1. G R Ş VE AMAÇ

1. GİRİŞ VE AMAÇ
Romatoid artrit(RA); etyolojisi belli olmayan, sistemik bulgular gösteren,
özellikle de kronik olarak eklemleri tutan ve deformitelerle seyreden bir hastalıktır.
Eklem sinovyasında inflamasyona neden olur. Dolayısıyla primer sinovite yol açan bir
hastalıktır. Hastalık zamanla sinovyada pannüs formasyonu oluşturarak kıkırdak, kemik
doku ve komşu diğer dokularda yıkıma ve sonuçta da eklem deformasyonlarına yol
açar1. İnflamasyon eklem dışına yayılıp diğer organları da tutabilir. Nitekim
kardiyovasküler sistem, hematolojik sistem, karaciğer, solunum sistemi, göz, kas,
böbrek ve nörolojik sistem tutulumları olabilmektedir2,3.
Kronik inflamatuar bir hastalık olan RA’de kardiyovasküler sistem tutulumu
vaskülit, patolojik olarak romatoid nodüllere benzeyen lezyonlar, amiloidozis, serozit,
valvülit ve fibrozis gibi mekanizmalarla gelişir4. RA’de perikardit, miyokard
disfonksiyonu, koroner arterit, iletim sistemi tutulumu, kalp kapak tutulumu, aortit ve
pulmoner hipertansiyon gibi çok çeşitli şekillerde kardiyovasküler sistem tutulumu
olabilmektedir5,6. RA’de mortalite artmıştır7 ve bu mortalite artışının en önemli nedenini
kardiyovasküler nedenler oluşturur8,9,10.
Miyokard repolarizasyonunda bölgesel heterojeniteyi gösterdiği kabul edilen QT
dispersiyonu artışının, reentri mekanizması yolu ile ciddi ventriküler aritmilere ve ani
kalp ölümlerine sebep olduğu bilinmektedir11.
Bir vaka kontrol çalışması olarak gerçekleştirilen bu araştırmanın amacı; RA’li
hastalarda, ventriküler aritmi riskine yatkınlığın göstergesi olan QT dispersiyonu ve
kalp hızına göre düzeltilmiş değeri olan QTc dispersiyonunun artıp artmadığını ve
bunun hastalık süresi ve steroid kullanımı ile ilişkisini araştırmaktır.
1
2. GENEL BİLGİLER
A.ROMATOİD ARTRİT
Tanım ve Tarihçe
RA, birden çok eklemi aynı anda tutan, kronik seyirli, etiyolojisi bilinmeyen,
inflamatuar karakterde, sistemik, otoimmün bir hastalıktır. Tüm dünyada bütün ırk ve
etnik gruplarda görülür12.
Değişik populasyonlarda prevelansı %0.5 ile %1 arasında değişmektedir13. Her
yaşta ortaya çıkmakta ise de, 35-60 yaş grubunda daha sık rastlanır.Kadınlarda,
erkeklere oranla 2 -3 kez daha fazla görülür14,15.
Romatoid artrit tanımı ilk olarak 1859’da Garrod tarafından ortaya
atılmıştır.Fakat bu tanım o dönemde sadece inflamatuar poliartriti değil, poliartiküler
osteoartriti de içermekteydi16. RA 1922’de sadece inflamatuar poliartritleri içine alacak
şekilde kullanılırken, 1972 ve 1987’de psöriatik artrit vb. seronegatif artritler bu
kapsamdan çıkarılmıştır.
Etiyoloji
RA’in nedeni kesin olarak bilinmemektedir. Etiyolojide rol oynadığı tahmin
edilen faktörler; infeksiyonlar, genetik faktörler, immün sistem bozukluğu, stres,
cinsiyet, travma, endokrin ve çevre faktörleridir1.
İnfeksiyon: RA’in etiyolojisinde infeksiyöz ajanların rol oynadığına dair kesin
kanıtlar yoktur.Ayrıca yeni başlayan hastalığı olan vakalarda da, hastalığın
başlangıcından önce infeksiyon oranlarında herhangi bir artış saptanmamıştır17. Bu
2
gözlemlere rağmen, infeksiyöz ajanlar RA’in potansiyel nedeni olarak düşünülmeye
devam edilmiştir. Hayvan modellerinin sonuçları, spesifik ajanların sinovyumdan
izolasyonu ve infeksiyöz ajanların antijenik komponentleri ile sinovyum ve kıkırdak
arasındaki benzerlik RA etiyolojisinde enfeksiyöz ajanların rolü olabileceğini
düşündürmektedir18.
İlk yıllarda hastalığın piyojenik enfeksiyonlar ile ilgili olabileceği düşünülmüşse
de bugün bu görüşten uzaklaşılmıştır1. Epstein-Barr virüsü, 1975 yılından bu yana
gündeme gelmiştir. RA’li olguların serumlarında, Epstein-Barr virüsü antijenlerine karşı
yüksek oranda antikor titreleri tespit edilmiştir19. Parvovirüslerin RA’deki rolleri tam
belli değildir. Bir vaka-kontrol çalışmasında, RA’li kadınlarda Human Parvovirus B19’a
karşı yüksek oranda antikor titreleri saptanmıştır20. Bunların dışında Proteus,
Sitomegalovırus, Mikoplazma
gibi enfeksiyöz ajanlarla ilgili yapılan serolojik
çalışmalar net sonuçlar vermemiştir21.
Lentivirüsler, retrovirus ailesinin bir üyesi olup çok zor saptanabilen ve infekte
hücrenin bulunup pek gösterilemediği virüslerdendir. Koyunlarda lentivirüs infeksiyonu
sonucu deformiteye yol açan artrite rastlansa da lentivirüsleri RA’in nedeni olarak
göstermek zordur. Patogenezinde infekte monositlerin sinoviyuma göç etmesi ve
bunların lenfosit ve diğer hücrelerin birikimine yol açarak, artrite yol açması olasılığı
üzerinde durulmaktadır1.
Isı şok proteinlerinin(HSP) de RA patogenezinde yeri olabileceği son yıllarda
tartışılmaya başlanmıştır. Strese yanıt olarak hücreler tarafından salınan bu proteinler
60-90 kD ağırlığındaki aminoasit zincirlerinden oluşmaktadır. Hücreleri ısı, bakteri ve
oksijen radikallerinden korurlar. Mikobakterium tüberkülozisin bazı HSP’leri ile insan
HSP’leri arasında %65’e varan oranlarda benzerlik vardır. RA’li olgularda
mikobakteriyel HSP’ye karşı oluşan antikor düzeyinde özellikle sinoviyal sıvıda artış
3
saptanmıştır. Burada da moleküler benzerlik olayı gündeme gelmektedir. Ayrıca
HSP’nin süperantijen gibi bir etkisi zayıf da olsa gündemdedir1.
Genetik faktörler: Daha önce yapılan çalışmalar, RA’in oluşumunda genetik
faktörlerin rol oynadığını düşündürmüşse de bunun tam mekanizması yeni
anlaşılmaktadır. Tek yumurta ikizlerinde hastalığın ikinci ikizde çıkma şansının, çift
yumurta ikizlerine göre 5 kat daha fazla oluşu genetik faktörün önemini göstermektedir.
Ancak tek yumurta ikizlerinde hastalığın iki ikizde birden çıkma olasılığının %50’nin
çok altında olması, etyopatogenezinde genetik dışındaki faktörlerin de önemli olduğuna
işaret etmektedir22.
RA, insan lökositlerindeki majör histokompatibilite kompleksi antijenlerinden
DR4 ile kuvvetli bir ilişki göstermektedir. Beyaz ırk ile birçok dünya toplumunda relatif
risk 6 civarında iken Yunan, Şili ve Kuveyt halkı için daha düşük; İsrail’li
yahudiler,Yakima kızılderilileri ve Bengalliler için ise anlamsız bulunmuştur. Öte
yandan İsraillilerde DR1, Bengalli ve İspanyollarda DRw10, Japonlarda Dw15 ve
Yakima kızılderililerinde ise Dw16’nın relatif riskleri yüksek bulunmuştur. Bugün için,
hastalığa yatkınlık ve ağırlığı saptayan faktörün DRB1 geninin DRB1 zincirinin 3. aşırı
değişken bölgesinde bulunan ve romatoid epitop veya sekans motifi denen bölümü ile
bağlantılı olduğu kabul edilmektedir. Bu epitop DR4 ve non-DR4 genleri ile kodlanır22.
Patogenez
RA’de primer inflamasyon eklem içinde sinovyumda olur. Dolayısıyla sinovite
yol açan bir hastalıktır. Anatomik olarak, normal sinovya iki kısımdan oluşur. Bunlar
eklem aralığına bakan 1-2 hücreden oluşan bazal membransız ince intimal tabaka ve az
sayıda hücre ve daha çok damarsal yapılar içeren subintimal tabakadır. Subintimal
tabakada daha çok kollajen, glikozaminoglikan ve fibronektin bulunur. İntimal
4
tabakadaki sinovyal hücreler makrofajlara özgü davranışlara sahiptirler ve T
hücrelerinin mediatörleri olarak görev yaparlar. Normal sinovya romatoid sinovyaya
döndüğünde bu hücreler allojenik T hücre aktivasyonunda son derece etkili olurlar23.
Romatoid sinovyumda ilk olarak sinovyal mikrodolaşımda tıkanma, hücre
şişmesi ve hücreler arası mesafede artış görülür. Önce T hücrelerinin ağırlıkta olduğu
bir hücre artışı olur. Sonraları makrofaj ve dendritik hücre akını ve bunların salgıladığı
sitokinlerde artış olur. Neticede inflamasyon artar, sinovyum hipertrofik bir hale gelir ve
yavaş yavaş kıkırdağı aşındırmaya başlar. Oluşan romatoid sinovyal sıvının lizozomal
enzimler ile dolu olduğu ve bu enzimlerin normal tavşan eklemlerine enjekte
edilmesiyle hem enflamasyonu hem de kıkırdak hasarını alevlendirdiği
yapılan
çalışmalarda gösterilmiştir24. Sinovyal hücrelerde artmış inflamasyon ve bunlara bağlı
olarak prolifere olmuş sinovyal oluşumlara pannus denir. Eklem anatomisinin
bozulmasında ve hastalığın yol açtığı deformitelerin oluşmasında pannüsler önemli rol
oynar. Romatoid sinovyum ve pannusun önemli bir diğer özelliği de yeni damar
oluşumudur. Burada bulunan makrofaj, fibroblast ve lenfosit gibi çeşitli hücreler
anjiogenezde rol oynarlar. Tedavide kullanılan non steroid anti inflamatuar ilaçların,
steroidlerin ve ikinci basamak ilaçların anjiogenezi inhibe ettikleri anlaşılmıştır25.
Tanı Kriterleri
RA tanısı esas olarak klinik bulgularla konur. Amerikan Romatizma Birliği
tarafından epidemiyolojik çalışmalar için bir grup kriter belirlenmiştir(Tablo 1).
Bunların en sonuncusu 1988’de yayınlanmış ve 1958’de yayınlanan kriterlerin yerini
almıştır26.
5
Tablo 1. Amerikan Romatizma Birliği’nin Romatoid Artrit sınıflaması için önerdiği
gözden geçirilmiş kriterleri
Kriter
Tanım
1.Sabah sertliği
Maksimum düzelme öncesinde en az bir saat süren, eklemde veya
eklem çevresindeki sabah sertliği
2.Üç veya daha
En az üç eklem alanında ( sağ veya sol proksimal interfalangial(PİF),
fazlabölgede artrit
metakarpofalangial(MKF), el bileği, dirsek, diz, ayak bileği,
metatarsofalangial(MTF) eklemlerde) aynı anda yumuşak doku
şişmesi veya sıvı olması
3.El eklemlerinde
El bileği, MKF veya PİF eklemlerde olmak üzere en az bir alande
artrit
şişme
4.Simetrik artrit
Aynı eklem alanlarının bilateral tutulumu (MKF, MTF veya PİF
eklemlerde bilateral tutulum varsa tam simetri şart değildir)
5.Romatoid
Kemik çıkıntılar veya ekstensör yüzeyler üzerinde ya da juksta-
nodüller
artiküler bölgede subkütan nodüller olması
6.Radyografik
Posteroanterior el veya el bileği radyografilerinde tutulan ekleme
değişiklikler
yakın bölgede erozyonlar veya belirgin kemik dekalsifikasyonları
(tek başına olan osteoartritik değişiklikler kabul edilmez)
7.Serum RF
Anormal düzeylerde pozitif olması( Çalışılan metod ne olursa olsun,
pozitifliği
sağlıklı bireylerin %4’ünden daha azında pozitif olmalı)
Bu kritrelerden en az dört tanesi (ilk 4 kriter için en az altı haftadır mevcut olması
şartıyla) bulunuyorsa romatoid artrit var demektir.’’ Arnett FC; Edworthy Sm, Bloch DA
et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification
of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1988; 31:315-324.’’den adapte edilmiştir.
6
Klinik Bulgular
RA’in başlangıçtaki klinik özellikleri hastadan hastaya farklılık gösterir.
Hastalık sadece eklemleri değil, kaslar, hematolojik sistem, karaciğer, akciğer, kalp,
göz, böbrekler ve damarlar da dahil olmak üzere birçok organ ve sistemi tutabilir2,3. Bu
hastalıktaki mortalite oranı genel popülasyondan daha fazladır27,28.
Hastaların %70’inde birkaç hafta ve hatta aya yayılan sinsi bir başlangıç
sözkonusudur. Bu süre içerisinde hafif bir ateşin de eşlik ettiği halsizlik, yorgunluk ve
kilo kaybı gibi spesifik olmayan semptomlar görülebilir. Zamanla artraljiler, sabah
tutukluğu ve eklemlerde şişlikler oluşur. Tutulan eklem sayısı da giderek artar. Hastalar,
giderek günlük işlerini yapmada aşırı zorlandıklarını ve eklem fonksiyonlarının
azaldığını farkederler12.
Hastaların %20 kadarında da akut bir başlangıç vardır. Bir gün önce
asemptomatik olarak yatan kişi, ertesi gün yaygın eklem ağrıları, şişlik ve sabah
tutukluğu nedeni ile yataktan kalkamaz. Bu tür başlangıç hastalığın ilk günlerinde
ayırıcı tanı da güçlükler yaratır12.
Tek veya az sayıda eklemi tutan başlangıç, nadir görülen başlangıç şekillerinden
biridir. Bu tür başlangıç daha çok genç kadın hastalarda görülür. Diz veya dirsek gibi
bir veya birkaç eklemin kronik veya aralıklı tutulumu vardır. Genellikle akut faz yanıtı
yoktur ve romatoid faktör(RF) negatiftir. Diğer hastalıkları dışlamak için sinovyal
biyopsi gerekebilir12.
Sistemik başlangıç, daha çok orta yaşta erkeklerde görülen bir başlangıç şeklidir.
Ağırlıklı bulgular eklem dışındadır ve ateş, anemi, kilo kaybı, halsizlik, kas ağrıları,
plörezi, perikardit, döküntü ve organ büyümeleri görülür. Teşhis poliartritin yerleşmesi
ve malignite dahil diğer nedenlerin dışlanması ile konulur12.
7
Palindromik başlangıç ise ortalama iki-üç gün süren, düzensiz aralıklar ile
tekrarlayan akut mono veya oligoartiküler artrit ile karakterizedir. Tutulan eklemler
genellikle eritemlidir ve bu da gut tanısına yol açar. Ataklar sırasında akut faz yanıtı
vardır ancak ataklar arasında normal bulunur. Bu tür başlangıç gösteren hastaların
yarısında bir kaç aydan 20 yıla kadar değişen süre içinde klasik romatoid artrit
tablosunun oturduğu bildirilmiştir12.
Polimiyaljik başlangıç, ileri yaştaki kişilerde görülür. Sabah tutukluğu ile omuz
ve kalça çevrelerinde ağrı ön plandadır. Zaman içinde eklem bulgularının yerleşmesi ile
tanı konur12.
RA’de eklem belirtileri en sık rastlanan belirtilerdir. Sabah tutukluğu, hareket
kısıtlılığı, ağrı ve şişlik görülür. En çok tutulan eklemlerin başında metakarpofalangial,
proksimal interfalangial ve el bilekleri eklemleri gelir(%70-90 arasında).Dizler,
dirsekler ve metatarsofalangial eklemler de %60’ların üzerinde bir oranla olaya
katılırlar. Kalça ve omuzlar, ayak bilekleri ve servikal bölgede de özellikle C1 ve C2
daha az tutulan eklemlerdir. Temporamandibuler eklem tutuluşu nisbeten az oranda
görülmesine karşın, başlangıçta hastanın yanlış başvurularına sebep olabilir. Dorsal ve
lomber vertebraların, sakroiliak eklemlerin ve distal interfalangial(DİF) eklemlerin
tutulması olağan değildir. Kalça eklemleri de seyrek olarak tutulur1.
Romatoid Artrit’in Eklem Bulguları
1-Sabah tutukluğu
Eklemlerde tutukluk RA’in en temel semptomlarından biridir. Günün erken
saatlerinde belirir ve iş gücünü etkiler.1-2 saatten önce düzelmez. Sabah tutukluğuna
sinovyumdaki inflamasyon ve ödemin neden olduğu düşünülmektedir. Süresi ise
8
inflamasyonun
derecesi
ile
ilgilidir.Hastalığın
remisyon
döneminde
gerileyip
kaybolmaktadır23,29,30.
2-Sinoviyal inflamasyon
Sinovitin klinik bulguları silik veya subjektif olabilir. Ağrılı, şiş ve kızarık, sıcak
eklemler genellikle inflamatuvar sinovitin en aktif fazında görülür. Ağrı RA’li
hastaların en önemli problemidir. Eklem hassasiyeti direk palpasyonla tespit edilir.
Boyun, omuz, kalça gibi direk palpasyonu zor olan eklemlerde hareketle olan ağrı
eklem hassasiyetine işaret eder. Şişlik en kolay MKF, PİF, dirsek, ayak bileği, MTF ve
diz eklemlerinde farkedilir. RA’de hastalığın geç döneminde inflamasyon bulguları silik
olabilir.Bunun nedeni kronik inflamasyona bağlı olarak sinovyumun damarlanmasının
azalması ve yerini granülasyon dokusu ve fibrozisin almasından kaynaklanır. Buna
karşılık sabah tutukluğu, halsizlik, yorgunluk, anemi, yüksek sedimentasyon, radyolojik
eklem harabiyetinin progresyonu dikkat çekicidir. Kıkırdak kaybı ve periartiküler
kemikte erozyon yapısal hasarın karakteristik bulgularıdır23,29,30.
3-Eklem deformitesi
RA’de eklem deformitesi çeşitli mekanizmalar ile oluşur. Hepsinde ortak olan
sinovitle olan ilişki ve hastanın eklemini, ağrıyı en az hissettiği pozisyonda tutmaya
çalışmasıdır. Diğerleri ise kıkırdak ve kemik harabiyeti ile tendon, bağ ve kaslarda
değişikliklerdir. Eklemdeki inflamasyon tendon kılıflarının iltihabına da neden olur. Bu
da kılıfta kalınlaşmaya, tendon nodüllerinin oluşmasına ve tendon rüptürlerine neden
olur23,29,30.
Spesifik eklemlerdeki bulgular
1-Boyun omurları: RA’li hastaların üçte birinde tutulum mevcuttur.En sık
atlantoaksiyel(C1-C2) eklem tutulumu görülür. C1-C2 tutuluşu, 4 ayrı formda
gelişebilir:
9
a-Anterior atlantoaksial sublüksasyon: C2 odontoidi ile C1 arkı arasındaki
aralığın 3mm’den daha fazla olması ile saptanır. Sublüksasyonun mekanizması, C1
anterior arkı ile odontoid arasındaki eklem sinovyasında proliferasyon oluşması sonucu
transvers ve alar ligamanların yırtılma ve zorlanmalarıdır.
b-Vertikal
atlantoaksial
sublüksasyon:
C1ve
C2
arasındaki
lateral
artikülasyonların kollapsı ile oluşur. Odontoidin yukarı doğru yükselmesi nedeniyle,
beyin sapını etkileme şansı yüksektir.
c-Lateral atlantoaksial sublüksasyon: Rotatuar bir tiptir.Lateral eklemlerin tek
taraflı olmasıyla oluşur
d-Posterior atlantoaksial sublüksasyon: Odontoidin destrüksiyona uğraması
veya aksisten kırılarak ayrılması ile oluşur.
Klinik olarak servikal sublüksasyonun en erken ve olağan belirtisi, oksiputa
doğru yayılan ağrıdır. Daha az olarak yavaş seyreden spastik kuadriparezi ve ellerde
ağrısız duyu kaybı yer alır. Ayrıca medüller disfonksiyon gezici epizodlar halinde
görülebilir. C2-C3 ve C3-C4 arasındaki faset eklemler de tutulabilir. Ayrıca pannüsün
foramen Luschka’dan girerek diski tutması ile romatoid diskit oluşabilir1.
2-Omuz: En sık tutulan eklemlerdendir. Eklem hareketinin kaybı aktif artrit
gelişiminin bir bulgusudur. Hastalar ağrıları nedeniyle eklem hareketlerini azalttığından
kolayca donuk omuz(frozen shoulder) sendromu gelişebilir23.
3-Dirsek: Sık tutulan bu eklemlerde ağrı ve şişlik dışında ekstansiyon kusuru ilk
belirtilerden biridir. Ancak fleksiyon kusuru eşlik etmedikçe günlük aktivitelerde bir
azalma görülmez. Olekranon bursasının tutulumu sıktır. Romatoid nodüller en sık bu
bölgede görülür12.
4-El bileği ve eller: RA en zengin ve karakteristik değişikliklerini el ve el
bileklerini simetrik tutması sonucu yapar. Erken dönemde, ekstansör ve fleksör
10
tendonlarda ağrılı şişmeler(tenosinovit), metakapofalangial eklemlerin şişmesi sonucu
yumruk yapıldığında bu bölgedeki girintilerin kaybolması, proksimal interfalangial
eklemlerin iğ şeklinde şişmeleri, ulnar stiloid çevresinin şişmesi ile bu bölgenin
düzleşmesi görülür. Bir diğer erken dönem bulgusu, el bileğindeki sinovite bağlı olarak
medyan sinirin sıkışması sonucu gelişen karpal tünel sendromudur. Distal interfalangial
eklemlerin tutulması seyrektir ve bu özellik, osteoartroz ve psoriatik artritten ayırmada
yardımcı olur. Hastalığın ilerlemesi sonucu klasik geç dönem deformiteleri gelişir.
Bunlar, el sırtının kas atrofisi sonucu iç bükey bir görünüm kazanması,
metakarpofalangial
eklemlerde
subluksasyon,
parmakların
metakarpofalangial
eklemlerden itibaren ulnar tarafa doğru çarpılmaları(ulnar deviasyon; %45); proksimal
interfalangial eklemlerde hiperekstansiyon ve distal interfalangial eklemlerde fleksiyon
ile kendini belli eden kuğu boynu deformitesi(%20), veya bunun tam tersi olan düğme
iliği deformitesi(%10) ve baş parmakta Z deformitesi(%40) olarak tanımlanan şekil
bozukluklarıdır. Ayrıca ekstansör tendonlarda gevşeme ve/veya kopma sonucu düşük
parmaklar görülebilir12.
5-Kalça: Hareket ve yük binmesi ile ağrı oluşması ve hareket kısıtlılığı kalça
ekleminin tutulumunu gösterir. Kıkırdak harabiyeti diğer eklemlerden daha hızlı
ilerler23.
6-Diz: Sık tutuldukları gibi hastaların % 15 kadarında ilk tutulan eklemlerdir ve
bu hastaların büyük kısmı da tanıdan önce bir menisküs operasyonu geçirmiş olurlar.
RA, dizlerin her iki kompartmanını tutması ile sadece medial bölümü tutan
osteoartrozdan ayrılır. Diz tutulmasında karşılaşabilecek bir durum, sinoyal sıvının
popliteal fossaya doğru uzanması sonucu gelişen Baker kistidir. Diz arkasında sert bir
şişlikle kendini belli eden bu kist, diz içi basıncının artışı sonucu rüptüre olabilir.
11
Sinovyal sıvının bu şekilde açığa çıkarak bacağın aşağılarına doğru ilerlemesi ile
tromboflebiti andıran bir durum gelişebilir12.
7-Ayaklar: Ayaklar, hastaların %20’sinde ilk tutulan eklemlerdir. Yük
taşımaları nedeni ile bu eklemlerin tutulması üst taraf eklemlerine göre daha fazla ağrı
ve hareket kısıtlılığına yol açar. Ayaklarda en sık metatarsofalangial, daha sonra
subtalar ve en az da tibiotalar eklemler tutulur. Medial malleolun hemen arkasında
bulunan ve posterior tibial sinirin geçtiği tarsal tünelin sinovit sonucu sıkışması ile ayak
tabanında yanma ve uyuşmalar görülebilir. Metatarsal eklemlerin tutulması sonucu ayak
ön kısmında genişleme, halluks valgus ve çekiç parmak şeklinde deformiteler geç
dönem belirtileridir. Ayak statiğinin bozulması sonucu gelişen kallus, bunyon ve kronik
fistüller yürümeyi oldukça zorlaştırır12.
Romatoid Artrit’in Eklem Dışı Tutulumları
1-Subkutan Nodüller
Subkutan nodüller seropozitif hastaların % 20’sinde görülürken, seronegatif
olanlarda daha nadirdir. Bu nodüller hastalığın aktivitesini gösterir ve ağır olgularda
daha sıktır31. Nodüller daha çok dirsek ekstensör yüzü, parmak eklemleri, oksipital
bölge, sakrum ve aşil tendonu gibi basınç alanları üzerinde yer alır. Nodüller ağrısız,
sert ve sıklıkla alttaki periosta yapışık şişliklerdir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlar
ile tedavi sırasında hastalık aktivitesinde gerilemeye paralel olarak ufalır hatta
kaybolabilirler. Fakat, metotreksat ile tedavi sırasında hastalık aktivitesi gerilese bile
nodüllerde büyüme olabilmektedir32,33.
12
2-Karaciğer Tutulumu
Aktif RA’de karaciğer enzimlerinde özellikle serum glutamik oxaloasetik
transaminaz ve alkalen fosfatazda yükselmeler görülebilir34. Romatoid. inflamasyonun
kontrol altına alınmasıyla karaciğer enzimlerindeki yükseklik normale döner. Nonsteroidal anti inflamatuar(NSAİ) ilaçkullanımı ile karaciğer enzimlerinde yükseklik
görülebilirse de genellikle ilaç kesildikten sonra normale döner ve nadiren ciddi
karaciğer bozukluğuna yol açar. Felty sendromunda hastaların % 65’inde karaciğer
tutulumu vardır.Bu sendromda karaciğer enzimleri normal olsa bile histolojik
bozukluklar olabilir35.
3-Hematolojik Anormallikler
RA’de eklem tutulumunun şiddeti ile ilişki gösteren çok nedenli bir anemi
görülür. Anemi genellikle normokrom, normositerdir. Demir kullanımının bozulması,
inefektif eritropoez, eritropoietin seviyesinde ve kemik iliğinin eritropoietine
duyarlılığında azalma, eritrosit yaşam süresinin kısalması, lenf düğümlerinde eritrosit
fagositozunun artması anemiye katkıda bulunan sebeplerdir36. Ayrıca tümor nekrozis
factor alfa(TNF-alfa), interlökin 1 beta, interlökin 6(IL 6) gibi proinflamatuar
sitokinlerin, kemik iliğindeki eritrosit öncülleri üzerine direk etki ederek RA’de anemi
gelişmesi üzerinde önemli rol oynadığı gösterilmiştir37,38. Tedavide eritropoetin
uygulanması ile hastalık aktivitesinin etkilenmeden kırmızı küre sayısının arttığı
görülmüştür39.
Trombositoz aktif RA’de sık görülür. Trombositozun derecesi aktif sinoviti olan
eklem sayısıyla ilişkilidir. Mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak
trombositoz trombotik olayalarda artışa yol açmadığı gibi neoplaziye de işaret etmez36.
Trombositopeni RA’de nadir görülür ve genellikle ilaçlara ya da Felty
sendromuna bağlıdır. RA’de koagülasyon inhibitörlerinde artma ve nadir olarak da
13
hiperviskozite görülebilir. Hiperviskozite sendromu daha çok RF yüksekliğinde ortaya
çıkar ve damarlarda tıkanmayla birlikte nörolojik komplikasyonlara yol açabilir 36.
RA’de görülen eozinofilinin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. İmmün
komplekslerin eozinofiller için kemotaktik olduğu ve sitokinlerin eozinofil yapımını
uyardığı bilinmektedir. Eozinofili genellikle yüksek RF titresi, artmış serum gama
globülinleri ve azalmış serum komplemanları ile birliktelik gösterir. Altın tuzları başta
olmak üzere tedavide kullanılan bazı ilaçlar da eozinofiliye yol açabilir. RA’de görülen
pulmoner komplikasyonlar eozinofili ile ilişkilendirilmiştir40.
Aktif RA hastalarında lenfadenopati sıktır ve genellikle aksiller, inguinal ve
epitroklear bölgelerde görülür. Bu lenfadenopatiler genellikle mobildir ve hassas
değildirler. Hastalık aktivitesi kontrol altına alındıkça lenfadenopati de geriler.
Lenfadenopati sıklıkla Felty sendromu olmasa bile splenomegali ile birliktedir. Aktif
RA’li hastaların klinik olarak % 5-10’unda radyonüklid inceleme ile de %58’inde
splenomegali saptanmıştır41.
4-Akciğer Tutulumu
RA’de akciğer tutulumu sıktır buna rağmen klinik bulgular siliktir. Erkekler
kadınlardan daha fazla etkilenir. Plevral tutulum sık görülen tutulumlardan biridir ve
genellikle asemptomatiktir. Otopsi çalışmalarında hastaların % 50’sinde plevral tutulum
olduğu rapor edilmiştir42.
Plevra sıvısı hücre sayısı düşük transüda şeklinde olabileceği gibi, genellikle
lenfosit hakimiyetinde hücre artışıyla seyreden eksüda şeklindedir.Plevral sıvıdaki
glukoz sıklıkla düşüktür. Plörezi ve plevral efüzyon hastaların % 25’inde bilateraldir.
Spontan olarak gerileyebilir36.
Parankimal pulmoner nodüller, yaygın sinoviti ve nodülleri olan seropozitif
hastalarda görülür ve genellikle asemptomatiktir. Periferal yerleşimlidirler ve çapları
14
1cm’den 6-8cm’e kadar değişir. Kaviteleşebilir, plevral efüzyona ve bronkoplevral
fistüle neden olabilirler. Parankimal pulmoner nodüllerde ayırıcı tanı için eksizyonel
biyopsi yapılması gerekebilir. Hastalığın kontrol altına alınmasıyla nodüller sıklıkla
geriler36.
RA’de parankimal tutulum için en klasik örnek diffüz interstisyel fibrozistir. İlk
kez 1948’de tanımlanmıştır43. En yaygın bulgu, PA Akciğer grafisinde bilateral baziller
interstisyel tutulumdur ve genellikle asimetriktir. Tutulum yama tarzı alveolar
infiltrasyon şeklinde başlar, daha sonra retikülonodüler paterne ilerler44. Kliniği
idiyopatik akciğer fibrozu ile aynıdır. Erkek, seropozitif ve nodülü bulunan hastalar ile
sigara içen hastalarda daha sık görülür45. Romatoid pulmoner fibrozisin patogenezi,
inflamatuar mediatörlerin üretimi, HLA-DRB1 0405 ve HLA-B 40 gibi HLA genlerinin
varlığı ve alfa-1 antitripsin fenotipi gibi RA ile ilgili olmayan faktörlere bağlıdır46,47.
RA’de akciğer tutulumunun seyrek görülen diğer şekilleri arasında; hızlı
ilerleyen ve kötü seyirli obliteratif bronşiolit, kömür tozları ile çalışan işçilerde görülen
pulmoner nodül ve pnömokonyoz ile karakterize Kaplan sendromu, romatoid vaskülit
sonucu gelişen nadir görülen ve ağır prognozla seyreden izole pulmoner arterit
sayılabilir36.
Ayrıca RA tedavisinde kullanılan metotreksat, D penisilamin ve parenteral altın
gibi ilaçlar da akciğer komplikasyonlarına yol açabilirler48.
5-Göz Tutulumu
RA’de en sık görülen göz tutulumu %10-35 oranla keratokonjonktivitis sikkadır.
Hastalık şiddeti ile ilişki göstermez ve tedavisi semptomatiktir. Bir diğer tutulum
episklerittir ve hastalık şiddeti ile ilişkilidir, selim seyirlidir ve tedavisiz iyileşir. Daha
nadir görülen sklerit, nodüler, diffüz ve nekrotizan şekilde karşımıza çıkar, kötü
seyirlidir ve görmeyi etkiler. Romatoid vaskülit, subkutan nodül, perikardit, ilerlemiş ve
15
aktif hastalıkla ilişkili bulunmuştur. RA kontrol altına alınsa bile ilerleyebilir. Zaman
içerisinde skleromalazi ile sonuçlanabilir. RA’de görülen diğer göz tutulumları arasında
üveit, episkleral nodülozis, ülseratif keratit sayılabilir. Diğer nadir görülen bir
komplikasyon da üst oblik kasın tenosinoviti sonucu diplopiye yol açan Brown
sendromudur36.
6-Nörolojik Tutulum
RA hastalarında sinir kompresyonu ve periferik tuzak nöropatileri sık görülür.
Bu tür nöropatiler, hastalığın süresi veya aktivitesinden ziyade lokal sinovitin şiddetiyle
ilgilidir. En sık median, ulnar, posterior tibial ve radial sinirin posterior interosseoz dalı
tutulur. Tanı klinik semptomlar ve nörolojik bulgularla konur. Karpal tünel veya tarsal
tünel üzerinde yapılacak olan perküsyonla semptomlar ortaya çıkar(Tinel işareti).
Sinirlerin tutulumuna bağlı olan ağrı ve paresteziler noktürnal şiddetlenme ve çevreye
yayılım gösterebilir36.
Odontoid proçes ya da C1 transvers ligamentinin erozyonuna bağlı olarak
atlantoaxial subluksasyon görülebilir ve odontoid proçesin posteriora kaymasıyla
servikal miyelopatiye yol açabilir49.
Subaksiyal servikal vertebra tutulumu ile subluksasyon, spondilodiskitis ve
apofisyal eklem değişiklikleri meydana gelerek ağrı ve nörolojik semptomlar ortaya
çıkabilir. Servikal, torasik ve lomber vertebralardaki ekstradural nodüller sinir köklerine
bası yaparak miyelopati yapabilirler36.
İnme, epilepsi, hemoraji, ensefalopati ve menenjit ile kendini gösteren santral
sinir sistemi tutulumu ise serebral vaskülit ve koroid pleksus ile duradaki romatoid
nodüller ve/veya amiloidozis sonucu ortaya çıkar50.
16
7-Böbrek Tutulumu
RA’de genellikle böbrek tutulumu görülmese de düşük dereceli membranöz
nefropati, glomerulit, vaskülit ve sekonder reaktif amiloidoz tanımlanmıştır.110
hastanın renal biyopsisinin yapıldığı bir çalışmada en yaygın histopatolojik bulgunun
mesengial glomerulonefrit, nefrotik sendromu olanlarda ise en yaygın amiloidozis
olduğu görülmüştür51. Ayrıca RA’de altın tuzları, siklosporin, D-penisilamin ve NSAİ
kullanımına bağlı olarak da böbrek tutulumu gelişebilir. RA’de hastaların %25’inde
mikroalbüminüri
saptanmıştır
ve
hastalık
aktivitesi
ile
ilişkili
olabileceği
düşünülmüştür52.
8-Amiloidozis
RA’in nadir görülen bir komplikasyonudur. Kronik aktif inflamasyona sekonder
olarak sistemik amiloidozis görülür53. Aktif RA’li hastaların serumlarında amiloid A
protein konsantrasyonunun arttığı görülmüştür54. Sistemik amiloidoz böbrek, barsak,
karaciğer, kalp ve cilt gibi tüm organları tutabilir ve kötü prognozludur. RA’deki
amiloidozda böbrek tutulumu en göze çarpan tutulum, proteinüri de en sık bulgudur ve
hastaların % 70’inde görülür55.
9-Kas Tutulumu
RA’de görülen kas zayıflığı, genellikle eklem inflamasyonuna sekonder gelişen
kas atrofisine bağlıdır. Ayrıca beslenme problemleri, medikasyon ve nörolojik
disfonksiyon da buna katkıda bulunur. Nadiren inflamatuar miyopati de görülür ve
serum kreatin fosfokinaz (CK) düzeyinde yükselme olabilir. Bu durumda kas liflerinde
dejenerasyonla seyreden hücresel infiltrasyon görülebilir. RA’de görülen kas
tutulumları daha çok sekonder olup ilaçlara bağlıdır. D-penisilamine bağlı yaygın
polimiyozit, kronik steroid kullanımına bağlı kas atrofisi veya hidroksiklorokine bağlı
nöromiyopati gelişimi buna örnek olarak gösterilebilir36.
17
10-Romatoid Vaskülit
RA’de görülen birçok klinik bulguların temelinde küçük damar vasküliti rol
oynar. Subklinik vaskülit daha çok seropozitif hastalarda yaygındır ve bu hastalardan
yapılan cilt biyopsisinde immün depozitler saptanmıştır. Subklinik vaskülitin uzun
dönem etkileri bilinmemektedir.
Ekstremiteler ve periferik sinirlerdeki damarlarda belirgin olmak üzere küçük ve
orta çaplı arterlerin inflamasyonu sık görülür. Bu hastalarda HLA-DRB1 ‘in pozitiflik
oranı vasküliti olmayan hastalara göre daha yüksektir56. Patolojik olarak erken dönemde
damar duvarında fibrinoid nekroz ve inflamatuar hücre infiltrasyonu, geç dönemde ise
arter duvarında fibrozis, oklüzyon ve rekanalizasyon görülebilir.
Sistemik vaskülit ise daha nadir olup genellikle 10 yıldan uzun sürmüş olan RA
hastalarında görülür. Nadiren hastalığın başlangıcında mevcuttur. Erkekler kadınlardan
daha sık etkilenir. Bu hastalar destrüktif eklem hastalığı, romatoid nodüller ve yüksek
titrede RF pozitifliği ile daha ağır hastalık kliniğine sahiptirler. Küçük damar vasküliti
daha çok cildi tutar ve tınak yatağında infarkt, parmak uçlarında gangren ve bacak
ülserlerine neden olur. Kinik hastaların çoğunda bu belirtiler ile sınırlı kalır. Vaza
nervorumların tutulması sonucu distal sensoriyal nöropati, daha seyrek olrak
sensorimotor nöropati ve mononöritis multipleks görülür. Venlerin tutulması sonucu
palpabl deri purpuraları, daha büyük damarların tutulması sonucu mezenter veya
serebral arterit gelişebilir36.
Romatoid vaskülit görülen hastalar yüksek serum RF titreleri, düşük serum
komplemanı, kriyoglobulinler ve dolaşan immün komplekslere sahiptirler. Ayrıca
eritrosit sedimentasyon hızında artma, anemi, trombositoz ve düşük serum albümini
tespit edilir57.
18
11-Kalp Tutulumu
RA’deki kalp tutulumu değişik şekillerde olmakla birlikte, genellikle klinik
olarak belirgin kalp hastalığına yol açmaz58. RA’de görülen kardiak tutulum şekilleri,
perikardit, miyokard disfonksiyonu, koroner arterit, iletim sistemi tutulumu, kalp kapak
tutulumu, aortit ve pulmoner hipertansiyondur5,6. RA vaskülit, nodül formasyonu,
amiloidoz, serozit, valvulit ve fibrozis mekanizmalarıyla kardiak hastalığa yol açar4.
a.Perikard Tutulumu
RA’de en sık görülen kardiyak tutulum şeklidir ve ilk olarak 1881 yılında
Charcot tarafından tanımlanmıştır59. Genellikle klinik olarak sessizdir, çoğu serilerde
RA hastalarındaki insidansı %10’dan az bulunmuştur60,61 Otopsi çalışmalarında ise
%50’ye varan oranlarda rastlanır5. Seropozitif, subkütan nodülü olan hastalarda daha sık
görülür62.
Perikard tutulumu kalp tamponadı, konstrüktif perikardit ve septik perikardit
şeklinde olabilir63. Klinik olarak nefes darlığı, göğüs ağrısı ve çarpıntı ile kendini
gösterir. Elektrokardiyografide tipik bulgusu yoktur, telekardiyografide kardiyomegali
ve/veya plevral efüzyon görülebilir61.
Perikardial sıvı romatoid plevral efüzyonla aynı özellikleri gösterir; yüksek
protein, düşük glukoz düzeyi, değişen derecelerde lökosit sayısı, düşük kompleman
seviyesi, RF ve immün komplekslere rastlanır. Hastalığın kontrol altına alınmasıyla
perikardit de geriler. Hafif semptomatik hastalar genellikle NSAİ ilaçlara
cevap
verirler, daha ağır olgularda ise glukokortikosteroidler kullanılır. Nadiren RA’deki
perikard tutulumu konstriktif perikardit veya kardiyak tamponada kadar ilerler.
Erkeklerin %0.64’ü ve kadınların %0.06’sında konstriktif perikardit geliştiği
bildirilmiştir63. Kardiak tamponad daha nadirdir. Medikal tedaviye yanıt kötüdür.
Tamponad hastalarında perikardiyosentez denenebilir ancak tamponad veya konstriktif
19
perikardit hastalarının çoğu sonuçta perikardiyektomiye ihtiyaç duymaktadır64. RA’e
bağlı perikard hastalığı özellikle yaşlı hastalarda yaşam süresini kısaltır. Ayrıca başka
kalp hastalığının olması, çok sayıda eklem dışı belirti, juguler venöz distansiyon ve
düşük ortalama sistemik kan basıncı kötü prognoz göstergesi olarak sayılabilir 61 .
b.Miyokard ve Endokard Tutulumu
RA’deki miyokard ve endokard tutulumu genellikle, vaskülit ve nodül
oluşumuna bağlıdır. Otopsi çalışmalarında RA’li hastaların %20’sinde miyokardiyal
inflamasyon ve miyokardiyal fibrozis saptanmıştır65,66.
Genellikle klinik olarak sesssizdir. Son derece nadir olmasına rağmen aritmiler,
tam kalp bloğu dahil ileti bozuklukları ve konjestif kalp yetmezliği görülebilir. Yapılan
çalışmalarda hastaların diyastolik fonksiyonlarının, sistolik fonksiyonlarına göre daha
çok etkilendiği gözlenmiştir,67,68. İletim sistemi anormallikleri genellikle iletim sistemini
tutan romatoid nodüllere, aort veya mitral kapaktaki inflamasyonun iletim sistemine
kadar uzanmasına ve amiloidozise bağlıdır69. Patolojik olarak granülomatöz
inflamasyon ve spesifik olmayan interstisiyel inflamatuar hücreler görülür.
c.Kalp Kapak Tutulumu
RA’de hemodinamik olarak anlamlı ve histolojik olarak kanıtlanmış kapak
tutulumu nadirdir. Ekokardiyografik incelemelerde %30’a varan oranlarda tutulum
bildirilmiştir. İlk defa 1941’de Baggenstoss ve Rosenberg RA hastalarında kapak
tutulumu olduğunu bildirmiştir70. Patolojik olarak fibrozis ve plazma hücresi, lenfosit ve
polimorfonükleer lökosit içeren aktif bir inflamasyon vardır, sadece kapakçıkları değil
kapak halkalarını da tutabilir71. Kapak tutulumları sıklık sırasına göre mitral, aort,
triküspit ve pulmoner kapak şeklindedir71. Tutulum genellikle mitral ve aort yetmezliği
şeklindedir, darlık nadir görülür72,73 .
20
d-Koroner Arter Hastalığı
RA vaskülit yoluyla koroner arterleri tutabilmektedir. Postmortem serilerde
%20’ye varan oranlarda koroner arterit tespit edilmiştir72. Koroner arterit, belirgin
vasküliti, hızlı ilerleyen hastalığı, romatoid nodülleri ve yüksek RF titreleri olan
hastalarda daha sık görülür. Nadiren morbidite ve mortaliteye neden olur. Koroner
arterlerde mononükleer hücre infiltrasyonu ve Immünglobülin M(Ig M) birikimi
saptanmıştır74. Tedavisi konusunda tam bir uzlaşma olmamakla birlikte koroner vaskülit
tanısı konan hastalarda kortikosteroid veya immünsupresif ilaçlarla agresif bir tedavi
yapılması önerilmektedir.
RA’deki
koroner
arter
hastalığında
en
yaygın
etiyoloji
ise
koroner
aterosklerozdur75. Koroner hastalığı bulunan çoğu hasta semptomsuz olabilir ya da
artiritik semptomlar angina pektorisi gölgeler. Semptomatik hastalık stabil, stabil
olmayan angina ya da miyokard enfarktüsü şeklinde kaşımıza çıkabilir.
e.İletim Sistemi Tutulumu
Hastaların %10’unda değişen derecelerde kalp blokları görülür72. Kalp blokları
iletim sistemini tutan romatoid nodüllere bağlı olabileceği gibi, romatoid nodül içine
olan kanama, amiloidozis veya kalp kapaklarındaki inflamasyonun iletim sistemine
kadar uzanmasına da bağlı olabilir69. En sık birinci derece kalp bloğu görülür. Tam kalp
bloğuna ise çok nadir rastlanır.
f.Aort Tutulumu
RA’de torasik ve abdominal aortada da tutulum görülebilir. En sık torasik aorta
tutulur. Otopsi çalışmalarında aortit insidansı % 5 olarak bildirilmiştir76. Tutulum
anevrizma oluşumuyla sonuçlanabilir.
21
g.Diğer Kalp tutulumları
RA’deki vaskülit pulmoner arterleri tuttuğunda, pulmoner hipertansiyon
gelişebilir. Pulmoner hipertansiyon ise uzun dönemde sağ ventrikül önündeki ardyükü
artırdığı
için
kalp
fonksiyonlarını
etkileyebilir.
Antimalaryal
ilaçlar
da
kardiyomiyopatiye neden olabilir77.
Laboratuvar Bulguları
Laboratuvar bulguları, RA’e özgü değildir ve esas olarak klinik belirti ve
bulgulara göre konulan tanıyı desteklemede veya hastalığın gidişini değerlendirmede
kullanılırlar.
RA’li hastalarda İmmünglobülin G(IgG)’nin Fc parçasına karşı oluşmuş
çoğunlukla Ig M yapısında olan ve romatoid faktör(RF) olarak adlandırılan otoantikor
bulunur. RF, hastaların % 60-80’inde pozitiftir. Hastalığa özgü değildir ve ilerleyen yaş
ile birlikte artan sıklıkta olmak üzere, normal kişilerde de görülebilir. Ayrıca; sistemik
lupus ertematozus, sjögren sendromu, kronik karaciğer hastalığı, sarkoidoz, interstisyel
pulmoner fibrozis, infeksiyoz mononükleoz, hepatit B, tüberküloz, lepra, sifiliz, subakut
bakteriyel endokardit, viseral leşmanyazis, şistozomiazis ve malarya hastalıklarıyla
beraber görülebildiği gibi aşılama ve kan transfüzyonu sonrası normal bireylerde de
görülebilir22. Epidemiyolojik çalışmalar, RF’ün yüksek titrede pozitif bulunduğu
kişilerde, hastalığın daha ağır seyrettiğini, romatoid nodül ve vaskülit gibi eklem dışı
belirtilerin daha sık görüldüğünü ve daha hızlı progresyon izlediğini göstermiştir78,79.
Aktif RA’li hastalarda genellikle normokrom, normositik anemi görülür. Anemi
ve trombositozun derecesi hastalık aktivitesi ile ilşkilidir. Lökosit sayısı genellikle
normaldir fakat hafif bir lökositoz da görülebilir. Felty sendromuna bağlı olarak
lökopeni olabilir. Eozinofili genelde, ağır bir hastalık tablosunun göstergesidir22.
22
Eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein(CRP) ve seruloplazmin seviyeleri
aktif hastalıkta artmıştır ve bu artış hastalık aktivitesi ve progresif eklem hasarı ile
ilişkilidir22
Sinoviyal sıvı analizi inflamatuar artrit özelliği gösterse de spesifik değildir
.Sıvının viskozitesi azalmış, protein içeriği artmış, glukoz içeriği ise hafif azalmış veya
normaldir.
Beyaz
küre
sayısı
5-50.000hücre/mikrolitre
arasında
değişir
ve
polimorfonükleer lökositler baskındır. Total hemolitik komplemanlar ve C3, C4
seviyeleri azalmıştır22.
Radyolojik Bulgular
RA’in radyolojik özelliklerini erken ve geç evre bulguları olarak ayırmak
mümkündür. Erken bulgular klinik tanı konmadan ortaya çıktığı için önem taşımaktadır.
Gerçekte RA’in tek ve spesifik bir röntgen bulgusu yoktur. Bulguların birikimi,
lezyonun özellikle bazı eklemleri seçmesi tanıya önemli katkılar sağlamaktadır.
Erken Evre Bulguları
a.Yumuşak Doku Şişlikleri: Eklemi örten tendon demetleri içerisinde sinovyal
bir sıvının varlığı ve periartiküler dokulardaki ödem, radyogramlarda yumuşak doku
şişliğine neden olur. Genişleyen yumuşak dokuda belirgin bir kalsifikasyon görülmez.
RA’de saptanan yumuşak doku şişliği en çok ulnanın sitiloid çıkıntısı hizasında ve PIF
eklemler çevresinde dikkat çeker. Bir süre sonra bu şişliğe kemik rezorpsiyonu eşlik
eder80.
b.Ekleme Komşu Kemiklerde Osteoporoz: Subkondral olarak ortaya çıkan
osteoporoz, bazen hastalığın tanısında önemli olan bir bulgu olabilir. Başlangıçta bant
tarzında görülen osteoporozun oluşmasında hipereminin etkisi yanı sıra, ağrıya bağlı
23
kullanmama da rol oynar. Rutin rayogramlarda bu özelliğin yorumlanmasında güçlük
olduğu durumlarda, normal grafiler ile kıyaslama gerekir80.
c.Eklem Aralığı Daralması: RA’de önceleri ortaya çıkan sıvı birikimi nedeni ile
eklem aralığı bir miktar geniş görülür. Bu bulgu, küçük eklemlerdeki sıvı varlığında
gözden kaçabilir. Eklem yüzü boyunca pannus formasyonunun dağılarak kartilajı harap
etmesi sonucu, eklem aralığı daralır. Daralma RA’de tipik olarak bütün eklem boyunca
yayılır80.
d.Kemik Katılımı(Erozyonlar): RA’de sinovyanın kartilaj ve daha sonra direkt
subkondral kemiğe etkisi ile marjinal erozyonlar oluşur. Erozyon çevresinde skleroz
minimal ve geç bir bulgudur. RA’deki erozyonlar; kompresyon erozyonları, yüzeysel
erozyonlar ve psödokist şeklindedir. Erozyonlar karp kemiklerinde, proksimal
falanksların kaidelerinde, metakarp başlarında, kalkaneus posterior bölümünde ve aşil
tendonu yapışma yerinde görülür. İlerlemiş olgularda klavikulanın distal ucunda
kemikte rezorpsiyonu oluşabilir80.
Geç Evre Bulguları:
RA’de geç evre bulgularının başında lüksasyon ve sublüksasyonlar gelir. En sık
görülen deformasyon parmakların ulnar deviasyonudur. PIF eklemlerde ve DİF
eklemlerdeki deformiteler bazen rutin radyogramlara tipik görünümde yansıyabilir.
RA’in iskelet sistemindeki genel dağılımı göz önüne alınırsa, kraniyo-servikal ve
servikal bölge değişiklikleri de tanıda önemli bir özellik oluşturur. Kraniyo-sevikal
bölgede atlanto-aksiyal subluksasyon görülebilir. Odontoid çıkıntı ile transvers ligaman
arasında bulunan sinoviyal inflamasyon, transvers ligamanın gevşemesine ve
sublüksasyona yol açar. Odontoidde oluşan erozyonlara bağlı olarak, eklem aralığı
genişler. Bazen de odontoid çıkıntının tama yakın erozyonu nedeni ile kemikte
amputasyonlar oluşabilir. Sublüksasyon sonucu posterior deplasman oluştuğunda spinal
24
korda bası ortaya çıkabilir. RA’te eklem ve kemik deplasmanları kapsamında servikal
vertebra seviyesinde olaya yol açan bir diğer neden de lezyonun diskovertebral tutulum
göstermesidir 80.
Topografik Özellikler
a.El ve El bileği Bulguları.
Hastalığın klasik radyolojik özelliklerini, el ve el bileği bulguları oluşturur.
Genel radyolojik görünümler kapsamında; elde ulna stiloid çıkıntıdaki rezorpsiyon yanı
sıra, el bileğinde karp kemikleri düzeyinde kemiğe benekli görünüm veren küçük
lakünler ortaya çıkar. Zamanla karp kemikleri arasındaki eklem yüzleri silinerek bu
kompartımanda adeta kemik yığını görünümü oluşur. PIF eklemler çevresinde sinovyal
distansiyona bağlı yumuşak doku şişliği ortaya çıkar. Eklem yüzleri ve çevresinde
osteolizler saptanır. Kenardaki erozyonlar RA’in erken bulgularından biridir. Bazen
RA’te
metakarpların
başındaki
erozyonlar
bu
kısmın
adeta
‘’emilmiş
bir
şeker’’görünümünde harap olmasına neden olur80.
b.Ayak ve Ayak bileği Bulguları
Eldeki bulgulara benzer değişiklikler oluşur. Daha çok 4. ve 5. metakarplardaki
eroziv değişiklikler sonucunda lüksasyon ve sublüksasyonlar saptanır80.
c.Diz Eklemi Bulguları
Dizdeki lezyonlar bazen sanıldığından da erken ortaya çıkabilir. Sinovyal
efüzyon ile birlikte sinovyal kalınlaşma vardır. Sinovyal kalınlaşmanın pannus
formasyonundan ayırt edilmesinde MRG ile inceleme önemlidir. Diz ekleminin sinoviti
popliteada kist oluşturabilir. Buna Baker kisti adı verilir. Eklem yüzlerinde osteoporoz
ve eklem daralması dikkati çeker. Erozyonlar ise çoğu kez eklem aralığı daralmasından
sonra oluşur ve dizde oldukça seyrek görülen bir bulgudur80.
25
d.Kalça:
İlerleyici ağır RA formu dışında kalça eklemi genellikle korunmuştur. Lezyon
ilerlemiş bir dönemde ise görünümü yangısal osteoartiritten ayırt etmek güç olabilir ve
bu dönemde kalça ekleminde asetabular protrüzyon gelişebilmektedir. Eklem aralığında
daralma RA’de osteoartrozdan farklı olarak medialde daha belirgindir. Kortikoterapi
uygulanan hastalarda avasküler nekroz gelişebilir80.
e.Vertebral Değişiklikler:
RA öncelikli olarak servikal bölgeyi tutar. Sublüksasyon, erozyonlar, diskal
daralma, osteoporoz ve füzyon saptanan önemli radyolojik değişikliklerdir. Servikal
bölgedeki anormallikleri rutin radyografi ve MRG bulguları olarak ikiye ayırmak
mümkündür80.
1-Konvansiyonel Radyolojik Anormallikler
a.Kemik erozyonları
*Dens’te
*İkinci servikal vertebra korpusunda
*Faset eklemlerinde
*Spinöz çıkıntılarda
b.Sublüksasyon
*Atlanto-aksiyal
*Subaksiyal
c.Diskal değişiklikler
d.Skleroz ve füzyon
2-MRG’de Saptanan Anormallikler
a.Kemik erozyonları
*Denste
26
*İkinci servikal vertebra korpusunda
*Subaksiyal vertebra korpusunda
b.Sublüksasyon
*Atlanto-aksiyal
*Subaksiyal
c.Nöroaksisteki değişiklikler
*Atlanto-aksiyal seviyede ve daha üst seviyede duraya ve spinal korda
bası
*Alt seviyedeki değişiklik olrak duraya ve spinal korda bası
d.MRG’de T2’de spinal kordda sinyal artışı ve kord atrofisi bulgular.
f.Diğer Eklem Bulguları
Dirsek ekleminde kemik erozyonları her zaman görülmeyebilir. Bazı olgularda
olekranon arkasında bursite bağlı kitleye benzer bir görünüm ortaya çıkabilir. Omuz
ekleminde RA’de humerus başı ligamanlarındaki gevşeme nedeni ile sublüksasyon,
lüksasyon oluşabilir. Başlangıçta osteoporoz tarzında kemik değişikliği vardır. Zaman
içinde subkondral erozyonların geliştiği görülür. Bazen tüberkulum majör hizasındaki
erozyon RA’in önde gelen bulgusu olabilir. Humerus başındaki ve kapsüldeki
değişiklikler nedeni ile rotator cuff yırtığı ortaya çıkabilir. Temporomandibular
eklemlerde, kondilde basılma ve rezorpsiyon bulguları dikkati çeker. Bu yerleşimdeki
değişikliklerin değerlendirilmesinde MRG’nin önemli yeri vardır80.
Tedavi
RA, immünogenetik duyarlı kişilerde olabilen patogenezi kompleks, kronik bir
hastalıktır. Tedavi hastadan hastaya farklılık gösterir. Hastalığın her olguda değişken
seyretmesi, prognozunun farklı olması, ve patogenezdeki belirsizlikler tedavinin
27
bireyselleştirilmesini zorunlu kılar. Ancak, sinovit yerleşik hale geldikten sonra, eklem
hasarı ve geri dönüşü olmayan fonksiyon kaybına yol açar. Bu nedenle tedavideki esas
amaç, inflamasyonun mümkün olduğu kadar erken baskılanması ve fonksiyon kaybının
en aza indirilmesidir. Tedavi sakatlığı önleyici ve düzeltici olmalıdır81.
Tedavide ilk adım, hastaya ve hasta yakınlarına gerekli bilginin güven verici bir
şekilde anlatılması olmalıdır. Hasta-hekim ilşkisi hastalığın seyrinde çok önemli rol
oynar. Tedavi ile hastalığın kaderinin değişebileceği ve bunun da uzun zaman alacağı
sabırla açıklanmalıdır. Özellikle ilk 2 yılın tedavi açısından önemi büyüktür. Bu süre iyi
izlenilmediği takdirde, olgularda geriye dönülmez değişikliklerin gerçekleşme riski çok
yüksektir.
RA’li olgunun tedavisi genel olarak multidisipliner bir çalışmayı gerektirir.
Başlangıçtan itibaren Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon uzmanı devreye sokulmalıdır.
Hastalığın multisistemik oluşu, zaman zaman ortopedi konsültasyonlarına ve çeşitli
disiplinlere başvurmayı gerektirir. Olgunun meslek ve sosyal durumu da mutlaka
dikkate alınarak ona göre programlanmalıdır. Hastalığın kronik bir seyir göstermesi
sıklıkla psikolojik sorunlara yol açar. Anksiyeteden depresyona kadar çeşitli klinik
tablolar görülebilir.
Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon
Ağrıların hafifletilmesi, eklemlerin korunması ve stabilizasyonu, kasların
güçlendirilmesi,
fonksiyonların
düzeltilmesi,
dolaşımın
desteklenmesi
ve
kontraktürlerin önlenmesi ya da giderilmesi açısından fizik tedavi ve rehabilitasyon çok
önemlidir. Ayrıca inflamasyonun hafifletilmesine de yardımcı olur82.
1-Akut dönem: Eklem tutulumu yaygın, hastalık aktivitesi de şiddetliyse kesin
yatak istirahatine alınır. Diğer hastalarda mutlak yatak istirahatinden kaçınılmalıdır. Bu
28
dönemde inflamasyonlu eklemlerin, fonksiyonel pozisyonda istirahate alınması gerekir.
Bu immobilizasyon istirahat splintleri ile sağlanır83.Splint uygulanamayan eklemlere
uygun anatomik postür verilir. Akut dönemde istirahat egzersizle desteklenmelidir.
Çünkü uzun süreli hareketsizlik kas atrofilerine neden olur, kontraktürler hızlanır. İlk
aşamada önerilen izometrik egzersizlerdir. Bu egzersizler, eklemi hareket ettirmeden
minumum kas kasılması ile maksimum kas gerginliği sağlar. Ağrı ve inflamasyon
hafiflemeye başlayınca çok nazik bir şekilde pasif egzersizler uygulanmaya başlanır.
Günde 1-2 kez, 2-3 tekrar şeklinde uygulanır. Daha yüksek yoğunluktaki egzersizlerin
eklem ısısında artış ve eklem sıvısında lökositoza neden olduğu saptanmıştır84. Akut
dönemde yapılan bir diğer uygulama da kriyoterapidir. Bu uygulama soğuk paketler,
buz torbaları vb. ile yapılır.
2-Subakut dönem: Bu dönemde inflamasyon oldukça hafiflemiştir. Ancak ağrı
azalmakla birlikte devam eder. Yüzeyel ısı sağlayan ajanlar kullanılmaya başlanır. Bu
evrede fizyoterapistin minimal desteğiyle yardımlı aktif eklem hareket açıklığı
egzersizleri önerilir85. Egzersizler, eklemde ağrı ve zorlanmaya neden olmamalıdır.
Eklemlerin korunması ve aşırı enerji kaybını önleme açısından hastanın eğitimi
önemlidir. Ev içi alışkanlıklarının değiştirilmesi ve hastanın değişik alanlara
adaptasyonu için ergoterapi devreye sokulur.
3-Kronik dönem: Sakatlığın oluştuğu ve deformitelerin geliştiği bir dönemdir.
Bu dönemde eklem stabilitesi ya da uygunsuz yük binmesi nedeniyle alevlenmeler
olabilir. Yumuşak doku kontraktürlerini hafifletmek ve eklem hareket genişliğini
arttırmak amacıyla pasif germe egzersizleri uygulanır. Yeterli bir statik germe sağlamak
için izometrik egzersizler önerilir. Egzersiz tedavisinden önce sıcak uygulama
yapılması, eklemin egzersize hazırlanması, doku beslenmesi ve analjezi sağlanması
açısından yararlıdır.
29
İlaç Tedavisi
Tedavide kullanılan ilaçlar şunlardır:
1-NSAİ ilaçlar
Genellikle tedavinin ilk adımını oluştururlar. Bu ilaçların analjezik ve antiinflamatuar etkilerinden
siklooksijenaz
prostoglandinlere
faydalanılır. NSAİ ilaçların temel etki mekanizması
yolunu
inhibe
ve
tromboksan
ederek
A2’ye
araşidonik
dönüşümünü
asitin
endoperoksitlere,
engellemektir.
inflamasyonu önleyip ağrıya karşı etkili olurlar. Analjezik etkileri
Böylece
periferaldir.
Kimyasal olarak uyarılmış siniri baskılarlar, bloke etmezler. Ayrıca antipiretik etkileri
vardır. Aspirin siklooksijenazı irreversibıl olarak asetilleyerek inhibe ederken diğer
NSAİ ilaçlar doza bağımlı olarak reversibıl inhibe ederler. Siklooksijenaz enzimi
değişik dokulardan farklı miktarda elde edilebildiğinden her dokunun NSAİ ilaçlara
duyarlılığı farklıdır. Dolayısıyla her hastanın, farklı ilaca yanıtı farklı olacağından,
istenen etki alınıncaya kadar birkaç farklı NSAİ ilaç denenebilir. NSAİ ilaçlar her RA
hastasına uzun süreli kullanılmasına karşın, hastalığın seyrini değiştirmezler, etkileri
sadece alındıkları süre ile kısıtlıdır ve sedimentasyon, CRP gibi akut faz yanıtını
baskılamazlar. NSAİ ilaçlar karaciğerde metabolize edilir ve metobolitleri renal yolla
atılır. En sık gastrointestinal sistem yan etkileri ve nefrotoksik etkileri vardır86,87. Bu
grup içinde en çok şu ilaçlar kullanılır;
Aspirin: Anti-inflamatuar etki için kan konsantrasyonu 15-25 mg/dL olmalıdır.
Bu doz günde 3-6 grama karşılık gelir. İlaç bölünmüş olarak 4 ya da 6 saatte bir verilir.
İndometazin: Ortalama günlük doz 75mg’dır. Haftalık 25 mg arttırılarak
maksimal 200mg’a çıkılabilir.
İbuprofen: Günlük doz 1200-2400mg arasında değişir. Günde 3 veya 4
bölünmüş dozda verilir.
30
Naproksen: Günlük ortalama doz 1000mg’dır.
Tolmetin: Günlük ortalama doz 1200mg’dır. Genellikle bölünmüş olarak 8 saatte
bir verilir.
Diklofenak: Günlük doz 75-100 mg’dır. Maksimal günlük doz 150 mg’dır.
2-Metotreksat:
Folik asit antagonistidir. İmmünomodülatör ve anti-inflamatuar etkisi vardır.
Sinoviyumdaki proliferatif hücreler üzerinde direkt inhibitör etki yaptığı ileri
sürülmüştür.Metotreksat tedavisine cevap veren hastaların biyopsi örneklerinde, TNFalfa ve IL-1B expresyonunda azalma olduğu saptanmıştır88.
Metotreksat, haftada tek gün ve tercihen tek doz olarak alınır. Başlangıç dozu
haftada 7.5-10mg’dır ve bu doz yeterli klinik yanıt alınıncaya kadar, her ay 2.5- 5 mg
düzeyinde artırılır. İdame dozu olarak genellikle haftada 15-20mg kullanılır. Haftalık
25-50 mg’lık doz birçok romatolog tarafından, maximum doz olarak kabul edilir. Doz
arttıkça ilacın absorbsiyon oranı, biyoyararlanımı azalır. Bu sebeple 20mg üzerindeki
dozlar parenteral yolla verilmelidir. Genellikle 3-6 haftada etkisinin görüldüğü
bildirilmiştir89. Metotreksat alan hastalarda bulantı, kusma, iştahsızlık, diyare, stomatit,
kilo kaybı, baş dönmesi, baş ağrısı ve davranış değişiklikleri görülebilir. Düşük dozla
tedavi alanlarda hematolojik toksisite görülme sıklığı % 5’ten azdır. Özellikle tedavinin
başında karaciğer enzimlerinde hafif yükseklik görülür, ancak bir iki haftada normale
döner91. Tedavi süresince ilk 6 ayda aylık, daha sonra 2 aylık intervaller ile kan sayımı,
transaminazlar ve kreatin kontrolü yapılmalıdır. Düzenli alkol alanlar, karaciğer
hastaları ve böbrek işlev bozukluğu olanlarda metotreksat kullanılmamalıdır.
Metotreksat kullanırken ek olarak folik asit kullanılmasının etkide bir azalma yapmadığı
ve yan etkileri azalttığı bilinmektedir.
31
3-Sulfasalazin
5-aminosalisilik(5-ASA) ile bir sülfomid olan sülfopiridin konjugesidir. RA’deki
etkisinin sülfopiridin ile olduğu kabul edilmektedir. RA’de erozyon gelişimini
yavaşlattığına dair kanıtlar vardır92. Başlangıç dozu 0.5 gr/gün olup, haftada 0.5 gr
artırılarak 4 haftada 2 gr’a çıkarılması önerilir92,93.Genellikle terapötik etkisi 4-8 haftada
başlar. Yan etkileri genellikle tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Bulantı, karın ağrısı,
başağrısı, deri döküntüsü nispeten sık görülen, buna karşılık hemoliz, lökopeni,
trombositopeni ve oligospermi daha seyrek görülen yan etkileridir89. Tedavinin ilk 6
ayında aylık, daha sonra 3 ayda bir kan sayımı ve transaminaz seviyeleri kontrol
edilmelidir.
4-Antimalaryal ilaçlar:
Hidroksiklorokin ve klorokin bu grupta kullanılan ilaçlardır. Non-eroziv, hafif
seyirli hastalığı olanlarda veya kombine tedavide kullanılmaktadır. Etkileri tam olarak
bilinmemekle birlikte; fosfolipaz A2’yi baskılaması, nötrofil kemotaksisini ve
fagositozunu engellemesi, immün kompleks oluşumunu engellemesi gibi etkileri olduğu
düşünülmektedir. RA’de klinik ve labarotuvar olarak etkili oldukları gösterilmiş, ancak
radyolojik
olarak
erozyonları
önleyemedikleri
anlaşılmıştır.
Başlangıç
dozu
hiroksiklorokin için 400mg/gündür. 200 mg/gün idame dozu ile 3-6 ay içinde iyi bir
klinik cevap görülür. En önemli yan etkisi kalıcı toksik retinopatidir. Bu yüzden, 6-8
ayda bir ayrıntılı oftalmolojik muayene yapılması önerilir94,95.
5-Kortikosteroidler:
Aktif RA’li hastalarda, düşük doz kortikosteroid tedavisi (7.5mg/gün
prednisolon) ile, inflamasyona bağlı semptomlar baskılanarak, dramatik olarak cevap
alınır. Klinik pratikte düşük doz steroid tedavisi, metotreksat veya hastalığın seyrini
değiştiren diğer ilaçların etkileri ortaya çıkana kadar, hastaların semptomlarının
32
rahatlatılması için kullanılır. Ayrıca düşük doz steroidin,
eklem hasarını önleyici
etkileri de mevcuttur96. RA’de düşük doz steroid tedavisi önerilen hasta gurupları
şöyledir97:
a-2 yıldan az süreli aktif hastalığı olanlarda eklemlerde erozyon gelişmiş olsun
veya olmasın eklem hasarının hızını azaltmak amacıyla tedaviye eklenmelidir.
b-3-5 yıldır aktif hastalığı olanlarda eklemlerde erozyon varsa düşük doz steroid
ile daha fazla erozyon gelişmesi önlenir, fakat eklem erozyonu yoksa tedaviye steroid
eklenmemelidir
c-5 yıldan daha uzun süreli aktif hastalığı olanlarda eklem erozyonu olsun veya
olmasın tedaviye seroid eklenmesi önerilmez.
Yüksek doz steroid ise vaskülit, mononöritis multipleks, akut perikardit ve
plörezi varlığında kullanılır. Son yıllarda uygulanmaya başlanan yüksek doz intravenöz
metilprednizolon tedavisi 1000 mg/gün dozunda olmak üzere, 3 gün üst üste veya
günaşırı 3 defada uygulanır. İntraartiküler kullanımda tercih edilen steroid, triamsinolon
heksaasetoniddir. Genellikle oligoartiküler seyreden ve daha çok 1-2 eklemde aktif
sinovit bulguları gösteren olgularda, intraartiküler olarak uygulanır89.
6-D-Penisilamin:
Günümüzde diğer ilaçlara oranla daha az kullanılmaktadır. Bazı araştırmacılar,
vaskülit ya da Felty sendromu gibi bazı ekstraartiküler bulguların olduğu vakalarda
kullanımını önermektedir98.
7-Siklosporin:
İmmünsüpresif ve immünomodülatör etkili bir ilaçtır. Erken evredeki hastalar ile
ağırlaşma eğilimi olanlarda önemli rol oynar99. Başlangıç dozu 2.5-3.5mg/kg/gündür 48 hafta sonra doz 1-2 aylık intervaller ile 0.5-1mg/kg/gün artırılabilir. Maximum doz ise
5mg/kg/gündür. Klinik cevap genellikle 3 ayda görülür. Eğer 6 ay içinde cevap
33
alınamazsa ilaç kesilmelidir. Nefrotoksisite, hipertansiyon, gastrointestinal toksisite,
lökopeni ve trombositopeni gibi ciddi yan etkileri vardır. Tedavi süresince ilk 3 ay
boyunca her 2 haftada bir, daha sonra ise aylık intervaller ile serum kreatin seviyesi ve
kan basıncı ölçülmelidir. Eğer serum kreatin seviyesi bazalin %30 üzerine çıkmış ise,
ilaç dozu 0.5-1 mg/kg/gün azaltılmalıdır89.
8-Altın preperatları:
Ülkemizde bulunmayan bu ilaçların antimikrobiyal, iltihabi supresyon ve enzim
inhibisyonu gibi etkileri vardır. Klinik ve laboratuvar iyileşmeye ek olarak radyolojik
iyileşmeyi de sağlarlar. Gastrointesitinal, dermotolojik, kemik iliği ve nefrotoksik yan
etkileri vardır 95,100.
9-Leflunomid:
RA tedavisi için geliştirilmiş olan yeni bir immünomodülatör ilaçtır. De nova
primidin sentezinde rol oynayan dihidroorotat enzimini baskılayarak, aktive lenfositler
üzerinde etki göstermektedir. Leflunomid tedavisi ile, sinoviyal doku makrofajlarının
sayısının, intercelüler adezyon molekülleri(ICAM 1) ve vasküler hücre adezyon
moleküllerinin(VCAM) ekspresyonunun azaldığı saptanmıştır101. RA tedavisinde
metotreksattan daha etkili olduğu bildirilmiştir102. Genellikle 3 gün süre ile verilen
günlük 100mg’lık yükleme dozundan sonra günde 10-20mg idame dozunda kullanılır.
Karaciğer, gastrointestinal ve cilt toksisitesine yolaçabilir.
10-İnfliksimab:
Monoklonal TNF-alfa antikorudur. Metotreksat tedavisine cevap vermeyen ağır
ve aktif hastalığı olanlarda, semptomları kontrol altına almak amacıyla kombinasyon
halinde kullanılır. 3mg/kg dozunda 8 saatte bir 3 kez infüzyon şeklinde verildikten
sonra, aynı doz 2-4 haftalık intervaller ile tekrarlanır. Tedavi ile otoantikor oluştuğu
bildirilmiştir 89,103.
34
11-Etanercept:
TNF alfa’ya bağlanarak onların reseptörlerine bağlanmasını bloke eden, bir TNF
reseptör füzyon proteinidir. Önerilen doz haftada iki kez 25mgdır. Subkütan uygulanır.
Orta veya şiddetli derecede aktif RA’de kullanılır. Fırsatçı enfeksiyon ve otoantikor
oluşması gibi yan etkileri vardır89.
12-Anakinra:
IL-1 reseptör antagonistidir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlara cevap
vermeyen ağır olgularda, metotreksat ile kombine veya tek başına kullanımı
önerilmiştir104. Hastalığın semptomlarını azaltması yanında, progresif eklem hasarının
hızını da azalttığına dair çalışmalar vardır105. Önerilen kullanım şekli 100mg/gün
dozunda subkütan uygulamadır. Şu ana kadar yapılan çalışmalarda, anakinranın fırsatçı
enfeksiyonlara neden olduğuna dair bir kanıt yoktur106.
13-Biyolojik ajanlar:
RA’in immünopatogenezi aydınlandıkça, hastalığın aktivitesini ya da kötüye
gidişini yavaşlatan veya durduran yeni immünofarmokolojik ajanlar geliştirilmektedir.
Bunlardan bazıları ile iyi sonuçlar alınmasına rağmen, daha büyük ve kontrollü
çalışmalara gereksinim vardır. RA’de kullanılabilecek biyolojik ajanlar; hücresel
işlevlerin baskılanması, sitokin/reseptör işlevlerinin baskılanması, immün cevabın
TH1’den TH2’ye çevrilmesi, üç moleküllü kompleksin(TCR/peptid/MHC) inhibisyonu,
apopitoz/büyüme faktörü ile ilgili tedaviler olarak kısaca bahsedilebilir107.
RA’de Kombine Tedavi
RA tedavisinde, tek bir ilaçla sürekli ve başarılı bir etki nadiren sağlanır. Bu
ilaçlar bir zaman sonra, başlandıkları andaki etkilerini yitirmektedirler. Buna bağlı olrak
hastalık reaktive olmakta veya ilerlemesine devam etmektedir. Yapılan çalışmalar
35
kombine tedavinin tekli veya ikili tedaviden daha üstün olduğunu göstermiştir. Yeni
çıkan biyolojik ajanlar da bu kombinasyon içinde yer almaya başlamışlardır.
RA’li her hastada aynı ilaç aynı doz diye bir tedavi şekli yoktur. Bu tamamen
hastaya göre, hastalığın aktivitesine göre karar verilecek bir durumdur. Ancak tanı alan
bir hastada tedavinin amacını düşünürsek; ağrının giderilmesi, hastalığın kontrol altına
alınması,
eklem
erozyonlarının
ve
sistemik
komplikasyonların
gelişmesinin
engellenmesi gibi, o zaman tedavide ağrı kesici, hastalığı modifiye edici, uzun etkili ve
hatta biyolojik bir ajan olması gerekmektedir.
Uzun
etkili
ilaçların
tek
başına
kullanımı,
hem
klinik
bulguların
baskılanmasında, hem de radyolojik ilerlemenin durdurulmasında genellikle yetersiz
kalmaktadır. Bu nedenle bugün için etkili tedavi, erken dönemde yoğun bir ilaç
kombinasyonu ve remisyon sağlandıktan sonra ilaçların azaltılmasıdır(step-down
yaklaşımı). Metotreksat-Sulfosalazin-Hidroksiklorokin etkinliği kanıtlanmış ve sık
kullanılan bir kombinasyondur108. Ayrıca Metotreksat-Etanercept109 ve MetotreksatLeflunomid110
kombinasyonlarının da tek başına MTX’dan daha etkili olduğu
gösterilmiştir.
RA’de Prognoz
Aşağıdaki faktörler RA’in prognozunu etkiler.
1-Kadın cinsiyet
2-Sinsi başlangıç
3-Simetrik hastalık tablosu
4-Başlangıçtaki aktivitenin uzun olması
5-Erken dönemde birçok eklemde sıvı toplanması
6-Kilo kaybı ve iştahsızlık gibi genel semptomların varlığı
36
7- Romatoid nodüllerin erken ortaya çıkması
8- Romatoid nodüllerin tekrarı
9- Eklem dışı bulguların varlığı
10-Radyolojide erozyonların erken ortaya çıkması
11-RF’ün erken pozitifleşmesi ve yüksek titrelerde olması
12-Kriyoglobulinemi
13-HLA-DR4 ve DR-1’in pozitif olması
14-Yüksel eritrosit sedimentasyon hızı
15-Trombositoz
16-Eozinofili
17-Anti-R33 ve APF pozitifliği
18-Hastanın kendine yardımı reddetmesi ve negatif tutumda olması
19-Doğru ve uzun süreli temel tedavi verilmemesi
20- Özellikle uzun etkili ilaçlara olumlu cevap alınamaması
Yukarıdaki faktörlere ek olarak daha az ölçüde olmak üzere, başka çevresel
faktörler de hastalığın seyri üzerinde, olumlu ya da olumsuz etki yapabilir. Gebelik
süresince hastalık aktivitesinde hafifleme görülür, ancak bu durum doğumdan sonra
kaybolmaya başlar. Hastanın içinde bulunduğu fizik ve mental koşullar da hastalığı
etkileyebilir. Paralitik ekstremitede RA daha hafiftir. Parkinsonlu hastalarda eklem
erozyonları daha çok harabiyet yapar. Diyabetli RA’lilerde eklemler daha erken ve ağır
bir harabiyet gösterir
37
B. QT DİSPERSİYONU VE KLİNİK ÖNEMİ
QT MESAFESİ
Q dalgasının başlangıcından T dalgasının izoelektrik hatta dönüşüne kadar geçen
süre QT mesafesi olarak adlandırılır. QT mesafesi, ventriküllerin depolarizasyon ve
repolarizasyonu için geçen süreyi yansıtır. Erişkinlerde 0.35 ile 0.44 saniye arasında
değişir. QT mesafesi kalp hızıyla değişkenlik gösterdiği için Bazzet formülü ile
düzeltilerek hesaplanır. Düzeltilmiş QT mesafesi(QTc), QT mesafesinin RR
mesafesinin kareköküne bölünmesiyle elde edilir. Düzeltilmiş QT mesafesinin üst sınırı
0.46sn(460 msn)dir111.
Şekil 1.Normal elektrokardiyogram
38
Bu süre;
*Elektrolit bozuklukları
*Bazı ilaçlar(antiaritmikler, psikotrop ilaçlar)
*Santral sinir sistemi hastalıkları(subaraknoid kanama, menenjit)
*Aritmiler(kronik idiyoventriküler ritim)
*İskemi
*Konjenital uzun QT sendromları
*Hipotermi
*Kalp hızı değişiklikleri
gibi nedenler ile değişebilir. Diyabetik hastalarda da otonom nöropatiye bağlı olarak QT
mesafesi uzamaktadır112. QT mesafesindeki uzama, miyokard enfarktüsünden sonra
gelişen aritmilerin ve kötü prognozun tahmininde de rol oynar113. Kalp yetersizliğinde
ani ölümlerle, artmış QT dağılımı arasında yakın ilişki saptanmıştır114.
QT DİSPERSİYONU
İlk kez 1985’te, Campbell ve ark. bir digitizer programı kullanarak, değişik
derivasyonlardaki QT mesafeleri arasında, küçük fakat devamlı farklar bulmuşlardır115 .
Daha sonra yapılan çalışmalarda, derivasyonlar arasında QT mesafesi değişikliklerinin
kayıtlardaki artefaktlardan kaynaklanmadığı ve ventrikül toparlanma bozukluklarının
altındaki sebepleri belirlemede faydalı olabileceği yönündeki kanıtlar gittikçe
artmıştır116.
EKG’deki en uzun QT mesafesi ile en kısa QT mesafesi arasındaki farka QT
dispersiyonu(QTd), eğer düzeltilmiş QT mesafeleri kullanılırsa da düzeltilmiş QT
dispersiyonu(QTcd) denir. QT mesafesinin bölgesel farklılığını gösterir. 50msn üst sınır
olarak kabul edilir117.
39
QT dispersiyonunun, miyokard repolarizasyonundaki bölgesel hetorejeniteyi
gösterdiği kabul edilir. Homojen olmayan miyokard repolarizasyon zamanının nedeni;
bölgesel ileti yavaşlaması veya ileti yolu değişmesi sonucu aksiyon potansiyel
süresindeki gecikme ile açıklanmaktadır. QT dispersiyonu ne kadar fazla ise ventrikül
repolarizasyon homojenitesi o kadar azdır ve dolayısıyla ventriküler insitabilite o kadar
fazla demektir118. Nonhomojen ileti değişimi, monofazik aksiyon potansiyel
ölçümleriyle gösterilebilir ancak girişimsel elektrofizyolojik çalışmalar gerektiği için
rutin olarak kullanılmamaktadır119. Ventriküllerin farklı bölgelerindeki homojen
olmayan ileti hızları veya repolarizasyon, reentri mekanizması yolu ile ciddi ventriküler
aritmilere, dolayısıyla da ani kalp ölümlerine sebep olabilir11.
Miyokardial iskeminin veya ventriküler dilatasyonun sebep olduğu yama
tarzındaki fibrozis, hetorejen ventrikül repolarizasyonuna neden olur. QTd’nun periferik
damar
hastalığında,
iskemik
kalp
hastalığında,
dilate
ve
hipertrofik
kardiyomiyopatilerde, hipertansiyonda ve son dönem böbrek hastalarında artmış
kardiyovasküler mortalite ve morbidite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir120.
Klinikte ve araştırmalarda QT dispersiyonunun kullanılma potansiyeli hala tam
olarak belirlenmemiş olmakla birlikte, bu konudaki çalışmalar devam etmektedir.
C. ROMATOİD ARTRİT VE QT DİSPERSİYONU
RA’de mortalite artmıştır. Populasyondaki gözlenen ve beklenen olay oranlarını
karşılaştıran
standardize
mortalite
oranları,
epidemiyolojik
kontrollerle
karşılaştırıldığında RA hastalarında iki kattan daha fazla artış olduğunu ortaya
koymaktadır7. Ayrıca RA’in ortalama beklenen yaşam süresini erkeklerde 7 yıl,
kadınlarda
ise 3 yıl azalttığı gözlenmiştir121. RA’de mortalite artışının nedenleri
multifaktoriyeldir. Kardiyovasküler hastalık, enfeksiyon, renal hastalık, malignansi,
40
gastrointestinal
komplikasyonlar,
osteoporoz,
respiratuvar
hastalık
nedenler
arasındadır122,123,124. Bunlar arasında en yaygın ölüm nedeni ise kardiyovasküler
hastalıktır. RA’li hastalarda kardiyovasküler hastalıktan dolayı ölüm oranı normal
populasyon ile karşılaştırıldığında anlamlı bir şekilde yüksek bulunmuştur 8,9,10.
RA’de görülen kalp tutulumu değişik şekillerde olmaktadır. Perikardit, koroner
arterit, miyokardit, kapak disfonksiyonu ve iletim anormallikleri hastalığın kardiak
tutulumları arasında sayılabilir67,71. RA vaskülit, nodül formasyonu, amiloidoz, serozit,
valvülit ve fibrozis mekanizmalarıyla kardiak hastalığa yol açar. Vaskülit ve nodül
oluşumu endokard tutulumundan, aynı zamanda da miyokardiyal inflamasyon ve
miyokardiyal fibrozisden sorumlu mekanizmalardır65,66. İletim sistemi anormallikleri
genellikle iletim sistemini tutan romatoid nodüllere, aort veya mitral kapaktaki
inflamasyonun iletim sistemine kadar uzanmasına ve amiloidozise bağlıdır69. Koroner
arter tutulumunda ise en yaygın etiyoloji koroner ateroskleroz olmakla beraber75,
vaskülit de önemli bir rol oynar72. RA’de kardiyak semptomlar genellikle ihmal edildiği
için,
klinik olarak tanı konması gecikir. Kalpte görülen değişikliklerin büyük
çoğunluğu, ölümden sonra tespit edilir. Bu konuda yapılan anatomopatolojik çalışmalar
klinik çalışmalardan çok daha fazladır. Klinik inceleme için kullanılan metodların
kardiyak tutulumu göstermede çoğunlukla başarısız kalması da tanıyı geciktirir. Ayrıca
karakteristik dinleme bulgusu ve tipik klinik semptomun olmayışı, elektrokardiyogram
üzerindeki değişikliklerin spesifik olmayışı da buna katkıda bulunur
QT dispersiyonundaki artışın reentry mekanizması ile ventriküler aritmilere
neden olduğu125 ve iskemik kalp hastalığı olanlarda artmış QT intervalinin ani ölümlerle
olan ilişkisi bilinmektedir126. Fakat RA’li hastalarda QT dispersiyonundaki artışın
ventriküler aritmi riskini artırıp artırmadığı ve kardiyak mortaliteye neden olup
olmadığı tartışmalıdır. RA’deki kardiyak tutulumların birçoğu iyi bilinmesine rağmen,
41
QT dispersiyonu ve QT mesafesi ile ilgili yapılan çalışmalar çok da tatmin edici
sonuçlar vermemiştir. J.K. Alkaabi ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada kontrol grubu
ile karşılaştırıldığında RA’li hastaların QT dispersiyonunun arttığı ve ekstraartiküler
tutulumu olanlarda bu artışın daha bariz olduğu saptanmıştır127. Yine M. Alpaslan ve
arkadaşlarının yaptıkları çalışmada da sağlıklı yetişkinlerle kıyaslandığında RA’li
hastalarda QT mesafesi ve QTc dispersiyonunun artmış olduğu görülmüştür128. Fakat
Wislowska ve arkadaşları yaptıkları iki çalışmada da, RA’li hastalarda QT mesafesinin
kontrol grubuna göre bir farklılık göstermediğini ortaya koymuşlardır129,130.
42
3. MATERYAL VE METOD
A-HASTA SEÇİMİ VE DEĞERLENDİRİLMESİ
Çalışmamıza Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Romatoloji
Polikliniğine başvuran, 33 RA hastası alınmıştır. 15 sağlıklı bireyden de kontrol grubu
oluşturulmuştur.
Hastalık tanısı Amerikan Romatizma Birliği’nin 1987’deki gözden geçirilmiş
tanı kriterlerine göre kondu(Tablo 1). Buna göre en az 4 pozitif kriteri olan hastalar RA
olarak kabul edildi. Kalp yetmezliği, diabetes mellitus, hipertansiyon, amiloidoz,
romatizmal ateş ,eforlu EKG testi veya koroner anjiografi ile iskemik kalp hastalığı
tanısı almış, klinik olarak kapak hastalığı saptanan, fizik muayene ve PA akciğer
grafilerine göre pulmoner hastalığı olan, EKG’de dal bloğu, aritmileri, kardiyotoksik
veya QT aralığını etkileyen herhangi bir ilaç kullanan, elektrolit bozuklukları olan
hastalar çalışmaya dahil edilmedi.
Hastaların yaşı, boy ve kiloları, vücut kitle indeksleri, hastalığın süresi, geçmişte
veya hali hazırda steroid kullanımı kaydedildi. Tüm olguların sistolik ve diyastolik kan
basıncı, en az 5 dakika dinlendikten sonra sağ brakial arterden havalı monometere
kullanılarak, vücut ağırlığı ise üzerinde hafif giyeceklerle, ayakkabısız olarak 0,1kg
hassasiyetle ayarlanmış tartı ile ölçüldü. Boy ölçümleri; ayakta durmakta iken 0,01m
hassasiyetle ayakkabısız olarak yapıldı. Vücut kitle indeksi; vücut ağırlığı metre olarak
boyun karesine bölünerek (kg/m2) hesaplandı.
Hastaların kan şekeri, total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol,
trigliserid ölçümleri için kan örnekleri; 12 saatlik açlık sonrası, saaat 08.30-09.00
arasında, ön kol veninden, kola en çok 30sn turnike uygulanarak, 20 gauge iğne uçlu
43
vacutainer ile kuru tüpe 5ml alındı. Ölçümler, Roche E-170 pp otoanalizöründe
immünoturbimetrik ölçümle yapıldı. LDL-kolesterol düzeyi Friedewald formülü ile
hesaplanmıştır. Kontrol grubunda da hastalar için yapılan tüm ölçümler ve laboratuvar
tetkikleri yapıldı. EKG kayıtları alındı.
B-QT DİSPERSİYONUNUN ÖLÇÜMÜ
QT aralığının ölçümleri için 12 kanallı EKG kayıtları alındı. EKG kayıtları;
Petaş Kardiyopet 500 kayıt cihazı kullanılarak 25 mm/sn ve 10 mm/mV genlikte
yapıldı. Q dalgasının başından T dalgasının izoelektrik hatta döndüğü son noktaya
kadarki mesafe, QT aralığı olarak, milisaniye cinsinden ölçüldü. U dalgası olan
EKG’lerde, T ve U dalgaları arasındaki en düşük nokta T dalgasının sonu olarak kabul
edildi. T dalgasının bitişi tam olarak tespit edilemeyen derivasyonlar analiz edilmedi.
Kalp hızına göre Bazzet formülü(QT/√R-R) ile düzeltilmiş QT aralığı hesaplandı111.
Her derivasyonda ard arda gelen üç atımın düzeltilmiş QT(QTc) aralığının ortalaması o
derivasyonun QTc aralığı olarak alındı.En az 9 derivasyonda QTc aralığı hesaplanan
hastalar çalışmaya dahil edildi. QTc dispersiyonu, en uzun QTc aralığı(QTcmax) ile en
kısa QTc(QTcmin) aralığı arasındaki fark hesaplanarak ölçüldü. QTc dispersiyonunun
üst sınırı 50 milisaniye olarak kabul edildi. Bütün ölçümler manuel olarak yapıldı.
C.İSTATİSTİKSEL İNCELEMELER
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için
SPSS(Statiscal Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı.
Çalışma
verileri
değerlendirilirken,
tanımlayıcı
istatistiksel
metodların
(Ortalama,Standart sapma) yanısıra parametrelerin Kolmogorov Smirnov testi ile
44
normal dağılım gösterdikleri saptandı ve verilerin karşılaştırılmasında t Student testi
kullanıldı; çalışma grubunda hastalık sürelerine göre QTcd parametresi değerlendirmesi
olgu sayısı nedeniyle Kruskal Wallis test ile steroid kullanımı değerlendirmesi de yine
olgu sayısı nedeniyle Mann Whitney U test ile değerlendirildi. Sonuçlar %95’lik güven
aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.
45
4.BULGULAR
Çalışma 33’ü çalışma ve 15’i kontrol grubunda yer alan toplam 48 olgu üzerinde
yapılmıştır. Olguların yaşları 26 ile 65 yıl arasında değişmekte olup ortalama yaş
47,81±10,41 yıldır. Çalışma ve kontrol grubundaki olguların tümü kadındır.
Demografik özelliklere göre değerlendirmeler Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tablo 2: Demografik özelliklere göre olguların dağılımı
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
Test
(n=33)
(n=15)
Değeri; p
Ort.
SD
Ort.
SD
Yaş (yıl)
49,78
8,90
43,46
12,39
Boy (cm)
159,51
7,16
159,33
4,45
Kilo (kg)
73,57
11,79
69,27
7,95
28,88
4,41
27,33
3,27
122,21
9,31
118,33
12,91
72,61
6,78
76,00
7,61
Vücut Kitle İndeksi
(kg/m2)
Sistolik Kan Basıncı
(mmHg)
Diyastolik Kan
Basıncı (mmHg)
t: Student test
t:2,001;
p:0,053
t:0,107;
p:0,915
t:1,285;
p:0,205
t:1,212;
p:0,232
t:1,182;
p:0,243
t:-1,548;
p:0,128
*p<0,05
Grupların yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktur
(p>0,05).
Grupların kilo dağılımları, boy dağılımları, vücut kitle indeksleri, sistolik kan
basıncı ve diyastolik kan basıncı ölçümleri arasında da istatistiksel olarak anlamlı
farklılık görülmemektedir (p>0,05).
46
Yaş (yıl)
Ortalam
50
40
30
20
10
0
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
Şekil 2: Yaş Ortalama Değerlerinin Gruplara Göre Dağılımı
Tablo 3: Hastalık süresi ve steroid kullanımı dağılımı
Hastalığın Süresi
n
%
≤ 5 yıl
16
48,5
5-10 yıl
11
33,3
> 10 yıl
6
18,2
Var
25
75,8
Yok
8
24,2
Steroid Kullanımı
Çalışma grubu olgularında hastalık süresi 5 yıl ve altında olan olgular 16
(%48,5); 5-10 yıl arasında olanlar 11 (%33,3) ve 10 yıl üzerinde olanlar 6 (% 18,2)
oranındadır.
Olguların 25 (%75,8)’inde steroid kullanımı mevcuttur.
47
Hastalığın Süresi
> 10 yıl
18,2%
<= 5 yıl
48,5%
5-10 yıl
33,3%
Şekil 3: Hastalık Sürelerine Göre Dağılım Grafiği
Oran (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Var
Yok
Steroid Kullanımı
Şekil 4: Steroid Kullanımına Göre Dağılım Grafiği
48
Tablo 4: Gruplara göre biyokimyasal parametrelerin değerlendirilmesi
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
Test
(n=33)
(n=15)
Değeri; p
Ort.
SD
Ort.
SD
t:-0,948;
92,39
95,60
11,15
10,17
Glukoz (mg/dl)
p:0,348
t:-0,245;
120,21
122,40
25,96
33,99
LDL (mg/dl)
p:0,807
t:-1,881;
109,24
123,27
49,87
53,79
Trigliserid (mg/dl)
p:0,383
t:0,041;
48,67
48,53
11,13
8,90
HDL (mg/dl)
p:0,968
Total Kolesterol
t:-1,164;
190,76
204,80
34,58
46,94
(mg/dl)
p:0,251
t:0,760;
75,21
72,80
10,21
10,15
Kalp Hızı
p:0,451
t: Student t test
Grupların glukoz, LDL, trigliserit, HDL, total kolesterol ve kalp hızı ölçümleri
arasında ise istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05).
Tablo 5: QT parametrelerinin gruplara göre değerlendirme sonuçları
Çalışma Grubu
(n=33)
Ort.
SD
Kontrol Grubu
(n=15)
Ort.
SD
QTmax (ms)
383,42
20,24
378,20
24,17
QTmin (ms)
341,42
22,11
342,87
25,78
QTcmax(ms)
434,79
18,40
419,60
20,25
QTcmin(ms)
383,48
19,97
375,60
21,09
QTd (ms)
42,00
15,40
35,33
9,29
QTcd (ms)
51,30
16,16
44,00
9,57
t: Student test
*p<0,05
49
Test
Değeri; p
t:0,780;
p:0,439
t:-0,199;
p:0,843
t:2,570;
p:0,013*
t:1,246;
p:0,219
t:1,548;
p:0,128
t:2,120;
p:0,043*
QTmax değeri çalışma grubunda daha yüksek olarak saptanmasına rağmen
gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05).
QTmin değerleri de gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık
göstermemektedir (p>0,05).
QTcmax ölçümleri çalışma grubu olgularında kontrol grubuna göre anlamlı
düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0,05).
QTcmin
ölçümleri
gruplara göre
istatistiksel
olarak anlamlı farklılık
göstermemektedir (p>0,05).
QTd ölçümleri de gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık
göstermemektedir (p>0,05).
QTcd ölçümleri çalışma grubu olgularında kontrol grubuna göre istatistiksel
olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0,05).
Ortalama
ms
400
350
300
250
200
150
100
50
0
QTmax
QTmin
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
Şekil 5: QTmax ve QTmin Ölçümlerinin Gruplara Göre Dağılımı
50
Ortalama
ms
450
400
350
300
250
200
QTcmax
QTcmin
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
Şekil 6: QTcmax ve QTcmin Ölçümlerinin Gruplara Göre Dağılımı
Ortalama
ms
60
50
40
30
20
10
0
QTd
QTcd
Çalış ma Grubu
Kontrol Grubu
Şekil 7: QTd ve QTcd Ölçümlerinin Gruplara Göre Dağılımı
51
Tablo 6: Çalışma grubu olgularında hastalık süresi ve steroid kullanımı durumuna
göre QTcd dağılımı
QTcd (ms)
Hastalığın Süresi
Test
Değeri; p
Ort.
SD
≤ 5 yıl (n=16)
45,69
16,65
5-10 yıl (n=11)
55,91
11,73
> 10 yıl (n=6)
57,83
19,11
Var (n=25)
52,60
15,91
Z:-0,989;
Yok (n=8)
47,25
17,35
p:0,323
KW:2,814;
p:0,245
Steroid Kullanımı
KW: Kruskal Wallis test
z: Mann Whitney U test
Hastalık sürelerine göre QTcd ölçümleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık
göstermemektedir (p>0,05); hastalık süresi arttıkça
QTcd ortalama değerleri de
yükseliş göstermekte fakat bu yükseliş anlamlı olarak bulunmamıştır.
Steroid kullanan olguların QTcd ölçümleri yüksek bulunmasına rağmen
istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05).
60
Ortalama QTcd (ms)
50
40
30
20
10
Hastalığın Süresi
Yok
Var
> 10 yıl
5-10 yıl
<= 5 yıl
0
Steroid Kullanımı
Şekil 9: Çalışma grubu olgularında hastalık süresi ve steroid kullanımı durumuna
göre QTcd dağılımı
52
5.TARTIŞMA
Kronik multisistemik bir hastalık olan RA, kardiyovasküler sistemi de
etkilemektedir. RA’in kalp tutulumu; perikardit, miyokardit, koroner arterit, kapak
lezyonları, iletim bozuklukları ve aortit şeklinde olabilmektedir72. Kardiyovasküler
sistem değişiklikleri, her ne kadar eklem belirtilerinin gölgesinde kalıyorsa da aslında
bu hasta grubunda en yaygın ölüm nedenini oluşturmaktadır9,10. Wallberg -Jonsson ve
arkadaşları RA’li hastalarda kardiyovasküler nedenlerden
dolayı ölüm oranını
kadınlarda 1.64, erkeklerde ise 1.47 oran ile normal populasyona göre artkın
bulmuşlardır8.
EKG’deki en uzun QT mesafesi ile en kısa QT mesafesi arasındaki farkın
hesaplanmasıyla elde edilen QT dispersiyonu, miyokard repolarizasyonundaki bölgesel
heterojeniteyi gösterir. Miyokarddaki bölgesel ileti yavaşlaması veya ileti yolu
değişmesi sonucu aksiyon potansiyel süresindeki gecikme, repolarizasyonda bölgesel
heterojeniteye sebep olur. QT dispersiyonu ne kadar fazla ise ventrikül repolarizasyon
homojenitesi o kadar azdır ve dolayısıyla ventriküler insitabilite o kadar fazla
demektir118. Ventriküllerin farklı bölgelerindeki homojen olmayan ileti hızları veya
repolarizasyon reentri mekanizması yolu ile ciddi ventriküler aritmilere dolayısıyla da
ani kalp ölümlerine sebep olabilir11. QT dispersiyonunun Bazzet formülüne göre
düzeltilmiş
değeri
olan;
düzeltilmiş
QT
dispersiyonunun
milisaniyedir(ms)117. Düzeltilmiş QT dispersiyonu artmış olan
üst
sınırı
50
bireylerde ciddi
ventriküler aritmiler ve ani kardiyak ölüm riski artmaktadır131.
RA’deki kardiyak tutulumların birçoğu iyi bilinmesine rağmen, ventriküler
aritmi riskine yatkınlığın göstergesi olan QT dispersiyonuyla ilgili elimizde çok da
53
tatmin
edici
veriler
yoktur.
Çalışmamızda
QT
dispersiyonu
RA
grubunda
42,00±15,4ms, kontrol grubunda 35,33±9,29ms değerleriyle RA grubunda daha yüksek
saptanmış, fakat bu yükseklik istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır(p>0,05).
Düzeltilmiş QT dispersiyonu ise RA grubunda 51,30±16,16ms,
kontrol grubunda
44,00±9,57ms değerleri ile RA grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak
anlamlı düzeyde yüksek tespit edilmiştir(p<0,05). RA grubundaki düzeltilmiş QT
dispersiyonunun artmış ve istatistiksel olarak olarak anlamlı bulunması, RA’de homojen
olmayan ventrikül repolarizasyonuna ve reentri mekanizması yolu ile ventriküler aritmi
riskine yatkınlığını artırmaktadır. Ayrıca QT dispersiyonu iki grup arasında anlamlı
farklılık göstermezken, düzeltilmiş QT dispersiyonunun istatistiksel olarak anlamlı
bulunması QT dispersiyonunun kalp hızına göre düzeltilmiş değerinin önemini ortaya
koymaktadır.
Ayrıca, ventriküllerin depolarizasyon ve repolarizasyonu için geçen süreyi
yansıtan QT mesafesi de, ventriküler aritmilere yatkınlığı göstermektedir132. QT
mesafesindeki uzamanın, miyokard enfarktüsünden sonra gelişen aritmilerin ve kötü
prognozun tahmininde de rol oynadığı kabul edilmektedir113.
Çalışmamızda düzeltilmiş QTmax değeri RA grubunda
434,79±18,40ms,
kontrol grubunda ise 419,60±20,25ms olarak tespit edilmiş ve iki grup arasında
istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmuştur(p<0,05). Mete Alpaslan ve arkadaşları
64 RA hastası ile sağlıklı kontrolleri karşılaştırdakları çalışmada, QT mesafesi ve
düzeltilmiş QT dispersiyonunu ölçmüşlerdir128. RA ve kontrol grubunda sırasıyla QT
dispersiyonu 56±24ms ve 40±15ms, düzeltilmiş QT dispersiyonu 65±27ms ve
45±19ms, düzeltilmiş QTmax 459±30ms ve 436±28ms, QTmin 338±28ms ve
352±26ms olarak iki grup arasında anlamlı derecede farklı bulmuşlar ve RA grubunda
QT dispersiyonundaki bu artışın aritmileri tetikleyebileceğini ileri sürmüşlerdir. Bu
54
çalışmada bulunan sonuçlar çalışmamızı desteklemektedir. RA’li hastalarda, QT
dispersiyonundaki artışın ventriküler aritmi riskini artırdığını ortaya koyan bir başka
çalışma da, Goldeli ve arkadaşları tarafından yapılmış ve 24 saat ambulatuar
elektrokardiyografi kayıtlarıyla, prematur ventriküler repolarizasyon kompleksleri ile
dispersiyon paremetreleri arasındaki korelasyonu ortaya koymuşlardır133.
Alkaabi ve arkadaşlarının RA hastalarında subklinik aterosklerozu araştırmak
için yaptıkları çalışmada, daha önce kardiyak hastalık öyküsü olmayan RA hastaları ile
sağlıklı kontrol grubu çalışmaya alınmış, hastaların QT dispersiyonu ile beraber karotis
intima media kalınlıkları, brakial kan basıncı indeksi ölçümleri de yapılmıştır127. RA
grubunda QT dispersiyonu 55ms, kontrol grubunda ise 40ms olarak hesaplanmış ve
aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.Ayrıca daha yüksek karotis hastalık
ve periferal hastalık prevelansı ile, subklinik vasküler hastalık riski artışını gösteren iki
parametre de anlamlı bulunmuştur. Bulunan sonuçlar çalışmamızı desteklerken, bu
çalışmada farklı olarak QT dispersiyonu ile karotis intima media kalınlığı arasındaki
ilişki de incelenmiş ve pozitif korelasyon saptanmıştır.
Wislowska ve arkadaşları 100 RA hastası üzerinde, 24 saat elektrokardiyografik
holter monitorizasyonu, elektrokardiyografi bulguları ve ekokardiyografi ile hastalığın
kardiyak tutulumunu araştırmışlardır130. EKG’de QT mesafesi RA grubunda 378±32ms,
kontrol grubunda 376±30ms ile iki grup arasında anlamlı farlılık bulunamazken, 24 saat
Holter EKG monitorizasyonu ile ritim bozuklukları açısından da iki grup fark
göstermemiştir. Fakat RA grubunda standart EKG kayıtları, daha sık repolarizasyon
değişikliği olduğunu ortaya koymuştur. Bu değişkenlik hastalığın aktivitesi, fonksiyonel
indeksi ve süresi ile karşılaştırıldığında anlamlı bulunmuştur. Yine Wislowska ve
arkadaşları yaptıkları ikinci bir çalışma ile de, nodüler ve non nodüler RA hastalarıyla
kontrol grubunu karşılaştımışlardır129. Nodüler RA grubunda QT mesafesi 373±35ms,
55
non-nodüler RA grubunda 377±25ms ve kontrol grubunda 377±25ms olarak saptanmış
ve gruplar arasında farklılık bulunmamıştır. Nodüler RA grubunda supraventriküler ve
ventriküler prematür atımlara daha sık rastlanmasına rağmen gruplar arasında
istatistiksel anlamlılık saptanmamıştır. Nodüler grupta %14, non nodüler grupta %2.8
hastada ritim ve iletim anormalliği gözlenmiştir. Bu iki çalışmada bizim çalışmamızdan
farklı olarak QT mesafeleri gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmasa da,
RA grubunda daha sık repolarizasyon değişkenliği, ritim ve iletim anormalliği
saptandığını göstermiştir. Belki yukarıdaki bu iki çalışmada da, ventrikül repolarizasyon
inhomojenitesi için daha iyi bir gösterge olan QT dispersiyonu bakılmış olsaydı, anlamlı
sonuçlar alınabilirdi.
RA ile ilgili yapılan mortalite çalışmaları hastalığın süresi ile mortalite
arasındaki ilişkiyi ortaya koymuştur. Cobb ve arkadaşları yaptıkları çalışmada RA’li
olgularda yaşam beklentisinin daha az olduğunu göstermişlerdir27. Çalışmamızda
hastalık süresi arttıkça, düzeltilmiş QT dispersiyonu ortalama değerleri de yükseliş
göstermektedir. Hastalık süresi 5 yıl ve altında olanlarda düzeltilmiş QT dispersiyonu
45,69 ±16,65ms iken, 5-10 yıl arasında olanlarda 55,91±11,73ms ve 10 yıldan fazla
olanlarda ise 57,83±19,11ms olarak saptanmış fakat bu yükseliş, istatistiksel olarak
anlamlı bulunmamıştır(p>0,05). Benzer şekilde Alpaslan ve arkadaşlarının yaptıkları
çalışmada da, düzeltilmiş QT dispersiyonu ile hastalık süresi karşılaştırılmış ve
aralarında korelasyon kurulamamıştır128. Alkaabi ve arkadaşları da çalışmalarında QT
dispersiyonu
ile
hastalık
süresi
arasında
korelasyon
bulamamışlardır127.
QT
dispersiyonu ventrikül ileti sisteminde aritmiye yatkınlık ve buna bağlı olarak ani
kardiyak ölümle ilişkili olduğundan, QT dispersiyonu hastalığın süresinden bağımsız
olarak, artmış kardiyovasküler ölüm riskinin belirteci olarak düşünülebilir. Alkaabi ve
arkadaşlarının çalışmasında, ekstraartiküler tutulumu olan grupta QT dispersiyonu
56
63ms, olmayan grupta 49ms, yine erozyon olan grupta QT dispersiyonu 57ms, olmayan
grupta 44ms olarak bulunmuş, ekstraartiküler tutulumu ve erozyonu olan hastalarda QT
dispersiyonunun anlamlı derecede yüksek olduğunu ortaya konmuştur. Bu verilerle
genellikle göz ardı edilen kardiyak tutlumun, doğal olarak ekstraartiküler tutulumu olan
vakalarda daha sık olduğu söylenebilir. Benzer şekilde ağır hastalığı ifade eden
erozyonu olan RA’lilerde de artmış kardiyak tutulum riski olduğu düşünülebilir. Ancak
bu şekilde planlanmış çalışmalar olmadığından kesin bir yargıya varmak güçtür. Bu
sonuçlara göre
hastalığın süresinin, kardiyak tutulum riskini yansıtmadığı yorumu
yapılabilir.
Steroidler
ile
uzun
süreli
tedavinin
aterosklerozu
hızlandırdığı
bilinmektedir134.Çalışmamızda steroid kullanan olguların düzeltilmiş QT dispersiyonu
52,60±15,91ms
iken,
kullanmayan
olguların
düzeltimiş
QT
dispersiyonu
47,25±17,35ms değerleri ile steroid kullanan grupta ölçümler daha yüksek bulunmasına
rağmen, istatistiksel olarak anlamlı değildir(p>0,05). Alkaabi ve arkadaşları geçmişte
veya halihazırda 6 aydan fazla steroid alan grupla, almayanların QT dispersiyonlarını
karşılaştırmışlar ve steroid alan grupta daha yüksek değerler saptayarak, istatistiksel
olarak anlamlı bulmuşlardır127. Bu anlamlılığın steroidin etkisinden ziyade steroid
tedavisi daha ağır vakalarda kullanıldığı için direk hastalığın etkisi olabileceği
düşünülebilinir. Bizim çalışmamızda istatistiksel olarak anlamlı bulunmayışının,
çalışma grubumuzun küçük olmasından kaynaklanabileceği kanısındayız.
RA’li hastalarda kardiyovasküler mortalite, sağlıklı bireylere göre daha
yüksektir. Vaskülit, nodül formasyonu, ateroskleroz, amiloidoz ve fibrozis gibi
mekanizmalar ile kardiak hastalığa yol açan RA’de, tüm bu mekanizmalar ventriküler
insitabiliteyi arttırarak, ciddi ventriküler aritmilere ve ani kalp ölümlerine sebep olabilir.
57
Kolay ve ucuz bir yöntem olan EKG ile saptanan QT dispersiyonu, ventrikül
repolarizasyon heterojenitesi ve aritmiye yatkınlık, buna bağlı olarak ani kalp ölümü ile
ilişkilidir. Ekstraartiküler tutulumu olan ve eroziv hastalığı olan RA’lilerde daha yüksek
olarak saptanan QT dispersiyonu, bu gruplarda kardiyak tutulumun daha sık olduğunu
düşündürebilir. Sonuç olarak; RA’li hastalarda düzeltilmiş QT dispersiyonunun arttığı
ve bunun sonucu olarak, kardiyovasküler ölüm riskini belirlemede yol gösterici
olabileceği kanısına varıldı.
58
6. ÖZET
Amaç: RA’de çok çeşitli şekillerde kardiyovasküler sistem tutulumu
görülebilmektedir. RA’deki kalp tutulumu genellikle asemptomatik olmasına rağmen,
mortalite
artışının
en
önemli
nedenini
oluşturur.
Bu
çalışma,
miyokard
repolarizasyonundaki bölgesel heterojeniteyi gösteren ve reentri mekanizması ile ciddi
ventriküler aritmilere ve ani kalp ölümlerine sebep olan QT dispersiyonunun ve kalp
hızına göre düzeltilmiş değeri olan QTc dispersiyonunun, RA hastalarında
artıp
artmadığını saptamak amacıyla planlandı.
Materyal ve Metod: Çalışmaya Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Romatoloji Polikliniğine başvuran, Amerikan Romatizma Birliği’nin
1987’deki gözden geçirilmiş tanı kriterlerine göre tanı konan, kalp yetmezliği, diabetes
mellitus, hipertansiyon, amiloidoz, romatizmal ateş, iskemik kalp hastalığı, kalp kapak
hastalığı, pulmoner hastalığı olmayan, EKG’de dal bloğu, aritmileri, bradikardisi veya
taşikardisi olmayan, kardiyotoksik veya QT aralığını etkileyen herhangi bir ilaç
kullanmayan ve elektrolit bozuklukları olmayan 33 RA hastası alındı. Çalışma ve
kontrol grubundaki ollguların hepsi kadındı. Sabah tetkikler için hastaların kanları ve
EKG kayıtları alındı. Hasta grupla benzer yaşta ve aynı cinsiyette 15 sağlıklı bireyden
de kontrol grubu oluşturuldu.Aynı tetkikler yapıldı, EKG kayıtları alındı. Bazet formülü
kullanılarak QTc mesafeleri hesaplandı. En uzun QTc ile en kısa QTc mesafesinin farkı
QTc dispersiyonu olarak hesaplandı.
Bulgular: RA’li hastalardan oluşan çalışma grubunda QTc dispersiyonu,
kontrol grubuna göre anlamlı derecede artmış olarak bulunmuştur(p<0,05). Ayrıca hasta
59
grubun QTcmax değeri daha yüksek saptanmıştır. Hastalık süresi arttıkça QTc
dispersiyonu ortalama değerleri de yükseliş
göstermesine rağmen, bu yükseliş
istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır(p>0,05). Yine steroid kullanan olgularda QTc
dispersiyonu
daha
yüksek
bulunmasına
rağmen,
istatistiksel
olarak
anlamlı
bulunmamıştır(p>0,05). Grupların yaş, vücut kitle indeksi, sistolik ve diyastolik kan
basıncı ölçümleri, glukoz, total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, trigliserid
değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir(p>0,05).
Sonuç: RA’li hastaların, normal sağlıklı bireylere göre daha uzun QTc
dispersiyonuna sahip oldukları saptanmıştır. Hastalık süresi ve steroid kullanımı ile QTc
dispersiyonu arasında herhangi bir ilişki tespit edilmemiştir. Ventriküler aritmi riskine
yatkınlığı arttırdığı bilinen, kolay ve ucuz bir yöntem olan EKG ile saptanabilen QTc
dispersiyonunun,
RA’li
hastalarda
hastalığın
süresinden
bağımsız
olarak,
kardiyovasküler ölüm riskini göstermede yol gösterici olabileceği sonucuna varıldı.
60
KAYNAKLAR
1. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatoid artrit: Gümüşdiş G,
Doğanavşargil E (eds). Klinik Romatoloji, Deniz Matbaası 1999, İstanbul, sf: 269-279
2. Hurd ER Extraarticular manifestations of RA. Semin Arthritis Rheum. 1979;
8(3):151176
3. Portio V, Minisola G, Porzio F. Extraarticular manifestations of RA. Clin Ter;
1991; 139(5-6):233-236
4. Bely M, Apathy A, Beke-Martos E.Cardiac changes in RA. Acta Morphol
Hun 1992; 40:149-186
5. Bonfiglio T, Atwater EC. Heart disease in patients with seropositive
rheumatoid
arthritis:a
controlled
autopsy
study
and
review.Arch
Intern
Med.1969;124:714-719
6. Goldenberg J, Ferraz MB, Pessoa AP et al. Symptomatic cardiac involvement
in juvenile rheumatoid arthritis. Int J Cardiol 1992;34:57-62
7. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT et al. The mortality of rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 1994;37:481-494
8. Wallberg Jonsson S, Ohman Ml. Cardiovascular morbidity and mortality in
patients with seropositive Rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997; 24: 445-451
9. Jacobsson LTH, Knowler WC, Pillemar S. et al. Rheumatoid arthritis and
mortality. A longitudinal study in Pima Indians. Arthritis Rheum 1993;36:1045-1053.
10. Myllykangas-Luosujarvi R, Aho Ket al. Cardiovascular mortality in women
with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-1067
11. Pye Mp, Cobbe Sm:Mechanisms of ventricular arrhytmias in cardiac failure
and hypertrophy.Cardiovasc Res 1992;26:740-750
12. Prof. Dr. G. İliçin, Prof. Dr. K.Biberoğlu, Prof. Dr. G. Süleymanlar; Temel
İç Hastalıkları, Romatoid Artrit. Ertem Matbaası 2003; sf:2702-2713
13. Silman AJ, Hochberg MC.Epidemiology of the rheumatic diseases, 2nd
edn.Oxford: Oxford University Press;2001
14. Fleming A, Crown JM,Corbett M.Early rheumatoid disease.I.Onset
II.Patterns of joint involvement.AnnRheumDis1976;35:357-363
61
15. Jacoby RK,Jayson MIV,Cosh JA.Onset, early stages and prognosis of
rheumatoid arthritis:a clinical study of 100 patientswith 11 year follow-up.
BMJ.1973;2:96-100
16. Garrod AB.The nature and treatment of gout and rheumatoid gout:
London.Walton and Maberley ;1859
17. Symons DP, Bankhead CR,Harrison BJ et al.Blood transfusion,smoking,and
obesity as risk factors for the development of rheumatoid arthritis:results from
a
primary care-based incident case-control study in Norfolk,England.Arthritis Rheum
1997;40;1955-1961
18. Albert LJ.Infection and rheumatoid arthritis:guilt by association? J
Rheumatol 2000;27:564-566
19. Kouri T,Peterson J,Rhodes G et al.Antibodies to synthetic peptides from
Epstein–Barr nuclear antigen-1 in sera of patients with early rheumatoid arthritis and in
preillness sera.J Rheumatol 1990;17:1442-1449
20. Hajeer AH,MacGregor AJ,Rigby AS et al.Influence of previous exposure to
human parvovırus B19 infection in explaining susceptibility to rheumatoid arthritis.
Ann Rheum Dis 1994;53:137-139
21. Walker DJ,Griffiths ID,Madeley R.Autoantibodies and antibodies to
microorganisms in rheumatoid arthritis:comparison of histocompatible siblings.J
Rheumatol 1987;14:426-428
22. Anthony S,Eugene Braunwald,Kurt J.Harrison’s Principles of İnternal
Medicine.Rheumatoid Arthritis. 14th edn.volume:2 sf:1880-1888
23. Gümüşdiş G:Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatoid Artrit.Gümüşdiş G,
Doğanavşargil E(eds).Klinik Romatoloji El Kitabı,Güven Matbaası .2003;sf:29,09-227
24. Brothers GB,Hadler NM.Diurnal variations in rheumatoid synovial
effusions. J Rheumatol.1983;10:471-474
25. Direskeneli H:Romatoid Artrit Etyopatogenezi.Hamuryudan 5th edition.
Romatoid artrit, MD yayıncılık , 2002; sf:8-15
26. Arnett FC, Edworthy SM,Bloch DA et al.The American Rheumatism
association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis
Rheum 1988;31:315-324
27. Cobb S, Anderson F, Bauer W.Length of life and causeof death in
rheumatoid artritis.N Engl J Med1953;249:553-6
62
28. Myllykangas-LuosujarviR, Aho K, İsomaki H.Mortality in rheumatoid
arthritis. Semin arthritisRheum 1995;25:193-202
29. Yavuz K Ş .Romatoid artritin eklem bulguları.Hamuryudan V (ed)romatoid
artrit MD yayıncılık2002; sf :16-19
30. Ragan C, Farrington E:The clinical features of rheumatoid arthritis.
Prognostic indices.JAMA 1999;2:16
31. Wisnieski JJ,Askari AD,Rheumatoid nodulosis:a relatively benign
rheumatoid variant .Arch intern Med 1981;14:615-619
32. Segal R, Caspi D ,Tisher M etal.Accelerated nodulosis and vasculitis during
metotrexate terapy for RA.Arthritis Rheum 1988;31:1182-1185
33. Combe B, Didry C, Gutierrez M et al.Accelerated nodulosis and systemic
manifestations during metotrexate therapy for RA .Eur J Med.1993;2:153-156
34. Fernandes L,Sullivan S,McFarlane JG et al.Studies on the frequency and
pathogenesis of liver involvement in RA.Ann Rheum Dis 1979;38:501-506
35. Thorne C,Urowitz MB, Wanless I et al.Liver disease in Felty’s syndrome.
Am J Med. 1982;73:35-40
36. M.C.Hochberg, A.J.Sılman, J.S. Smolen. Rheumatology. Rheumatoid
Arthritis: Extraarticular
manifestations
of rheumatoid
arthritis and
systemic
involvement. Eric L Matteson.Third edition 2003. Volume 1, sf:781-792
37. Voulgari PV, Kolios G,Papadapaolus Gk et al.Role of cytokines in the
pathogenesis
of
anemia
of
chronic
disease
in
rheumatoid
arthritis.Clin
immünol1999;92:153-160
38. Davis D, Charles PJ, Potter A et al.Anemia of chronic disease in rheumatoid
arthritis;in vivu effectsof tumor necrosis factor alpha blockade.Br J Rheumatol
1997;36:950-956
39. PincusT, Olsen NJ, Russel Jlet al. Multicenter study of recombinant human
erythropoietinin correction of anemia in RA.Am J Med1990;89:161-168
40. Crisp AJ,Armstrong RD,Grahame R at al.Rheumatoid lung disease,
pneumothorax and eosinophilia.Ann Rheum Dis 1982;41:137-140
41. Isomaki H, Koivisto O, Kivinity K.Splenomegaly in rheumatoid
aryhritis.Acta Rheumatol Scand 1971;17: 23-61
42. Walker WC, Wright V. Pulmonary lesions and RA. Medicine 1968;47:
501-520
63
43. Ellman P, Ball RE.Rheumatoid disease with joint and pulmonary
manifestations. BMJ 1948;2:816-823
44. Tanoue LT.Pulmonary manifestations of rheumatoid arthritis.Clinic Chest
Med.1998;19:667-685
45. Shadick NA,Fanta CH, Weinblatt ME at al.Bronchiectasis: alte fitore of
RA.Medicine 1994;73:161-170
46. Anaya JM,Dicthelm L,Ortiz LA at al.Pulmonary involvementin RA.Sem
Arthritis Rheum1995;24:242-254
47. Flipo RM,Danze PM.Castelain V at al.Systemic manifestations of RA;
Prognostic value of the HLA DRB1 0405 allele.Rev Med İnt 1993;14:1014-1017
48. Tonoue LT.Pulmonary manifestations of RA.Clinic Chest Med.1998;19:
667-685
49. Lipson SJ .Rheumatoid arthritis of cervical spine.Clin Ortoph 1984;182:
143-149
50. Markenson JA,McDougal JS, Tsairis P at al.Rheumatoid menengitis:a
localized immün process.Ann Intern Med.1979; 90:786-789
51.Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT.Renal biopsy findings and
clinicopathologic correlations in RA.Arthritis Rheum 1995;38:242-247
52. Pedersen LM; NordinH, SvenssonB. Microalbuminuria .in patients with
RA.Ann Rheum Dis 1995;54:1891-1892
53. Titinen S, Kaarela K, Helin H at al. Amyloidosis:incidence and early risk
factorsin patients with RA.Scand J Rheumatol 1993;22:158-161
54. Chambers RE, MacFarlane CG, Whicher JT.serum amyloid-A protein
concentration in RA and its role in monitoring disease activity.Ann Rheum Dis 1983;
42:665-667
55. Hazenberg BP, Van Rijswijk MH.Clinical and therapeutic aspects of AA
amyloidosis.Clin Rheumatol 1994;8:661-690
56. Weyand CM, Hickok KC, Conn DL, Goronzy JJ.The influence of HLADRB1 genes on disease severity in RA.Ann İntern Med1992;117:801-806
57. Scott DGI, Bacon PA, Allen C et al.Ig G rheumatoid factor,complement
andimmüne complexes in the rheımatoid synovitisand vasculitis:comparative and serial
studies during cytotoxic therapy.Clin Exp İmmunol 1981;43:54-63
64
58. Wislowska M, Sypula S, KowalikI.Echocardiographic findings, 24 hour
electrocardiographiv Holter monitoring in patients with rheumatoid arthritis according
to Steinbrocker’s criteria, functional index, value of Waaler- Rose titre and duration of
disease Clin Rheumatol 1998;17:369-377
59. Charcot J.Clinical lectures on senile and chronic disease.New Sydenham Soc
18881;95:172-175
60. Kirk J,Cosh J.The pericarditis of rheumatoid arthritis .QJM1969;38:397-423
61. Hara KS, Ballard DJ,İllstrup DM et al.Rheumatoid pericarditis:clinical
features and survival.Medicine(Baltimore)1990; 69:81-91
62. Bacon PA,Gibson DG.Cardiac involvement in rheumatoid arthritis:an
echocardiographic study. Ann Rheum Dis 1974;33:20-24
63. Thould AK.Constructive perikarditis in rheumatoid arthritis.Ann Rheum
Dis.1986;45:89-94
64. Thadani U, Iveson JM, Wright V. Cardiac tamponad,constrictive pericarditis
and pericardial resection in rheumatoid arthritis .Medicine (Baltimore)1975;54:261-270
65.Schwartz S:Rheumatoid carditis.JAMA 1977;201:556-558
66. Sweezy RL:Miyocardial infarction due to rheumatoid arthritis.JAMA
1967;199:855-857
67. Maione S, Valentin G, Giunta A.Cardiac involvement in rheumatoid
arthritis:an echocardiographic study.1993;83:234-239
68. Mustonen J,Laakso M, Hirvonen T et al.Abnormalities left ventricular
diastolik function in male patients with RA without clinically evident cardiovascular
disease.Eur Heart 1995;16:253-256
69. Ahern M, Lever JV,Cosh J.Complete heart block in rheumatoid arthritis.
Ann Rheum Dis 1983;42:389-397
70. Baggenstoss A, Rosenberg E.Cardiac lesions associated with chronic
infectios arthritis.Arch Intern Med 1941;67:241
71. Roberts WC, Kehoe JA, Carpenter DF et al.Cardiac valvular lesions in
rheumatoid arthritis.Arch İntern Med.1968;122:141-146
72. Leibowitz WB, .The heart in rheumatoid arthritis.A clinical and pathological
study of 62 cases.Ann İntern Med 1963;58:102-123
73. Mody G, Stevens JE, Meyers Ol.the heart in rheumatoid arthritis:a clinical
and echocardiographic study.QJ med 1987;65:921-928
65
74. Slack JD, Waller B.Acute congestive heart failure due to the arteritis of
rheumatoid arthritis:early diagnosis by endomyocardial biopsy:a case report.Angiology
1986; 37:477-482
75. M.C. Crawford, J.P. Dimarco.Crawford
Kardiyoloji. Romatolojik
hastalıklar ve kalp.Carlos A Roldan.1. baskı, 3. cilt ;2004
76. Gravallese EM; Corson JM,Coblyn JS.Rheumatoid arthritis:a rarely
recognized but clinically significant entity.Medicine 1989;68:95-106
77. Ratlif N, Estes ML, Myles JL et al. Diagnosis of chloroquine
cardiomyopathy endomyocardial biopsy. N Engl J Med 1987;316:191-193
78. Conaghan PG,Green Mj,Emery P. Established romatoid arthritis.Baillieres
Best Pract Res Clin Rheumatol 1999;13:561-575
79. Scott DL. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis.Rheumatolgy
2000;39:124-129
80. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatolojik hastalıklarda radyoloji
Üstün E. Klinik Romatoloji, Deniz Matbaası 1999; sf: 170-174
81.
Hazes
JMV,
Cats
A.Management:End
stage
and
complications.
Rheumatology. second edition.Klippel HJ, Dieppe PA.Mosby, London 1998.S:15.1-9
82. Buljina AI, Taljanovic MS, Avdic DM, et al.physical and exercise therapy
for treatment of the rheumatoid hand.Arthritis Rheum 2001;45:392-397
83. Falconer J. Hand splinting in rheumatoid arthritis.A perspective on current
knowledge and directions for research.Arthritis Care Res 1991;4:81-86
84. Lanyi VF.Rehabilitation manegement in arthritis and related disorders.
Joseph Goodgold (Ed).Rehabilitation medicine the CV Mosby Company.Washington
1988:209
85. Lineker SC,Bell MJ,Wilkins AL et al.Improvements following short term
home based physical therapy are maintened at one year in people with moderate to
severe rheumatoid arthritis.J Rheumatol 2001;28:165-168
86. Brooks PM: Nonsteroidal antiinflammatory drugs:Differences and
similarities. N Engl J Med 1991;324:1716-1725
87. Vane JR.Mechanisms of action of NSAIDs.Br J rheumatol 35 suppl 1:
1-3;1996
66
88. Dolhain RJEM; Takk P, Dijkmans BAC et al. Metotrexate treatment reduced
inflammatory cell numbers expressions monokines and of adhesion molecules in
synovial tissue of patients with RA.Br J Rheumatol 1998;37:502-508
89. M.C.Hochberg, A.J.Sılman, J.S.Smolen. Rheumatology. Management of
rheumatoid arthritis; Brasnihan B.Third edition 2003. Volume 1, sf:907-913
90. Van Ede AE, Laan RF; Blom HJ et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis :
an update with focus on mechanisms involved in toxicity.Semin arthritis Rheum 1998;
27:277-292
91. Van Der Heijde DM,Van Riel Plet al.Effects of hydroxychloroquine and
sulfasalazine on progression of joint damagein RA.Lancet 1989;1:1036-1038
92. Roins CP, NobleS, FauldsD.Sulfasalazine.A review of its pharmacological
properties and therapeutic efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis.Drug 1995;
50:137-156
93. Kimberley RP,Plotz PH.Clinical pharmacology in rheumatic disease.
Salicylates inducing aspirin and sulfasalazine. Kelley WN,Harris ED, Ruddy S.
Textbook of Rheumatology WB Saunders Company,Philadelphia 1989:749
94. Rynes RI: Antimalarial drugs in the treatment of rheumatological disease.Br
J Rheumatol 1997;36:799
95. Conagan PG, Brooks P: Disease modifiying antirheumatic drugs, including
methotrexate, gold, antimalaials and D-penicilamine.Curr Opin Rheumatol 1995;7:
167-173
96. Kirvan J.The effect of glucocorticoid on joint destruction in rheumatoid
arthritis.N Engl J Med 1995;333:142-146
97. Lim K, Kirwan JR.Do corticosteroids have a disease- modifying role in
rheumatoid arthritis? Therapy of systemic rheumatic disorders. NewYork: Marcel
Dekker; 1998:277-288
98. Lakhanpal S, Luthra HS.D-penicilamine in Felty’s syndrome. J Rheumatol
1985;12:703-706
99. Spisani S, Fabbri E, Muccinelli M et al.İnhibition of nutrophil responses by
cyclosporin A. An insight into molecular mechanisms.Rheumatology (Oxford)
2001;40:794-800
100. Yurdakul S:Uzun etkili ilaçlar. Hamuryudan 5.(ed). Romatoid Artrit, Md
yayıncılık, 2002; sf: 80-87
67
101. Kraan MC, Reece RJ, Barg EC et al. Modulation of inflammation and
metalloproteinase expression in synovial tissue by leflunomide and methotrexate in
patients with active rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 200;43:1820-1830
102. Cohen S, Cannon GW, Schiff M et al.Two-year, blinderandomized,
controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared
with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of of Rheumatoid
Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum 2001;44:1984-1992
103. Lipsky P, Clair EW et al.Infliximab and methotrexate in the treatment of
rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-1602
104. Cohen S, Hurd E,Cush J et al.Treatment of rheumatoid arthritis with
anakinra, a rekombinant human interleukin-1 receptör antagonist.Arthritis Rheum 2002,
46:614-624
105. Bresnihan B,Alvaro-Garcia Jm,Cobby M.Treatment of rheumatoid arthritis
with
recombinant
human
interleukin-1
receptor
antagonist.Arthritis
Rheum
1999;41:2196-2204
106. Jiang Y,Genant HK,Watt I et al.A multicenter,double-blind,doseranging,randomized and placebo kontrolled study of recombinant human interleukin-1
receptor antagonistin patients with rheumatoid arthritis:Radiologic progression
andcorrelation of Genant and Larsen scoring methods.Arthritis Rheum 2000;43:10011009
107. Yücel E A: RA tedavisinde biyolojik ajanlar. Hamuryudan V(ed) Romatoid
artrit, Md yayıncılık 2002; sf-102
108. O’Dell JR,Haire C,Erikson N et al.Efficacy of triple DMARD therapy in
patients with RA with suboptimal response to metotrxate.J Rheumatol Suppl
1996;44:72-74
109. Bathoon JM,Martin RW,Fleischmann RM et al.A comparision of
etanercept and methotrxate ain patients early rheumatoid arthritis.N Engl J Med
2000;342:763-769
110. Weinblatt ME,Kremer JM,Coblyn JS et al.Pharmacokinetics,safety, and
efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients With
active rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum .1999;42:1322-1328
111. Marriot’s practical electrocardiography 10th edition.Lippincott Williams
and Wilkins; bölüm 3;sf:62
68
112. Pagani M, Malfatto G,Pierini S et al. Spectral analysis of heart rate
variability in the assasment of diabetic autonomic neuropathy.J Auron Nerv.Sys 1988;
23(2):143-153
113. Glancy JM,Garrat CJ, Woods Kl.. QT dispersion and mortality after
miyocardial infarction.Lancet 1995;345:945-948
114. Barr CS, Naas A, Lang Cc et al. QT dispersion and sudden unexpected
death in chronic heart failure. Lancet 1994;343:327-329
115. Campbell RWF,Gardiner P,Amos PA.Measurement of the QT interval.Eur
Heart J 1985;6:81-83
116. Cowan JC, Yusoff K, Moore M. Importence of lead selection in QT
interval measurement-Higham PD, Hilton CJ, Aitcheson DA.QT dispersion does reflect
regional variation in ventricular recovery.Circulation 1992;86:392
117. Van de Loo A, Arendts W, Hohnloser Sh.Variability of QT dispersion
measurements in the surface electrocardiogram in patients with acute miyocardial
infarction and in normal subjects.Am J Cardiol 1994;74:1113-1118
118. Day CP, McComb Jm, Campbell Rw: QT dispersion: An indication of
arrhytmia risk in patients with long QT intervals.Br Heart J 1990; 63:342-344
119. Malik M, Batcherov V: Measurement, interpretation and clinical potantial
of QT dispersion.J of American Collage of CardiologyVolume;36:1749-1766
120. Eliot R, Ge0rge B, Jawad Akhtar. Value of corrected QT interval
dispersion in identifyingpatients initiating dialysis at increased risk of total
cardiovascular mortality. American Journal of Kidney Disease. 2002; 39: 834-842
121. Vanden Broucke J,Hazevoet H, Cats A.Survival and cause of death in
rheumatoid arthritis :a 25 year prospective follw up.J Rheumatol 1984;11:158-161
122. Braunvald E,.Heart disease.a textbook of cardiovascular medicine,5th
ed:Wb Saunders;1997
123. Allebeck P:increased mortality in rheumatoid arthritis.Scand J rheumatol
1982;11:81-86
124. Prior P, Symmons DPM, Scott DL.Cause of death in RA.Br J Rheumatol
1984;23:92-99
125. Karjalainen J, Reunanen A, Ristola P. QT interval as a cardiac risk factor in
a middle aged population.Heart 1997;77:543-548
69
126. Puddu P E, Bourassa M G. Prediction of sudden death from QTc interval
prolongation in patients with chronic ischemic heart disease.J Electrocardiol 1986;
19:203-211
127. J. K. Alkaabi, M. Ho, R. Levison.Rheumatoid arthritis and macrovascular
disease. Rheumatology 2003;42:292-297
128. M. Alpaslan, S. Alpaslan, E. Onrat. QT dispersion ın rheumatoid arthritis
Journal of Ankara Medical School 2001;23 (2): 137-142
129. M.Wislowska, S. Sypula, I. Kowalik. Echocardiographic findings and 24-h
electrocardiographic Holter monitoring in patients with nodular and non-nodular
rheumatoid arthritis.Rheumatol Int 1999;18:163-169
130. M.Wislowska, S. Sypula, I. Kowalik. Echocardiographic findings and 24-h
electrocardiographic Holter monitoring in patients with Rheumatoid Arthritis according
to Steinbrocker’s criteria, functional index, value of waaler- rose titre and duration of
disease. Clin Rheumatol 1998;17: 369-377
131. Galinier M,Vialette JC, Fourcade J et al:QT interval dispersion as a
predictor of arrhythmic events in congestive heart failure.Importance of aetiology.Eur
Heart J 1998;19:1054-1062
132. Vaughan Williams EM.Significance of the action potential duration and the
QT interval in the origin and treatment of ventricular arrhythmias.In:Boutros
GS,Schwartz PJ,eds.Clinical aspectsof ventricular repolarization.London:Farrand Press;
1989:243-250
133. Goldeli O,dursun E,Komsuoğlu B.Dispersion of ventricular repolarization:a
new marker of ventricular arrhytmias in patients with rheumatoid arthritis J Rheumatol
1998;25:447-450
134. Kalbak K.Incidence of arteriosclerosis in patients with RA receiving long
term corticoseroids therapy.Ann Rheum Dis 1972;31:196-200
70