HCV Toplantısı 11 Şubat 17 - Yeşim Taşova
advertisement
Yaşam Döngüsüne Doğrudan Etkili İlaçlar Ve Getirdikleri Prof.Dr.Yeşim Taşova Çukurova Ünv.TF. Enfeksiyon Hast.Ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Adana 11/2/2017 HCV • Dünya nüfusunun %3kronik HCVenfeksiyonu var.[1,2] – Kan yolu ile geçen enfeksiyon enfazla ABD[3] • %75KChastalığı veya HSKgelişene kadar farketmez.– Yıllar [4] • HCVeşlik eden çoklu hastalık süreçleri [5] – Kc hst,DM,Bhücre proliferasyon bozukluğu, depresyon,kognitif bozukluklar 1.Lavanchy D.LiverInt.2009;29:74-81. 2.Shepard CW,etal.LancetInfectDis.2005;5:558-567. 3.IOM.HepatitisandLiverCancer.NAPress.2010. 4.MitchellAE,etal.Hepatology. 2010;51:729-733. 5.JacobsonIM,etal.Clin Gastroenterol Hepatol.2010;8:1017-1029. HCVEnfeksiyonu Riskli Kişiler • • • • • • • • 1992öncesi kan tx yapılanlar IVDU Nazal kokain inhalasyonu Diyalizdeki KBY Hapis Kan ürünlerine mesleksel temas HCVpozitif donorden doku/organalınması Piercing,dövme CentersforDisease ControlandPrevention.HepatitisCfactsheet.Availableat: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm.AccessedFebruary1,2006. Fibroz ve Siroza İlerleme RiskFaktörleri § Erkek § Uzun süreli enfeksiyon § Enfeksiyon zamanında >40yaş infection § Alkol alınması § >50gm/gün - erkek § >30gm/gün - kadın § Israrcı olarak artan ALT § HIV,HBVkoenfeksiyon § OrganTX PoynardT,Lancet1997349:825-32 MathurinP,Hepatology199827:868-72 BenhamouJ,Hepatology199930:1054-8 HCVReplikasyonu Hepatik ve Ekstrahepatik Mortalite HCVve Alkol 100 Siroz (%) 80 60 HCV HCV+alkol 40 20 0 10 20 30 Maruziyeti izleyen yıllar WileyTE,etal.Hepatology.1998:28:805-809. 40 HIV+HCV HCV DMve İnsülüin Direnci ThirdNationalHealthandNutrition ExaminationSurvey(NHANESIII)1 P =.001 3.5 3.0 3.0 2.4 2.5 2.0 2.4 HCVhastalarında DM3kat daha fazla 1.5 1.0 0.5 0 n= 10,38310,144 239 Tüm hastalar HCV HCV(-) HOMA=homeostasis modelofassessment;IR=insulin resistance. 1. Shaheen M, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007;75:320. 2. Mehta SH, et al. Ann Intern Med. 2000;133:592. Graphic courtesy of Dr. David R. Nelson. Siroz Tedavisi Sağkalım için Gereklidir. HCVVEKBY • HCVenfeksiyonu ve kronik böbrek hst progresyonu ile ilişki – HCVenfeksiyonu 2,2kat mortalite artırır. – Sonaşama böbrek yetmezliği gelişimi %98daha büyük tehlike – Renalfonksiyonlarda %15bozulma Molnaretal.Hepatology 2015;61: 1495-1502 HCVTedavi Edilmelidir. • 31çalışma –metaanaliz SVRgelişimi ile • Tüm nedenlerden ölüm riski azalır. – Genel populasyon %50 – Siroz %74 – HIV/HCV%79 Simmonds etal.CID2015;61(5):730–40 ClinicalInfectiousDiseases®2015;61(5):730–40 SVRve HSK HCVNeden Kronikleşir? Savunma Mekanizmaları – Kapalı yapılar içinde çoğalır. • Çevrenin antiviralsavunma mekanizmalarına karşı korunur., – Genetik çeşitlilik • HücreninAntiviral stratejilerine karşı dirençli mutanların oraya çıkması – Koruyucu lipoproteinile kaplı virion Saldırgan Mekanizmalar – Viralolarak kodlanan proteinler – Konak hücrenin virüsü saptamada yetersiz kalması – İnterferona yanıtta azalma, kazanılmış immunite savunma mekanizmaları ve Thücre yanıtının değişmesi – Etkili Bhücre ilişkili humoral yanıtın gelişiminin önlenmesi HCVkür vardır. HIVömür boyu tedavi gereklidir. Hemen Tedavi gerekmez. AMA Tedavi daha kolay Yanıt olasılığı yüksek Hafif Hastalık Tedavi gereksinimi daha fazla AMA Yanıt azalabilir. DAAve gelecek ilaçlar daha etkili İlerlemiş Hastalık / Siroz Hepatit C Virus 50-80nm Lipid zarf Kapsid Proteini Nukleik Asid Zarf Glikoprotein E2 Zarf Glikoprotein E1 Courtesy Michael Gale via Tenille Gale HCV Genotipleri ve “Quasispecies” Nükleosid Sekanslarında >%30 değişiklik var. Tanım Tanım Nükleotid Benzerliği Genotip Heterojenite ( farklı virüsler arasında) %66 –%69 Subtip Herbirgenotip içinde yakındanilişkilivirüsler %77 – %80 “Quasispecies” Bireyselvirüsleriçindeki genetikvaryantların kompleksi %91 – %99 Tek ORFiçerir. Pozitif tek zincirli RNA YAPISALPROTEİNLER • HCVkor proteini – viralnükleokapsid protein • RNAbağlanma,immun modulasyon,hücre sinyalizasyon,onkojenik potansiyel,otofaji • Lidid damlacıklar ile birlikte HCVtoplanmasını gerçekleştirir. YAPISALPROTEİNLER • HCVE1/E2zarfglikoproteinleri – Virusun içeri girmesini sağlar. – Antikorlar etkilemez- HCVkalıcı olmasını sağlar – E2hipervariable bölgeler vardır. • HVR1- nötralizan epitop ve giriş için önemli – Çeşitli lipoproteinler ile bağlantı var /apoE,apoB, apoC1,apoC2,apoC3lipoviroparikül- GİRİŞ • P7 ;Küçükiyonkanalıprotein,zarfbölgesininaşağı tarafındadırveviral montajvesalımiçingereklidir. Yapısal Olmayan Proteinler • NS2 – Viralotoproteaz;NS2ve NS3ayırır,toplanmada anahtar rolü var • NS3 – HCVserin proteaz ve RNAhelikaz kodlar. – NS3proteaz 4bölgede ayrılmayı sağlar • NS3/4A,NS4A/4B,NS4B/NS5A,NS5A/NS5B – IFNüretim yolunu blokeeder. Yapısal Olmayan Proteinler • NS4A – NS3ile stabil bir kompleks oluşturu ve NS3proteaz için kofaktördür. – Membran ağ formasyonunu indükler ama rolü çok bellideğildir. • NS5A – Çinko bağlayan metalloprotein – HCVçekirdeğivelipid damlacıklarınayakınçeşitli konakfaktörleriveviral RNA‘yı bağlar. • NS5B – RNAbağımlıRNApolmeraz CypA • siklofilin A(CypA)- HCVreplikasyonu içingereklibirpeptidil-prolil cis-transizomerazdır. • Siklosporin A,Alisporivir,SCY-635yüksekantiviral aktivite- potens • CypA _HTA – NS5A'yıbağlar. – HCVRNAreplikasyonu içingereklikonformasyonel değişiklikleri katalizeeder. – CypA inhibitörlerinekarşıdirenç,CypA veNS5Bbağlanmabölgeleriile çakışanbirbölgedeNS5A'yaeşlenir. – CypA inhibitörleridoğuştangelenantiviral bağışıklığıda geliştirebileceğinigöstermektedir. – Hastalardaalisporivir,IFNesaslırejimlerinetkinliğiniarttırır – Yüksekdirençbariyeriolançaprazgenotip kaplamayıgösterir. – Akutpankreatit – YEnedenile kullanımdışında – şimdilik. BubirincisınıfHTAiçinbiraksilikolsada,CypA inhibitörleri,IFNiçermeyenrejimlerbağlamındayenidenortayaçıkabilir. miR-122 • KaraciğereözgükonakmikroRNAmiR-122 • 5’ucuyakınındaHCVgenomundasaklananikikorunmuşmiR-122 bağlanmaalanı • HCVreplikasyonu içingereklibağlanma • MiR-122translasyon üzerinestimülator etki • Miravirsen – – – – – – – miR-122hedefleyennükleikasitantagonisti Tümgenotiplere etkili İnjeksiyon ileverilir. miR-122pekçokhepatosit mRNA regüle eder- istenmeyenetki Ted sırasındageçiciserumkolesterolündedüşme Hepatit,HSKgelişimi Faz2çalışmalarındatolerebl vegüvenliveönemliantiviral etkiyesahip veyüksekdirençbariyeri internal ribosome entrysite ScavengerreceptorB1 -HCV kor proteini lipd damlacığa gönderilir. - HCVYaşam Siklusunda AnaHatlar • Hepatosit yaşam döngüsü lipidmetabolizması ile sıkı ilişkidedir. • HCVpartikülleri düşük dansiteli ve lipoproteinler ile ilişkili proteinlerdir. • ApoE HCVenfeksiyöz partiküller ile ilişkilidir ve HCV toplanma ve giriş aşamasında etkilidir. HCVYaşam Siklusunda AnaHatlar • HCVzarfglikoproteinleri hepatositlere girişte major viraldeterminantdır. • HCVgirişi oldukça kompleks bir süreçtir ve pek çok proteinvardır. – Konak faktörleri – SRB1,CD81,CLDN1vd OCLN • HCVreplikasyonu intrasellüler membranlarn masif olarak tekrar düzenlenmesini indükler. – Sitoplazmada mikro-çevre yaratmak için HCVYaşam Siklusunda AnaHatlar • HCVreplikasyonu membranöz ağ ile ilişkili çift membranlı veziküller içinde olur • HCVgenom replikasyonu için pek çok konak faktörünü toplar,santral rol PI4KII • HCVtoplanması sellüler faktörlerin yardımı ile sitosolik lipiddamlacıkların yakınında oluşur (DGAT1, PLA2G4) HCVYaşam Siklusunda AnaHatlar • HCVtoplanması VLDLbiyosentezi ile sıkı sıkıya ilişkilidir. • Apolipoprotein Bsekresyon yolunu kullanarak dışarı salınır. Clinical Infectious Diseases®2015;60(12):1829–36 Perfectovir • Etkinlik >%95 • Pangenotip etkinlik • Dekompanse Sve peritx durumlarında yüksek etkinliğin idamesi • Mintoksitite • MinHCVR • Doz kolaylığı – günde bir kez • Kısa süre • Satınalınabilir/ödenebilirlik ClinicalInfectious Diseases® 2015;60(12):1829–36 AntiviralTedaviden Beklenen • Kalıcı ViralYanıt – SVR – Tedaviden 12-24hafta sonra HCVRNA saptanmamalı - <25IU/mL • Viralkür • HCVtedavisi komplikedir. – Yüksek viralreplikasyon kapasitesi – Düşük düzeltme (proofreading)kapasitesi Tedaviyi Etkileyen Faktörler İnterferon+ ribavirintedavisi • İL28B genotip • Bazal viral yük • HCVgenotip TherAdvChronic Dis 2015,Vol. 6(1)4–14 • Translasyon sonrası HCVpolipeptid zincirini 4bölgeden ayırır. • NS3ko-faktörü NS4Aile çalışır. Helikaz ve nükleosid trifosfataz olarak • NS3/4ASerin proteaz bölgesi tedavi hedefidir. NS3/4A Proteaz inhibitörleri • NS3/4Aenziminin blokeedilmesi ile poliproteinin bölünmesi inhibe olur,replikasyon engellenir. • Ayrıca NS3/4Abölgesi farklı genotipler arasında değişkenliş göstermektedir. • Bunedenle genotip 1dışında etkinlik yok. MaanRandvander2016, 5:367(doi:10.12688/f1000research.7399.1) • sinyal yolunu blokeeder, • viralreplikasyon sürecini viralreplikasyonun gerçekleştiği yer olan membranöz ağını engelleyerek blokeeder • İntrasellüler NS5A’in yerini ERdan lipid damlacıklara doğru değiştirir • HCVyaşam döngüsünü birçok bölgede etkiler • İntrasellüler RNA sentezini,virus toplanmasını ve sekresyonunu etkiler. NS5A • Enzim özelliği yok. • Çinko bağlı proteindir. • Viral replikasyonda önemlidir ( tamrolü ?) MaanRandvander2016, 5:367(doi:10.12688/f1000research.7399.1) NS5B NS5Bİnhibitörleri • RNAbağımlı • Nükleosid/nükleodit inhibitörleri • RNAsentez alşamasında erken zincir oluşumu evresinde girer. RNApolimeraz • Yeni viralRNA ların sentezinden sorumlu katalitik enzimdir. • Non-nükleosid inhibitörleri • Polimeraz enzimine bağlanarak proteinin yapısını değiştirir. MaanRandvander2016, 5:367(doi:10.12688/f1000research.7399.1) Sofosbuvir (Sovaldi) • Genotip 1,2,3,4 • Aktif trifosfat nükleosid analoguna fosforile olur. • Sonra inaktif formolan GS-331007defosforilize olur. – Sistemik ilaç maruziyetinin >%90 • Viralzincire girerek RNAzincirinin erkenden sonlanmasına neden olur. • Ser282Thrtek nokta mutasyonu tüm NS5BR – Bugüne kadar yok. • Direnç gelişimine yüksek genetik bariyer Sofosbuvir (Sovaldi) • KCmetabolizeolur. • Cmax ana ilaç,0,5-2st ,inaktif form2-4saatte ulaşır. • Yiyecek/yağlı yemek ile absorsiyonu veya sistemik konsantrasyonu etkilenmez. • KCyetmezliği ve hafif-orta renalyetmezlikte doz ayarlaması gerekmez. – Orta derece KCyetmezliğinde sofusbuvir maruziyeti 2,3kat artar. Sofosbuvir (Sovaldi) • İyi tolere edilir. P-glikoprotein 1 Multidrugresistance protein1(MDR1) ATP-bindingcassette sub-familyBmember1 (ABCB1) Yabancı maddeleri dışarı pompalar • Kreatin kinaz ve lipaz artışı – hafif • P-gp ile taşınır. – P-gp indükleyiciler plasmakonsantrasyonu azalır. • Rifampisin,St.John’s wort ,karbamaepin,fenitoin – birlikte verme. • Önemli ilaç etkileşimi yok Sofosbuvir (Sovaldi) • Anti-aritmik amiodaron ile kontrendikedir. – Tehlikeli aritmi – Bradikardi – tedavinin ilk2haf – Amiodaron kesildikten 3aysonra sofusbuvir başlanabilir. • T1/2uzun – etkileşim aylar sürer. • Diğer antiaritmiklerde dikkatli kullanılmalıdır. • Sofosbuvir antiaritmik olmadan dakardiyak tokstiteye yol açabilir. Ledipasvir • Sofosbuvir ile kombine – HARVONİ • EC50konsantrasyonu GT1ave 1bdediğer GT lere göre düşük. • HCVNS5A-resistantvaryantlar doğal olarak oluşur ve uzun süre kalır. – Suboptimaltedavi ile hızla oluşur. – Y93H(gt-1b)ve Q30K(gt-1a)mutasyonlar LDV> 1000kat direnç gelişir. – Daha önceden olan mutasyonlar DAAtedavisine etki azalır. Ledipasvir • HCVenfeksiyon olan kişilerde sağlıklı kişilere göre EAAve Cmax daha düşüktür. • Sistemik konsantrasyon yiyecek ile etkilenmez. – Yemeklerden etkilenmez. • İlacın %70değişmeden atılır. Sofosbuvir +Ledipasvir • Hafif-orta böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmaz. • Ciddi böbrek yetmezliğinde doz önerisi yokÇalışma ? • Halsizlik,başağrısı Sofosbuvir +Ledipasvir • Sofosbuvir +ledipasvir intestinalp-gp ve “breast cancerresistanceprotein”-BCRPile taşınır. – P-gp indükleyicileri heriki ilaç plazma konsantrasyonu azalır – terapötik etki deazalır. – P-gp inhibe eden ilaçlar ile • SOF+LDVmaruziyeti artar. • LDVko-ilacın intestinalabsorbsiyonnu artırabilir. – Digoksin gibi • Amiodorone vd antiaritmikler DİKKAT – Semptomatik tehlikeli baridkardi,asistoli Sofosbuvir +Ledipasvir • LDV - “Hepaticorganik anyon-transportingeden protein”[OATP]inhibe eden ilaçlar ile kullanım önerilmez. “Hepaticorganik anyon– Rosuvastin (kontrendikae ),diğer statinler ile kullanımında transportingeden protein” dikkat [OATP] • LDVçözünülürlüğü pHartıkça azalır KCspesifik Taşıyıcı-LST-1 – Gastrik pHarttıran ilaçlar LDVkonsantrasyonunu düşürür. Hepatosit sinusoidal • Antiasitler,H2-reseptörantagonistleri,protonpompa inh. membranda yer alır. • H2-reseptörantagonistler aynı anda veya 12st ara ile (eşdğer famotin 40mgaşmasın) • protonpompa inh.Aynı anda (eşdeğer Omeprezol 20mgbileşiklerin ilaçlarınveendojen aşmasın) karaciğeralımındansorumlu • Yüksek dozlarda SVRhafif düşme Sofosbuvir +Ledipasvir • ARTile verilir. – Ritonavir/kobistat ve tenofovir içeren rejimlerde dikkat – renalmonitör Velpatasvir • Sofosbuvir ile verilir. • Velpatasvir invitroCYP2B6,CYP2C8ve CYP3A4 ile metabolizeedilir. – Ama işlem yavaş olduğu için plazmadaki ilacın çoğu ana ilaçtır. • P-gp ve BCRPdaha az olarak OATP1B1ile transportedilir. • Biliyer yolla elimine olur. • T1/2:15st Velpatasvir • P-gp ve CYPindükleyiciler ile kullanımı kontrendike – Rifampisin,karbamazepin,fenobarbital,penitoin,St. John’swort – Velpatasvir etkinliği kaybolur. • Velpatasvir (LVDgibi )P-gp ve BCRP inhibisyonuna neden olur. • Buinhibitörler ile verilirse dar terapötik pencere unutma yakın takip et. Velpatasvir • Velpatasvir çözünürlüğü pHartıkça azalır. – Antiasit,H2-blokerler,protonpompa inh ile dikkat – Yiyecek ile ve protonpompa inh.4st önce alınmalıdır. • ARTkullanımında sorun yok. – Efavirenz ,tenofovir vb Simeprevir • Genotip 1ave 1bkarşı etkili. • Makrosiklik inhibitör • Direnç gelişimine yüksek genetik bariyer – Telaprevir ve boceprevir’den farklı • HCVenfekte kişilerde sistemik absorbsiyonu 2-3kat fazla – sağlıklı kişiler • Yiyecekler ile alınmalı – EAA%50-60artar. Simeprevir • Biliyer yolla elimine edilir. – %91fecesile değişmeden atılır. – %1değişmeden idrar ile • Orta ve ağır KVyetmezliğinde kontrendikedir. • Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmaz. • KCdeoksidatif olarak metabolizeolur. – CYP3Aailesi - temel – CYP2C8,CYP2C19– daha az Simeprevir • Simeprevir- Hepatik taşıyıcılar OATP1B1ve MRP2için inhibisyonuna neden olur. – Hafif geçici hiperbilirubinemi - %10hasta – KCenzimlerinde artış YOK • İlaç etkileşimi açısından yakın takip – İntestinalCYP3A4ve p-gp inhibisyonu Simeprevir • CYP3A4enzim ailesi ile metabolizeolur. – CYPailesi inhibitör/indükleyicileri ile kullanımda dikkat- önerilmez. • Simeprevir konsantrasyonunu çok düşürür /arttırır. – Antikonvulzanlar,Makrolidler,adeksametazon,ntitbc,azoller,bitkisel ilaçlar (milk-thistle,St.John wort,ART– Önerilmez.? – Doz ayarlaması – bazı antiaritmikler,Ca kanal blokerleri,sedatif/anksiyölitikler – Siklosporin Simeprevir konsantrasyononu arttırır – Takrolimus,sirolimus ile doz ayarlaması gerekmez. Daklatasvir • Sofosbuvir ile kombine • Kombinasyon – HCVgenotip 3için onaylı –FDA – Gt-1a,gt-1b,gt-2önerilir. • Antiviralpotensi NS5Ainhibitörlerine Roluşturan bazal polimorfizm ile azalır. • Diğer üyelere deR Daklatasvir • Doza bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. • Oralalımdan 2st sonra pik seviyeye çıkar. • Sabit düzeye 4günde ulaşır. • Yiyecek/-siz alınabilir. • Çoğu KCelimine olur,daha az renal? – %88feces(%50değişmeden ),%6idrar ile atılır. • KCve renaletmezlikte,ırk,yaş – DOZdeğiştirme Daklatasvir • CYP34Asubstrat ve P-gp için hemsubstrat hem deinhibitörüdür. • CYP34Ave P-gp indükleyen ilaçlar ile DAC konsantrasyonu azalır. • Antikonvulzanlar,Makrolidler,sistemik deksametazon, anti-tbc,azoller,bitkisel ilaçlar (milk-thistle,St.John wort ) ,ART • OATP1ve BCRPinhibitörü ilaçlar ile DAC konsantrasyonu artar. – Daklatasvir doz ayarlaması gerekir. Ritonavir-boostedparitaprevir,ombitasvir and dasabuvir (Viekira Pak) • Ombitasvir 25mg +Paritaprevir 75mg+ Ritonavir 50mg günde tek + Dasabuvir 250mg(2X1) Ritonavir-boostedparitaprevir,ombitasvir and dasabuvir (Viekira Pak) • Ombitasvir – pangenotipik etkinlik • Paritaprevir (NS3/4ª)inhibitör – Gt-1a ve Gt1betkinlik belirgin • Ritonavir CYP3Ainhibitörü • DAS,non-nükleozit NS5Binhibitörü – GT-1ª ve Gt-1betkinlik Ritonavir-boostedparitaprevir,ombitasvir and dasabuvir (Viekira Pak) • Cmax :4-5st,sabit düzeye 12satte ulaşır. • Hafif-orta yağlı yiyecek ile alınırsa biyoyararlanımı artar. • Proteine bağlanma >%97(amaDASdağılım volumü diğerlerinden fazla) • Metabolize – Ombitasvir- oksidatif metabolizma – Pari+rito-CYP3A4 – DAS- CYP2C8 ve CYP3A4 Ritonavir-boostedparitaprevir,ombitasvir and dasabuvir (Viekira Pak) • Kontrendike - CYP3A4eliminasyon yolu veya CYP3A4 orCYP2C8enzimleri için güçlü indükleyiciler ile kullanımı – Tek doz sonrası fecesde yüksek oranda görülme, • ombitasvir %90.2, • paritaprevir,ritonavir%88,%86.4%, • DAS %94.4 • Taşıyıcı sistemleri etkilerler. – Paritaprevir OATP1B1/B3,P-gpve BCRP inhibe eder. – Dasabuvir ve ritonavirP-gp ve BCRinhibe eder. Ritonavir-boostedparitaprevir,ombitasvir and dasabuvir (Viekira Pak) • Böbrekyetmezliğindedozayarlanmaz. • OrtaKCyetmezliklerindeönerilmez. • AğırKCyetmezliğindekontrendikedir.. Grazoprevir +Elbasvir • Grazoprevir (100mg)+Elbasvir (50mg) • Yiyecekli/-siz • CYP3A4ile kısmi olarak metabolizeedilir. • Eliminasyon yolu safra ve fekal (İdrar sadece %1) • Plazma proteinlerine >98,9bağlanırlar. • T1/2:24-31st – sırası ile Grazoprevir +Elbasvir • Grazoprevir – p-gp ve OATP1B1ile taşınır. • Elbasvir – p-gp için substrattır. • Orta ve ağır KCyetmezliğinde kontrendikedir. • Böbrek yetmezliğinde doz ayarlamaya gerek yok (HDve PDhastaları dadahil ) DAATedavisinde Başarısızlık Göstergeleri Bazal • İleri S • Genotip 3 • RAV • Önceden interferon başarısızlığı – GT2ve GT-1a • Yüksek HCV-RNA • IFNL4polimorfizmi Tedavi Sırasında • İlaca uyum • Yanetkiler • İlaç etkileşimleri Tedavi Başarısızlıkları • DAAkombinasyonları ile tedavide başarısızlık %10 • Relaps >viralbreakthrough • Sirozu olmayan hastalarda DAAbaşarısızlığı nadirdir. – Genelde <12hf tedavi • DAAtedavisi sırasında virolojik breakthroughgenellikle zayıf uyumdan kaynaklanır. • DAAbaşarısızlığı sıklıkla RAVoluşumu ile ilişkilidir. – BudurumSofosbuvirde geçerli değildir. • HCVilaç direnç testleri kurtarma tedavilerinde tekrar DAA kullanılacak ise gereklidir. Dirençli Varyantlar Tedavi Sırasında Seçilir. ViralDirenç Gelişimi İlaca duyarlı ible quasispecies İlaca dirençli quasispecies Tedavi başlar Viralyük Dirençli quasispecies seçimi Parsiyel supresyon § Yetersiz potens § Yetersiz ilaç seviyesi § Yetersiz uyum § Önceden olan R Zaman DİRENÇBARİYERLERİ DAADirenç • Dirençlli mutantolur. • HIV‘denfarklı olarak ömür boyu tedgerekmez eradike edilir,relaps ? • Yüksek direnç bariyerli ,nükleozid ve nükleotid polimeraz inh,gözlenir. • Kombinasyon tedR‘inüstesinden gelir. • Proteaz inh önceden olan ve yüksek Rmutasyonlarında yüksek prevalansda Rolabilir. • BelliDAAs(NS5Ainh)ile seçilen daha fitdirençli variantlar,tedavinin kesilmesi ile uzun sürer. Direnç • Q80Kmutasyonu – genotip 1a’da%19-48oranlarındagörülüyor. – simeprevir direnciileilişkili • L31MveY93Hmutasyonları- NS5Ainhibitörleri – %6-12sıklığında – Önceden interferonribavirin kullanmışIL28Bprofiliiyi olmayanhastalardadahaolasıolabilir • Dünyada henüz tedaviöncesi dirençaraştırılması gerekliliği tartışılıyor
