yüksek riskin özellikle kız kardeşler arasında olduğu
bildirilmiştir [23]. Bahsettiğimiz tüm bu çalışmalardan farklı olarak Saskatoon’dan bildirilen
ailesel MS üzerine bir prevelans çalışmasında hastalığın ortaya çıkmasında en yüksek riskin
anne-kız arasında olduğu saptanmıştır. Yine bu çalışmada ilginç olan her ne kadar kardeşler
arası risk çok yüksek bulunsa da erkek kardeşler arasındaki riskin kız kardeşlere oranla daha
yüksek bulunmuş olmasıdır [22]. Burada tartışılması gereken ailesel ya da sporadik olsun
MS’de kadın baskınlığının nedeni olarak cinsiyetten ziyade, tüm cinsiyetler için ortak olan X
kromozomunun çevresel koşullarla etkileşime daha duyarlı olduğunu düşündürmesidir.
Ailesel MS’in kalıtım özelliklerini inceleyen birçok çalışma yapılmıştır. Hastalığın
maternal veya paternal akrabalardan geçişi inceleyen çalışmalardan 24 multipleks aileyi
değerlendiren bir çalışmada, maternal akraba ile ilişki paternal akraba ile ilişkiye göre 3,9 kat
yüksek saptanmış ve istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur [90]. Herrera ve arkadaşlarının 2.
derece akrabalık ilişkisi olan ailesel MS hastalarını değerlendirdiği çalışmasında maternal geçiş
paternal geçişe göre istatiksel olarak anlamlı bir şekilde yüksek bulunmuştur [84]. Ebers ve
arkadaşlarının MS hastası olan anne veya babadan biri ortak olan kardeşler üzerinde ebeveyn
cinsiyetinin etkisini araştırmak üzere yapılan çalışmalar maternal etkinin baskın olması lehine
sonuçlanmıştır [91]. Oysa tüm bu çalışmaların aksine Westerlind ve arkadaşlarının bildirdiği
çok yeni bir çalışma paternal ve maternal akrabalarda nispi riskin eşit olduğunu bildirmiştir
[10]. Önceki çalışmaların sonuçlarını destekler şekilde, çalışmamızda bu oran maternal geçiş
lehine artmış bulunmuştur (>1,5 kat).
Bu çalışmada paternal ve maternal geçiş görülen hastalar, yakınlarında MS varlığı
açısından araştırılmıştır. Paternal geçiş görülenlerden 2 (%10,5)’sinin birinci derece
akrabasında(ebeveyninde), 5 (%26,3)’inin ikinci derece akrabasında ve 12 (%63,2)’sinin
üçüncü derece akrabasında MS hastalığı vardır. Bu grupta 2 hastanın ebeveynleri arasında
akraba evliliği vardır (%10,5). Maternal geçiş görülenlerden 13 (%43,3)’ünün birinci derece
akrabasında(ebeveyninde), 7 (%23,3)’sinin ikinci derece akrabasında ve 10 (%33,3)’unun
üçüncü derece akrabasında MS hastalığı vardır. Bu grupta 6 (%20) hastanın ebeveynleri
arasında akraba evliliği vardır. Paternal ve maternal geçiş görülen hastalar, yakınlarında MS
varlığı açısından karşılaştırıldığında aralarındaki fark maternal geçiş yönünde istatiksel olarak
anlamlı bulunmuştur ( χ2=6,437, p=0.04, ki kare testi) ve bu farkın da ebeveynler arasındaki
farktan ileri geldiği görülmüştür (χ2=21.75,
39
p=0.0163, ki kare testi). Maternal geçiş
görülenlerde en yüksek geçiş oranının anneden (%44,5) olduğu görülürken, paternal geçiş
görülenlerde en yüksek oran kuzenler (%63,2) arasında bulunmuştur. MS’in “proband”’a, yani
bir ailenin genetik çalışma için başlangıç noktası olarak kabul edilen kişiye genetik uzaklığıyla
pozitif ilişki göstermediği bildirilmiştir [12]. Buna göre MS hastalığı için Mendelyen
kalıtımdan söz edilemez. Sadovnick, MS hastalarında cinsiyete göre genetik yatkınlıkta etkili
olan faktörler üzerine bir derlemesinde hastalıktan etkilenmemiş annelerin, etkilenmemiş
babalara kıyasla hastalığı iletmekte (genetik, çevresel veya her faktörün etkileşimleri) daha
yüksek bir risk altında olduğunu belirtmiştir [36]. Bu çalışmalar göz önünde
bulundurulduğunda, bizim çalışmamızda anne ağırlığının olduğunu gösteren bu sonuç hastalık
geçişinde genetik yük ile birlikte intrauterin döneme ait faktörlerin de çocukta MS gelişimi
açısından etkili olabileceğini düşündürmüştür [92].
Literatürde ailesel ve sporadik MS hastalarını demografik, klinik ve genetik açıdan
karşılaştıran çalışmalar bulunmaktadır [1, 9, 24, 25, 93]. Ancak maternal veya paternal geçiş
görülmesi özelliğine göre ayırıldığında hastaların ne gibi farklar gösterdiğine dair literatürde
çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmanın klinik kolunda özellikle paternal ve maternal geçiş
görülen MS hastalarının klinik özellikleri üzerine durulmuş ve bu hastaların kliniklerini
tanımamıza yardımcı olacağı düşüncesiyle birçok parametre karşılaştırılmıştır.
Bu çalışmada tüm hastalar için hastalığın başlangıç yaşı ortanca değeri 27,5 (22,0-24,0)
bulunmuştur. Kadınlarda hastalık başlangıç (29,6 ± 8,9 yaş) ve erkeklerde hastalık başlangıç
yaşı (25,0 (19,0-30,75)) değerleri ile MS hastalarında görülen hastalık ortaya çıkma yaşına
yakın değerlerdir (Erkek:25 yaş, Kadın:24 yaş) [94]. Westerlind ve arkadaşları ailesel MS
hastaları arasında hastalık başlama yaşının ortalama 33,7 yaş olduğunu bildirmişlerdir [10]. MS
görülme sıklığının ve ailesel MS prevelansının diğer ülkelere kıyasla yüksek olduğu
Kanada’dan bir çalışmada hastalığın başlangıç yaşı paternal ve maternal geçiş görülenlerde
ortalama 30 yıl ile daha yaşlı bulunmuş böylece genetik yükün hastalık başlangıç yaşına
etkisinin olmadığı bildirilmiştir [94]. Çalışmamızda hastalık başlangıç yaşı paternal geçiş
görülenlerde (22,8 ± 7,7), maternal geçiş görülenlere (27,2 ± 9,0) göre ortalama 4 yıl daha erken
olmasına rağmen istatiksel açıdan anlamlı fark bulunmamıştır. Bu çalışmanın sonuçları, genetik
yük ile hastalık başlangıç yaşı arasında bir ilişki olmadığını desteklemiştir.
Ebers ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ailesel olgular içinde en çok duysal
semptomlar ile başlangıç bildirilmiştir [9]. Çalışmamızda hastaların tümüne bakıldığında en
çok motor semptom ile başlangıç dikkati çekmiştir. Paternal ve maternal geçiş görülenlerde
başlangıç semptomları karşılaştırıldığında istatiksel açıdan anlamlı fark görülmezken, paternal
40
geçiş görülen hastalarda en sık benign bir semptom olan duysal semptom ile başlangıç dikkati
çekmiştir. Bu sonuç paternal geçişli hastaların daha iyi seyirli olabileceğine işaret etmektedir.
Maternal geçiş görülen hastalarda ise başlangıç semptomu olarak en çok motor semptomlar
görülmüştür ve bu sonuç da maternal geçiş görülen hastaların prognozlarının kötü olabileceğini
düşündürmüştür. Bununla birlikte maternal geçiş görülen grupta MSSS değerlerinin paternal
gruba göre yüksek saptanması da bu düşünceyi destekler görünmektedir.
Başlangıç
belirtileri
sayısına
göre
karşılaştırıldığında
hastalıkta
%59,1
ile
monosemptomatik başlangıç hakimdir. Bu değer çalışmamızda kadın veya erkek, maternal
veya paternal geçiş görülen tüm hastalar için benzerdir. Bu durum sporadik olgularla benzerlik
göstermektedir. Örneğin İran’dan bildirilen güncel bir çalışmadaki oran (%61,2) çok yakındır
[95].
Çalışmamızda tüm hasta grupları için hastalık boyunca en sık görülen baskın atak
semptomu motor belirtilerdir. Paternal geçiş görülen hastalarda duysal semptomlar ile giden
ataklarla daha sık karşılaşılmış olması, maternal geçiş görülenlerin daha ağır bir kliniğe sahip
olabileceğine yönelik başka bir ipucu olarak düşünülmüştür. Diğer yandan ataklara hakim olan
tüm
semptomlar
kadın-erkek
ve
paternal-maternal
geçiş
görülen
gruplar
içinde
karşılaştırıldığında istatiksel açıdan anlamlı fark bulunmamıştır.
Prognoza etkisi olduğu düşünülen ilk 5 yıldaki atak sayıları tüm gruplar için ortalama 2
yıl bulunmuştur. İki atak arası süre erkeklerde kadınlara göre 10 ay daha kısa bulunurken
istatiksel açıdan anlamlı fark bulunmamıştır. Sporadik vakalarda hastalığın erkeklerde daha
kötü seyirli olduğu görüşünü desteklememesiyle bu fark dikkat çekicidir. Maternal geçiş
görülenlerde iki atak arası süre paternal geçiş görülenlere göre 3 ay kısa bulunmasına rağmen
istatiksel açıdan anlamlı bulunmamıştır. İlk ataktan düzelme oranları kadın-erkek ve paternalmaternal geçiş görülen gruplar içinde karşılaştırıldığında istatiksel açıdan anlamlı fark
bulunmamıştır.
Koch ve arkadaşlarının 82 ailesel hastayı sporadik olgularla kaşılaştırdıkları bir çalışmada
ailesel hastaların sahip oldukları hastalık seyir tipi sırasıyla SPMS(%50), PPMS(%28) ve
RRMS(%22) şeklindeyken [24], çalışmamızda genel MS popülasyonunda görüldüğü sırayla
RRMS(%70), SPMS(%29,1) ve PPMS(0,9) şeklindeydi.
Ailesel MS hastalarının sekonder progresyona girdikleri süre Ebers ve arkadaşlarının
bildirdiği çalışmada 3 farklı akrabalık ilişkisine göre ayırıp verdiği değerler hesaplanarak
ortalama 11,5 yıl olarak saptanmıştır [9]. Çalışmamızda bu süre 12,3 yıl ile yakın bir değer
41
olarak bulunmuştur. Koch ve arkadaşlarının bildirdiği çalışmada, sekonder progresif hastalık
sürecine giren 41 hasta için bu süre 9,5 yıl ile daha erken bulunmuştur [24]. Yine bu çalışmada
hastaların sekonder progresyon sürecine geçtikleri yaş 40 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada,
hastalığın erkeklerde (53 yaş), kadınlara (56 yaş) göre 3 yıl daha erken sekonder progresyona
geçtiği dikkati çekerken istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Sekonder progresyon
paternal geçiş görülen tek bir hastada saptanmış olup, maternal ve paternal geçiş görülenler
arasında istatiksel değerlendirme yapılamamıştır. Aileler içinde MS’in tüm seyir tiplerinin
görüldüğü ve dört bireyin MS tanısı aldığı multipleks bir aile dikkati çekmiştir. Anne-baba
arasında akraba evliliği bulunan bu ailede toplam 3 kız kardeşin hepsi MS tanılı olup, kız
kardeşlerden biri RRMS, biri SPMS ve biri de PPMS tipi seyir göstermektedir. Tüm
çalışmamızdaki tek PPMS olan bu hastamızın oğlu da RRMS tanısı ile takip edilmektedir.
RRMS ve PPMS’in farklı patogenezlere sahip olduğunu bildiren yayınlar göz önünde
bulundurulduğunda benzer ailelerin genetik incelemelerinin, bu farklılığın daha iyi
anlaşılmasına katkı sağlayacağı düşünülmüştür [2, 19].
MSSS, hastalığın seyrinin belirlenmesi için geliştirilmiş oldukça kullanışlı bir yöntemdir.
Engelliliği saptamada en çok kullanılan ve kabul edilmiş diğer bir yöntem EDSS
hesaplanmasıdır. Ancak bu yöntem hastalığın şiddetini bütünüyle değerlendirmekten uzaktır.
Hastalık süresi ve EDSS baz alınarak geliştirilen bir yöntem olan MSSS, hastanın sadece bir
kez değerlendirilmesi söz konusu dahi olsa hastalığın sürecini anlamamıza yarayan sayısal
değerler verir [79]. Hastalık süreçlerini daha iyi değerlendireceği düşüncesiyle bu çalışmada
hastalar değerlendirilirken MSSS değerleri kullanılmıştır. Erkek MS hastalarının kadınlara göre
daha ağır seyirli olduğu kabul edilmiştir [5]. Ancak çalışmamızda kadın ve erkek hastaların
MSSS değerleri birbirine çok yakın bulunmuştur. Bu sonuçlar genetik yükün cinsiyete göre
hastalık seyri açısından bir anlam ifade etmediğini düşündürmüştür. Türkiye’den ailesel MS
hastalarının içinde bulunduğu geniş hasta sayısı içeren bir çalışmada sadece 1. derece akrabalık
ilişkisi olan hastalar ele alınmış ve hastalık seyri MSSS değerleri kullanılarak
değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya göre ailesel özelliklerin hastalık seyri üzerinde anlamlı bir
etkisi bulunmamıştır [39]. Çalışmamızda 1.,2. ve 3. derece akrabalar MSSS değerleri açısından
karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunmamıştır.
Bu çalışmadaki başlıca hedeflerden biri olan maternal veya paternal geçiş görülenlerde
hastalığın nasıl seyrettiği sorusu bu iki grup arasındaki MSSS değerlerinin karşılaştırılması ile
yanıt bulmuştur. Maternal geçiş görülenlerde (4,5) bu değer, paternal geçiş görülenlere (1,6)
göre anlamlı bir şekilde yüksektir ( p=0,016; z=-2,411, Mann Whitney-U testi). Bu sonuç her
42
iki grup için hastalık sürelerini vurguladığımızda daha anlaşılır olabilir. Hastalık süresi paternal
grup için yaklaşık 14 yıl iken, maternal grup için 4 yıl daha kısa yani 10 yıldır. Böylece hastalık
süresi maternal grupta daha kısa iken daha ağır seyretmiştir. Hastalık süresi daha kısa olmasına
karşın maternal geçiş görülen olgularda MSSS’nin anlamlı bir şekilde yüksek olması, maternal
geçişte prognozu etkileyebilecek genetik faktörlere dikkati çekmektedir. Bu etkininin, daha
fazla paternal ve maternal geçiş görülen hastayı içeren serilerde klinik olarak doğrulandıktan
sonra biyobelirteç ve moleküler genetik çalışmalarıyla araştırılması bu genetik faktörleri
belirlemede bilgi verici olabilir.
Ebeveynlerden hastalık geçişini daha iyi anlayabilmek ve poligenik hastalıkların
kalıtımıyla ilişkilendirilen Carter etkisini araştırabilmek için ek bir çalışma yapılmış ve
poliklinik veri tabanımızdaki tüm ailesel MS hastaları taranarak, ebeveyn ve çocuğun MS
olduğu aileler değerlendirmeye alınmıştır. Poligenik hastalıkların kalıtımıyla ilişkilendirilen
Carter etkisi ilk olarak 1961 yılında C.O. Carter tarafından ortaya atılmış ve 1969 yılında
bildirdiği araştırma makalesinde bunu ayrıntılı bir şekilde tartışmıştır [16]. Pilor stenozunda
tarif edilen hipoteze göre, hastalığın daha az sıklıkta görüldüğü kadın hastalarda, hastalığa ait
genetik yük daha fazladır dolayısıyla erkek hastalara göre hastalığı çocuklarına daha çok
iletirler [16]. Poligenik bir hastalık olan MS’in kadınlarda daha sık görüldüğü göz önünde
bulundurulduğunda, MS hastası erkeklerin daha büyük bir genetik yükü olması gerektiği ve
hastalığı çocuklarına aktarma oranının da kadınların çocuklarına aktarma oranından daha
yüksek olması gerektiği düşünülmüştür[26]. Carter etkisi son yıllarda ailesel MS ile ilgili
toplum tabanlı çalışmaların konusu olup, tartışma günümüzde de güncelliğini korumaktadır.
Kantarci ve arkadaşları hastalıktan etkilenen babaların, annelere göre hastalığı çocuklarına daha
çok aktardığını böylece Carter etkisinin görüldüğünü bildirirken, Herrera ve arkadaşları daha
fazla hasta sayısı ile yaptıkları çalışma sonucunda MS hastalığında Carter etkisinin söz konusu
olmadığını bildirmişlerdir. [17, 18] Westerlind ve arkadaşları ise Carter etkisini ekarte
edememişlerdir. [10] Çalışmamızda, baba-çocuk hasta oranı (%54,55), anne-çocuk hasta
oranından (%33,33) fazla saptanmasına rağmen aradaki fark istatistiksel açıdan anlamlı
bulunmamıştır (p=0.20, Ki-Kare testi); çalışmanın bütününe bakıldığında da maternal etkinin
göz ardı edilemeyeceği düşünülmüştür. Bu çalışma, Tip II hata (az sayıda çekirdek aile
içermesinden kaynaklanan) nedeniyle Carter etkisinden söz edecek ölçüde anlamlı
sonuçlanmamış olabilir. Bu soruya kesin bir cevap verebilmek için daha geniş hasta gruplarıyla
çalışmak gerekmektedir.
43
6. SONUÇLAR ve ÖNERİLER
Bu çalışmada, multipl skleroz (MS) polikliniğine Ocak 2015 ve Kasım 2015 tarihleri
arasında başvuran, 2010 McDonald kriterlerine göre kesin MS tanısı alan bireyler içeren, 50
aileden toplam 110 hasta klinik ve demografik özellikleri bakımından
incelenerek
değerlendirildi.
Bu ailesel MS çalışmasının alt grubu olan ebeyn-çocuk grubunda Carter etkisinin
araştırılması için, poliklinik veritabanına kayıtlı toplam 200 multipleks ailedeki, ebeveyn ve
çocuğun 2010 McDonald kriterlerine göre kesin MS tanısı aldığı, 20 aileden 40 hasta
değerlendirildi.
1. Hastaların 25(%22,7)’ nin ebeveynleri arasında akraba evliliği vardı.
2. Tüm hastalar için hastalığın başlangıç yaşı ortanca değeri 27,5 (22,0-24,0) idi. Bu
sonuç sporadik MS hastalarının başlangıç yaşından farklı değildi.
3. Maternal ve paternal geçiş özellikleri açısından bakıldığında hastaların 19’unda
paternal akrabadan geçiş, 30’unda maternal akrabadan geçiş gözlendi. Paternal ve
maternal geçiş görülen hastalar, yakınlarında MS varlığı açısından karşılaştırıldığında
istatiksel olarak anlamlı fark bulundu (χ2=6,437, p=0.04). İstatistiksel anlamlı farkın
“1.derece akrabalık” olanlar arasındaki farktan kaynaklandığı saptandı (χ2=21.75,
p=0.0163).
4. Hastaların başlangıç semptomuna göre sınıflamasında 39 (%35,5) hastada motor, 23
(%20,9) hastada beyin sapı (çift görme, bulber bulgular), 21 (%19,1) hastada duysal
ve 17 (%15,5) hastada optik nörit başlangıç belirtisi idi. Başlangıç belirtileri
karşılaştırıldığında, paternal geçiş görülen hastalarda en sık benign bir semptom olan
duysal belirti ile başlangıç dikkat çekmekle birlikte, istatistiksel açıdan anlamlı fark
bulunmadı. Her iki grup için de hastalığın en çok ve benzer oranda motor semptomlu
ataklarla seyrettiği görülürken, duysal semptomların hakim olduğu ataklar paternal
geçiş görülen hastalarda (%31,6), maternal geçiş görülen hastalara göre (6,7) daha sık
izlendi. Ataklar sırasında baskın olan semptomlar bu iki grup arasında
karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunmadı (χ²=6.273, p= 0.098).
5. Hastaların 77’si RRMS (%70,0), 32’si SPMS (%29,1) ve sadece 1’i PPMS (%0,9)
idi. Erkek-kadın ve paternal-maternal geçiş görülen hastalarda dağılım benzerdi; ve
aralarında anlamlı fark yoktu.
44
6. İlk 5 yıldaki atak sayısı ortanca değeri 2,0 (2,0-4,0) idi. Bu değer erkek-kadın ve
paternal-maternal geçiş görülen hastalardaki ortanca değer ile eşitti.
7. İlk 2 atak arası süre ortanca değeri 24,0 (11,5-44,5) ay saptandı. Bu süre paternal geçiş
görülenlerde 24,0 (12,0-46,0) ay ve maternal geçiş görülenlerde 3 ay daha kısa olup
21,0 (7,0-36,0) ay olup, aradaki fark istatistiksel açıdan anlamlı bulunmadı ( p=0,488;
z=0,693).
8. Multipl skleroz’un progresif döneme girme yaşı ortalama 54,8 ± 11,5 idi. Tüm
hastalar için, hastalık başladıktan sonra progresif döneme girinceye kadar geçen süre
ortalama 12,3 ± 8,2 yıl bulundu. Paternal geçiş görülen ve progresyon gösteren tek
hastada bu süre 9 yıl iken, maternal geçiş görülenlerde (n= 31) 18,0 ± 11,0 yıl ile
dikkat çekici düzeyde uzundu.
9. Bu hasta serisinde, ilk ataktan tam düzelen 89(%80,9) sekelli düzelen 21(%19,1) hasta
vardı.
10. Çalışmaya katılan hastaların Ocak 2015 ve Kasım 2015 tarihleri arasında
değerlendirilmeleri sonucu hesaplanan EDSS ortanca değeri 3,0 (1,5-6,0) idi.
11. Çalışmaya katılan tüm hastalar için MSSS ortanca değeri 3,4 (1,6-6,4) olarak
belirlendi. MSSS ortanca değeri paternal geçiş görülenler için 1,6 (0,6-2,9), maternal
geçiş görülenler için 4,5 (2,1-6,7) bulundu ve iki grup arasındaki fark istatistiksel
olarak anlamlıydı (p=0,016 ; z=-2,411).
12. Hastaların 95’i (%86,4) hastalık seyrini değiştirmeye yönelik tedavi alıyordu. Tedavi
alan hastalar MSSS açısından karşılaştırıldığında tedavi alan hastalarda MSSS
ortalama değeri 4,5 ± 3,4 iken, tedavi almayan hastalarda bu değer 3,4 (1,6 – 6,2) idi.
Tedavi almayan hastaların MSSS değerinin düşük olması ve iki atak arası sürenin
görece uzun olması, bu hastaların hastalık seyirlerinin iyi gittiği ve bu nedenle ilaç
kullanmaya gerek görülmediği şeklinde yorumlandı. Tedaviyi değerlendirmek
açısından gerçek bir bilgiye ulaşabilmek için daha homojen bir grupta yapılacak
çalışmalara ihtiyaç olduğu sonucuna varıldı.
13. Bu çalışmanın ebeveyn-çocuk alt grubunda, 14 anne ve 6 baba MS tanısı almıştı.
Hasta annelerin toplamda hastalıktan etkilenmiş 14 çocuğu ve etkilenmemiş 28
çocuğu vardı. Hasta babaların toplamda hastalıktan etkilenmiş 6 çocuğu ve
etkilenmemiş 5 çocuğu vardı. Baba-çocuk hasta oranı (%54,55), anne-çocuk hasta
45
oranından (%33,33) fazla olmasına karşın aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı
bulunmadı (p=0.20, ki kare testi).
Bu çalışma, maternal geçişli MS olgularında başlangıç belirti ve bulgularıyla, klinik
seyrin paternal ve sporadik geçişli olgulara göre daha ağır olduğunu, erken tanı ve tedavinin
önem taşıdığını ortaya koyarken, tedavi seçimi ve yönetimi konusunda, homojen, daha büyük
hasta gruplarında, prospektif, kontrollü çalışmaların bilgi verici olacağına dikkat çekmektedir;
Carter etkisi konusunda maternal geçişin etkili olduğuna ilişkin ipuçları vermekle birlikte
istatistiksel anlamlı sonuçlar için daha fazla hasta içeren çalışmalara gereksinim olduğunu
vurgulamaktadır.
Sonuç olarak bu çalışma ile elde edilen sonuçlar, MS’in etyopatogenezine, klinik seyir ve
prognozuna yönelik ipuçları vermiş ve yeni çalışmalara zemin hazırlamıştır. Tüm bunların yanı
sıra bu çalışma ile ailesel MS hastalarının klinik yönetiminde klinik seyir, prognoz ve tedavi
yaklaşımlarına yön veren bilgilere ulaşılmıştır.
46
7. KAYNAKLAR
1.
Wellek, A., et al., Sibling disability risk at onset and during disease progression in
familial multiple sclerosis. Mult Scler, 2011. 17(9): p. 1060-6.
2.
Nylander, A. and D.A. Hafler, Multiple sclerosis. J Clin Invest, 2012. 122(4): p. 11808.
3.
Browne, P., et al., Atlas of Multiple Sclerosis 2013: A growing global problem with
widespread inequity. Neurology, 2014. 83(11): p. 1022-4.
4.
Marrie, R.A., et al., Effect of comorbidity on mortality in multiple sclerosis.
Neurology, 2015. 85(3): p. 240-7.
5.
Leray, E., et al., Excess Mortality in Patients with Multiple Sclerosis Starts at 20
Years from Clinical Onset: Data from a Large-Scale French Observational Study.
PLoS One, 2015. 10(7): p. e0132033.
6.
Marian, A.J., Molecular genetic studies of complex phenotypes. Transl Res, 2012.
159(2): p. 64-79.
7.
Files, D.K., et al., Multiple sclerosis. Prim Care, 2015. 42(2): p. 159-75.
8.
Fromont, A., et al., Geographic variations of multiple sclerosis in France. Brain,
2010. 133(Pt 7): p. 1889-99.
9.
Ebers, G.C., et al., The natural history of multiple sclerosis: a geographically based
study: 8: familial multiple sclerosis. Brain, 2000. 123 Pt 3: p. 641-9.
10.
Westerlind, H., et al., Modest familial risks for multiple sclerosis: a registry-based
study of the population of Sweden. Brain, 2014. 137(Pt 3): p. 770-8.
11.
Ebers, G.C., Environmental factors and multiple sclerosis. Lancet Neurol, 2008. 7(3):
p. 268-77.
12.
Bashinskaya, V.V., et al., A review of genome-wide association studies for multiple
sclerosis: classical and hypothesis-driven approaches. Hum Genet, 2015. 134(11-12):
p. 1143-62.
13.
Hollenbach, J.A. and J.R. Oksenberg, The immunogenetics of multiple sclerosis: A
comprehensive review. J Autoimmun, 2015. 64: p. 13-25.
14.
Lin, R., et al., The genetics of multiple sclerosis. Pract Neurol, 2012. 12(5): p. 279-88.
15.
International Multiple Sclerosis Genetics, C., et al., Evidence for polygenic
susceptibility to multiple sclerosis--the shape of things to come. Am J Hum Genet,
2010. 86(4): p. 621-5.
16.
Carter, C.O. and K.A. Evans, Inheritance of congenital pyloric stenosis. J Med Genet,
1969. 6(3): p. 233-54.
17.
Herrera, B.M., et al., Multiple sclerosis susceptibility and the X chromosome. Mult
Scler, 2007. 13(7): p. 856-64.
18.
Kantarci, O.H., et al., Men transmit MS more often to their children vs women: the
Carter effect. Neurology, 2006. 67(2): p. 305-10.
19.
Dendrou, C.A., L. Fugger, and M.A. Friese, Immunopathology of multiple sclerosis.
Nat Rev Immunol, 2015. 15(9): p. 545-58.
47
20.
Iwanowski, P. and J. Losy, Immunological differences between classical phenothypes
of multiple sclerosis. J Neurol Sci, 2015. 349(1-2): p. 10-4.
21.
Dyment, D.A., et al., Multiple sclerosis in stepsiblings: recurrence risk and
ascertainment. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006. 77(2): p. 258-9.
22.
Hader, W.J. and I.M. Yee, The prevalence of familial multiple sclerosis in saskatoon,
Saskatchewan. Mult Scler Int, 2014. 2014: p. 545080.
23.
O'Gorman, C., et al., Familial recurrence risks for multiple sclerosis in Australia. J
Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011. 82(12): p. 1351-4.
24.
Koch, M., et al., Progression in familial and nonfamilial MS. Mult Scler, 2008. 14(3):
p. 300-6.
25.
Koch, M., et al., Disease onset in familial and sporadic primary progressive multiple
sclerosis. Mult Scler, 2010. 16(6): p. 694-700.
26.
Herrera, B.M., et al., Parental transmission of MS in a population-based Canadian
cohort. Neurology, 2007. 69(12): p. 1208-12.
27.
Marrosu, M.G., Parental transmission of multiple sclerosis: maternal, paternal, or
neither? Neurology, 2007. 69(12): p. 1202-3.
28.
Emre, M. (2013) Nöroloji Temel Kitabı. 1.Baskı,İstanbul, Güneş Kitabevleri, s.11111136.
29.
Schapira, K., D.C. Poskanzer, and H. Miller, Familial and conjugal multiple sclerosis.
Brain, 1963. 86: p. 315-32.
30.
Bove, R. and T. Chitnis, Sexual disparities in the incidence and course of MS. Clin
Immunol, 2013. 149(2): p. 201-10.
31.
Maghzi, A.H., et al., Increasing female preponderance of multiple sclerosis in Isfahan,
Iran: a population-based study. Mult Scler, 2010. 16(3): p. 359-61.
32.
Farez, M.F., et al., Low familial risks for multiple sclerosis in Buenos Aires,
Argentina. J Neurol Sci, 2014. 346(1-2): p. 268-70.
33.
Simpson, S., Jr., et al., Latitude is significantly associated with the prevalence of
multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011. 82(10): p.
1132-41.
34.
Olek, M.J., Epidemiology and clinical Features of Multiple sclerosis in adults.
UptoDate; 2013. Web. 26 Jan. 2014. Avaliable
at:http://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiplesclerosis?source=see_link.
35.
Ramagopalan, S.V. and A.D. Sadovnick, Epidemiology of multiple sclerosis. Neurol
Clin, 2011. 29(2): p. 207-17.
36.
Sadovnick, A.D., Differential effects of genetic susceptibility factors in males and
females with multiple sclerosis. Clin Immunol, 2013. 149(2): p. 170-5.
37.
Willer, C.J., et al., Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple
sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003. 100(22): p. 12877-82.
38.
Kantarci, O., et al., Survival and predictors of disability in Turkish MS patients.
Turkish Multiple Sclerosis Study Group (TUMSSG). Neurology, 1998. 51(3): p. 76572.
48
39.
Hensiek, A.E., et al., Familial effects on the clinical course of multiple sclerosis.
Neurology, 2007. 68(5): p. 376-83.
40.
Sawcer, S., The complex genetics of multiple sclerosis: pitfalls and prospects. Brain,
2008. 131(Pt 12): p. 3118-31.
41.
Ascherio, A., K.L. Munger, and K.C. Simon, Vitamin D and multiple sclerosis. Lancet
Neurol, 2010. 9(6): p. 599-612.
42.
Eraksoy, M., et al., A genome screen for linkage disequilibrium in Turkish multiple
sclerosis. J Neuroimmunol, 2003. 143(1-2): p. 129-32.
43.
Eraksoy, M., et al., A whole genome screen for linkage in Turkish multiple sclerosis. J
Neuroimmunol, 2003. 143(1-2): p. 17-24.
44.
Hawker, K. and E. Frohman, Multiple sclerosis. Prim Care, 2004. 31(1): p. 201-26.
45.
Muris, A.H., et al., A low vitamin D status at diagnosis is associated with an early
conversion to secondary progressive multiple sclerosis. J Steroid Biochem Mol Biol,
2015.
46.
Hernan, M.A., M.J. Olek, and A. Ascherio, Cigarette smoking and incidence of
multiple sclerosis. Am J Epidemiol, 2001. 154(1): p. 69-74.
47.
Arikanoglu, A., et al., Impact of cigarette smoking on conversion from clinically
isolated syndrome to clinically definite multiple sclerosis. Int J Neurosci, 2013.
123(7): p. 476-9.
48.
Frohman, E.M., M.K. Racke, and C.S. Raine, Multiple sclerosis--the plaque and its
pathogenesis. N Engl J Med, 2006. 354(9): p. 942-55.
49.
Lassmann, H., Multiple sclerosis pathology: evolution of pathogenetic concepts. Brain
Pathol, 2005. 15(3): p. 217-22.
50.
Popescu, B.F., I. Pirko, and C.F. Lucchinetti, Pathology of multiple sclerosis: where
do we stand? Continuum (Minneap Minn), 2013. 19(4 Multiple Sclerosis): p. 901-21.
51.
Bo, L., The histopathology of grey matter demyelination in multiple sclerosis. Acta
Neurol Scand Suppl, 2009(189): p. 51-7.
52.
Hauser, S.L., et al., Immunohistochemical analysis of the cellular infiltrate in multiple
sclerosis lesions. Ann Neurol, 1986. 19(6): p. 578-87.
53.
Bitsch, A., et al., Acute axonal injury in multiple sclerosis. Correlation with
demyelination and inflammation. Brain, 2000. 123 ( Pt 6): p. 1174-83.
54.
Lublin, F.D. and S.C. Reingold, Defining the clinical course of multiple sclerosis:
results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory
Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology, 1996.
46(4): p. 907-11.
55.
Lublin, F.D., et al., Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013
revisions. Neurology, 2014. 83(3): p. 278-86.
56.
Yüceyar, N., et al., Multipl Skleroz'da Doğal Seyir ve Klinik Prognostik Özellikler.
Journal of Neurological Sciences [Turkish], 2007. 24:(2)# 11;135-143.
57.
Al-Araji, A.H. and J. Oger, Reappraisal of Lhermitte's sign in multiple sclerosis. Mult
Scler, 2005. 11(4): p. 398-402.
49
58.
Tuzun, E., G. Akman-Demir, and M. Eraksoy, Paroxysmal attacks in multiple
sclerosis. Mult Scler, 2001. 7(6): p. 402-4.
59.
Schumacher, G.A., et al., Problems of Experimental Trials of Therapy in Multiple
Sclerosis: Report by the Panel on the Evaluation of Experimental Trials of Therapy in
Multiple Sclerosis. Ann N Y Acad Sci, 1965. 122: p. 552-68.
60.
Poser, C.M., et al., New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for
research protocols. Ann Neurol, 1983. 13(3): p. 227-31.
61.
McDonald, W.I., et al., Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis:
guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann
Neurol, 2001. 50(1): p. 121-7.
62.
Polman, C.H., et al., Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the
"McDonald Criteria". Ann Neurol, 2005. 58(6): p. 840-6.
63.
Polman, C.H., et al., Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the
McDonald criteria. Ann Neurol, 2011. 69(2): p. 292-302.
64.
Frohman, E.M., et al., Corticosteroids for multiple sclerosis: I. Application for
treating exacerbations. Neurotherapeutics, 2007. 4(4): p. 618-26.
65.
Goodin, D.S., et al., Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology, 2002.
58(2): p. 169-78.
66.
Sellebjerg, F., et al., EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses:
report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses. Eur J Neurol,
2005. 12(12): p. 939-46.
67.
Calabresi, P.A., Diagnosis and management of multiple sclerosis. Am Fam Physician,
2004. 70(10): p. 1935-44.
68.
Rubin, S.M., Management of multiple sclerosis: an overview. Dis Mon, 2013. 59(7):
p. 253-60.
69.
Pelletier, D. and D.A. Hafler, Fingolimod for multiple sclerosis. N Engl J Med, 2012.
366(4): p. 339-47.
70.
Fox, R.J., et al., Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in
multiple sclerosis. N Engl J Med, 2012. 367(12): p. 1087-97.
71.
O'Connor, P., et al., Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple
sclerosis. N Engl J Med, 2011. 365(14): p. 1293-303.
72.
Polman, C.H., et al., A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for
relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med, 2006. 354(9): p. 899-910.
73.
Bloomgren, G., et al., Risk of natalizumab-associated progressive multifocal
leukoencephalopathy. N Engl J Med, 2012. 366(20): p. 1870-80.
74.
Ransohoff, R.M., Natalizumab for multiple sclerosis. N Engl J Med, 2007. 356(25): p.
2622-9.
75.
Goodin, D.S., et al., Assessment: the use of natalizumab (Tysabri) for the treatment of
multiple sclerosis (an evidence-based review): report of the Therapeutics and
Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology.
Neurology, 2008. 71(10): p. 766-73.
50
76.
Havrdova, E., D. Horakova, and I. Kovarova, Alemtuzumab in the treatment of
multiple sclerosis: key clinical trial results and considerations for use. Ther Adv
Neurol Disord, 2015. 8(1): p. 31-45.
77.
Pawate, S. and F. Bagnato, Newer agents in the treatment of multiple sclerosis.
Neurologist, 2015. 19(4): p. 104-17.
78.
Neuhaus, O., B.C. Kieseier, and H.P. Hartung, Immunosuppressive agents in multiple
sclerosis. Neurotherapeutics, 2007. 4(4): p. 654-60.
79.
Roxburgh, R.H., et al., Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease
duration to rate disease severity. Neurology, 2005. 64(7): p. 1144-51.
80.
Pachner, A.R. and I. Steiner, The multiple sclerosis severity score (MSSS) predicts
disease severity over time. J Neurol Sci, 2009. 278(1-2): p. 66-70.
81.
Kurtzke, J.F., Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded
disability status scale (EDSS). Neurology, 1983. 33(11): p. 1444-52.
82.
Orton, S.M., et al., Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: a longitudinal study.
Lancet Neurol, 2006. 5(11): p. 932-6.
83.
Ebers, G.C., A.D. Sadovnick, and N.J. Risch, A genetic basis for familial aggregation
in multiple sclerosis. Canadian Collaborative Study Group. Nature, 1995. 377(6545):
p. 150-1.
84.
Herrera, B.M., et al., Parent-of-origin effects in MS: observations from avuncular
pairs. Neurology, 2008. 71(11): p. 799-803.
85.
Bove, R. and T. Chitnis, The role of gender and sex hormones in determining the
onset and outcome of multiple sclerosis. Mult Scler, 2014. 20(5): p. 520-6.
86.
Robertson, N.P., et al., Age-adjusted recurrence risks for relatives of patients with
multiple sclerosis. Brain, 1996. 119 ( Pt 2): p. 449-55.
87.
Papais-Alvarenga, R.M., et al., Familial forms of multiple sclerosis and neuromyelitis
optica at an MS center in Rio de Janeiro State, Brazil. J Neurol Sci, 2015. 356(1-2): p.
196-201.
88.
Kurtuncu, M. Ailesel Multipl Skleroz Olgularının Tüm Genom Bağlantı Analizi,
Uzmanlık Tezi, 2002. p.8.
89.
Ramagopalan, S.V., et al., Parent-of-origin of HLA-DRB1*1501 and age of onset of
multiple sclerosis. J Hum Genet, 2009. 54(9): p. 547-9.
90.
Hoppenbrouwers, I.A., et al., Maternal transmission of multiple sclerosis in a dutch
population. Arch Neurol, 2008. 65(3): p. 345-8.
91.
Ebers, G.C., et al., Parent-of-origin effect in multiple sclerosis: observations in halfsiblings. Lancet, 2004. 363(9423): p. 1773-4.
92.
Mueller, B.A., J.L. Nelson, and P.A. Newcomb, Intrauterine environment and
multiple sclerosis: a population- based case-control study. Mult Scler, 2013. 19(1): p.
106-11.
93.
Gourraud, P.A., et al., Aggregation of multiple sclerosis genetic risk variants in
multiple and single case families. Ann Neurol, 2011. 69(1): p. 65-74.
94.
Sadovnick, A.D., et al., Age of onset in concordant twins and other relative pairs with
multiple sclerosis. Am J Epidemiol, 2009. 170(3): p. 289-96.
51
95.
Hojjati, S.M., et al., Relation between EDSS and monosymptomatic or
polysymptomatic onset in clinical manifestations of multiple sclerosis in Babol,
northern Iran. Caspian J Intern Med, 2014. 5(1): p. 5-8.
52
8. EKLER (SOYAĞAÇLARI)
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
9. ÖZGEÇMİŞ
Kimlik Bilgileri
Adı:
Meryem Tuba
Soyadı:
Göksungur
Doğum Yeri:
Çubuk/Ankara
Doğum Tarihi:
18.09.1982
İletişim Bilgileri
Telefon no:
+90 539 580 66 63
Yazışma Adresi:
Şehremini
mah.
Hadi
Hun
sok.
Lale
apt.
No:16/4
Fatih/İSTANBUL
E-Posta Adresi:
[email protected]
Akademik ünvanı:
Doktor
Eğitim
2008-
İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji A.B.D.
2007-2008
Ankara E. A. Hastanesi, Patoloji A.B.D.
2001-2007
Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi
1997-2000
Çankırı Süleyman Demirel Fen Lisesi
İş Tecrübesi
9/2007-12/2007
Eskipazar Devlet Hastanesi, Karabük
Stajlar
Mart 2012-Haziran 2012
Baylor Collage of Medicine, James R. Lupski Nörogenetik
Laboratuvarı / Araştırma Görevlisi
72
Kurs Eğitimleri
Mart 2015
Türkiye Klinik Nörofizyoloji EMG İnteraktif Temel Eğitim Kursu
Mart 2015
Türkiye Klinik Nörofizyoloji EEG İnteraktif Temel Eğitim Kursu
Dil ve Bilgisayar Becerileri
İngilizce
: Konuşma (orta), Dinleme (ileri), Okuma (ileri), Yazma (ileri)
Bilgisayar
: MS Office Programları
Eserler
Hakemli ve uluslararası indeksli dergilerde yayınlanmış yazılar
1. The role of combined SNV and CNV burden in patients with distal symmetric
polyneuropathy. Pehlivan D, Beck CR, Okamoto Y, Harel T, Akdemir ZH, Jhangiani
SN, Withers MA, Goksungur MT, Carvalho CM, Czesnik D, Gonzaga-Jauregui C,
Wiszniewski W, Muzny DM, Gibbs RA, Rautenstrauss B, Sereda MW, Lupski JR.
Genet Med. 2015 Sep 17.
2. Exome Sequence Analysis Suggests that Genetic Burden Contributes to Phenotypic
Variability and Complex Neuropathy. Gonzaga-Jauregui C, Harel T, Gambin T, Kousi
M, Griffin LB, Francescatto L, Ozes B, Karaca E, Jhangiani SN, Bainbridge MN,
Lawson KS, Pehlivan D, Okamoto Y, Withers M, Mancias P, Slavotinek A, Reitnauer
PJ, Goksungur MT, Shy M, Crawford TO, Koenig M, Willer J, Flores BN,
Pediaditrakis I, Us O, Wiszniewski W, Parman Y, Antonellis A, Muzny DM; BaylorHopkins Center for Mendelian Genomics, Katsanis N, Battaloglu E, Boerwinkle E,
Gibbs RA, Lupski JR. Cell Rep. 2015 Aug 18;12(7):1169-83.
3. Exonic duplication CNV of NDRG1 associated with autosomal-recessive HMSNLom/CMT4D. Okamoto Y, Goksungur MT, Pehlivan D, Beck CR, Gonzaga-Jauregui
C, Muzny DM, Atik MM, Carvalho CM, Matur Z, Bayraktar S, Boone PM, Akyuz K,
Gibbs RA, Battaloglu E, Parman Y, Lupski JR. Genet Med. 2013 Oct 17. (Co-author)
73
Bildiriler
A-Ulusal kongreler
1. Charles Bonnet Sendromu-olgu sunumu (e-Poster sunum/ilk isim; 2015/52. Ulusal
Nöroloji Kongresi, Antalya)
2. Herediter Spastik Paraparezi (Poster sunum/ikinci isim; 2015/52. Ulusal Nöroloji
Kongresi, Antalya)
3. Akut Ağrılı Diyabetik Nöropati-olgu sunumu (poster sunum/ilk isim; 2015/31 Ulusal
Nörofizyoloji Kongresi, Antalya)
4. Nöbet ile prezente akut iskemik inme (poster sunum/ilk isim; 2011/27 Ulusal
Nörofizyoloji Kongresi, Muğla)
5. M. Pneumonia enfeksiyonu ile ilişkili Opsoklonus-myoklonus sendromu. (Poster
sunum/ilk isim; 2010/46. Ulusal Nöroloji Kongresi, Antalya)
6. Botulizm Olgusu: Klinik ve elektrofizyolojik bulgular (poster sunum/ikinci isim;
2010/26. Ulusal Nörofizyoloji Kongresi, Antalya)
B-Uluslararası kongreler
1. The role of combined SNV and CNV burden in patients with distal symmetric
polyneuropathy. 65th Annual American Society of Human Genetics Meeting (2015) Baltimore/USA
2. Abernethy Malformation Type 2 - Complicated by Portosystemic Ensephalopathy
1st Congress of the European Academy of Neurology (2015)- Berlin/Germany (First
name)
3. Exome sequencing unveils novel disease-causing variation in Charcot-Marie-Tooth
disease and suggests genetic burden contributes to phenotypic variability and complex
neuropathy. 64th Annual American Society of Human Genetics Meeting (2014) – San
Diego/USA
4. Copy Number Variation Analyses in non-CMT1A Charcot Marie Tooth Patients.
Genomic Disorders Meeting 2013- From 60 years of DNA to human genomes in the
clinic – Cambridge/UK
74
5. An autosomal recessive CMT family with a new mutation in the NDRG1 gene. 21st
World congress of Neurology (2013)-Vienna/Austria. (First name)
Araştırmacı olarak görev aldığı çalışmalar
1. SP 954 – An open-label, multicenter, multinational study of lacosamide as first add-on
anti-epileptic (AED) treatment in subjects with partial-onset seizures (sub-investigator)
(2009-2012)
75