Kimya Lisans Öğrencileri-Kimyagerlik, Kimya Öğretmenliği

Kimya -Kimyagerlik, Kimya Öğretmenliği, Kimya Mühendisliği-BiyomühendislikLisans Öğrencileri Araştırma Projesi Eğitimi Çalıştayı (KİMYA-4 (Çalıştay 2013))
(25.06.2013-04.07.2013)
DOĞAL ÜRÜNLER ve
ORGANİK SENTEZ
ile İLAÇ GELİŞTİRME
Prof. Dr. Mehmet AY
Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi
Fen-Edebiyat Fakültesi
Kimya Bölümü
1
27.06.2013
Organik Kimyadaki Bazı Çalışma Alanları:
 Organik Sentezler
 Sentetik Organik Kimya
 Katalitik Reaksiyonlar
 Asimetrik Sentezler
 Organometalik Sentezler
 Endüstriyel Organik Kimya
 Fotokimya
 Yeşil Kimya
 Çevre Kimyası
 Elektroorganik Kimya
 Doğal Ürün Kimyası
 Sıvı Kristal Kimyası
2
Yaptığımız çalışmanın değerli olması
için, diğer yöntemlere göre bir
üstünlüğünün olması şarttır!!!
3
ORGANİK SENTEZDE YEŞİL KİMYASAL
YÖNTEMLER ve UYGULAMALARI
Yeşil Kimya 12 ilke üzerine oturtulmuş, mevcut kirlilik sorunlarını
ortadan kaldıracak çözümleri içine alan, yeni bir akımdır.
‘’Kimyasalların tasarımı, üretimi ve kullanımı sırasında ve sonrasında
ortaya çıkacak kirlilikleri eleyen ve azaltan yenilikli teknolojileri teşvik
etmektir’’
4
YEŞİL KİMYANIN 12 İLKESİ
1. Atığa Engel Olma
2. Güvenli Kimyasal ve Ürünlerin Tasarımı
3. Daha Az Zararlı Sentez Tasarımı
4. Yenilenebilir Hammadde Kullanımı
5. Yan Ürünlerden Kaçınması
5
6. Güvenli Çözücülerin Kullanımı ve Reaksiyon koşulları
YEŞİL KİMYANIN 12 İLKESİ
7. En Düşük Kaza Potansiyeli
8. Kirliliği Korumak İçin Zamanında Analiz
9. Kimyasal Tasarımı, Daha Sonra Kullanılması İçin Ürünler
10. Enerji Etki Artışı
11. En Yüksek Atom Ekonomisi
6
12. Katalizör Kullanımı
YEŞİL KİMYA NİÇİN ÖNEMLİDİR?
Atığın Maliyeti
Atık Reaktiflerin Maliyeti
Atık Uzaklaştırmanın Maliyeti
Düzenlemedeki Oluşum Maliyeti
7
YEŞİL KİMYA TEKNİKLERİ
-Yeşil Reaktifler
-Sulu faz reaksiyonlar
-Çözücü-bağımsız reaksiyonlar
-Katı faz organik sentez
-İyonik sıvılar içinde reaksiyonlar
-Geri dönüşümlü ham maddeler
-Biyobozunabilir ürünler
-Atom etkili reaksiyonlar
-Kovalent olmayan türevlendirme
-Biyokataliz
-Polimer destekli reaktifler
-Koruyucu gurupların kullanılması
-Enzim ortamlı reaksiyonlar
-Çevresel işleme
-Mikrodalga enerjili reaksiyonlar
-Süper kritik akışkan
-Mikrobiyal oksidasyonlar
8
GELECEĞİN EN İYİ KİMYASAL
SÜREÇLERİ
1.TÜRE GÖRE İŞLEMLER
2.AZ ADIM/EN AZ ATIK
3.DOĞAL GÜVENLİK
4.ÇOK SAYIDA KATALİZ
5.KÜÇÜK BOYUTLU REAKTÖRLER
6.%100 ÜRÜN
7.BİRLEŞTİRİLMİŞ İŞLEMLER
8.KATALİTİK ARDARDA İŞLEMLER
9
YAPILAN ÇALIŞMALAR
10
ORGANOMETALİK SENTEZ
 Organik Kimya (Karbon Kimyası) ve Anorganik Kimyanın (Metal
Kimyası) arasında, her iki disiplini de kullanan bir ara disiplindir.
 Adından da anlaşılabileceği gibi yapı olarak sadece bir karbon-
metal bağı yeterli olduğundan sentezlenebilecek bileşik sayısı
milyondan fazladır.
 Organik kimyada sentezlenen ve Lewis bazı olarak davranabilen
her karbon atomu herhangi bir Lewis asidi metal merkeze
bağlanarak bir organometalik bileşik oluşturabilir.
11
ELEKTROFİLİK AMİNASYON
 Bir organik moleküldeki uygun C-H ve
C-X bağları kolayca C-Mg bağına ve
ardından da uygun bir aminasyon
reaktifi ile C-NH2 bağına
dönüştürülebileceğinden
organomagnezyum reaktiflerinin
elektrofilik aminasyonu literatürde ilgi
duyulan bir araştırma konusudur.
 Günümüze kadar karbanyonların
elektrofilik aminasyonu için sp2-azotu
veya sp3-azotu içeren çeşitli aminasyon
reaktifleri geliştirilmiş ve değişik
organometalik reaktiflerle reaksiyona
sokulmuşlardır.
12
Asetilenik Bileşiklerden Palladyum Katalizi ile Benzen Türevlerinin Sentezi
13
14
Selective Synthesis of Benzene Derivatives via Palladium-Catalysed
Carbometallation of Alkynes
Ei-ichi Negishi, Mehmet AY and Takumichi Sugihara
Purdue Univ., USA
15
Tetrahedron Vol. 49, No:25, 5471-5482, 1993.
• (Z)-3-İyot-2-büten-1-ol + Pd(PPh3)4 veya Cl2Pd(PPh3)2 (%1-5 mol) + n-BuLi + DMF
% 96 stereoseçimlilik ,Yüksek Verim
• Organobor, organokalay + Palladyum Katalizör veya organobakır Orta-İyi Verim
16
17
18
19
Öncü
Bileşiğin
Bulunması
İyileştirme
Çalışmaları
Önklinik
Araştırmalar
Faz-I
Faz-II
Faz-III
Klinik Değerlendirme
10.000
Bileşik
20
335 Milyon $
467 Milyon $
95 Milyon $
Ruhsatlandırma
ve Pazar Sonrası
Denetim
• İlaç geliştirme çalışmalarında kullanılan doğal ürünler bitkiler, hayvanlar,
yosunlar, böcekler, deniz canlıları, bakteriler, mayalardır.
• Kanser tedavisinde kullanılan ilaçların etken bileşenlerinin % 60’ı ve
enfeksiyonel rahatsızlıkların tedavisinde kullanılan ilaçların etken
bileşenlerinin % 75’i doğal ürünlerden ya da onlardan türetilerek elde
edilmiştir.
Elde Ediliş Yöntemlerine Göre
İlaç Dağılımı
Doğal Ürünler
3%
43%
54%
Toplu Sentez
Diğerleri
• Henüz incelenmemiş milyonlarca doğal ürün türleri bulunmaktadır.
• Bakteri zincirlerinin ise yalnızca % 0,1’i kültüre alınmış ve analiz edilmiştir.
21
 Avrupa ülkelerinde tespit edilen yaklaşık 11.000
bitki türü yanında yurdumuzda 12.000’ den fazla
yakın farklı doğal bitki örtüsü takılmaktadır ve
bunların %30’u endemiktir.
 Ancak
bu bitki
zenginliğinden
faydalanılamamaktadır.
22
yeterince
BİTKİ METABOLİTLERİ
 Birincil Metabolitler: Bitkinin yaşamsal faaliyetlerini
sürdürmesi için gereklidir. ( Karbonhidrat, yağ, protein,
mineral)
 İkincil Metabolitler: Sadece özel, farklılaşmış hücrelerde
bulunurlar.
Bitki için gerekli olmamakla beraber bütünüyle faydalıdırlar.
Örneğin, çiçek pigmentleri ve esanslar kararlılık verici,
dengeleyici maddelerdir.
Morfolojik, kimyasal ve bitkide bulundukları yere göre
değişiklik gösterirler.
23

1967 yılında Triangle Araştırma
Enstitüsünde Monroe E. Duvar ve
Mansukh C. Wani tarafından Pasifik
porsuk ağacı kabuğundan ayrılıp
saflaştırılmıştır.

Paclitaksel akciğer, yumurtalık, meme
kanseri, baş ve boyun kanseri ve Kaposis
Sarkoma tedavisinde kullanılır.
IUPAC Adı: (2α,4α,5β,7β,10β,13α)4,10-bis(asetiloksi)-13-{[(2R,3S)-3(benzoilamino)-2-hidroksi-3fenillpropanoil]oksi}-1,7-dihidroksi9-okso-5,20-epoksitaks-11-en-2ilbenzoat
24
Ticari İsmi: Abraxane, Taxol
 Literatür taraması
 Bitkinin toplanması
 Tanımlanması
 Kurutulması
 Öğütülüp ekstraksiyona (özütleme) hazır
hale getirilmesi
 Biyolojik aktivite testleri .(Antioksidan,
antitümör, antiinflamatuar, antibakteriyal vb.)
 Ayırma ve saflaştırma işlemleri
 Etken maddenin belirlenmesi
 Spektroskopik analizler
BİTKİ NASIL ANALİZ EDİLİR?
BİYOKÜTLE
ÖZÜTLEME
HAM ÖZÜT
BİYOLOJİK ETKİNLİĞİN
BELİRLENMESİ
AYIRMA
SAFLAŞTIRMA
ÖZÜT
AYRIMLARI
AYIRMA
SAFLAŞTIRMA
ETKEN BİLEŞİK
25
SAF BİLEŞİKLER
TANIMLAMA
Funda (Erica arborea’) bitkisi ile yapılan çalışmada BuOH ekstraktının
fitokimyasal araştırmasında; bilinen 2’,7-epoxysyringylglycerol-8-O-b-dglucopyranoside (3) ve (1) ve (2) bileşiklerini içeren yeni üç
fenilpropanoid glikozitlerin karakterizasyonu gerçekleştirildi. Ardından iki
bilinen rutinositler hydrangeifolin (4) ve phenethylrutinoside (5) ve kafeik
asit izole edildi.
Özlem Demirkıran, Gülaçtı Topçu, Fatemeh Bahadori, Mehmet Ay, Hossein Nazemiyeh, Iqbal Choudhary, Helvetica
Chimica Acta – Vol. 93 (2010)
Pistacia terebinthus (Menengiç) bitkisinin antioksidan
özütlerinden yeni bir flavon
• Sakız ağacıgiller familyasından Akdeniz bölgesine özgü yaprak döken bir
çalı türü.
• Çanakkale-Kepez’den toplanan bitki materyalinin meyvelerinin aseton ve
metanol ekstraktları elde edildi, toplam fenolik ve flavonoid bileşenleri
incelendi.
• Yeni bir flavonoid izole edildi.
Pistacia terebinthus bitkisi standart
6’-hydroxyhypolaetin 3’methylether
antioksidan bileşikler olarak kullanılan
kersetin ve α-tokoferol gibi fenolikler
ve flavonoidleri içerdiğinden dolayı
önemli doğal antioksidan kaynağı olarak
araştırmalarda kullanılabileceği
önerilmiştir.
Gülaçtı Topçu, Mehmet Ay, Ali Bilici,Cengiz Sarıkürkcü, Mehmet Öztürk , Ayhan
Ulubelen, Food Chemistry 103 (2007) 816–822.
TAMAMLANMIŞ FİTOKİMYASAL ÇALIŞMALAR
28
Yüksek Lisans
Tezleri
Proje No
Proje/Tez Adı
Melek Tercan
Yavaşoğlu/2012
BAP2010/225
Bazı şifalı bitkilerin
ekonomiye kazandırılması:
Tere (Lepidium sativum L.)
bitkisinin antioksidan,
sitotoksik, enzim-aktif özüt
ve bileşenlerinin
belirlenmesi
Ferah Cömert
Önder/2012
BAP2010/224
Bazı şifalı bitkilerin
ekonomiye kazandırılması:
Şerbetçiotu (Humulus
lupulus L.) bitkisinin
antioksidan, sitotoksik,
enzim-aktif özüt ve
bileşenlerinin belirlenmesi
Görseli
DEVAM EDEN FİTOKİMYASAL ÇALIŞMALAR
29
Yüksek Lisans
Tezleri
Tez Adı
Merve KURT
Yaban Eriği (Prunus Spinosa) bitkisinin
antioksidan, sitotoksik, enzim-aktif
özüt ve bileşenlerinin belirlenmesi
Görseli
2. Kanser Terapisi İçin Nitroredüktaz
İlaç-öncü (Prodrug) Sistemlerinin
Geliştirilmesi
30
 Kanser, DNA’nın hasarı sonucu hücrelerin kontrolsüz veya anormal bir
şekilde büyümesi ve çoğalmasıdır.
 Bilinen 200 çeşit kanser türü vardır.
 Dünyada her yıl 10,9 milyon kişiye kanser tanısı konmaktadır.
 Kanser tedavisi dört çeşit yolla yapılabilir. Cerrahi
Radyoterapi
Kemoterapi
Alternatif Tıp
31
GEN TEDAVİSİ
 Alternatif tedavi yöntemlerden biri de “Gen Tedavisi” dir. Bu
tedavi yöntemi, bozuk genetik yapının sağlıklı kopyası ile
değiştirilmesini amaçlamaktadır.
GEN TEDAVİSİ uygulamaları
Gen yönlendirilmiş enzim-ilaç öncü tedavi yöntemi (GDEPT)
Virüs yönlendirilmiş enzim-ilaç öncü tedavi yöntemi (VDEPT)
Antikor yönlendirilmiş enzim-ilaç öncü tedavi yöntemi (ADEPT)
Polimer yönlendirilmiş enzim-ilaç öncü tedavi yöntemi (PDEPT)
Clostridia yönlendirilmiş enzim-ilaç öncü tedavi yöntemi (CDEPT)
32
Nitroredüktazlar (NTR)
• Nitroredüktazlar, oksidoredüktaz sınıfına ait bir enzim grubudur.
• Bazı bakteri türlerinde ve ökaryotlarda bulunurlar.
• Nitrosubstitüe bileşiklerin indirgenme reaksiyonunu NADH ya da NADPH
gibi indirgen reaktifler kullanarak katalizlerler.
Bu alanda en iyi bilinen örnek; CB 1954 (5-Aziridin-2,4-dinitrobenzamit)’tür.
Escherichia coli ile etkileşimi incelenmiştir.
33
NTR enziminin katalizi ile aktif hale gelen bileşik (hidroksilamin türevi),
hastalıklı DNA’lara bağlanarak tümör oluşumunu engeller.
NİTROREDÜKTAZLARIN
UYGULAMA ALANLARI
 Ticari önemi olan endüstriyel kimyasalların sentezi
 Toprak kirliliklerinin biyolojik olarak temizlenmesi
 Biyosensör
 Patlayıcıların tespiti
 Kanser tedavisi için geliştirilen ilaç öncü bileşiklerin (pro-drug) aktif
ilaçlara (drug) dönüştürülmesi (GDEPT(Gen-Merkezli Enzim İlaç-Öncü
Terapisi))
SENTEZLENEN BİLEŞİKLERDEN BAZILARI
35
AKADEMİK ÖZGEÇMİŞ
36
37
• Kimya Lisans-4 2013
• Lise-3 Çalıştay 2013
•Kimya Lisans-3 2012
•Lise-2 Çalıştay 2012
•Kimya Lisans-2 2011
•Lise-1 Çalıştay 2011
•YİBO-5 Çalıştay 2011
•Kimya Lisans-1 2010
•YİBO-4 Çalıştay 2010
•YİBO-3 Çalıştay 2010
•YİBO-2 Çalıştay 2009
•YİBO-1 Çalıştay 2009
•Çalıştay-2008
•Çalıştay-2007
38
http://maycalistaylari.comu.edu.tr/
39