1 β-Bloker Ajanlar
advertisement
Lionel H. Opie Bernard J. Gersh Orjinali “Drugs for the Heart 8th Editione” olarak yayınlanan bu kitabın Türkçe çevirisi Elsevier sözleşmesi altında yayınlanmaktadır. KALP İLAÇLARI KALP İLAÇLARI Lionel H. Opie, MD, DPhil, DSc, FRCP Senior Scholar and Professor Emeritus Hatter Institute for Cardiovascular Research in Africa Department of Medicine and Groote Schuur Hospital Faculty of Health Sciences University of Cape Town Cape Town, South Africa YARDIMCI EDİTÖR Bernard J. Gersh, MBChB, DPhil, FACC, FRCP Professor of Medicine Cardiovascular Diseases Mayo Clinic Rochester, Minnesota ÖNSÖZ Eugene Braunwald, MD ORJİNAL ÇİZİMLER Jeannie Walker ÇEVİRİ EDİTÖRÜ Uzm. Dr. Emre Aslanger Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Kardiyoloji Bölümü QREHO W×SNLWDEHYOHUL ÇEVİRİ Uzm. Dr. Ebru Gölcük Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Kardiyoloji Bölümü © 2014 Elsevier Limited KALP İLAÇLARI ISBN: 978-605-335-031-6 Lionel H. Opie ve Bernard J. Gersh tarafından hazırlanan “Drugs for the Heart 8th Edition”nin bu Türkçe yayını Elsevier Inc., 1600 John F. Kennedy Blvd, Suite 1800, Philadelphia, PA 191032399 ile anlaşmalı olarak yayınlanmıştır. Tüm hakları saklıdır. 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası gereği herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı, yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek elektronik ve mekanik hiçbir işlem yapılamaz. DRUGS FOR THE HEART 8th Copyright © 2013, 2009, 2005, 2001, 1995, 1991, 1987, 1984 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. ISBN: 978-1-4557-3322-4 This Turkish edition of the “Drugs for the Heart 8th Edition” by Lionel H. Opie and Bernard J. Gersh, is published by arrangement with Elsevier Inc., 1600 John F. Kennedy Blvd, Suite 1800, Philadelphia, PA 19103-2399 Previous editions copyrighted 2013, 2009, 2005, 2001, 1995, 1991, 1987, 1984 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Mayo drawings, photographs, and illustrations © 2009 by permission Mayo Foundation for Medical Education and Research. Illustrations copyright © 2012, 2008, 2005, 2004, 2001, 1995, 1991, 1987, 1984 by Lionel H. Opie. Adapted from Drugs and the Heart, copyright © 1980 by Lionel H. Opie. Çeviri Editörü Yayımcı : Uzm. Dr. Emre Aslanger : Nobel Tıp Kitabevleri, (Millet Cad. No:111 34104 Fatih-İstanbul)/ in collaboration with ELSEVIER (Elsevier Limited, The Boulevard, Langford Lane, Kidlington OX15 1 GB United Kingdom) Yayımcı Sertifika No : 15710 Baskı / Cilt : No-bel Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Ömerli Mevki, İhsangazi Cad. Tunaboyu Sok. No:3 Arnavutköy - Hadımköy - İstanbul Matbaa Sertifika No : 12565 Sayfa Tasarımı - Düzenleme : Nobel Tıp Kitabevleri Baskı Tarihi : Ekim 2015 - İstanbul www.mea.elsevierhealth.com Katkıda Bulunanlar Keith A.A. Fox, MBChB, FRCP, FmedSci Professor of Cardiology University of Edinburgh Edinburgh, Scotland, UK Bölüm 9. Antitrombotik Ajanlar Bernard J. Gersh, MBChB, DPhil, FACC Professor of Medicine Cardiovascular Division Mayo Clinic Rochester, Minnesota Bölüm 8. Antiaritmik İlaçlar ve Stratejiler; Bölüm 9. Antitrombotik Ajanlar; Bölüm 12. Hangi Durum İçin Hangi Tedavi? Antonio M. Gotto, Jr., MD, DPhil Dean Emeritus and Co-Chairman of the Board of Overseers Lewis Thomas University Professor Weill Cornell Medical College; The Stephen and Suzanne Weiss Dean and Professor of Medicine Weill Medical College of Cornell University New York, New York; Vice President and Provost for Medical Affairs Emeritus Cornell University New York, New York Bölüm 10. Lipit Düzenleyici ve Antiaterosklerotik İlaçlar John D. Horowitz, MBBS, PhD Professor of Cardiology Department of Medicine University of Adelaide; Director, Cardiology and Clinical Pharmacology Units Queen Elizabeth Hospital Adelaide, Australia Bölüm 2. Nitratlar ve Yeni Antianginaller Norman M. Kaplan, MD Clinical Professor of Medicine Hypertension Division University of Texas Southwestern Medical School Dallas, Texas Bölüm 4. Diüretikler; Bölüm 7. Antihipertansif İlaçlar Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP, FESC Professor of Medicine CCRE Therapeutics Monash University; Director, Department of Clinical Pharmacology Alfred Hospital Melbourne, Victoria, Australia Bölüm 7. Antihipertansif İlaçlar v vi Katkıda Bulunanlar Juris J. Meier, MD Professor of Medicine Division of Diabetes and Gastrointestinal Endocrinology University Hospital St. Josef-Hospital, Ruhr-University Bochum Bochum, Germany Bölüm 11. Metabolik Sendrom, Hiperglisemi ve Tip 2 Diyabet Stanley Nattel, MD Professor and Paul-David Chair in Cardiovascular Electrophysiology Department of Medicine University of Montreal; Cardiologist and Director, Electrophysiology Research Program Department of Medicine Montreal Heart Institute Montreal, Quebec, Canada Bölüm 8. Antiaritmik İlaçlar ve Stratejiler Lionel H. Opie, MD, DPhil, DSc, FRCP Senior Scholar and Professor Emeritus Hatter Institute for Cardiovascular Research in Africa Department of Medicine and Groote Schuur Hospital Faculty of Health Sciences University of Cape Town Cape Town, South Africa Bölüm 1. β-Bloker Ajanlar; Bölüm 2. Nitratlar ve Yeni Antianginaller; Bölüm 3. Kalsiyum Kanal Blokerleri; Bölüm 4. Diüretikler; Bölüm 5. Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi İnhibitörleri; Bölüm 6. Kalp Yetersizliği; Bölüm 7. Antihipertansif İlaçlar; Bölüm 8. Antiaritmik İlaçlar ve Stratejiler; Bölüm 9. Antitrombotik Ajanlar; Bölüm 10. Lipit Düzenleyici ve Antiaterosklerotik İlaçlar; Bölüm 11. Metabolik Sendrom, Hiperglisemi ve Tip 2 Diyabet; Bölüm 12. Hangi Durum İçin Hangi Tedavi? Marc A. Pfeffer, MD, PhD Dzau Professor of Medicine Department of Medicine Harvard Medical School; Senior Physician Cardiovascular Division Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachussetts Bölüm 5. Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi İnhibitörleri Karen Sliwa, MD, PhD, FESC, FACC Professor, Hatter Institute for Cardiovascular Research in Africa and IIDMM Cape Heart Centre University of Cape Town; Professor or Medicine and Cardiology Groote Schuur Hospital Cape Town, South Africa Bölüm 6. Kalp Yetersizliği, kronik bölüm John R. Teerlink, MD, FACC, FAHA, FESC, FRCP(UK) Professor of Medicine School of Medicine University of California, San Francisco; Director, Heart Failure Director, Echocardiography Section of Cardiology San Francisco Veterans Affairs Medical Center; San Francisco, California Bölüm 6. Kalp Yetersizliği, akut bölüm Katkıda Bulunanlar Ronald G. Victor, MD George Burns and Gracie Allen Professor of Medicine Director, Hypertension Center of Excellence Co-Director, The Heart Institute Associate Director of Clinical Research, The Heart Institute Cedars-Sinai Medical Center Los Angeles, California Bölüm 4. Diüretikler; Bölüm 7. Antihipertansif İlaçlar Harvey D. White, DSc Director of Coronary Care and Green Lane Cardiovascular Research Unit Green Lane Cardiovascular Services, Cardiology Department Auckland City Hospital Auckland, New Zealand Bölüm 9. Antitrombotik Ajanlar vii Önsöz Gelişmekte olan dünyadaki varlıklı ve obez hastalarda iskemik kalp hastalığı epidemik hale geldikçe ve toplum yaşlandıkça, kardiyovasküler hastalık daha da önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olacaktır. Neyse ki, kardiyovasküler sistem üzerine etkili ilaç grupları devamlı olarak piyasaya sürülmektedir. Bu ajanlar, atalarından; sadece tedavide değil aynı zamanda korumada da; daha etkilidir ve daha iyi tolere edilirler. Ancak, hem kardiyolog hem de diğer doktorlar, hastaları için doğru tedaviyi seçmekte giderek zorlanmaktadır. Profesör Opie ve Gersh’in kitabının sekizinci baskısı bu önemli kararlarda yardımcı olmak üzere mantıklı yaklaşımlar sunmaktadır. Kalp İlaçları, kardiyak farmakoloji ve tedavinin kısa fakat eksiksiz bir sunumunu yapmaktadır. Okunabilir ve kolay anlaşılabilir bir şekilde ilaçların kalp ve dolaşım üzerindeki etkileriyle ilgili oldukça çok ve önemli bilgiler vermektedir. Editörler ve yetenekli yazarlar, çok basitleştirmeden, ilaçların etki mekanizmasını net bir şekilde açıklamak gibi eşsiz bir yeteneğe sahipler. Bu kitap, ilaçların onaylarını ve kılavuzları şekillendiren önemli klinik çalışmaların sonuçlarını da özetlemektedir. Son olarak hekime önemli pratik bilgiler sunmaktadır. Artık oldukça tanınan ve beğenilen bu kitabın sekizinci baskısı önceki baskıların kuvvetli yönlerini örnek almış ve onların da üzerine çıkmıştır. Mükemmel derecede açıklayıcı şekiller (bir Opie markası) önceki baskılardan bile daha iyi hazırlanmış ve sayıca daha fazladır. Metin ve kaynaklar ise, bu hızla değişen alanın bu haftaki dergilerindeki kadar yenidir. Örneğin, yedinci baskıdan bu yana çeşitli kardiyovasküler hastalığı olan hastaların bakımı oldukça ilerlemiştir ve bu yeni durumu anlatabilmek için yazar listesine çok sayıda tanınmış klinik bilim adamları eklenmiştir. Bunlar arasında John R. Teerlink ve Karen Sliwa (kalp yetersizliği), Henry Krum ve Ronald G. Victor (antihipertansif tedaviler), Stanley Nattel (antiaritmik ilaçlar), Harvey White (antitrombotik ve antitrombosit ajanlar) ve Juris Meier (metabolik sendrom ve diyabet) bulunmaktadır. Bu yeni yazarlar önceki baskıdaki uzmanlara eklendiğinde gerçekten seçkin dünya çapında bir takım meydana gelmektedir. Tüm uzmanlar, pratisyenler, klinisyenler, tüm öğrenciler, öğretmenler ve bilim adamları için paha biçilmez bir kaynak olacak bu kitabı; günümüz kardiyovasküler tedavi yöntemleri hakkında bilgi edinmek isteyen ve kardiyovasküler hastalığı olanlarda bu bilgiyi en etkin biçimde kullanmak isteyen herkese; şiddetle öneriyorum. Eugene Braunwald, MD Distinguished Hersey Professor of Medicine Harvard Medical School Boston, Massachusetts viii Lancet Baş Makalesi, 1980 Derleme, 2009 (Lancet’ten bir başmakale, Mart 29, 1980, İlaçlar ve Kalp üzerindeki seri makalelerin tanıtımı için.)* Kardiyovasküler sistemle ilgili bilinen herşey değişmektedir. Rip Van Winkle, on yıllık bir uykudan uyansa herhalde çok şaşırırdı. Örneğin, kalp yetersizliğine olan yaklaşımlarda büyük değişimler yaşanmıştır. Betablokerler ile olan tecrübeler, kardiyak kasılmayı düzenlemede sempatik aktivitenin temel önemini göstermektedir ve bu aktivite artık iki yöne doğruda yönlendirilebilir. Benzer şekilde kalsiyum antagonistleri aracılığı ile de, bu iyonun hücre seviyesindeki fonksiyonları ve kardiyak aritmi ve nekroz oluşumundaki önemi hakkında çok şey öğrenilmiştir. Devamlı ambulatuvar elektrokardiyografi ve özel elektrofizyolojik teknikler aritmilerin ve onları durduracak veya onlardan koruyacak ilaçların değerlendirilmesi konusunda kolaylık sağlamıştır. Birçok ilaç piyasaya çıkmıştır ve giderek artan sayılarda hücre metabolizması yolaklarındaki özgün noktalara etki edecek şekilde tasarlanmaktadırlar. Yeni kardiyoaktif ilaç seline şüpheyle yaklaşan Dr. van Winkle’nin haricinde de bir veya iki doktor daha olabilir. Bunlar gibi doktorlar için, Profesör Opie bir sonraki sayfada başlayan makale dizilerini kaleme almıştır. Profesör Opie’nin belirttiği gibi ilaçlar işe yaraması gerektiği için değil de işe yaradığı için verilmelidir. Bu makalelerin önümüzdeki yıllarda kardiyovasküler farmakolojinin çok ihtiyacı olacak kritik yaklaşımı uyarmaya yardım etmesini diliyoruz. *(Kim Eagle, İç Hastalıkları Albion Walter Hewlett Profesörü ve Michigan Sağlık Sistemi Üniversitesi Kardiyovasküler Merkezi direktörüdür; [email protected].) ix x Lancet Kalp İlaçları’nın Derlemesi, 7. baskı, Lancet, 2009, 374:518. Yararlı bilgilerle dolu olan bu kitap, sınırsızca gidiş gelişe uygun 12 anlaşılır ve dolambaçsız üniteden oluşmaktadır. Kalp ilaçları ile ilgili tüm bilmeniz gerekenleri burada bulabilirsiniz. Kitaba artık internetten de ulaşılabildiği bu versiyonun hiç şüphesiz asistanlarımı ve öğrencilerimi mutlu edeceğini biliyorum ancak ben kağıt versiyonunu seviyorum. Kitap şu ana kadar gördüğüm en net şekillere ve tablolara sahiptir. En önemlisi bölüm editörleri sadece kardiyovasküler durumların ilaçlarla nasıl tedavi edilebilecekleri konusunda fikirlerini söylemekle kalmayıp bunu nasıl yapacağınızı da anlatmaktadırlar. Hastalara bakan bizler uzmanların bunu nasıl yaptığını bilmek isteriz. Opie, Gersh ve emeği geçen herkes uzmandırlar. Hem bilim bakış açısından hem de tecrübeden konuşmaktadırlar. Bu kitap; doz ayarlaması, yan etki profilleri, ilaç etkileşimleri ve bakımda ajanların nasıl kullanılacağı konusunda mükemmeldir. Giriş “‘Resimsiz bir kitap ne işe yarar?’, diye düşündü Alice” —Lewis Carroll (1832-1898), Alice Harikalar Diyarında “Önceki baskıların beğenilmesinden doğan cesaretle, yazar hiçbir masraf ve işten kaçmayarak bu kitabı yetenekleri ve fırsatların el verdiği kadar mükemmel hale getirmiştir. Ülkede ve dünyadaki bilginin gelişimi o kadar hızlı, buluşlar o kadar çoktur ki, bu kitap bir tekrar baskı yerine yeni bir kitap olarak değerlendirilebilir. Bu bağlamda, önemli değişikliklerin kısa bir sıralaması okuyucu tarafından beklenecektir.” —William Withering, “Digitalisin Tıbbi Kullanımının Kaşifi”, Botany, 3. Baskıdan, 1801. Bu iki yazarın önerileri göz önünde bulundurularak 8. baskıdaki değişiklikler aşağıdaki gibi sıralanabilir: 1. Güncel kalabilmek için yeni bilgilere ve yeni kaynaklara hızlı erişim mecburidir. Bu kitabın göreceli olarak daha kolay olacak olan internet üzerinden kullanımında artış beklemekteyiz. Ek olarak kapakta gösterildiği gibi bu baskının İngilizce versiyonuna internet üzerinden Expert Consult’tan artık ulaşılabilmektedir. Bu internet sitesi yeni önemli ilaç çalışmaları üzerindeki düzenli güncellemelerimizi de içermektedir. Kitabın internet üzerinden ulaşılabilen versiyonunda kaynaklara basit bir tıklamayla ulaşılabilmekte ve böylece okuyucu PubMed’teki makale özetine ve sonrasında da orijinal makaleye yönlendirilmektedir. Size ait PİN kodunu kullanarak nasıl kayıt olacağınızı öğrenmek için lütfen ön kapağın iç kısmına bakınız (İngilizce baskı için geçerli). 2. Bu basamaklar kendine has bir stil ve formatta kardiyovasküler ilaçlara rahatça ulaşılabilen bir kılavuz sağlama amacımıza hizmet etmektedir. Bu kompakt kitap ayrıca geniş bir şekilde beğenilen kendine has bir formatta asistanlar, kardiyoloji uzmanları, kıdemli öğrenciler ve tabii ki de konsültanlar için kolay erişilebilir bir şekilde değerli bilgiler vermektedir. Bu yeni baskının önceki baskılara göre bile daha güncel tutulacağından, daha da revaçta olacağına inanıyoruz. 3. Neredeyse tüm resimler ya yenidir ya da mümkün olduğu kadar açık olması amacıyla, yaşadığımız görsel zamanlar da göz önünde bulundurularak, yeniden düzenlenmiştir. Lancet’te Kim Eagle kitabın şu ana kadar gördüğü en net şekillere sahip olduğunu belirtmiştir. Jeannie Walker’a artistik dehası, yetenekleri ve sabrı için minnettarız. Lionel H. Opie Bernard J. Gersh xi Teşekkürler Katkıda bulunan yazarlar; Doktor Fox, Gotto, Horowitz, Kaplan, Meier, Nattel, Pfeffer, Sliwa, Krum, Teerlink, Victor ve White’a yakın işbirliği gösterdikleri; uzmanlıklarını, bilgilerini ve görüşlerini bizimle paylaştıkları için minnettarız. Andrea Vosburgh, Anne Konopka ve Elsevier’in diğer çalışanlarına cömert ve sabırlı yardımları için teşekkür etmeyi bir borç biliriz. Lionel Opie; Harvard Tıp Okuluna bağlı hastanelerde 2011 yılı boyunca seri dersler vermesi için davette bulunan ve böylece kalp ilaçlarının pek çok yeni yönüne değerli derinlemesine bakış elde etmesine neden olan Tıp Departmanı’na teşekkür eder. Ayrıca Cape Town’dan Jeannie Walker’a sabrı ve soyut kavramları ve elle çizilmiş şekilleri mükemmel resimlere dönüştürme yeteneği için; Victor Claasen’e yanılmaz hafızası ve kaynak bulma hizmeti için; Profesör Patrick Commerford ve Kardiyoloji kliniğindeki iş arkadaşlarına yıllar içindeki birçok yararlı tartışmaları için; Karen Sliwa, Sandrine Lecour ve Hatter Enstitüsünün diğer çalışanlarına teşvikleri için ve son olarak, ancak daha az olmamak üzere de, Carol’a uzun seanslar boyunca internette makale araştırmaları sırasında kendisine katlandığı için teşekkür eder. Lionel H. Opie Bernard J. Gersh xii Çeviri Editörünün Önsözü KALP İLAÇLARI kitabı, tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de beğeni ile takip edilen, kardiyolojinin belli başlı kitapları arasında çoktan yerini almış ve okuyucularının güvenini hak etmiş bir eserdir. Bu eserin Türkçe’ye kazandırılmasından ötürü büyük kıvanç duymaktayız. Bu baskıda, önceki baskıların tecrübelerinden de yararlanarak, okuyucuların sadece kitabın metninin Türkçe haline değil, aynı zamanda bahsi geçen ilaçların Türkiye piyasasında bulunan muadillerine de ulaşabilmesini amaçladık. Bu nedenle metin içerisinde, orijinal metinden uzaklaşmak pahasına da olsa, mümkün olduğunca Türkiye’de kullanılan ilaç isimlerine yer vermeye çalıştık. Orijinal kitabın amacı, piyasada bulunan tüm ilaçlar hakkında bilgi vermekten ziyade genel bir yaklaşım ile çoğu jenerik ilacın ismini zikretmek olduğundan, biz de Türkiye piyasasında bulunan tüm müstahzarları değil, belli başlı isimleri metne dahil ettik. Bu amaçla uygulanan seçimin herhangi bir ticari kaygı ile şekillenmediğinin, tamamen jenerik ve sık kullanılan ilaç isimlerinin tercih edildiğinin altını çizmek isteriz. Çeviri içerisinde Türkçe ilaç isimlerinin de yer almasının okuyucularımıza büyük kolaylık sağlayacağı inancı içerisindeyiz. Bu eserin Türk tıbbına kazandırılması aşamasında gösterdiğimiz yoğun çalışma sırasında zamanlarından çaldığımız sevgili ailelerimize, desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen Nobel Tıp Kitabevleri çalışanlarına ve geri bildirimleri ile daha iyiye ulaşmamızı sağlayan sevgili okuyucularımıza teşekkürlerimizi sunmak isteriz. Emre Aslanger xiii İçindekiler Önsöz Eugene Braunwald, viii Lancet Baş Makalesi, 1980, ix 1 β-Bloker Ajanlar, 1 LIONEL H. OPIE Çeviri: Uzm. Dr. Emre Aslanger 2 Nitratlar ve Yeni Antianginaller, 38 LIONEL H. OPIE • JOHN D. HOROWITZ Çeviri: Uzm. Dr. Emre Aslanger 3 Kalsiyum Kanal Blokerleri, 64 LIONEL H. OPIE Çeviri: Uzm. Dr. Emre Aslanger 4 Diüretikler, 93 LIONEL H. OPIE • RONALD G. VICTOR • NORMAN M. KAPLAN Çeviri: Uzm. Dr. Emre Aslanger 5 Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi İnhibitörleri, 119 LIONEL H. OPIE • MARC A. PFEFFER Çeviri: Uzm. Dr. Emre Aslanger 6 Kalp Yetersizliği, 169 JOHN R. TEERLINK • KAREN SLIWA • LIONEL H. OPIE Çeviri: Uzm. Dr. Emre Aslanger 7 Antihipertansif İlaçlar, 224 LIONAL H. OPIE • HENRY KRUM • RONALD G. VICTOR • NORMAN M. KAPLAN Çeviri: Uzm. Dr. Emre Aslanger 8 Antiaritmik İlaçlar ve Stratejiler, 272 STANLEY NATTEL • BERNARD J. GERSH • LIONEL H. OPIE Çeviri: Uzm. Dr. Ebru Gölcük 9 Antitrombotik Ajanlar: Platelet İnhibitörleri, Akut Antikoagülanlar, Fibrinolitikler ve Kronik Antikoagülanlar, 332 KEITH A.A. FOX • HARVEY D. WHITE • BERNARD J. GERSH • LIONEL H. OPIE Çeviri: Uzm. Dr. Ebru Gölcük xiv İçindekiler 10 Lipit Düzenleyici ve Antiaterosklerotik İlaçlar, 398 ANTONIO M. GOTTO, Jr. • LIONEL H. OPIE Çeviri: Uzm. Dr. Ebru Gölcük 11 Metabolik Sendrom, Hiperglisemi ve Tip 2 Diyabet, 436 LIONEL H. OPIE • JURIS MEIER Çeviri: Uzm. Dr. Ebru Gölcük 12 Hangi Durum İçin Hangi Tedavi?, 463 BERNARD J. GERSH • LIONEL H. OPIE Çeviri: Uzm. Dr. Ebru Gölcük İndeks, 542 xv 1 β-Bloker Ajanlar LIONEL H. OPIE Çeviri: Uzm. Dr. Emre Aslanger “β-adrenerjik-G-protein-adenilat siklaz sistemi, insan kardiyak performansını arttıran en güçlü mekanizmadır. Kalp yetersizliğindeki kronik duyarsızlaşma kardiyak performansı bozup zayıflatmaktadır.” Brodde, 20071 β-adrenerjik reseptör antagonistleri, Prinzmetal’in vazospastik varyant anginası hariç, iskemik kalp hastalığının tüm evrelerinin tedavisinde baskın durumunu korumaktadır. β-blokaj halen efor anginası, efor ve dinlenimin birlikte olduğu angina ile kararsız anginada standart tedavi olarak görülmektedir. β-blokerler miyokard infarktüsü (Mİ) sonrası uzun dönemde mortaliteyi azaltmakta ve kronik konjestif kalp yetersizlikli (KKY) hastaların seyrinde belirgin olarak yararlı etki göstermektedirler. β-blokerler antiaritmik ajanlardır ve kronik atriyal fibrilasyonun ventriküler hız kontrolünde standart tedavi olarak kullanılırlar. Tersine, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki onaylanmış endikasyonlar (Tablo 1-1), hipertansiyon gibi eskiden β-blokajın ‘ilk seçenek’ tedavi olduğu, ancak şu an olmadığı, örnekleri içermektedir. Uygun biçimde kullanıldıklarında β-blokerler göreceli olarak güvenlidir. Yaşlı erişkinlerde β-blokajın riskleri arasında aşırı nodal inhibisyon ve yaşlı kalpte daha kolaylıkla kalp yetersizliğini tetikleyebilecek düşük kalp debisi yer alır. β-adrenerjik sistemin sıra dışı aşırı karmaşık yapısı, muhtemelen milyonlarca yıl önce, avlanan ve direnen hayvanlar için hızlı aktivasyon ve dinlenimdeki toparlanma sürecinde hızlı inaktivasyon gerektiğinde evrimleşmiştir. Şimdi bu mekanizmalar incelenecektir.2 Mekanizma β1-adrenoreseptör ve sinyal iletimi. Kardiyak hücre zarında yer alan β1 reseptörü adenilil (= adenil) siklaz sisteminin bir parçasıdır (Şekil 1-1) ve G proteinle eşleşmiş reseptörler grubuna dahildir. G protein sistemi; G protein uyarıcı konfigürasyonda iken (Gs, ayrıca Gαs olarak da adlandırılır) reseptörü adenilil siklaza bağlar. Bu bağlantı vagal aktivasyonu takiben oluşan muskarinik uyarıyla oluşan inhibisyon formu (Gi veya Gαi) ile kesintiye uğrar. Aktive olduğunda adenilil siklaz, adenozin trifosfattan (ATP) siklik adenozin monofostat (AMP) üretir. Siklik AMP, β1 uyarının ikincil hücre içi habercisidir; işlevleri arasında kalsiyum kanallarını açarak miyokardiyal kasılmanın hızını ve gücünü arttırmak (pozitif inotropik etki) ve sitozolik kalsiyumun sarkoplazmik retikuluma (SR) geri alımını arttırmak (gevşeme veya luzitropik etki; bkz. Şekil 1-2) bulunur. Sinüs 1 1 — β-Bloker Ajanlar 2 Tablo 1-1 β-Blokaj Endikasyonları ve ABD’de FDA Onaylı İlaçlar β-Blokaj Endikasyonları 1. İskemik kalp hastalığı Angina pektoris Sessiz iskemi AMI, erken faz AMI, takip Perioperatif iskemi 2. Hipertensiyon Hipertensiyon, sistemik Hipertensiyon, şiddetli, acil Hipertansiyon LVH ile birlikte Hipertansiyon, izole sistolik 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Feokromasitoma (zaten alfablokaj alan) Hipertansiyon, şiddetli perioperatif Aritmiler Acil aşırı sinüs taşikardisi Taşikardiler (sinüs, SVT ve VT) Supraventriküler, perioperatif Afib, Afl rekürrensleri Afib, Afl’de ventriküler hız kontrolü Dijitalin neden olduğu taşiaritmiler Anestetik aritmiler VEV kontrolü Ciddi ventriküler taşikardi Konjestif kalp yetersizliği Kardiyomiyopati Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati Diğer kardiyovasküler endikasyonlar POTS Aort diseksiyonu, Marfan sendromu, mitral kapak prolapsusu, konjenital uzun QT, Fallot tetralojisi, fetal taşikardi Merkezi endikasyonlar Anksiyete Esansiyel tremor Migren profilaksisi Alkol bağımlılığı bulguları Endokrin Tirotoksikoz (aritmiler) Gastrointestinal Özofagus varisleri? (veriler yeterli değil) Glokom (lokal kullanım) FDA-Onaylı İlaçlar** Atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol Yok Atenolol, metoprolol Propranolol, timolol, metoprolol, karvedilol Bisoprolol,* atenolol* Asebutolol, atenolol, bisoprolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, timolol Labetalol ARB’leri tercih edin Sonlanım çalışması yok, diüretik ve KKB tercih edin Propranolol Esmolol Esmolol Propranolol Esmolol Sotalol Propranolol Propranolol Propranolol Asebutolol, propranolol Sotalol Karvedilol, metoprolol, bisoprolol* Propranolol Düşük doz propranolol* Hepsi?*, Sadece bazıları denenmiştir* Propranolol* Propranolol Propranolol, nadolol, timolol Propranolol,* atenolol* Propranolol Propranolol?* Timolol çalışması negatif* Timolol, betaksolol, karteolol, levobunolol, metipranolol *İyice test edilmiş, ancak FDA onayı almamış olanlar. Afib, atriyal fibrilasyon; Afl, atriyal flutter; AMİ, akut miyokard infarktüsü; ARB, anjiyotensin reseptör blokeri; FDA, Besin ve İlaç Dairesi; KKB, kalsiyum kanal blokerleri; LVH, sol ventrikül hipertrofisi; SVT, supraventriküler taşikardi; VT, ventriküler taşikardi; VEV, ventriküler erken vuru. 1 — β-Bloker Ajanlar 3 Şekil 1-1 β-adrenerjik sinyal sistemlerinin pozitif inotropik ve luzitropik (artmış gevşeme) etkileri. Bunlar kardiyak kalsiyum döngüsündeki değişiklikler ile açıklanabilir. β-adrenerjik agonistler, β-reseptörler ile etkileştiğinde, bir dizi G protein ilişkili değişiklik adenilat siklazın aktivasyonuna ve adrenerjik ikincil haberci siklik AMP’nin (cAMP) oluşumuna yol açar. Bu, protein kinaz A aracılığı ile kalsiyum kanal proteinini fosforile (P) eder, böylece metabolizmayı uyararak, kanalın açılma olasılığını arttırır. Sarkolemmal kanaldan daha çok Ca2+ iyonu girerek, sarkoplazmik retikulumdan (SR) daha çok Ca2+ iyonu salınmasını tetikler. Böylece sitozolik kalsiyum iyonları artarak; adenozin trifosfatın (ATP), adenozin difosfata (ADP) ve inorganik fosfata (Pi) yıkım hızını arttırır. Artmış miyozin ATPaz aktivitesi, artmış kontraksiyon hızını açıklar; artmış troponin C aktivasyonu da artmış tavan kuvvet oluşumu ile birliktedir. Artmış gevşeme hızı (luzitropik etki) SR membranında yerleşik olan ve SR’ye kalsiyum geri alımının hızını kontrol eden fosfolamban (PL) proteininin fosforilasyonuna bağlıdır (Şekil © L. H. Opie, 2012). 4 1 — β-Bloker Ajanlar nodunda, ritim tutucu (pacemaker) akımı artarken (pozitif kronotropik etki), ileti hızı da artar (pozitif dromotropik etki). Verilen bir β-blokerin etkisi emilimine, plazma proteinlerine bağlanmasına, metabolit oluşumuna ve β-reseptörleri ne kadar etkin bir şekilde inhibe ettiğine (anahtarkilit uyumu) bağlıdır. β2-reseptörleri. β-reseptörler klasik olarak kalp kasında bulunan β1 ile bronşiyal ve vasküler düz kaslarda bulunan β2-reseptörleri olarak ikiye ayrılır. Eğer bir β-bloker ilaç β1 reseptörlerine daha iyi bağlanıyorsa, bu tarz bir β1-seçici bloker bronşiyal dallardaki β2 reseptörleri ile daha az etkileşerek, seçici olmayan β-blokerlerin pulmoner komplikasyon yaratma eğilimine karşı daha koruyucu olacaktır. Miyokartta, yaklaşık %20-25 arası, hatırı sayılır bir β2 reseptör popülasyonu bulunmaktadır ve kalp yetersizliğinde artış ile bu oran yaklaşık %50’ye kadar çıkabilir. Çeşitli “anti-siklik AMP” β1reseptör ilişkili etkiler (bu bölümün ilerleyen kısımlarına bakınız), aşırı β1reseptör katekolamin uyarımının yan etkilerini sınırlamada fizyolojik olarak yardımcı olabilir. Diğer mekanizmalar da siklik AMP’nin, reseptöre yakın lokal mikrodomainlerdeki, β2-aracılı üretimini azaltır.3 Siklik AMP etkilerini sınırlayan bu mekanizmalar, β-uyarı ile indüklenen kapatma mekanizmalarının siklik AMP aktivitesini zaten inhibe ettiği kalp yetersizliğinde zararlı olabilir (bir sonraki bölüm). β-uyarının sonlandırılması. β-reseptör uyarısı ayrıca β-adrenerjik reseptör kinazı (β-ARK artık G proteine bağlı reseptör kinaz 2 [GRK2] olarak adlandırılmaktadır) aktive ederek sonlandırma mekanizmasını da uyarır. Bu aktivasyon sonucunda, reseptörü fosforile ederek uyarılmış reseptörü duyarsızlaştıran β-arrestin birikimi başlar (bkz. Şekil 1-7). β-arrestin sadece kalp yetersizliğinde duyarsızlaşmayı sağlamaz, aynı zamanda antiapoptotik sinyali oluşturmak için fizyolojik bir sinyal ileticisi görevi de üstlenir.4 β3-reseptörleri. Endotelyal β3-reseptörleri vazodilatör β-bloker nebivolola yanıt olarak nitrik oksit tarafından oluşturulan vazodilatasyonu kontrol eder (bkz. Şekil 1-10).5,6 β-reseptör blokajının ikincil etkileri. Fizyolojik β-adrenerjik uyarım sırasında, sitozolik kalsiyumun hızlı yükselişinden doğan artmış kontraktil aktivite sonucu miyozin adenozin trifosfataz (ATPaz) ile artmış ATP yıkımı başlar (Şekil 1-2). Artmış gevşeme hızı ise sarkoplazmik/ endoplazmik retikulum kalsiyum geri alım pompası SERCA-2’nin artmış aktivasyonu ile ilişkilidir. Böylece kalsiyum geri alımı hızındaki artış ile sitozolik kalsiyumun düşüş hızı artar, dolayısı ile gevşeme hızlanır. Artmış cAMP troponin I’nın fosforilasyonunu da arttırır, böylece miyozin başları ve aktin uçları arasındaki ilişki daha hızlı sona erer. Bu yüzden β-blokaja uğramış kalp, sinoatriyal düğümdeki depolarize akımların inhibisyonu sonucu, sadece daha yavaş atmayacak, aynı zamanda kasılma ve gevşeme hızı da azalacaktır. Metabolik olarak, β-blokaj kalbi oksijen harcayan yağ asitlerini yakmaktan, oksijeni koruyan glukozu yakmaya iter.7 Tüm bu oksijen koruyucu özellikler iskemik kalp hastalığının tedavisinde özellikle önemlidir. Yağ dokusunda lipolizin inhibisyonu, kronik β-bloker tedavisinde kilo alımının neden bir yan etki olarak görüldüğünü açıklar. Kalp yetersizliğinde reseptör azalması. Miyokardiyal β-reseptörler, uzamış ve aşırı β-adrenerjik uyarıya hücre içine alınma ve sayısal azalma ile yanıt verir, böylece β-adrenerjik inotropik yanıt azalır. β2-reseptörleri ile ilgili olarak belirtildiği gibi, aşırı adrenerjik uyarının yan etkilerine karşı kendini koruma için bir “endojen antiadrenerjik strateji” mevcuttur. Ancak, ileri kalp yetersizliğinde β2-reseptörlerinin rolü tam olarak anlaşılmış değildir.8 β1-reseptörü ile ilgili olarak, hücre içine alınmadaki ilk adım artık GRK2 olarak adlandırılan artmış β1ARK aktivitesidir (bkz. Şekil 1-7). Ardından GRK2, β-arrestinin varlığında Gs’den ayrılarak hücre içine alınan β1
