187_194 Nazmiye Cakmak
advertisement
Türk Kardiyol Dern Arfl - Arch Turk Soc Cardiol 2007;35(3):187-194 187 Kardiyak kanalopatiler ve k›sa QT sendromlar› Cardiac channelopathies and short QT syndromes Dr. Nazmiye Çakmak, Dr. ‹zzet Erdinler, Dr. Ahmet Akyol Siyami Ersek Gö¤üs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi Kardiyoloji Bölümü, ‹stanbul Kardiyak iyon kanallar›n›n ifllevlerindeki bozukluklar elektrokardiyografik anormalliklerle ve aritmilerle kendini gösterir. Kardiyak iyon kanallar›ndaki bu bozukluklar kardiyak kanalopatiler olarak tan›mlanmaktad›r. Yap›sal olarak normal kalplerde ortaya ç›kan bu kal›tsal aritmojenik bozukluklara, özelleflmifl iyon kanallar›n› kodlayan genlerdeki mutasyonlar›n neden oldu¤u gösterilmifltir. Bu bozukluklar aras›nda uzun QT sendromlar›, k›sa QT sendromlar› (SQTS), Brugada sendromu, ilerleyici kardiyak ileti defekti, idiyopatik hasta sinus sendromu, katekolaminerjik polimorfik ventrikül taflikardisi ve ailesel atriyal fibrilasyon bulunmaktad›r. Atriyal fibrilasyon ve ani kardiyak ölüme e¤ilimin yan› s›ra anormal k›sa QT intervali (<300 msn) ile karakterize SQTS’ler bu grubun yeni üyeleridir. Bu sendromun görüldü¤ü hastalarda, kardiyak potasyum kanallar›n› kodlayan genlerde üç farkl› mutasyon bildirilmifltir. Günümüzde, defibrilatör (ICD) tak›lmas› ilk seçenek tedavidir. QT intervalini belirgin olarak uzatan tek ilac›n kinidin oldu¤unun gösterilmesinden dolay›, ICD tak›lmas›n› reddeden veya ICD'nin s›k flok uygulad›¤› hastalara kinidin tedavisi önerilebilir. Bu makalede kardiyak kanalopatiler özetlenmifl ve SQTS'nin tan›s›, patofizyolojisi ve tedavisi gözden geçirilmifltir. Disorders in the function of cardiac ion channels present as electrocardiographic abnormalities and arrhythmias and are described as cardiac channelopathies. Mutations in genes encoding specific ion channels have been shown to underlie these heritable arrhythmogenic disorders occurring in structurally normal hearts. These disorders include long QT syndromes, short QT syndromes (SQTS), Brugada syndrome, progressive cardiac conduction defect, idiopathic sick sinus syndrome, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, and familial atrial fibrillation. Short QT syndromes characterized by an abnormally short QT interval (<300 ms) and a propensity to atrial fibrillation and sudden cardiac death are new members of this group. Three distinct mutations in genes encoding cardiac potassium channels have been identified in this syndrome. Implantable cardioverter defibrillator (ICD) is presently the first choice of treatment. Because quinidine has been shown as the only drug that markedly prolongs the QT interval, this therapy can be considered in patients who refuse an ICD or in those who get frequent shocks from the ICD. This article aims to summarize cardiac channelopathies, with special reference to the diagnosis, pathophysiology, and treatment of SQTS. Anahtar sözcükler: Aritmi; elektrokardiyografi; kalp iletim sistemi; iyon kanal›; uzun QT sendromu/genetik/fizyopatoloji; mutasyon; potasyum kanal›/metabolizma; sodyum kanal›/metabolizma; taflikardi, ventrikül/fizyopatoloji. Key words: Arrhythmia; electrocardiography; heart conduction system; ion channels; long QT syndrome/genetics/physiopathology; mutation; potassium channels/metabolism; sodium channels/metabolism; tachycardia, ventricular/physiopathology. Kardiyak iyon kanallar›, kardiyomiyositin sarkolemmas›nda yerleflmifl protein kompleksleridir. Santral porlar› arac›l›¤›yla seçici olarak iyonlar›n hücre içine girifl ve ç›k›fllar›n› sa¤larlar. Böylece, kalbin de¤iflik k›s›mlar›ndaki, de¤iflik say› ve yap›daki iyon kanallar›, kalbin uyumlu çal›flmas›n› sa¤layan farkl› aksiyon potansiyelleri meydana getirirler. Normal kardiyak ritmin sürdürülmesi, yani depolarizasyon ve repolarizasyon, farkl› kardiyak bölgelerdeki bu iyon kanallar›n›n ifllevleriyle sa¤lanmaktad›r. Elektrokardiyografik olarak QRS kompleksi depolarizasyonu, ST-T segmenti de repolarizasyonu göstermektedir. Kardiyak iyon kanallar›ndaki ifllev bozukluklar› bu segmentlerde anormalliklere ve aritmilere neden olmaktad›r. Son y›llarda, yap›sal kalp hastal›¤› olmayan bireylerde tan›mlanan baz› kal›tsal aritmojenik hastal›klar›n spesifik iyon kanallar›n› kodlayan genlerdeki mutasyonlara ba¤l› oldu¤u belirlenmifltir. Gelifl tarihi: 14.03.2006 Kabul tarihi: 18.07.2006 Yaz›flma adresi: Dr. Nazmiye Çakmak. Daye Kad›n Sok., Füze Apt., No: 29/6, 34668 Üsküdar, ‹stanbul. Tel: 0216 - 349 91 20 / 4201 Faks: 0216 - 337 97 19 e-posta: [email protected] 188 Türk Kardiyol Dern Arfl Uzun QT sendromlar› (LQTS), k›sa QT sendromlar› (SQTS), Brugada sendromu, ilerleyici kardiyak ileti defekti, idiyopatik hasta sinus sendromu, katekolaminerjik polimorfik ventrikül taflikardisi, ailesel atriyal fibrilasyon gibi kardiyak iyon kanallar›ndaki ifllev bozukluklar›, literatürde kardiyak kanalopatiler ad›yla adland›r›lmaktad›r. Bu sendromlar tek tek görülebildi¤i gibi bir arada (overlapping phenotypes) da görülebilirler (Tablo 1).[1] Uzun QT sendromlar› Kalbin repolarizasyon faz›n›, sodyum ve kalsiyumun hücre içine giriflini ve potasyumun hücre d›fl›na ç›k›fl›n› sa¤layan bir dizi iyon kanal› belirler. Bu kanallarda meydana gelen ifllev bozukluklar› repolarizasyon süresini, dolay›s›yla da QT intervalini etkileyecektir. Örne¤in, potasyum iyonunu hücre d›fl›na ç›karan iyon kanal›ndaki sorun, hücre içi pozitifli¤i art›rarak repolarizasyonu ve QT intervalini uzatmakta iken, bu iyonun hücre d›fl›na ç›kmas›na yol açacak flekilde meydana gelen ifllev bozuklu¤u ise hücre içi pozitifli¤i azaltmakta, böylece repolarizasyonu, dolay›s›yla da QT intervalini k›saltmaktad›r. Yine hücre içine sodyum veya kalsiyum giriflinde artmaya neden olan ifllev bozukluklar› da QT intervalini uzatmaktad›r.[2] Uzun QT sendromlar›, 5000 kiflide bir kifliyi etkiledi¤i düflünülen, elektrokardiyografik olarak uzun QT aral›¤› ve T dalga anormallikleri ile karakterize bir grup hastal›kt›r. Genellikle çocukluk ça¤lar›nda senkop epizodlar› görülür ve geliflen polimorfik ventrikül taflikardileri (torsades de pointes) ventriküler fibrilasyona dejenere olarak ölümcül seyredebilir. Aksiyon potansiyeli süresinin uzamas›yla beraber hücre içi pozitifli¤in artmas›, tekrarlayan erken ard depolarizasyonlara neden olmakta ve tetiklenmifl etkinlik mekanizmas›yla ventriküler tafliaritmiler meydana gelmektedir. fiimdiye kadar tan›mlanan 10 adet herediter LQTS’nin yedisi otozomal dominant geçiflli (Romano-Ward sendromu), ikisi ise otozomal resesif geçifllidir (Jervell ve Lange-Nielsen sendromu). LQT8’in kal›t›m türü henüz bilinmemektedir. Uzun QT sendromlar› ço¤unlukla potasyum kanallar›n› ilgilendirmektedir. LQT1, LQT2, LQT5, LQT6 ve LQT7’de potasyum kanallar›n› kodlayan genlerde meydana gelen mutasyonlar, potasyumu hücre d›fl›na ç›karan kanallarda fonksiyon kayb›na neden olmakta ve hücre içi pozitiflik artmakta, dolay›s›yla da QT in- Tablo 1. Kardiyak kanalopatilerin alt tipleri, etkilenen genler, proteinler ve iyon ak›mlar› ile kal›t›m türleri[1] Alt tipleri Gen Protein Kal›t›m Etkilenen iyon ak›m› Uzun QT sendromlar› (LQTS) LQT1 LQT2 LQT3 LQT4 LQT5 LQT6 LQT7 LQT8 JLN1 JLN2 KCNQ1 KCNH2 SCN5A ANK2 KCNE1 KCNE2 KCNJ2 CACNA1C KCNQ1 KCNE1 KvLQT1 HERG Nav1.5 Ankyrin-B minK, Isk MiRP1 Kir2.1, IRK1 Cav1.2 KvLQT1 minK, Isk Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Bilinmiyor Resesif Resesif Potasyum Potasyum Sodyum Multipl Potasyum Potasyum Potasyum Kalsiyum Potasyum Potasyum Brugada sendromu BS1 BS2 SCN5A Bilinmiyor Nav1.5 Dominant Dominant Sodyum ‹lerleyici kardiyak ileti defekti CCD1 CCD2 CCD3 Bilinmiyor SCN5A Bilinmiyor SSS1 SSS2 HCN4 SCN5A CPVT1 CPVT2 RYR2 CASQ2 FAF1 FAF2 FAF3 FAF4 Bilinmiyor KCNQ1 Bilinmiyor KCNE2 MiRP1 Dominant Dominant Dominant Dominant SQT1 SQT2 SQT3 KCNH2 KCNQ1 KCNJ2 HERG KvLQT1 Kir2.1, IRK1 Dominant Bilinmiyor Dominant ‹diyopatik hasta sinus sendromu Katekolaminerjik polimorfik ventrikül taflikardisi Ailesel atriyal fibrilasyon K›sa QT sendromlar› (SQTS) Nav1.5 Nav1.5 KvLQT1 Dominant Resesif Dominant Sodyum Bilinmiyor Resesif If Sodyum Dominant Resesif Kalsiyum Kalsiyum Potasyum Potasyum Potasyum Potasyum Potasyum Kardiyak kanalopatiler ve k›sa QT sendromlar› tervali uzamaktad›r. S›ras›yla KvLQT1 ve HERG adl› potasyum kanallar› proteinlerini kodlayan KCNQ1 ve KCNH2 adl› genlerdeki mutasyonlar LQT1 ve LQT2’yi meydana getirmektedir. LQT1’de adrenerjik uyar›lar›n, özellikle de dalma ve yüzme gibi aktivitelerin ataklar› tetikledi¤i belirlenmifltir. LQT2, hem LQT1 hem de LQT3’ün klinik özelliklerini paylafl›r. Yani ataklar dinlenme veya egzersiz s›ras›nda görülebilir. Alarm sesi veya telefon sesi gibi iflitsel uyaranlar semptomlar› bafllatabilir.[1,3,4] Nav 1.5 adl› sodyum kanal proteinini kodlayan SCN5A genindeki mutasyon ise hücre içine sodyum giriflini art›rmakta ve LQT3’e neden olmaktad›r. LQT3’te ataklar dinlenme veya uyku s›ras›nda, yani kalp h›z›n›n düflük oldu¤u zamanlarda görülmektedir. Bu nedenle, ani bebek ölümü sendromunun bir k›sm›ndan LQT3’ün sorumlu olabilece¤i düflünülmektedir. Beta-blokerler LQT1’de en etkili, LQT2’de genellikle etkili olmalar›na karfl›n, LQT3’te etkili de¤ildirler.[2,5] LQT4’te, ankirin-B adl› membran proteinini kodlayan ANK2 geninde mutasyon belirlenmifltir. Ankirin-B sodyumkalsiyum pompas›na, sodyum-potasyum ATPaz enzimine ve hücre içine kalsiyum girifline neden olan inozitol trifosfata ba¤lanmaktad›r. Meydana gelen mutasyon, pek çok mekanizmay› etkileyerek hücre içi kalsiyum dinami¤ini bozmakta ve LQT4’ü oluflturmaktad›r.[6] LQT5’te minK ve Isk, LQT6’da M‹RP1, LQT7’de kir2.1 ve IRK1 adl› potasyum kanal proteinlerini kodlayan s›ras›yla KCNE1, KCNE2 ve KCNJ2 genlerinde mutasyonlar saptanm›flt›r.[1] Andersen sendromu olarak da bilinen LQT7’de, iskelet kaslar›nda periyodik paraliziler ile yar›k damak, düflük kulak ve bacaklarda geliflimsel anomaliler gibi kalp d›fl› özellikler bulunmaktad›r.[7] LQT8’de cav1.2 adl› kalsiyum kanal proteinini kodlayan CACNA1C geninde mutasyon olmakta ve hücre içine kalsiyum girifli artmaktad›r. Bu sendromda otizme, zeka gerili¤ine ve fasyal dismorfik özelliklere s›k rastlanmaktad›r.[8] Sa¤›rl›kla birlikte görülen otozomal resesif geçiflli Jervell ve Lange-Nielsen sendromlar›nda (JNL1 ve JNL2) s›ras›yla KvLQT1 ve minK, Isk adl› potasyum kanal proteinlerini kodlayan KCNQ1 ve KCNE1 genlerinde mutasyonlar belirlenmifltir. Bu genlerin ayn› zamanda iç kula¤›n endolemfas›n›n potasyum homeostaz›nda önemli rol oynayan hücrelerce de eksprese edildi¤i ve mutasyonun do¤ufltan sa¤›rl›¤a yol açt›¤› düflünülmektedir.[1] Uzun QT sendromlar›n›n pek çok türünde beta-blokerlerle tedavi baflta olmak üzere, kal›c› pil implantasyonu, sol servikotorasik sempatektomi gibi yöntemler kullan›lmaktad›r. Tehlikeli ventrikül tafliaritmileri sonras› hayatta kalan ya da tedavi alt›ndayken senkop ve vent- 189 riküler taflikardi ataklar› tekrarlayan hastalara ICD implantasyonu önerilmektedir.[9] Brugada sendromu Bat› ve Kuzeybat› Asya’da endemik olarak görülür. Semptomlar genellikle 40’l› yafllarda bafllarsa da kalp nedenli ani ölüm çocukluk ça¤lar›nda da görülebilir. SCN5A geninde meydana gelen farkl› bir mutasyon sonucu hücre içine sodyum girifli azalm›flt›r. Otozomal dominant geçifllidir. Elektrokardiyografik olarak sa¤ prekordiyal derivasyonlarda ST-segment yükselmesi görülür. ‹nkomplet veya komplet sa¤ dal bloku efllik edebilir. Bu görünüm vücut ›s›s›ndan, sempatik tonus de¤iflikliklerinden ve ilaçlardan etkilenebilir. Sodyum kanal blokerleri kullanarak ST segmentindeki yükselme belirgin hale getirilebilir. Bu sendromda sa¤ ventrikül epikardiyumunda, faz 1’den (h›zl› erken repolarizasyon) sorumlu, d›flar› yönelimli geçici potasyum ak›mlar›nda (Ito) artma kaydedilmifltir. Böylelikle hücre içi pozitiflik azalmakta ve aksiyon potansiyeli süresi k›salmaktad›r. Ancak, bu durum endokardda görülmedi¤inden, epikardla endokard aras›nda voltaj gradiyenti meydana gelir. Elektrokardiyografide sa¤ prekordiyal derivasyonlarda gözlenen ST-segment yükselmesinin nedeni budur. Öte yandan, aksiyon potansiyelindeki azalma epikard›n her bölümünde homojen olarak gerçekleflmez. Böylece, epikard içerisinde farkl› repolarizasyon da¤›l›m› oluflur ve faz 2 re-entri adl› mekanizma ile tehlikeli ventrikül tafliaritmilerine neden olur. Baz› olgular asemptomatik kalabilmesine ra¤men semptomatik hastalar›n %73’ünde senkop epizodlar›, %27’sinde ventrikül fibrilasyonu görülmüfltür. Brugada sendromu ani kardiyak ölüm nedenlerinden biridir ve LQT3’e benzer nitelikte klinik özellikler göstermektedir. Ataklar uykuda veya dinlenme s›ras›nda ortaya ç›kar ve yüksek mortalite ile seyreder. Betablokerler tedavide etkili de¤ildir. Elektrofizyolojik çal›flmada Brugada sendromu olan hastalar›n %75’inde polimorfik ventrikül taflikardisi veya ventrikül fibrilasyonu oluflturulur. Nadiren, sol dal bloklu monomorfik ventrikül taflikardisi saptan›r.[10,11] Tehlikeli ventrikül tafliaritmileri sonras›nda hayatta kalan hastalar için ICD implantasyonu önerilmektedir. Asemptomatik hastalarda elekrofizyolojik çal›flmada ventrikül taflikardisi veya ventrikül fibrilasyonu oluflmuflsa yine ICD implantasyonu yap›lmal›d›r.[9] ‹lerleyici kardiyak ileti defekti Lenegre hastal›¤› olarak da bilinir. Otozomal dominant geçifllidir. Üç ayr› genetik türü tan›mlanm›flt›r. Birinde, SCN5A geninde Brugada sendromuna benzer nitelikte bir mutasyon belirlenmifltir. Hücre 190 Türk Kardiyol Dern Arfl içine olan sodyum ak›mlar›ndaki azalman›n kardiyak iletiyi yavafllatt›¤› düflünülmektedir.[12] ‹diyopatik hasta sinus sendromu Tan›, iskemik kalp hastal›¤›, kardiyomiyopati, konjestif kalp yetersizli¤i ve metabolik hastal›klar gibi sinus nodu disfonksiyonuna yol açabilecek nedenlerin d›fllanmas›yla konur. Sinus bradikardisi, sinus duraklamas› ve kronotropik yetersizlikle karakterizedir. Bu sendromla iliflkili olarak iki tip mutasyon belirlenmifltir. ‹lki, uyar› ç›karma yetene¤i olan hücrelerde, yavafl diyastolik depolarizasyonlara neden olan ak›mlardan sorumlu kanal (If kanallar›) proteinini kodlayan HCN4 adl› gende meydana gelen mutasyondur ve kal›t›m türü henüz bilinmemektedir. ‹kincisi ise SCN5A genindeki mutasyondur ve otozomal resesif geçifllidir.[1] Katekolaminerjik polimorfik ventrikül taflikardisi Adrenerjik uyaranla, iki yönlü veya polimorfik görünümlü ventrikül taflikardileri ortaya ç›kmaktad›r. Semptomlar s›kl›kla erken çocukluk ça¤lar›nda kendini göstermekte; ancak, otuzlu yafllara da sarkabilmektedir. Otozomal dominant geçiflli türünde riyanodin reseptörünü kodlayan RYR2 geninde mutasyon vard›r ve sarkoplazmik retikulumdan artm›fl kalsiyum sal›n›m› söz konusudur. Otozomal resesif türünde ise kalsekestrin adl› proteini kodlayan CASQ2 adl› gende mutasyon saptanm›flt›r. Böylece, yine diyastolde sarkoplazmik retikulumdan hücre içine artm›fl kalsiyum sal›n›m› gerçekleflir. Kalsiyum yüklenmesi sonucu, diyastol süresince hücre içi pozitifli¤in artmas›yla meydana gelen gecikmifl ard depolarizasyonlar, tetiklenmifl etkinlik mekanizmas›yla ventrikül taflikardilerine neden olurlar. Ataklar adrenerjik uyaranlarla ortaya ç›kt›¤›ndan, tedavide ilk seçenek beta-blokerlerdir.[13] Ailesel atriyal fibrilasyon Yap›sal olarak normal kalplerde ortaya ç›kan ve otozomal dominant geçifl gösteren ailesel atriyal fibrilasyonda, potasyum kanal proteinlerini kodlayan KCNQ1 ve KCNE2 adl› genlerde mutasyonlar belirlenmifltir.[1] K›sa QT sendromlar› K›sa QT sendromlar›, yap›sal olarak normal kalplerde görülen, aritmojenik, otozomal dominant geçiflli genetik hastal›klard›r. ‹lk olarak Gaita ve ark.[14] taraf›ndan 2003 y›l›nda tan›mlanm›fl olan bu sendrom, flimdiye kadar alt› ailede, yafllar› üç ay ile 84 yafl aras› fiekil 1. K›sa QT sendromlu bir hastan›n elektrokardiyogram› görülmekte. Kalp h›z› 95 vuru/dakika ve QT intervali 220 msn olarak ölçülmüfltür.[18] Kardiyak kanalopatiler ve k›sa QT sendromlar› 191 fiekil 2. Atriyal fibrilasyonu olan k›sa QT sendromlu bir hastan›n elektrokardiyogram› görülmekte. QT intervali 240 msn olarak ölçülmüfltür.[20] de¤iflen yaklafl›k 40 hastada görülmüfltür. Elektrokardiyografide QT intervalinin 300 msn’nin alt›nda olmas› ile beraber ya atriyal veya ventriküler fibrilasyon varl›¤› veya bunlarla iliflkili semptomlar›n olmas› ya da kalp nedenli ani ölüm veya SQTS ile ilgili aile öyküsü varl›¤› ile tan› konmaktad›r. QT intervali çeflitli faktörlerle de¤iflkenlik gösterdi¤inden, tan› koyarken kalp h›z›n›n 60-100 vuru/dakika aras›nda olmas› ve QT intervalini k›saltan edinsel nedenlerin (artm›fl kalp h›z›, hiperkalemi, hiperkalsemi, asidoz, dijital intoksikasyonu, hipertermi, vb.) d›fllanmas› gerekmektedir.[15,16] Bu hastalarda semptomlar çarp›nt› veya bafl dönmesinden senkop ve ani ölüme kadar uzanan bir yelpaze oluflturmaktad›r. K›sa QT sendromlar›, kad›n ve erkek cinsiyet aras›nda eflit da¤›l›m göstermektedir ve ani kardiyak ölüm do¤umdan itibaren her yaflta ortaya ç›kabilmektedir. Bu yüzden, ani bebek ölümü sendromunun bir k›sm›ndan SQTS’nin sorumlu oldu¤u düflünülmektedir.[17] Ani ölüme yol açan ventrikül fibrilasyonu s›kl›kla ilk klinik görünümdür. Çarp›nt› ve senkop, ventrikül ekstrasistolleri veya paroksismal atriyal fibrilasyon nedeniyle meydana gelebilir. Elektrokardiyografik olarak, k›sa QT intervali yan› s›ra sivri, simetrik ve dar T dalgalar› saptan›r (fiekil 1).[18] STT segmenti çok k›sad›r ve T-P aral›¤› uzun görünür. K›sa olan QT intervalinde de¤iflen kalp h›z› ile birlikte hafif de¤ifliklikler gözlenir. Bu hastalara uygulanan elektrofizyolojik çal›flmalarda atriyal ve ventriküler efektif refrakter periyodlar›n oldukça k›sald›¤› saptan- m›fl, bir k›sm›nda atriyal ve ventriküler fibrilasyon oluflturulmufltur (fiekil 2).[19] Fizyopatoloji K›sa QT sendromlar› en yeni tan›mlanan kardiyak kanalopatilerdir. Bu sendromlarda potasyum kanallar›n› kodlayan ve repolarizasyona etkili üç gende mutasyon saptanm›flt›r. Bunlardan ilki SQT1’e yol açan ve HERG proteinini kodlayan,yedinci kromozomda yerleflmifl olan KCNH2 genindeki mutasyondur. Burada hücre d›fl›na yönlenen gecikmifl düzeltici potasyum ak›mlar›n›n h›zl› komponentinde (IKr) fonksiyon art›fl› söz konusudur.[20] HERG proteininin 588’inci aminoasit kal›nt›s›nda, lizinin asparajin ile yer de¤ifltirdi¤i saptanm›flt›r. Ayn› konumda lizinin aspartik asitle yer de¤ifltirmesi de LQT2’yi meydana getirmektedir.[15] SQT2’ye yol açan ise KvLQT1 proteinini kodlayan ve 11’inci kromozomda yerleflmifl olan KCNQ1 genindeki mutasyondur. Burada ise hücre d›fl›na yönlenen gecikmifl düzeltici potasyum ak›mlar›n›n yavafl komponentinde (IKs) fonksiyon art›fl› vard›r.[21] ‹lginçtir ki, ayn› gendeki baflka bir mutasyon LQT1’i meydana getirmektedir. SQT3’e neden olan mutasyon ise Kir2.1 ve IRK1 proteinlerini kodlayan KCNJ2 geninde meydana gelmektedir.[22] Son mutasyon 17’inci kromozomda saptanm›flt›r ve daha nadir görülmektedir. Bu genlerde oluflan mutasyonlar sonucunda, kodlanan iyon kanallar›nda potasyum kanal blokerlerine karfl› duyars›zl›k da meydana gelmektedir. K›sa QT sendromlar›n› olufltu- 192 Türk Kardiyol Dern Arfl fiekil 3. Endokardiyal elektrogram örne¤inde ICD yanl›fl olarak T dalgalar›n› alg›lamakta ve ventrikül fibrilasyonu tan›s› koyarak uygunsuz flok vermektedir.[24] ran bu üç farkl› gendeki mutasyonlar sonucu, repolarizasyon faz›n›n ikinci (plato faz›) ve üçüncü (yavafl geç repolarizasyon) dönemlerinde potasyum iyonunun hücre d›fl›na ç›k›fl›na neden olacak flekilde iyon kanallar›nda ifllev bozukluklar› oluflmaktad›r.[16] Böylelikle, repolarizasyon ve QT intervali k›salmaktad›r. Artm›fl repolarizasyon dispersiyonu ile birlikte efektif refrakter periyodlardaki azalma, re-entri (yeniden girifl) için uygun bir ortam sa¤lamaktad›r. Bu durum, atriyum ve ventrikülde fibrilasyon ve ani kardiyak ölümle sonuçlanmaktad›r. Sözü edilen potasyum kanallar›nda fonksiyon art›fl›na neden olan mutasyonlar SQTS’ye, fonksiyon azalmas›na neden olan mutasyonlar LQTS’ye yol açmaktad›r. Uzun QT sendromlarında taflikardi epizodlarının emosyonel veya fiziksel stresle veya dinlenme sırasında oluflabildi¤inin bilinmesine karflın, kısa QT sendromlarında bu epizodların ne zaman ve nasıl ortaya çıktı¤ı konusunda kesin bir bilgi yoktur. Ancak, yavafl kalp h›zlar›nda ve erken at›mlarla tetiklendi¤i düflünülmektedir.[17] Tedavi Ani kardiyak ölüm s›kl›¤›n›n yüksek olmas›ndan ve bilinen etkili bir farmakolojik tedavi olmamas›ndan dolay›, SQTS’de ICD implantasyonu tek seçenektir. Ani kardiyak ölüm do¤umdan itibaren her yaflta ortaya ç›kabildi¤inden, bu durumdan bebeklik ça¤›ndaki hastalar da etkilenmektedir. Oysa, çok kü- çük yafllarda ICD implantasyonu teknik aç›dan oldukça zordur. Yine maddi imkans›zl›klar nedeniyle ICD tak›lamayan veya ICD’yi reddeden hastalar için farmakolojik tedavi aray›fllar› sürmektedir. Öte yandan, ICD tak›lan genç yafltaki hastalar›n yaflad›¤› uygunsuz deflarjlar ise baflka bir s›k›nt› kayna¤›d›r. Bu hastalarda cihaz, QRS kompleksinin yan› s›ra alg›lamamas› gereken sivri T dalgalar›n› da alg›lamakta (T wave oversensing), böylece yanl›fl olarak ventriküler taflikardi veya fibrilasyon tan›s› koyarak uygunsuz deflarjlar yapmaktad›r (fiekil 3).[19] Bu durumdan kaç›nmak için uygun programlamalar›n yap›lmas› ve hastalar›n yak›ndan takibi önerilmektedir.[23] K›sa QT sendromlu hastalarda farmakolojik tedavi araflt›rmalar›nda QT intervaline etki edebilecek ilaçlar denenmifltir. Gaita ve ark.[16] alt› hasta üzerinde de¤iflik antiaritmik ilaçlar denemifllerdir. Bu hastalar›n befline deneme öncesinde elekrofizyolojik çal›flma yap›lm›fl ve dört hastada ventrikül fibrilasyonu olufltu¤undan ICD tak›lm›flt›r. Hastalara sotalol, ibutilid, flekainid ve hidrokinidin verilerek QT intervallerindeki uzama ölçülmüfltür. Sotalol ve ibutilid adl› potasyum kanal blokerleri ile QT intervalinde herhangi bir de¤ifliklik saptanmamas›, selektif IKr blokerleri olan bu ilaçlara karfl› meydana gelen duyars›zl›¤›n, mutasyonun fizyolojik düzenleyici mekanizmalarda da bozukluk oluflturdu¤unu düflündürmüfltür. Flekainid ise QT intervalinde hafif bir uzamaya yol açm›flt›r. Flekainid Kardiyak kanalopatiler ve k›sa QT sendromlar› sodyum kanallar› yan› s›ra IKr ak›mlar›n›, içeri yönelimli düzeltici potasyum ak›mlar›n› (IK1) ve d›flar› yönelimli geçici potasyum ak›mlar›n› (Ito) da bloke etmektedir. Ayn› zamanda efektif refrakter periyodu da uzatmaktad›r. Günde üç kez 250 mg veya iki kez 500 mg uygulanan uzun etkili hidrokinidin ile QT intervalinde belirgin bir uzama saptanm›flt›r. Kinidin içeri yönelimli sodyum ak›mlar›n› bloke etmekte ve ayn› yönlü kalsiyum ak›mlar›n› yavafllatmaktad›r. Ayn› zamanda IKr, IKs, IK1, Ito ve ATP duyarl› potasyum ak›mlar›n› (IKATP) de bloke etmektedir.[24,25] Potasyum ak›mlar›na olan bu etkileriyle aksiyon potansiyelini ve QT intervalini uzatmaktad›r. Elektrokardiyografik olarak ST segmentinde belirginleflme, T dalga amplitüdlerinde azalma ve sürelerinde uzama meydana gelmektedir. T dalga morfolojisinde yapt›¤› bu de¤ifliklikler ile yanl›fl alg›lamaya ba¤l› uygunsuz floklar› da önlemektedir.[26,27] Hidrokinidin tedavisi alt›nda iken hastalara ICD elektrodu üzerinden yap›lan ventriküler programl› stimülasyonda, ventriküler efektif refrakter periyodda da belirgin bir uzama saptanm›fl ve ventriküler fibrilasyon oluflturulamam›flt›r. Ayn› tedavi ile ICD implantasyonu sonras› takiplerde, hastalarda semptom ve ICD kay›tlar›nda ventriküler aritmi gözlenmemifltir. Bu bulgularla kinidinin SQTS’de etkin tek farmakolojik ajan oldu¤u söylenebilir. Kinidin tedavisi, ICD tak›lamayacak kadar küçük yafllarda, düflük sosyoekonomik durumlarda, ICD implantasyonunu reddeden hastalarda ve cihaz›n s›k flok uygulad›¤› hastalarda bir seçenek olabilir. Kinidin tolere edilemedi¤inde flekainid kullan›labilir. Ancak, kinidin veya baflka bir ilac›n ICD’ye seçenek olabilmesi için, ICD’li hastalarda uzun izlem çal›flmalar› yap›lmas› gerekmektedir.[16] Sonuç olarak, en yeni tan›mlanan kardiyak kanalopatiler olan SQTS, tan›s› yaln›zca öykü ve elektrokardiyografi ile konabilen ve oldukça ölümcül seyreden bir grup hastal›kt›r. Yap›sal kalp hastal›¤› olmayan, çarp›nt› veya senkop yak›nmas›yla gelen hastalarda, özellikle de ailede ani kardiyak ölüm öyküsü saptanm›flsa, mutlaka SQTS akla getirilmelidir. Ani kardiyak ölüm s›kl›¤› çok yüksek oldu¤undan, günümüzde tek tedavi seçene¤i ICD’dir. Ancak, kinidin ile yap›lan çal›flmalar›n ümit verici oldu¤u görülmektedir. Teflekkür Yaz›da kullan›lan üç flekil için Springer Science and Business Media’dan izin al›nm›flt›r. Kendilerine teflekkür ederiz. KAYNAKLAR 1. Wilde AA, Bezzina CR. Genetics of cardiac arrhythmias. Heart 2005;91:1352-8. 193 2. Clancy CE, Kass RS. Inherited and acquired vulnerability to ventricular arrhythmias: cardiac Na+ and K+ channels. Physiol Rev 2005;85:33-47. 3. Wilde AA, Roden DM. Predicting the long-QT genotype from clinical data: from sense to science. Circulation 2000;102:2796-8. 4. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Napolitano C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001;103:89-95. 5. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, Grillo M, Bloise R, Ronchetti E, et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers. JAMA 2004;292:1341-4. 6. Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, Dilly KW, Guatimosim S, duBell WH, et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature 2003;421:634-9. 7. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, Canun S, Bendahhou S, Tsunoda A, et al. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome. Cell 2001;105: 511-9. 8. Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, Decher N, Kumar P, Bloise R, et al. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell 2004;119:19-31. 9. American Heart Association [homepage on the Internet]; Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, Freedman RA, Hayes DL, Hlatky MA, et al. ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices. American Heart Association; American College of Cardiology; North American Society for Pacing and Electrophysiology. Available from: http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3005415. 10. Alings M, Wilde A. "Brugada" syndrome: clinical data and suggested pathophysiological mechanism. Circulation 1999;99:666-73. 11. Bezzina C, Veldkamp MW, van Den Berg MP, Postma AV, Rook MB, Viersma JW, et al. A single Na(+) channel mutation causing both long-QT and Brugada syndromes. Circ Res 1999;85:1206-13. 12. Schott JJ, Alshinawi C, Kyndt F, Probst V, Hoorntje TM, Hulsbeek M, et al. Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A. Nat Genet 1999;23:20-1. 13. Kontula K, Laitinen PJ, Lehtonen A, Toivonen L, Viitasalo M, Swan H. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: recent mechanistic insights. Cardiovasc Res 2005;67:379-87. 14. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, Wolpert C, Schimpf R, Riccardi R, et al. Short QT Syndrome: a familial cause of sudden death. Circulation 2003;108:965-70. 15. Schulze-Bahr E, Breithardt G. Short QT interval and 194 short QT syndromes. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16:397-8. 16. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, Schimpf R, Haissaguerre M, Calo L, et al. Short QT syndrome: pharmacological treatment. J Am Coll Cardiol 2004;43:1494-9. 17. Bjerregaard P, Gussak I. Short QT syndrome. Ann Noninvasive Electrocardiol 2005;10:436-40. 18. Gaita F. Short QT syndrome: How frequent is it and what are its peculiar features? In: Raviele A, editor. Cardiac arrhythmias 2005: Proceedings of the 9th International Workshop on Cardiac Arrhythmias (Venice, October 2-5, 2005). Milan: Springer; 2005. p. 323-6. 19. Borggrefe M, Wolpert C, Giustetto C, Gaita F, Bauersfeld U, Schimpf R. ICD therapy for short QT syndrome: The risk of inappropriate shocks and how to avoid them. In: Raviele A, editor. Cardiac arrhythmias 2005: Proceedings of the 9th International Workshop on Cardiac Arrhythmias (Venice, October 2-5, 2005). Milan: Springer; 2005. p. 327-32. 20. Brugada R, Hong K, Dumaine R, Cordeiro J, Gaita F, Borggrefe M, et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG. Circulation 2004;109:30-5. 21. Bellocq C, van Ginneken AC, Bezzina CR, Alders M, Escande D, Mannens MM, et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome. Circulation 2004;109:2394-7. 22. Priori SG, Pandit SV, Rivolta I, Berenfeld O, Ronchetti Türk Kardiyol Dern Arfl E, Dhamoon A, et al. A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res 2005;96:800-7. 23. Schimpf R, Wolpert C, Bianchi F, Giustetto C, Gaita F, Bauersfeld U, et al. Congenital short QT syndrome and implantable cardioverter defibrillator treatment: inherent risk for inappropriate shock delivery. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:1273-7. 24. Calo L, Sciarra L, Lamberti F, Loricchio ML, Castro A, Bianconi L, et al. Electropharmacological effects of antiarrhythmic drugs on atrial fibrillation termination. Part I: Molecular and ionic fundamentals of antiarrhythmic drug actions. Ital Heart J 2003;4:430-41. 25. Wang ZG, Pelletier LC, Talajic M, Nattel S. Effects of flecainide and quinidine on human atrial action potentials. Role of rate-dependence and comparison with guinea pig, rabbit, and dog tissues. Circulation 1990; 82:274-83. 26. Wolpert C, Schimpf R, Giustetto C, Antzelevitch C, Cordeiro J, Dumaine R, et al. Further insights into the effect of quinidine in short QT syndrome caused by a mutation in HERG. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16:54-8. 27. Schimpf R, Bauersfeld U, Gaita F, Wolpert C.Short QT syndrome: successful prevention of sudden cardiac death in an adolescent by implantable cardioverterdefibrillator treatment for primary prophylaxis. Heart Rhythm 2005;2:416-7.