Lipid Metabolizması - Prof. Dr. Ulvi Reha Fidancı

Prof. Dr. Ulvi Reha FİDANCI
1
Lipidler
 Lipidler organizmanın en önemli organik gruplarındandır.
 Yedek enerjinin organizmada büyük oranda depolanmasını sağlar.
2
 Lipidlerin organizmadaki başlıca fonksiyonları şunlardır:
1. Hücre membranlarının yapı taşıdırlar.
2. Hücresel yakıt maddesi olarak depolanırlar.
3. Gereken enerjinin taşınabilir şeklidirler.
4. Böcek ve bakterilerin hücre duvarlarında, bazı bitkilerde ve ciltte
koruyucu olarak bulunurlar.
3
 Lipidler organizmaya büyük oranda dışardan alınırlar.
 Az bir kısmı ise organizma tarafından sentezlenir.
4
 Bloor’a göre bir maddeye lipid
diyebilmek için bulundurması gereken
özellikler:
 Suda erimez, eter, kloroform, benzen
ve aseton gibi maddelerde eriyebilir
olmalı.
 Canlı tarafından kullanılabilir yapıda
olmalı.
 Yağ asitlerinin esterleri ya da yağ
asitleriyle esterleşebilir olmalıdır.
5
Lipidlerin Organizmada Bulunuşu
 Depo görevi görmeyen dokularda lipid oranı düşüktür;
 Embriyonal dokuda %1-2
 Sperma, yumurta ve beyin dokusunda %7,5-30 oranında lipid bulunur.
6
 Depo görevi gören dokulardan deri altı dokusu, mezenterik doku, yağ
doku ve kemik iliğinde %90 oranında lipid bulunur.
 Depo dokulardaki lipidlerin çoğu trigliseritlerden oluşur.
 Diğer dokularda ise fosfolipid, sterol glikolipid bulunur.
7
8
9
Lipidlerin Sindirimi
 Besinlerle alınan lipidlerin çoğu trigliseritlerden, daha azı
fosfolipidlerden, serbest ve ester kolesterolden meydana gelir.
10
 Lipid sindirimi ince bağırsaklarda
ester bağlarının hidrolitik olarak
parçalanması şeklinde gerçekleşir.
 Bu parçalanma lipaz enziminin
katalitik etkisiyle gerçekleşir.
 Pankreas tarafından salgılanan
lipaz, kalsiyum, sabunlar ve safra
tuzlarıyla aktifleştirilir.
11
 Lipaz, lipidlerin mikroemülsiyon durumuna gelmesini sağlar.
 Safra asitleri yüzey gerilimini azaltıcı bir etki gösterir.
 Mikroemülsiyon durumundaki yağların hidrolizi sonucu trigliseritler,
beta-monosakkaritlere ve serbest yağ asitlerine parçalanırlar.
12
 Bağırsak kanalındaki kolesterol esterleri, kolesterol esteraz ile
kolesterol ve serbest yağ asitlerine, fosfolipidler de lipaz ile fosfogliserit
ve serbest yağ asitlerine ayrılırlar.
 Bu ürünler miselleri oluştururlar ve mukoza hücrelerine alınırlar, serbest
yağ asitleri ve kolesterol proteiniyle birleşerek şilomikronları meydana
getirirler.
13
 Şilomikronlar doku aralarından lenf kanallarına, ordan ductus
thorasicusa geçerler.
 Böylece dolaşıma girerler ve kalp kası, akciğer, karaciğer gibi dokulara
taşınırlar.
14
Ruminantlarda Lipid Sindirimi ve Emilimi
 Ruminantların rasyonlarında
yağ miktarı oldukça düşüktür.
 Bağırsaklarında az miktarda
trigliserit bulunur.
 Bunlar bağırsak mikroflorası
tarafından hidrolize edilirler
sonra da hidrojenle
doyurulurlar.
 Ruminant bağırsaklarında
daha çok doymuş yağ asitleri
vardır.
15
 Ruminantlarda uçucu yağ asitleri emildikten sonra portal dolaşımla
karaciğere giderler.
 Propiyonik asit en çok karbonhidrat metabolizmasında kullanılır.
 Asetik ve bütirik asitler de yağ asidi sentezinde kullanılırlar.
16
Lipidlerin Taşınması
 Lipidler özel proteinlere bağlanarak lipoproteinleri oluştururlar.
 Böylece suda çözünür hale gelirler.
 Serbest yağ asitleri de albümine bağlanarak taşınırlar.
17
Kan Lipidleri
 Trigliseritler, lipoproteinler, fosfolipidler, kolesterol ve serbest yağ
asitleridir.
18
Yağ Asitlerinin Biyosentezi
 Yağ asitleri, hücrelerin büyük ölçüde indirgenmiş yakıt maddeleridirler.
 Yetersiz beslenme halinde okside olarak organizmaya enerji sağlarlar.
 Enerji ihtiyacının olmadığı durumlarda ise trigliseritlerin yapısına
girerler.
 Ayrıca fosfolipidler ve glikolipidlerin de yapılarına girerler.
19
Yağ Asitlerinin de novo Biyosentezi
 Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk basamağı asetil-
CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil-CoA’ya karboksilasyonudur.
 Reaksiyon, ATP’den sağlanan enerji ile asetil-CoA karboksilaz
tarafından katalizlenir; CO2 , biotin varlığında bikarbonattan sağlanır.
20
 Asetil-CoA karboksilaz, prostetik grup
olarak biotin içerir.
 Biotin, enzim molekülünün üç alt
ünitesinden biri üzerindeki bir lizin
kalıntısının -amino grubuna, amid bağı
vasıtasıyla bağlanmıştır.
 Asetil-CoA karboksilazın asetil-CoA’yı
malonil-CoA’ya karboksile etmesi,
pirüvat karboksilazın pirüvatı
oksaloasetata karboksile etmesine çok
benzer.
21
 İki basamaklı reaksiyonda önce bikarbonattan türeyen karboksil grubu,
ATP’ye bağımlı reaksiyonla biotine transfer edilir; ikinci basamakta da
biotinil grubu, geçici olarak taşıdığı karboksili asetilCoA’ya transfer
ederek malonil-CoA oluşturur.
 Sitoplazmada asetil-CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil-CoA’ya
karboksilasyonu gerçekleştikten sonra yağ asitlerinin biyosentezi özel
bir yolda ilerler.
22
 Yağ asidi sentezindeki reaksiyonların tümü yağ asidi sentaz diye bilinen
bir multienzim kompleksi tarafından katalizlenir.
 Yağ asidi sentaz multienzim kompleksinin ayrıntılı yapısı ve hücredeki
lokalizasyonu türden türe farklılık gösterir.
23
 Yağ asidi sentezi için, yağ asidi sentaz multienzim kompleksinin uygun
açil gruplarıyla yüklenmesi gerekir.
 Önce asetil-CoA’nın asetil grubu, kompleksteki β-ketoaçil-ACP sentazın
Cys−SH grubuna taransfer edilir ki bu reaksiyonu asetil-CoA-ACP
transasetilaz katalizler.
24
 İkinci bir reaksiyonla malonil-
CoA’nın malonil grubu da
ACP’in prostetik grubu olan
4′-fosfopanteteindeki −SH
grubuna transfer edilir ki bu
reaksiyonu da malonil-CoAACP transferaz (MT)
katalizler.
 Yüklenmiş yağ asidi sentaz
multienzim kompleksinde
malonil ve asetil grupları
birbirine çok yakındırlar ve
zincir uzaması için
aktiflenmişlerdir.
25
 Yağ asitlerindeki uzun karbon atomları zincirlerinin kurulmasını
sağlayan temel reaksiyon dizisi, dört basamaktan oluşur.
 Bir yağ asidi zincirinin oluşmasında ilk basamak, aktif asetil ve malonil
gruplarının ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluşturmak üzere
kondensasyonudur.
26
 Bu reaksiyon, β-ketoaçil-ACP sentaz (KS) tarafından katalizlenir ve
asetoasetil-ACP ile birlikte bir molekül CO2 de oluşur CO2, asetil-CoA
karboksilaz reaksiyonu vasıtasıyla HCO3− ’tan malonil-CoA’ya giren
CO2’tir.
27
 Bir yağ asidi zincirinin oluşmasının ilk basamağında aktif asetil ve
malonil gruplarının kondensasyonu ile ACP’e bağlı asetoasetil grubu
oluştuktan sonra karbonil grubunun indirgenmesi, dehidrasyon ve son
olarak çift bağın indirgenmesi basamaklarından sonra ACP’e bağlı
butiril grubu oluşur.
28
 İkinci basamakta, β-ketoaçil-ACP
redüktaz (KR), asetoasetilACP’in C-3’teki karbonil grubunu
indirgeyerek β-hidroksibutirilACP oluşmasını sağlar.
 Üçüncü basamakta, βhidroksibutiril-ACP’ın C-2 ve C3’ünden su çıkarılarak çift bağ
içeren trans-∆2 -butenoil-ACP
oluşturulur.
29
 Dördüncü basamakta, butiril-ACP oluşur.
 Bundan sonra butiril-ACP’deki butiril grubu, asetil-CoA-ACP
transasetilaz etkisiyle -ketoaçil-ACP sentazın Cys−SH grubuna transfer
edilir.
30
 Yağ asidi biyosentezi, asetil-CoA, ATP ve NADPH gerektirmektedir ATP,
malonil-CoA oluşturmak üzere asetil-CoA’ya CO2 bağlamak için gerekir,
NADPH ise indirgeme reaksiyonları için gerekir.
31
Yağ Asitlerinin Oksidasyonu
 Kandan sitozole giren yağ asitleri, mitokondriyal membranları doğrudan
geçemezler, ancak bir seri enzimatik reaksiyona uğradıktan sonra
oksidasyon için mitokondri matriksine alınırlar.
 Bunun için önce yağ asidi, dış mitokondriyal membranda bulunan yağ
açil-CoA sentetaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonda aktiflenir yağ
açil-CoA oluşur.
32
 Dış mitokondriyal membranda oluşan yağ açil-CoA bileşikleri, iç
mitokondriyal membrandan geçemezler, bunların mitokondriyal
matrikse alınmaları için karnitin gerekir.
33
 Yağ asitlerinin mitokondriyal oksidasyonu, üç evrede gerçekleşir:
 β oksidasyon denen ilk evrede, yağ asitlerinden, karboksilli uçtan
başlayarak asetil-CoA şeklinde iki karbonlu üniteler art arda çıkarılır.
 İkinci evrede, β oksidasyon sonucu oluşan asetil-CoA’nın asetil
kalıntıları sitrik asit döngüsünde CO2’e oksitlenir.
 Üçüncü evrede, β oksidasyon ve sitrik asit döngüsünde oluşan NADH
ve FADH2’ler solunum zincirine girerler ve oksidatif fosforilasyon sonucu
ATP üretilir.
34
Keton Cisimlerinin Biyosentezi
 Karaciğerde yağ asitlerinin β oksidasyonu sonucu oluşan asetil-CoA,
sitrik asit döngüsüne girebilir veya yakıt olarak diğer dokulara
gönderilmek üzere keton cisimlerine dönüştürülebilir.
 Keton cisimleri olan asetoasetat, β-hidroksibütirat ve aseton,
karaciğerde sentezlenirler ve buradan diğer organlara gönderilirler.
35
Asetoasetatın Oluşması
 Karaciğerde ilk oluşan keton cismi
asetoasetattır.
 Asetoasetat oluşmasında ilk basamak 2
molekül asetil-CoA’nın enzimatik
kondensasyonudur.
 İki molekül asetil-CoA’nın enzimatik
kondensasyonu, tiyolaz tarafından
katalizlenir, yağ asitlerinin β
oksidasyonunun son basamağının basit
olarak geri dönüşü biçiminde gerçekleşir
ve asetoasetil-CoA oluşur.
36
 Keton cisimleri olan asetoasetat, β-hidroksibutirat ve aseton,
asetoasetil-CoA’dan oluşurlar.
37
β-hidroksibutirat ve Aseton Oluşumu
 β-hidroksibutirat, serbest asetoasetatın, mitokondriyal bir enzim olan β-
hidroksibutirat dehidrojenaz etkisiyle indirgenmesi suretiyle oluşur.
 Aseton, sağlıklı kişilerde, asetoasetatın karboksil grubunun kaybı ile
çok küçük miktarlarda oluşur.
38
Keton Cisimlerinin Yıkımı
 Keton cisimlerinin yıkılımı ile oluşan asetil-
CoA’lar sitrat döngüsünde değerlendirilerek
enerji oluşumunda kullanılırlar.
39
Trigliserid Biyosentezi
 Organizmada sentezlenen veya besinlerle alınan yağ asitleri,
organizmanın ihtiyacına göre ya metabolik enerjinin depolanması için
triaçilgliserolleri (trigliseridleri) oluştururlar.
 Bol besinle beslenen fakat aktif olmayan organizmalar, yağ asitlerinin
çoğunu depo yağları olan trigliseridler haline dönüştürürler.
40
 Karbonhidrat ve proteinlerin fazla miktarda alınması durumunda glukoz
ve amino asitlerden trigliserid oluşur, bu olay liponeojenez olarak
tanımlanır.
 Liponeojenez, dihidroksiaseton fosfat ve gliserol-3-fosfat üzerinden
doğrudan trigliserid sentezi şeklinde olduğu gibi, mitokondride
pirüvattan oluşan asetil-CoA üzerinden önce yağ asidi sentezi şeklinde
de olabilir.
41
 Hayvanlarda trigliserid sentezi, hormonlar vasıtasıyla düzenlenir.
 İnsülin, glukozun trigliseride dönüşümünü uyarır, glukagon ve epinefrin
asetil-CoA’dan yağ asidi oluşumunu inhibe eder.
42
 Şiddetli diyabetli kişilerde, insülin yetmezliğine bağlı olarak, glukozun
kullanılmasının yetersizliği yanında yağ asitlerinin oksidasyonunun
artması sonucu oluşan asetil-CoA’ların yağ asitlerine ve sonra
trigliseride dönüşmesinde de yetersizlik vardır.
43
 Trigliserid sentez yolunda fosfatidat,
fosfatidat fosfataz vasıtasıyla, 1,2diaçilgliserol oluşturmak üzere hidroliz
edilir.
 1,2-diaçilgliserol, ince bağırsak
mukoza hücresinde, 2monoaçilgliserolden bir açil transferaz
vasıtasıyla da oluşturulur.
 1,2-diaçilgliserol, üçüncü bir yağ açilCoA ile reaksiyonlaşarak trigliseride
dönüşür, reaksiyonu açil transferaz
katalizler.
44
45
Fosfolipid Sentezi
 Fosfolipidler organizmadaki tüm dokulardan sentezlenebilirler.
46
Seramid Sentezi
 Sfingozin alkolün açil-CoA ile reaksiyona girmesi sonucu seramid
sentezlenir.
47
Sfingomyelin Sentezi
 Seramidin CDP-kolin ile reaksiyona girmesiyle sfingomyelinler
sentezlenir.
48
Kolesterol Sentezi
 Hayvansal organizmada steroid yapısındaki bileşiklerin en önemlisi
kolesteroldür.
 Kolesterol organizma tarafından sentezlenir.
 İnsan vücudunda günde 1g kolesterol sentezlenebilir.
49
 Organizmada kolesterolün sentez yeri başta karaciğer ve deri olmak
üzere, adrenal korteks, testisler, ince bağırsaklardır.
 Yağ dokusu, kas, aorta ve yetişkin beyninde kolesterol biyosentezi çok
yavaştır.
50
 Kolesterol sentezinde de kaynak asetil-CoA’dır.
 Sentez 3 adımda meydana gelir.
51
 Birinci adımda asetil-CoA’ların birleşmesiyle HMG-CoA oluşur.
 Daha sonra HMG-CoA indirgenir ve mevalonik asit meydana gelir.
 İkinci adımda mevalonik asit 30 karbonlu doymamış bir hidrokarbon
olan squalene dönüşür.
52
 Üçüncü adımda squalen 2,3 oksit meydana gelir ve lanosterolü
şekillendirir.
 Lanosterolden kolesterolün oluşumu zimosterol ve desmosterol
üzerinden veya 24-25-dihidrolanosterol, metilkolesterol, kolesterol ve 7dehidrokolesterol üzerinden olur.
53
 Karaciğerdeki endojen kolesterol sentezi, gıdayla alınan kolesterol
miktarıyla ters orantılıdır.
 Kolesterol organizmayı dışkıyla terkeder.
54
55
56
57
Kaynakça
 Tablolarla Biyokimya, Prof. Dr. Tanju ASI
 Lipid Metabolizması, Prof. Dr. Mustafa ALTINIŞIK
 Lipid Metabolizması, Prof. Dr. Arif ALTINTAŞ
 Lipid Metabolizması, Prof. Dr. Ulvi Reha FİDANCI
 Lipidler, Dr. Serkan SAYINER
 Lipidler, Prof. Dr. Emine KÖKOĞLU
 Lipid Metabolizması, Yrd. Doç. Dr. Ebru SAATÇİ
 Lipid Metabolizması ve Bozukluklar, Prof. Dr. Ayşe CAN
58
59