Üreme ve Kanser Semih Kaleli

Üreme ve Kanser
Semih Kaleli
İstanbul Üniversitesi
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD
Genel Bakış




İnfertilitede Kanser Riski
1. Over Kanseri Riski
* Endometriozis
* Açıklanamayan infertilite
* Anovulasyon, PKOS
* Gebeliğin etkisi
2. Meme Kanseri Riski
* Gebeliğin koruyucu etkisi
* PKOS
3. Endometriyum Kanseri
4. Diğer Kanser Riskleri
5. Erkek infertilitesinde kanser risk
Fertilite Tedavisinin Oluşturduğu Kanser Riski
1. Over Kanseri Riski
2. Meme Kanseri Riski
Kanserli Hastalarda Fertilite Tedavisinin Kanser Seyrine Etkisi
1. Genel Kanser
2. Over Kanseri
3. Meme Kanseri
4. Endometriyum Kanseri
Sonuç
İnfertilite-Kanser Sıklığı
Jensen et al. AJE, 2008
İnfertil Olgularda Over Kanseri Riski
_________________________________________________________________________________
Araştırmacı
olgu
kanser
SIR (% 95 GA)
__________________________________________________________
Kohort çalışmaları
 Brinton et al.
2335
11
1.28
(-)
 Modan et al.
2496
12
1.6 (0.80–2.90)
 Venn et al.
29700
13
0.99 (0.57–1.70)
 Potashnik et al.
1197
2
0.91 (0.10–3.27)
 Rossing et al.
3837
11
2.50 (1.30–4.50)
 Brinton et al.
12193
45
1.98 (1.40–2.60)
 Tworoger et al.
1.36 (1.07-1.75)
 Jensen et al.
54362
156
1.46 (1.24-1.71)
Olgu-kontrol çalışmaları (Pooled analysis)
 Whittemore et al. 2197/8893
Nulligravid 1.40 (0.86–0.23)
(12 çalışma)
Gravid
0.87 (0.67–1.10)
 Ness et al.
5207/7705
Nulligravid 1.10 (0.91–1.55)
(8 çalışma)
Gravid
1.10 (1.02–1.31)
__________________________________________________________
Endometriozisli Kadınlarda Kanser
Görülme Sıklığı (n:64492, ort. Yaş:39.4, ileri evre çok)
_____________________________________________
Kanser türü
SIR (% 95 Güven Aralığı)
_____________________________________________
Over
1.37
(1.14-1.62)
Meme
1.08
(1.02-1.13)
Endokrin
1.38
(1.17-1.62)
Tiroid
1.33
(1.02-1.70)
Beyin
1.27
(1.09-1.46)
Malign melanom
1.23
(1.07-1.40)
Böbrek
1.36
(1.11-1.64)
Endometrial
1.14
(0.93-1.39)
Servikal
0.71
(0.53-0.94)
______________________________________________
(Melin A. et al: Human Reproduction 22:3021-26,2007)
Ovaryan Endometriozis-Over
Kanseri Riski
Çalışma
kohort
N
SIR
% 95 GA
20,686
64,492
1.9
4.2
1.4
1.3-2.8
2.0-7.7
1.2-1.7
Brinton’89 1965-1988 12,193
end. + primer infertil
2.5
4.2
1.3-4.2
2.0-7.7
1.73
1.1-2.7
Swedish National Cancer Registry Data


Brinton’96 1969-1983
> 10 yıl infertilite
Berglund’03 1969-2000
ABD verileri

Uluslararası

Ness’02
meta-analiz
Açıklanamayan İnfertiliteOver Kanseri Riski
Çalışma



Ron’83
Venn’99
Ness’02
SIR/OR
kohort
kohort
reanaliz
6.10
2.64
1.22
% 95 GA
1.00-20.0
1.10-6.35
1.01-1.46
Anovulatuar İnfertiliteOver Kanseri Riski


Çalışma
OR
% 95 GA
Whittemore’92 reanaliz
Ness’02
reanaliz
2.1
0.8
0.90-4.70
0.54-1.18
Gebelik-Over Kanseri Riski İlişkisi
Moorman PG et al. Hormonal risk factors for ovarian cancer,
Am J Epidemiol 2008;167:1059-69

Premenopozal

Postmenopozal
Gebelik
Gebelik
Term gebelik
>= 1
İlk gebelik yaşı
> 29
Son gebelik yaşı
> 34
İlk gebelikten
sonra > 20 yıl
Son gebelikten
sonra < 5 yıl
Emzirme, 6-12 ay
Term gebelik
>= 1
İlk gebelik yaşı
> 29
Son gebelik yaşı
> 34
İlk gebelikten
sonra > 20 yıl
Son gebelikten
sonra > 5 yıl
Emzirme, 6-12 ay
0
1
0
1
İnfertilite-Meme Kanseri Riski
Çalışma
tüm infertilite
OR








Le’89
Gammon’90
OK Nullipar
OK Nulligravid
Gravid
Moseson’93
OK Nulligravid
Braga’96
OK
Anderson’97 WHS-kohort
Garland’98
NHS-kohort
Jensen’07
Danish kohort
Chittenden’09 metaanaliz
% 95 GA
0.60 0.20-1.30
0.82 0.59-1.14
1.01 0.89-1.15
3.50 1.10-10.9
1.08 0.80-1.50
1.06
1.08
0.76-1.48
1.01-1.16
anovulasyon
OR
% 95 GA
0.50 0.13-1.80
0.75 0.48-1.24
0.70
0.99
1.00
0.41
0.40-1.40
0.50-2.00
0.60-1.00
0.18-0.93
0.88 0.44-1.77
İnfertilite-Meme Kanseri Riski


Reprodüktif Faktör
Olgu
Canlı Doğum Sayısı
0
240
1
160
2
524
3
526
4
331
5+
301
İlk Doğum Yaşı
0
< 20
20-24
25-29
30-34
35 +
240
267
901
471
148
47
Kadın Yılı
RR
% 95 GA
35545
28296
88510
96163
66673
73888
1.00
0.70
0.76
0.75
0.72
0.65
0.55-0.89
0.62-0.92
0.62-0.91
0.59-0.88
0.53-0.80
35545
62165
181709
80523
20822
6894
1.00
0.68
0.74
0.83
1.03
1.02
0.53-0.86
0.59-0.91
0.66-1.03
0.81-1.31
0.74-1.41
0
Lacey JV et al. Breast cancer epidemiology according to breast cancer risk factors in the PLCO
(prostate, lung, colorectal and ovarian) cancer screening trial cohort. BMC Cancer 2009:9:84
Meme Kanseri-Gebelik İlişkisi
Kök Hücrenin Rolü
Puberte
Erişkin
Lob1
Gebe
Lob1-3
Gebelik
Postmenopoz
Lob 4
Gebelik
Farklılaşmış hücre
Kök Hücre 1
Karsinojen
Lob 2-3
Farklılaşmış hücre
Kök Hücre 2
Kanser hücresi
Karsinojen
Takip Süresine Göre Gebeliğin
Meme-Over Kanseri Riskine Etkisi
Jensen et al. AJE, 2008
PKOS-Meme Kanseri Riski
Metaanaliz
Chittenden. RBM Online’2009
Endometriyum Kanseri Riski
PKOS-Metaanaliz
Chittenden. RBM Online’2009
Erkek İnfertilitesi-Testis Kanseri İlişkisi
çalışma











OR/SIR % 95 GA
Jacobsen’00
Raman’05
Kohort 33442
Kohort 3842
1.60
18.30
1.30-1.90
18.00-18.80
Handerson’79
Brown’87
Swerdlow’89
Haughay’89
Forman’94
Moller’99
Baker’05
D0ria-Rose’05
Peng’09
OK
131/131
OK
140/135
OK
259/489
OK
250/250
OK
794/794
OK
514/720
OK
201/204
OK
329/672
Meta-analiz
1.38
0.89
1.76
4.77
2.66
0.68
9.47
2.51
1.68
0.40-1.96
1.08-2.86
0.40-52.50
0.94-7.54
0.48-0.88
1.19-75.2
1.07-5.86
1.21-2.31
Ovulasyon
UyarımıOver
Kanseri
Riski
____________________________________________________
Kohort
olgu kanser
SIR (% 95 GA)
__________________________________________________________
 Brinton’89
12193 45
klomifen
1.8 (1.0–3.0) *
 Rossing’94
3837 11
klomifen
3.1 (1.4–5.9) *
klomifen > 12 siklus 11.1 (1.5-82.3)
hMG/FSH
5.6 (0.1–31.0)
 Modan’98
2496 12
tüm OI
1.7 (0.6–3.8)
klomifen
2.7 (0.9–5.8)
 Doyle’02
5556
6
tedavi
0.6 (0.2–2.2)
 Jensen’07
54362 156
Gn
0.83 (0.5-1.37)
Klomifen
1.14 (0.79-1.64) **
hCG
0.89 (0.62-1.29)
GnRH
0.80 (0.42-1.51)
 Sanner’09
2768 5
Gn
5.89 (1.91-13.75)
 Venn’99
20656 7
IVF
0.88 (0.42-1.84)
 Klip’02
23592 15
IVF
1.4
(0.7–2.6)
 Dor’02
5026 1
IVF
0.57 (0.01-3.20)
__________________________________________________________
15 sene sonra * RR(klomifen): 1.48 (0.7-3.2), RR(Gn) 2.46 (0.7-8.3), ** RR(klomifen-seröz Tm): 1.67
* BLOT sıklığı anlamlı artar (9/11 Klomifen grubunda), invaziv over kanseri riski artışı anlamsız
Ovulasyon Uyarımı- Over Kanseri Riski
Olgu-kontrol



Shu’89
Franceschi’94
Parazzini’01

Shushan’96
Mosgaard’98

Whittemore’92 ,CGS

Harris’92 ,CGS
Ness’02


çalışma
OR (% 95 GA)
OK
2.1
OK
0.7
OK
1.1
6 siklus
1.0
OK
1.3
OK Nullipar 2.88
Paröz
1.11
Reanaliz
2.8
Nulligravid 27.0
Gravid
1.4
Reanaliz
4.0
Reanaliz
0.97
Nulligravid 1.60
Gravid
0.82
Seröz BLOT 2.43
Detay
(0.2–22.7)
(0.2–3.3)
(0.4–3.3)
(0.2–3.8)
(0.6-2.7)
(0.95-8.74) sadece BLOT
(0.37-3.30)
(1.3–6.1) sadece invaziv
(2.3-315.6) epitelyal over Tm.
(0.52-3.6)
(1.1-13.9) sadece BLOT
(0.76–1.23)
(0.9-2.87)
(0.62-1.09)
(1.01-5.88)
Ovulasyon Uyarımı- Overin Stromal Tm. Riski
Ovarian stimulation and granulosa-cell tumour
Willemsen WNP et al. The Lancet,1993;341,986-8
Kaleli S et al. Fertil Steril 2005;84:802-4
Ovulasyon Uyarımı-Meme Kanseri Riski
Araştırmacı




Braga’96
Ricci’99
Burkman’03
Orgeas’09

Rossing’94
Modan’98
Potashnik’99
Gauthier’04
Jensen’07
Venn’99

Dor’02





çalışma
OK
OK
NP
P
OK > 6 ay hMG
OK yüksek doz klomifen
anovulatuar klomifen
olgu-kohort
kohort
kohort
E3N kohort
kohort
IVF-kohort
IVF sonrası ilk 12 ay
IVF-kohort
RR/OR
% 95 GA
1.43
0.9-2.3
0.6
0.2-2.3
2.2
0.7-6.6
2.7-3.8
1.90
1.08-3.35
3.00
1.35-6.67
0.50
0.6-1.4 *
1.10
0.7-1.6
1.65
0.94-2.68
0.95
0.82-1.11**
sadece Pr. Riski artırabilir
0.91
0.74-1.13
1.96
1.22-3.15
0.69
0.46-1.66
* Klomifen SERM olarak riski azaltır, ** ailevi meme kanseri artabilir
Kanserli Hastada IVF - Prognoz
•1 evre 1 over kanserli
hasta 1 yıl içinde yineleyen
hastalık nedeniyle öldü
Ginsburg. IVF in cancer patients and survivors. Fertil Steril 2001
Konservatif Tedavi Edilmiş
Over Kanserinde ART


Çokmerkezli retrospektif çalışma
Ortalama 372 ay takip (1971-2002)
27 BOT
10 nonepitelyal OK
3 epitelyal OK
35 IVF, 5 IUI
17 gebelik
3 BOT rekürens
Fortin A et al. Gynecol Obstet Fertil 2005;33:488-97
Meme Kanserli Kadında Gebeliğin
Prognoza Etkisi-Karşılaştırmalı Çalışmalar










Cooper-Butterfield’70
Mignot’86
Ariel-Kempner’89
Sankila’94
Von Schultz’95
Kroman’97
Velengtas’99
Gelber’01
Blakely’04
Ives’07
Sağkalım daha iyi
Fark yok
Fark yok
Sağkalım daha iyi
Düşük risk
Düşük risk
Fark yok
Sağkalım daha iyi
Düşük risk
Sağkalım daha iyi
Modified from Gadduci A. Gynecological Endocrinology 2007;23(11):625-31
Endometriyum Kanserinde IVF











Otör
yaş
protokol
Paulson’90
Sardi’98
Zuckerman’98
Shibara’99
Ogawa’01
Pinto’01
Lowe’03
Yarali’04
Nakao’04
35
35
26
32
31
29
38
32
37
35
37
31
Uzun GnRHa tekil
tekil
ikiz
Uzun GnRHa tekil
tekil
Uzun GnRHa üçüz
Donor oosit
ikiz
Uzun GnRHa tekil
ikiz
tekil
Kriyo ET
tekil
ART
tekil
Juretzka’05
Hurst’08
gebelik son tedavi
progestin/D&C
histerektomi
D&C
D&C
LAVH+BSO, over Ca
VH+BSO
D&C
D&C
D&C
LAVH+BSO,servikal tutulum
Derin miyometriyal invazyon
Modified from Azim A. Fertil Steril 2007;88:657-64
Sonuç










İnfertilite, alttayatan nedene bağlı olarak bazı spesifik kanserler için
risk oluşturabilir
Gebelik genellikle koruyucu rol oynar
İnfertil çiftler kanser açısından özenle taranmalıdır, aile öyküsü
olanların bir referans merkeze yönlendirilmeleri uygun olur
İnfertil kadında over kanseri riski hafifce artar, meme kanseri riski
değişmez
Erkek infertilitesinde testis tümörü riski artar
Fertilite tedavisi meme kanseri riskini değiştirmez, over kanseri riski
artabilir
Fertilite tedavisi olan kadınlar uzun dönem riskler açısından takip
edilmelidir
Fertilite tedavilerinde olası minimum doz kullanılmalıdır
Kanserli hastada IVF tedavisi kanser rekürensini artırmaz
Over kanserli olgularda IVF rekürensi artırabilir, özellikle BOT
izlenmelidir, endometriyum kanserinde IVF belirli riskler taşır
İnfertil Kadınlarda Meme-Over
Kanseri Histolojik Altgrupları
Jensen et al. AJE, 2008
Endometriozis-Over Kanseri İlişkisi
Cetin et al. Placenta 29:S169, 2008
Klomifen için Önerilen Etki Yolu
Endometrioma Olan Kadında
Over Kanseri Riski
Kobayashi 2007
PKOS-Over Kanseri Riski
Metaanaliz
Chittenden. RBM Online’2009
Endometriozis-Kanser İlişkisi

1.
2.
3.
4.

Ortak Risk Faktörleri
Bağışıklık sisteminin defekti
Kronik enflamasyon
Perimenopozal hormon tedavileri, nulliparite,
erken menarş, düzenli mens
Genetik predispozisyon
Somatik Mutasyon
Erken Evre BOT’de IVF
n






Mantzavinos’94
Herschkovitz’98
Madelenat’99
Beiner’01
Fasouliotis’04
Park’07
2
3
16
7
5
5
takip no.IVF Geb.Oranı Nüks
60
54
46
50
39
30
2
3
7
17
10
% 50
0
% 34
0
% 71
% 28.5
% 42.9 % 20.0
% 42.9
0
Rekürens oranı IVF tedavisi yapılmayan olgulardan farklı değildir
~10 %
İnfertilite-Diğer Kanserler
Reprodüktif Faktörlerin Etkisi
(Parite, menarş-menopoz yaşı, ilk doğum yaşı, abortus, fertilite tedavisi)
Kanser













Çalışma
n/N
TICESCC’06
Reanaliz
11,161 Cx Ca + 5402 CIN3/33542
Melanoma Hannibal-DCS’08 112/54362
Tiroid
JACC’09
86/37,986
Safra kesesi Shukla’08
78/78
Mesane
NHS’06
336/118,219
Renal
NHS’09
247/118,219
Akciğer
Seow’09
298/35298
Pankreas
MWS’09
1,182/995,192
Özefagus
Lagergen’05
63/141
Mide
Bahmanyar’08 2,874/1,406,439
Kolorektal Talamini’98
828/2081
Beyin
Custer’06
143/286
Lenfoid
AARP’09
502/134,074
Serviks
Bulgu
Parite riski ↑
Gn. Paröz kadında riski ↑
ilişki yok
Parite riski ↑
ilişki yok
Parite riski ↓
Parite riski ↓
ilişki yok
ilişki yok
İlişki yok
Parite riski ↓
Parite meningiom riskini ↓
İlişki yok