enbrel-25-mg-sc-enjeksiyonluk-cozelti-iceren-kull

KrsA URUN
nilcisi
V Bu ilag ek izlemeye tabidir. Bu iiggen yeni gtvenlilik bilgisinin hrzh olarak belirlenmesini
sa[layacaktrr. Saphk mesle[i mensuplarrnrn giipheli advers reaksiyonlarr TUFAM'a bildirmeleri
beklenmektedir. Bakrnrz BdlUm 4.8 Advers reaksiyonlar nasrl raporlanrr?
1. BE$ERi rrBBi unuxun
lur
ENBREL@ 25 mgS.C. Enjeksiyonluk Qdzelti igeren Kullanrma Hazrr Enjekttir
Steril, Apirojen
2. KALiTATiF vE KANTirarir
siLB$iN{
Etkin madde:
Etanersept....
..25 mg
Yardlmcl maddeler:
\Y
Sukro2...........
Sodyum k1oriir...........
l0 mg/ml
...... .5.8 mg/ml
Sodyum fosfat monobazik dihidrat ......2.9 mg/ml
Sodyum fosfat dibazik dihidrat...... .... 1.2 mg/ml
Yardrmcr maddeler igin 6.1'e bakrnz.
3. FARMASOTiX
FOR]VI
Subkutan enjeksiyon igin gtizelti
Qdzelti berrak ve renksiz veya soluk san renkledir.
4. KLiNiK6zEt t ixr,rn
4.1. Terapiitik endikasyonlar
artrit
ENBREL yetigkinlerde metotreksat dahil (kontrendike
Romatoid
de[il ise), hastahpr modifiye edici
antiromatizmal ilaglara yeterli cevap almamayan durumlarda tek bagrna veya metotreksat ile birlikte
akti f romato id artrit kontroliinde kul lanrlrr.
ENBREL dnceden metotreksat ile tedavi edilmemig yetiqkinlerde ciddi, aktif ve ilerleyen romatoid
artrit kontroliinde kullanrlrr.
Romatoid artrit hastalannd4 tek baqrna veya metotreksat ile birlikte ENBREL kullanrmrnda Xrgmlan ile tilgiim sonuglan hastahk ile ilgili yaprsal zarartn ilerlemesinin yavagladrlrnr gdstermigtir.
Psoriatik artrit
ENBREL yetigkinlerde hastah[r modifiye edici antiromatizmal ilaglara yeterli cevap altnamayan
durumlarda aktif ve ilerleyen psdriatik artrit tedavisi igin kullanrlrr. ENBREL'in pstiriatik artritli
hastalarda fiziksel fonksiyonu iyilegtirdi[i ve hastahprn poliartikiiler simetrik alt tipinde radyolojik
has an
n i I erl e me hrzlr,:' azaltlrfi r gti steri
I
m
i
gtir.
Alu iye I spondi I oartr i t
Anbilozan spondilit (AS)
ENBREL erigkinlerde konvansiyel tedaviye yeterli cevap ahnamayan a[,rr aktif ankilozan
spondilitin tedavisinde endikedir.
N on-r adyo gr afi k
aks iy e I sp
ondilo artri t
Non-radyografik aksiyel spondiloartrit igin, magnetik rezonans grirtintiilemesi (MRI) ile objektif
inflamasyon bulgulannrn oldu[u (yiiksek C reaktif proteinin (CRP) eglik etti[i ya da etmedi[i)
ancak radyolojik olarak AS kanrtr olmayan ve nonsteroidal antiinflamatuar ilaglara yetersiz yantt
veren veya bu ilaglara intoleransr olan ciddi aksiyel spondiloartritli yetigkin hastalarda endikedir.
Plak psAriazis
ENBREL yetigkinlerde siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile cevap
ahnamayan, bu ilaglann kontrendike oldu[u veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda, orta
giddette veya qiddetli plak ps<iriazis tedavisinde kullanrlrr.
Pediyatrik hastalar
ENBREL; Jtivenil idiyopatik artriti veya pediyatrik plak psdriazisi olan aga[rda tanrmlanmq gocuk
hastalarda;
-
2-17 ya$ arasl metotreksata yeterli cevabr olmayan veya metotreksatr kullanamayan,
poliartriti (romatoid fakttir pozitif veya negatif) veya yaygm oligoartriti olan hastalarda,
-
12-17 yaf arasl adrilesanlarda plak psdriazisi varh[rnda veya metotreksata yeterli cevabt
olmayan veya metotreksatr kullanamayan psiiriatik artritli hastalarda,
-
12-17 yaS arasr addlesanlarda metotreksata cevap vermeyen veya metotreksatr
kullanamayan entezit iliqkili artritli hastalarda,
endikedir.
ENBREL 2 yagrndan kiigtik gocuklarda gahqrlmamr$trr.
4.2. Pozoloji ve Uygulama $ekli
ENBREL tedavisi romatoid artrit, jiivenil idiyopatik artrit, psciriatik artrit, ankilozan spondilit, nonradyografik aksiyel spondiloartrit, plak ps<iriazis veya pediyatrik plak pstiriazis tanl ve tedavisinde
uzman bir doktor tarafindan baSlatrlmah ve takip edilmelidir.
PozolojiAlygulama srkhll ve siiresi:
Yetiqkinler (18 ya; ve iistii)
Romatoid artrit, psdriatik arhit ve ankilozan spondilit ve non-radyografik spondiloartrit tedavisinde
haftada 50 mg optimal teraptitik cevap saflar ; ENBREL haftada bir defa (50 mg subkutan
enjeksiyon veya e$zamanh olarak iki 25 mg subkutan enjeksiyon) veya iki defa (3 - 4 giin arayla25
mg subkutan enjeksiyon) uygulanabilir.
Mevcut veriler yukarrda srralanan ttim endikasyonlar igin klinik cevabtn go[unlukla 12 haftall/r.
tedavi siiresince elde edildifini gdstermektedir. Bu zaman arah[rnda tedaviye yanrt vermeyen bir
hastada tedaviye devam etme karart dikkatlice giizden gegirilmelidir.
Psdriazis tedavisinde cinerilen doz haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg'drr. Alternatif
olarak, 12 hafta siireyle haftada iki defa 50 mg uygulanabilir ve ardtndan haftada iki defa 25 mg
veya haftada bir defa 50 mg ile devam edilebilir. ENBREL tedavisine, remisyon elde edilene kadar
maksimum 24 hafta devam edilmelidir. Yetigkin hastalar doktorunun de[erlendirmesine ve bireysel
hasta ihtiyaglanna g<ire arahkh veya stirekli olarak tedavi edilebllir. 12 haftahk tedaviye cevap
vermeyen olgularda tedaviye devam edilmemelidir. Bazr erigkin hastalarda 24 haftadan daha uzun
siireli devamh tedavi verilmesi uygun olabilir. ENBREL ile tekrar tedavinin gerekti[i durumd4
yukarrda belirtilen tedavi siiresi tavsiyesine uyulmahdrr. Doz,haftada iki defa 25 mg veya haftada
bir defa 50 mg olmak tizere devam edilir.
Uygulama gekli:
Enjektdriin i[ne krhfr lateks (kuru do[al lastik) igerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi stiz
konusu olan hastalar veya i[ne krhfrnr ellemek durumunda olan hastaya bakan kigiler, etanersept
kullanmadan 6nce, doktorlanna danrgmahdrrlar.
Etanersept, iist bacak, kann veya iist kola subkutan enjeksiyon ile uygulanrr. Enjeksiyon bdlgesi
deligtirilmelidir. Her yeni enjeksiyon, bir onceki enjeksiyondan et az 3 cm uzakta olmahdrr.
Derinin hassas, gtriik, krrmrzr veya sert olan biilgelerine enjeksiyon YAPILMAMALIDIR.
6zel popiilasyonlara ilipkin ek bilgiler:
Biibrek yetmezlili:
Doz
ay arlamasr
yaprlmasrna gerek yoktur.
Karaci[er yetmezlifi:
D
oz ay arlamasr yaprlmasrna gerek yoktur.
Pediyatrik popiilasyon:
Pediyatrik hastalarda doz hastanrn viicut afrrhflna ve hastahfia ba[hdrr. 62.5 kg'dan az aSrh$a
sahip hastalar ENBREL 25 mg Pediyatrik Kullanrm igin SC Enjektabl Qtizelti igin Toz ve
Qtiztcii'yti mg/kg bazrnda do[ru dozda kullanmahdrrlar. 62.5 kg ve tizeri a[rrhkta hastalar belirli
dozda ENBREL kullanrma hazrr enjektdr veya kullantma hazr kalem kullanabilirler.
JiA:
ENBREL 25 mg Enjektdr haftada iki kez, dozlar arasrnda 3-4 gtin brrakarak,0.4 mg/kg (her doz
igin maksimum 25mg'a kadar) veya haftada bir kez 0.8 mg/kg (her doz igin maksimum 50 mg'a
kadar) olacak qekilde, subkutan enjeksiyon ile uygulanrr.
4 ay sonrasmda tedaviye cevap ahnamayan hastalarda, tedavinin sonlandnlmasr dtigiiniilmelidir.
2 ile 3 yaq arasrndaki
gocuklarda klinik ilag geligtirme programl gergevesinde klinik aragtrrma
yaprlmamrgtrr. Ancak bir hasta kayrt ktitti[iinden elde edilen krsrth gtivenlilik verileri, 2 ile 3 yag
arasrndaki gocuklarda giivenlilik profilinin haftada bir kez subkutan uygulanan 0.8 mg/kg alan
yetiqkinler ve 4 yagrndan btiytik gocuklarda g<irtilen ile benzer oldu[unu gdstermekledir.
ENBREL'in 2 yaqrndan kiigiik gocuklarda aktif JiA tedavisinde kullanrmr bulunmamakradrr.
ik plak ps ori azis
Onerilen doz24 haftaya kadar haftada bir kez olmak iizere 0.8 mg/kg'drr (tek dozda maksimum 50
mg). 12 haftanrn sonunda tedaviye hig yanrt altnmazsa tedavi kesilmelidir.
P ed iyatr
ENBREL@ ile tekrar tedaviye baglanacaksa tedavi stiresi igin yukarrda belirtilen yol izlenmelidir.
Doz, haftada I kez olmak tizere 0.8 mg/kg olmaltdr (tek dozda maksimum 50 mg).
l2 yagrndan kfigiik plak pstiriyazis hastalannda ENBREL kullantmt bulunmamaktadr.
Geriyatrik Popiilasyon ( X5 yag;
Doz ayarrna gerek yoktur. Pozoloji ve uygulama l8-64 yag yetiqkinlere Onerilen ile aymdrr.
4.3. Kontrendikasyonlar
ilacrn etkin maddesine veya igindeki difer maddelere agrn hassasiyet ile sepsis veya sepsis riskinin
bulundugu durumlarda kullanrlmamahdrr. Aktif ttiberkiiloz, kronik veya lokalize enfeksiyonlar
dahil olmak iizere aklif enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL tedavisine baqlanmamahdrr.
4.4. 62e1 Kullanrm Uvanlan ve 6nlemleri
65 ya9 iistii hastalarda iiliimle sonuglanabilecek ciddi enfeksiyon
re daha yiiksektir.
riski 65 yag altrndakilere
Hastalar, etanersept'in ortalama eliminasyon yarr dmriintn 70 saat oldu[u da dikkate altnarak
(standart sapma; 7 ila 300 saat arasmda) ENBREL ile tedaviden dnce, tedavi srrasrnda ve
sonrasrnda enfeksiyonlar agrsrndan de[erlendirilmelidir.
ENBREL kullanrmr
ile birlikte ciddi enfeksiyonlar,
sepsis, ttiberkiiloz
ve invazif fungal
enfeksiyonlar dahil olmak tizere di[er frrsatgr enfeksiyonlar gdriildti[ii rapor edilmigtir.
Ciddi enfeksiyonlar
TNF-alfa bloktirii ilaglarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria'yr da igeren bakteriyel,
mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara (protozoa dahil) ba[h dliime veya hastaneye
yatrqa sebep olabilen, goklu-organ sistem ve bdlgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmrqtrr.
Bazt vakalarda, belirli bir fungal ve baqka frrsatgr enfeksiyonlann tanrsr konulamamrq ve bunun
sonucunda, uygun tedavinin yaprlmasrnda gecikmeler vebazr durumlarda tiliim meydana gelmigtir.
Hastalar enfeksiyon agrsrndan de[erlendirilirken hastadaki firsatqr enfeksiyon riski (rim. endemik
mikozlara maruz kalma) dikkate ahnmahdrr.
ENBREL ile tedavi gciren hastalar, yeni bir enfeksiyon ortaya grkmasr durumunda yakrndan takip
edilmelidir. Hastada ciddi dtizeyde enfeksiyon veya sepsis g<izlenirse etanersept uygulamasr derhal
aktif enfeksiyonu olan hastalarda
etanersept tedavisi uygulanmamahdrr. Tekrarlayan veya kronik enfeksiyon riykiisi.i olan hastalar ile,
durdurulmahdrr. Kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil
diyabet
gibi hastanrn
enfeksiyonlara direncini azaltan durumlarda etanersept kullanrmr
di.iqiiniiliiyorsa azami dikkat g<istermelidir.
Tiiberktloz
ENBREL ile tedavi griren hastalarda akci[er drqrna yerleqmig ttiberkiiloz ve milier tiiberktilozu
igeren aktif tiiberkiiloz vakalannrn gtiriildti[ii bildirilmiqtir.
ENBREL ile tedaviye ba;lamadan dnce tiiberkiiloz agrsmdan ytiksek risk altrndaki her hasta alctif ya
da latent enfeksiyon agrsmdan de[erlendirilmelidir. Bu de[erlendirme kigisel ttiberkiiloz gegmiqi
veya ttiberktilozla daha dnceden olasr bir temasln olmasr, daha dnceden giiri.ilmtig veya halen
gtirtilmekte olan immiinosupresif tedaviyi kapsayan aynntrh bir anamnezi igermektedir. Tiim
hastalara ttiberkiilin deri testi ve g<i[tis radyografisi gibi uygun tarama testleri uygulanmahdrr.
Ozellikle giddetli hastah[r olan veya immiinitesi zayrflamrg hastalarda negatif ti.iberkiilin deri testi
sonuglarrnrn yanrltrcr olma riski hatrrda tutulmaltdtr.
$ayet hastaya aktif ttiberkiiloz tanlsr konmugsa, ENBREL tedavisine
baqlanrlmamast
gerekmekledir. E[er inaktif tiiberkiiloz ('latent') tanrsl konmugs4 latent ttiberkiilozun tedavisi igin
ENBREL tedavisine baqlamadan once anti-tiiberk0loz tedavisine baSlanmasr gerekmektedir. Bu
durumd4 ENBREL tedavisinin uygunlamasryla elde edilecek fayda/risk dengesi dikkatle g<izden
gegirilmelidir.
Tiim hastalar ENBREL tedavisi devam ederken veya sonrimlnda ttiberkiiloz bulundu[unu akla
getiren belirti ve semptomlann (rirnelin inatgl iikstiriik, aSrn zayrflama/kilo kaybr, diigiik dereceli
ateq
gibi) g<irtilmesi halinde doktor tavsiyesine baqvurmasr igin bilgilendirilmelidir.
Hepatit B reaktivasyonu
Onceden hepatit B viriisii (HBV) ile enfekte olmug ve beraberinde ENBREL'i de igeren TNFantagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmigtir. Bu raporlar; anti-HBc pozitif
fakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu raporlarrnr da igerir. ENBREL ile
tedaviye baglanmadan rince hastalar HBV enfeksiyonu igin test edilmelidir. HBV enfeksiyon testi
pozitif olan hastalar igin hepatit B tedavisinde uzmanla;mrg bir hekime danrgrlmasr dnerilir. Daha
cinceden HBV ile enfekte olmug hastalara ENBREL uygulanrrken dikkatli olunmahdrr. Bu hastalar
tedavi boyunca ve tedavinin sonlandrnlmasrnr takip eden birkag hafta boyunca aktif HBV
enfeksiyonunun belirti ve semptomlan agsrndan izlenmelidir. HBV ile enfekte olmuq hastalann
TNF antagonist tedavisi ile ba[rntrh olarak antiviral tedavi ile tedavi edilmesine dair uygun veriler
bulunmamakladrr. HBV enfeksiyonu geligtiren hastalarda ENBREL sonlandnlmah ve uygun
destekleyici tedavi ile etkin antiviral tedaviye baglanmahdrr.
Hepatit C' nin kiitiileqmesi
Etanersept alan hastalarda hepatit C kdttilegmesi bildirimleri yaprlmrgtrr. Hepatit C hikayesi olan
hastalarda ENBREL dikkatli kullanrlmahdrr.
Diyabet tedavisi giiren hastalarda hipoglisem i
Diyabet nedeniyle ilag tedavisi g<iren hastalarda etanersept baglanmasrnrn ardrndan, bu hastalann
banlarnda anti-diyabetik ilag tedavisinde bir azaltma gerektiren hipoglisemi bildirimleri olmuqtur.
ENBREL ve anakinra tedavisinin eg zamanh uygulanmasr
ENBREL ve anakinra'nrn birlikte uygulanmasryla ciddi enfeksiyon ve nritropeni riskinin tek baqrna
ENBREL'e oranla arttrpr diigiiniilmelctedir. Bu kombinasyonun dahafazla bir klinik yaran olmadrlr
kanrtlanmrg oldu[undan birlikte kullamm 6nerilmez.
ENBREL ve abatasept tedavisinin
ep
zamanh uygulanmasl
Klinik gahgmalarda ENBREL ve abatasept'in birlikte uygulanmasr ciddi advers etkilerin gciriilme
srklrfrnrn artmasr ile sonuglanmrqtrr. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararr olmadr[r
kanrtlanmrg oldulundan birlikte kullanrm cinerilmez.
Alerjik reaksiyonlar
Enjekt<iriintin i[ne krhfi lateks (kuru dopal lastik) igerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi stiz
konusu olan kigiler tarafrndan temas edilmesi ya da bu kigilere ENBREL uygulanmasr alerjik
reaksiyonlara neden olabilir..
Etanersept kullanrmr ile ilgili alerjik reaksiyonlar srkhkla rapor edilmigtir. Anjiyotidem ve tirtiker
gririilebilen alerjik reaksiyonlardandr ve ciddi reaksiyonlar gtirtilmiigtiir. Ciddi alerjik veya
anaflaktik reaksiyonlar gririilmesi durumunda etanersept kullanrmlna derhal son verilmeli ve uygun
bir tedavi baglatrlmahdrr.
immiinosupresyon
TNF'nin inflamasyona aracrhk etmesi ve hiicresel ba[rgrkhk sistemini diizenlemesi nedeniyle,
etanersept dahil anti-TNF tedavileri, vticudun enfeksiyonlara ve kanser geligmesine kargr savunma
mekanizmalarrnr etkileyebilir. Romatoid artriti bulunan ve ENBREL ile tedavi gdren 49 yetigkin
hastayr igeren bir galrymada, gecikmiq tip agrn duyarhhk reaksiyonu, immtinoglobulin seviyesinin
baskrlanmasr veya efekldr hticre popiilasyonunun sayrsrnda de[iqiklik olduguna dair bulgular
gdriilmemigtir.
iki jtivenil idiyopatik artritli hastadq sekeller olmaksrzrn iyilegen aseptik menenjit bulgulan ve
belirtileri ile su gigefi enfeksiyonu geligmiqtir. Su gigefi viriistine <inemli derecede maruz kalan
hastalarda ENBREL tedavisine gegici siire ara verilmesi gerekmekledir ve bu hastalara Varicella
Zoster immunoglobulini ile profi laktik tedavi yaprlmasr diigiiniilmelidir.
immiinosupresyon altrnda olan ve kronik enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL'in giivenlilipi
ve
etkililiIi de!erlendirilmemiqtir.
Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar
Solid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri harig)
Pazarlama sonrasr diinemde ENBREL kullanrmr ile gelipen qegitli maligniteler giiriildiifiine
(giifiis
ve
akcifer kanseri ve lenfomayr igeren) dair bildirimler almmqttr.
TNF antagonistleri ile yaprlan klinik gahgmalann kontrollii b<iliimlerinde, TNF antagonisti alan
hastalar ile kontrol grubundaki hastalar kargrla;trnldrfrnd4 lenfoma srkh[rnda artrg gtizlenmigtir.
Ancak, lenfoma olugumu ender olarak g<iriilmiiqttir ve plasebo hastalannrn takip periyodu TNFantagonisti tedavisi uygulanan hastalannkinden krsadrr. Pazarlama sonrasl dtinemde TNF
antagonistleri ile tedavi g<iren hastalarda ldsemi vakalan rapor edilmigtir. Uzun siireli, y{iksek
aktiviteli, inflamatuvar hastahgr olan romatoid artrit hastalannda lenfoma ve ldsemi riskinin artmasl
risk tahminini zorlagtrrmaktadrr. Giincel bilgiye gtire TNF antagonisti ile tedavi gdren hastalarda
lenfoma, l6semi veya diler malignite olugumu muhtemel riski gtiz ardr edilemez. Malignite dyktisii
olan hastalarda TNF antagonisti ile tedavi baglanmasr ya da malignite geligen hastalarda tedaviye
devam edilmesi deferlendirilirken dikkatli olunmaltdrr.
ENBREL'in de dahil oldu[u TNF-antagonistleri ile tedavi edilen gocuklar, ergenler ve geng
erigkinler arasrnda bazlan tiliimciil olabilen maligniteler (<izellikle Hodgkin ve non-Hodgkin
lenfoma) bildirilmigtir. Hastalarrn go[u, eglik eden immiinosupresanlar kullanmaktadrr. Gtincel
bilgilere dayanrlarak, TNF-antagonisti ile tedavi edilen hastalarda lenfomalar veya di[er
hematopoietik veya solid malignansiler geligtirme riski drglanamamaktadrr.
TNF blokiirlerinin kullanrmrna bafh olarak liisemi-kan kanseri (Akut myeloid liisemi, kronik
lenfositik liisemi ve kronik myeloid liisemi) geliqti[i bildirilmigtir.
Cilt kanserleri
Etanersept dahil olmak tizere TNF-antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanom
drqr cilt kanserleri (NMSC) rapor edilmigtir. Etanersept ile tedavi edilen hastalarda pazarlama
sonrasr ddnemde Merkel hticreli karsinom vakalan gok seyrek rapor edilmiqtir.
Etanersept klinik gahgmalarmrn kontrollii briliimlerine ait sonuglann birlegtirilmesiyle, <izellikle
ps<iriazis hastalannda olmak iizere etanersept kolunda kontrol hastalanna kryasla daha fazla
melanom dlgr cilt kanseri vakasr gdzlemlenmigtir. Cilt kanseri riski yiiksek olan tiim hastalarda
periyodik cilt muayenesi yaprlmasr dnerilmektedir.
Agrlar
ENBREL kullanan psoriatik arhit hastalannrn go[unlu[u, polisakkarid pntimokok agtlanna etkili Bhticre ba[rgrkhk yanrtr verebilmekledir, fakat toplam antikor titreleri oldukga diigiilctiir ve ENBREL
kullanmayan hastalar ile kryaslandrlrnda az saytda hastada antikor diizeyinde iki kat artrg
g6riilmiigti.ir. Bu durumun klinik agrdan <inemi bilinmemektedir. Canlt agtlar, etanersept ile birlikte
verilmemelidir. Etanersept tedavisine baqlamadan rince, miimkiin oldu[u oranda pediyatrik
hastalann gegerli
6nerilmektedir.
lokal ba[rgrklama takvimine uygun olarak tiim aqrlann
tamamlanmast
Otoantikor olugumlarl
ENBREL ile tedavi, otoimmiin antikorlann olugmasrna neden olabilir.
Hematoloj ik Reaksiyonlar
Etanersept kullanan hastalarda, baz:I.arr 6liim ile sonuglanan nadir olarak pansitopeni ve gok nadir
olarak aplastik anemi rapor edilmiqtir.
Gegmiginde kan diskrazisi bulgulan olup etanersept tedavisi grirmekte olan hastalara dikkat
edilmelidir. Etanersept kullanmakta olan tiim hastalar kan diskrazisi veya enfeksiyonlann (stirekli
ateg, bo[az afnsr, gtiriik, kanama, solukluk) muhtemel belirti ve semptomlannrn geliqimine kargr
uyanlmah ve derhal medikal yardrm istenmelidir. Bu tip hastalar acil olarak tiim kan sayrmlarr dahil
incelenmeli; eger kan diskrazisi tespit edilir ise etanersept kullanrmr durdurulmahdrr.
Niirolojik Olaylar
Miiltipl skleroz hastalannda
etanersept tedavisini delerlendiren klinik gahgmalar yaprlmamasma
ra[men, bu hastalarda di[er TNF antagonistleri ile yaprlan klinik gahgmalar hastahgrn allivitesinde
artrg gdstermigtir. Etanersept ile tedavi griren hastalarda nadir olarak SSS'de demiyelinizan
hastalrklar rapor edilmigtir (Bkz. Bdliim 4.8 Yan Etkiler). ilaveten, gok nadir olarak periferik
demiyelinizan polintiropatiler (Guillain-Barre sendromu dahil) rapor edilmigtir. dnceden varolan
veya yeni ortaya grkmrg demiyelinizan SSS hastah[r bulunan veya bu tiir riskleri olan hastalara
etanersept tedavisi rinerilirken nrirolojik inceleme dahil risk/yarar de[erlendirimi dikkatli bir gekilde
yaprlmahdrr.
Kombinasyon tedavisi
Romatoid artritli hastalarda iki yll siiren kontrollti bir klinik qahgmada, ENBREL ve metotreksatrn
kombinasyon halinde uygulamasr sonucunda bilinen gtvenlilik sonuglarr drgrnda bir sonuca
rastlanmamrgtrr. Ayrrca bu gahgmada metotreksat ile ENBREL kombinasyonunun giivenlilik
profilinin, tek ba5rna ENBREL veya metotreksat uygulanan gahgmalarda bildirilen profiller ile
benzer oldu[u bildirilmigtir. Kombinasyonun g{ivenli[ini de[erlendirmek agrsrndan uzun stireli
gahqmalar devam etmektedir. Hastahk modifiye edici di[er antiromatizmal ilaglar (DMARD) ile
ENBREL'in kombinasyon halinde uygulanmasrnln uzun siireli gtivenlili[i belirlenmemigtir.
Pstiriazis tedavisinde di[er sistemik tedavi gegitleri veya fototerapi ile ENBREL'in kombinasyon
halinde kullanrmrna iligkin gahgma mevcut de[ildir.
Biibrek ve karaciler bozuklufiu
Btjbrek veya karacifer bozuklupu olan hastalardq farmakokinetik verilere dayanarak doz
ayarlamastntn yaptlmastna gerek yoktur. Bu hastalarda yaprlan klinik gahgmalar smrrhdrr.
Kardiyak Hastahklar
Etanersept kullanmakta olup presipitasyon fakttirleri bulunan ya da bulunmayan hastalarda,
konjestif kalp yetmezli[inin ktittileqtiline dair raporlar bildirilmiqtir. Konjestif kalp yetmezli[inde
etanersept kullanrmrnrn de[erlendirildi[i iki btiytik klinik gahgmadan birinin verileri, etanersept
grubundaki hastalarda konjestif kalp yetmezli[inin k<ittilegmesine do[ru bir e[ilim oldu[u
ihtimalini dtigiindiirmiiqtiir. Ayrrca, konjestif kalp yetmezli[i tedavisinde infliximab (TNF-alfa'ya
ba[lanan monoklonal antikor) kullanrmmrn degerlendirildipi bir klinik gahgma, infliximab verilen
hastalar arasrnda mortalite artrgrndan dolayr erken sonlandrnlmrgtu.
Hekimler, konjestif kalp yetmezli[i bulunan hastalarda etanersept'i kullanrrken dikkatli
olmahdrlar.
Alkole ba!h hepatit
Alkole baflr orta qiddette-qiddetli hepatit nedeniyle ENBREL veya plasebo ile tedavi edilen 48
hospitalize hastada yaprlan bir faz II randomize plasebo-kontrollii gahgmada, ENBREL'in etkisiz
oldulu belirlenmiq ve ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 6 ay sonrasmda mortalite oranr anlamlr
derecede yiiksek bulunmuqtur. Dolayrsryla ENBREL alkole ba[h hepatit tanrsr alan hastalann
tedavisinde kullanrlmamahdrr. Hekimler ENBREL kullanrrken, alkole ba[h orta giddette-giddetli
hepatit vakalan olan hastalarda dikkatli olmahdrr.
Wegener graniilomatoz tedavisinde kullanrlmasr
Mediyan olarak 25 ay siiren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glikokortikoidleri
igeren) ek olarak ENBREL ile de tedavi g<iren 89 yetigkin hastada yaprlan plasebo kontrollii bir
gahgmada, Wegener grantilomatozunda ENBREL'in etkili bir tedavi oldu[u gristerilememigtir.
Etanersept kullanan grupta de[igik tipte nonkutanoz tiimtirlere, standart tedavi uygulanan hastalara
oranla daha gok rastlanmrgtrr. Etanersept'in Wegener graniilomatozu tedavisinde kullanrlmasr
iinerilmemektedir.
6zel Popiilasyonlar
Geriyatrik Popillasyon Q-65 yaS)
Faz lll romatoid artrit, psririatik artrit ve ankilozan spondilit gal4malan kapsammda ENBREL
kullanan 65 yaS ve iistti hastalar daha geng hastalar ile kryaslandrfrnda advers olaylar, ciddi advers
olaylar ve ciddi enfeksiyonlarda farkhhk yoktur. Ancak, yaShlar tedavi edilirken dikkat edilmeli ve
enfeksiyon olugumuna tizel dikkat gdsterilmelidir.
Pediyatrik popillasyon
ENBREL tedavisine baglamadan cince, miimkiin oldu[u oranda pediyatrik hastalann geqerli lokal
ba[rgrklama takvimine uygun olarak tiim agrlarrn tamamlanmasr dnerilmektedir (bkz. Agrlar).
Jiivenil idiyopatik Artrit (JIA) hastalarrnda inflamatuvar barsak hastahfr (IBH) ve iiveit
Etanersept ile tedavi edilen JIA hastalannda IBH ve iiveit bildirimleri olmugtur.
Bu trbbi iiriin her ml'sinde
I
mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma balh
herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
4.5. Difer trbbi iiriinler ile etkilegimler ve diler etkilegim gekilleri
ENBREL ve anakinra tedavisinin eg zamanh uygulanmasr
ENBREL ve anakinra ile tedavi edilen yetiqkin hastalann, tek baqrna ENBREL veya anakinra
uygulanan (gegmig veriler) hastalarla kargrla5trrrldrlrnda ciddi enfeksiyonlar agrsrndan ytiksek bir
orana sahip oldu[u gtizlenmigtir.
Ayrrc4 gegmiginde metotreksat alan, ENBREL ve anakinra ile tedavi giiren yetigkin hastalarda
yaprlan gift kdr, plasebo kontrollti bir gahgmada, kombinasyon tedavisi alan hastalarda ENBREL ile
tedavi gtiren hastalara gcire daha yiiksek oranda ciddi enfeksiyon (7%) ve nritropeni geligti[i
grizlenmigtir. ENBREL ve anakinra kombinasyonu klinik olarak sa[lanan faydayr artrrmadr[rndan,
birlikte kullanrmlarr tavsiye edilmemektedir.
ENBREL ve abatasept tedavisinin birlikte uygulanmasr
Klinik gahqmalarda ENBREL ve abatasept'in birlikte uygulanmasr ciddi advers etkilerin giirtilme
srklrSrnrn artmasl ile sonuglanmrgtrr. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararr olmadrfr
kanrtlanmrg oldu[undan birlikte kullanrm Onerilmez.
ENBREL ve sulfosalazin tedavisinin birlikte uygulanmasr
Bir klinik gahgmada daha dnceden sulfasalazin kullanmakta olan bir gruba etanersept eklenmig ve
tek ba5rna etanersept veya sulfasalazin alan gruplarla kargrlagtrnldr[rnda ortalama beyaz kan
hticreleri sayrsrnda istatistiksel olarak belirgin diiqiig grizlemlenmigtir. Bu etkilegimin klinikteki
rinemi bilinmemektedir.
Etkilegime girmedi[i ilaglar:
Klinik denemelerde, ENBREL ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sulfasalazin drgrnda), nonsteroid antiinflamatuvar ilaglar (NSAii'ler), analjezikler ve metotreksat kullanrldr[rnda herhangi bir
etkilegim rapor edilmemigtir.
Digoksin ve varfarin ile yaprlan gahgmalarda, klinik olarak tinemli bir farmakokinetik etkilegiminin
olmadr[r g<izlenmigtir.
4.6.
\-
Gebelik ve laktasyon
Genel Tavsiye
Gebelik Kategorisi: B
Qocuk dofurma potansiyeli bulunan kadrnlar/Do[um kontrolii (Kontrasepsiyon)
Qocuk dopurma potansiyeli bulunan kadrnlara ENBREL tedavisi srrasrnda ve tedavi brrakrldrktan
sonraki iig hafta stireyle hamile kalmamalan iEin uygun bir kontrasepsiyon yrintemi kullanmalan
iinerilmelidir.
Gebelik diinemi
Hayvanlar iizerinde yaprlan gahgmalar, gebelik / embriyonal I fetal geligim / do[um ya da dopum
sonrasl geligim ile ilgili olarak do[rudan ya da dolaylt zararh etkiler oldu[unu gristermemektedir.
(bknz. Bolilm 5.j)
Stgan ve tavganlarda yaprlan geligimsel toksisite gahqmalarrnda etanersepte ba[h olarak fetuste
veya neonatal srqanlarda zarar olugtu[una dair herhangi bir kanrt grizlenmemi$tir. ilk trimesterde
etanersepte maruz kalan gebeliklerle etanersepte veya diger TNF antagonistlerine maruz kalmayan
gebeliklerin karqrlagtrrrldr[r bir grizlemsel gahgmada majdr do[um kusurlarr daha yiiksek oranda
gdzlenmiqtir (dtizeltilmiq olasrhk orant 2.4,0/095 GA:1.0-5.5). Majdr do[um kusurlannrn gegitleri
genel popiilasyonda en stk rapor edilenlerle uyumludur ve herhangi bir spesifik anomali patemi
tantmlanmamrgtrr. Spontan abortus, 6lti dogum veya mintir malformasyon srkh$rnda bir de[igiklik
gcizlenmemigtir. Gebelik siiresince ENBREL kullarumr rinerilmemektedir.
ve hamileli[i srasmda ENBREL ile tedavi edilmig kadrn
hastalann dofiurdu[u bebeklerin serumunda tespit edilmigtir. Bu durumun klinik etkisi
bilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon riski taqryabilir. Annenin son ENBREL dozundan
sonraki l6 hafta boyunca bebeklere canh aqrlann uygulanmasr genel olarak tinerilmemektedir.
Etanersept plasentayr gegmektedir
Laktasyon diinemi
ENBREL'in emzirme srrasrndaki gtvenlili[i de[erlendirilmemigtir. ENBREL'in SC uygulamanrn
ardrndan insan stittine gegtili bildirilmiqtir. Emziren srganlarda SC uygulamayr takiben, ENBREL
stite gegmigtir ve yavrulann serumlannda tayin edilmigtir. Di[er trbbi iiriinlerle benzer olarak
immiinoglobulinler insan stiti.ine gegebilir.
Emzirmenin durdurulup durdurulmayacalrna ya
da
ENBREL tedavisinin
durdurulup
durdurulmayacapnal tedaviden kagrnrhp kagrnrlmayaca[rna iligkin karar verilirken, emzirmenin
gocuk agrsrndan faydasr ve ENBREL tedavisinin emziren anne aglslndan faydasr dikkate
ahnmahdrr.
U
reme yetene[i /Fertilite
Fare ve tavganlar iizerinde yapllan geligimsel toksisite gahgmalannda etanersept'e ba[h fettiste veya
yeni do[an farede herhangi bir zarar gdriilmemigtir.
Etanersept'in dolum tincesi ve dofum sonrasl toksisite, fertilite tizerindeki etkileri ve genel tireme
ilgili preklinik gahgmalar bulunmamaktadrr.
performansr ile
4.7.
Arag ve makine kullanrmr iizerindeki etkiler
Araba ve makine kullanrmrna etkisini de[erlendiren herhangi bir gahgma yaprlmamrgtrr.
4.8.
istenmeyen etkiler
Yaygrn olarak raporlanan yan etkiler enjeksiyon bdlgesi reaksiyonlan ( a[n, kaqrnma, krzarrkhk ve
enjeksiyon brilgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (iist solunum yolu enfeksiyonlan, brongit, idrar
yolu ve cilt enfeksiyonlan gibi), allerjik reaksiyonlar, otoantikor oluqumu, kaSrnma ve ategtir.
U
ENBREL kullanrmt ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmigtir. ENBREL gibi TNF-antagonistleri
ba[rgrkhk sistemini etkiler ve kullanrmlan vticudun enfeksiyon ve kansere kargr savunmasrnr
etkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ENBREL kullanan 100 hastada l'den azrnr etkiler. Raporlar
dltimciil ve hayat tehdit edici enfeksiyonlarr ve sepsisi igermektedir. ENBREL kullanrmr ile birlikte
gri[iis, akci[er, cilt ve lenfoma dahil gegitli maligniteler bildirilmigtir.
Qegitli hematolojik, ntirolojik ve otoimmiin reaksiyonlan da bildirilmigtir. Bunlar seyrek olarak
bildirilen pansitopeni ve gok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi igermektedir. ENBREL
kullantml ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, gok seyrek olarak periferik
demiyelinizan olaylar g<izlenmigtir. Seyrek olarak lupus, lupus iligkili olaylar ve vaskiilit
bildirilmiqtir.
Difer istenmeyen etkiler
klinik gahgmalarda psdriazis hastalan arasrnda ciddi advers olaylann srkh[r,
ENBREL ile tedavi edilen 1341 hastada %1.4, plasebo verilen 766 hastada Yol.4'tir. Aga[rda
Plasebo kontrollii
belirtilen istenmeyen etkiler pazarlama sonrasl raporlara dayanmaktadr.
istenmeyen etkiler a5aprdaki kategorilere gcire listelenmigtir:
Qok yaygrn (> l/10); yaygm (> l/100 ila <l/10); yaygrn olmayan ( > l/1.000 ila <1i100);
seyrek (> 1/10.000 ila <l/1.000); gok seyrek (<l/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle
tahmin edilemiyor.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Qok yaygrn
: Enfeksiyonlar (iist solunum yolu enfeksiyonlan, brongit, sistit, deri
enfeksiyonlannr igeren)
Yaygrn
olmayan
: Ciddi enfeksiyonlar (pnrimoni, seliilit, septik artrit, sepsis ve
parazitik enfeksiyon).
Seyrek
Bilinmiyor
: Tiiberktiloz, frrsatgr enfeksiyonlar (Legionella dahil olmak fizere
invazif
fungal, protozoal, bakteriyel, atipik mikobakteriyel, viral enfeksiyonlar)
: Listeria, Hepatit B reaktivasyonu
Neoplazm benign, malignan ve belirlenmemip (kistler ve polipler dahil)
Yaygrn olmayan : Melanom drqr cilt kanserleri
Seyrek
Bilinmiyor
: Lenfoma, melanom
: Lrisemi, Merkel hticreli karsinom
Kan ve lenfatik sistem hastahklarr
Yaygrn olmayan
Seyrek
Qok Seyrek
: Trombositopeni
: Anemi, kikopeni, nritropeni, pansitopeni
: Aplastik anemi
10
Bafrglkhk sistem hastaltklarl
Alerjik reaksiyonlar, otoantikor olugumu
Sistemik vasktilit [anti-ndtrofilik sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif
vaskiilit dahil)l
: Ciddi alerjil</anafilaktik reaksiyonlar (anjiyoridem, bronkospizm dahil),
Yaygrn
Yaygrn
:
olmayan :
Seyrek
sarkoidoz
Bilinmiyor
:Makrofaj aktivasyon sendromu, dermatomiyozit
semptomlanntn
krittilegmesi
Sinir sistemi hastahklarr
Seyrek
Qok seyrek
\,
: Nribet, multipl skleroz veya optik ntlrit ve transvers miyelit gibi lokalize
demiyelinizan durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar
: Guillain-Barrd sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan
polinilropati, demiyelinizan polintiropati ve multifokal motor ntiropati
dahil periferal demiyelinizan olaylar (bkz. BttlUm a.4)
Giiz hastahklarr
Yaygrn
olmayan
: Uveit, sklerit
Kardiyak hastahklar
Seyrek
: Konjestif kalp yetmezlipinde ktitiileqme
Solunum, torasik ve mediastinal hastahklar
Yaygrn olmayan : intertisyel akci[er hastah[l (pulmoner fibrozis ve pnrimonitis dahil)
Hepato-biliyer bozukluklar
Seyrek
: Karaci[er enzimlerinde yiikselme, otoimmi.in hepatit
Deri ve subkutan doku hastahklarr
Yaygm
: Kagrntr
Yavgrnormavan;3r"*[h#:TT#;:?':i'"iT"ff
:;"Tffi ;*5:T:',lilrT:l'"Ji
ptisttiler tarzdakiler dahil), melanom drgr deri kanserleri
Seyrek
:
Qok seyrek
sendromu, eritem multiform
: Toksik epidermal nekroliz
Kutandz vaskulit (l6kositoklastik vaskiilit dahil), Stevens-Johnson
Kas-iskelet, ba! dokusu ve kemik hastaltklart
: Subakut kutanciz lupus eritematozus, diskoid lupus eritematozus, Lupus
Seyrek
benzeri sendrom
Genel hastahklar ve uygulama biilgesi durumlart
: Enjeksiyon btilgesi reaksiyonlart (kanama, morarrna, kaqtnfl, eritem, a[rt,
Qok yaygm
qiqkinlik)
: Ateg
Yaygm
Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar
Klinik gahgmalarda 6 yrl boyunca ENBREL uygulanan 4,114 romatoid artritli hastadan 129 geqitli
yeni malignite giizlenmigtir; bu gruba 2 yrlhk aktif kontrollii gahgma siirecinde metotreksatla
birlikte ENBREL ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinik qahqmalarda gdzlenen oran ve
insidanslar; iizerinde gahgrlan popiilasyondan beklenen sonuglar ile benzer diizeyde bulunmugtur.
l1
ENBREL ile tedavi edilen 240 psoriatik artrit hastasrnr igeren ve yaklagrk 2 yrl siiren klinik
qahgmalarda toplam 2 malignite vakasr bildirilmiqtir.2 yrldan daha uzun bir siire iginde 351
ankilozan spondilit hastasr ile yaprlan klinik gahgmalarda, ENBREL tedavisi griren hastalarda 6
malignite raporlanmrytr. 2.5 yrla kadar stiren gift-k<ir ve agrk etiketli yiirttiilen psiiriazis
galrgmalannda, ENBREL ile tedavi edilen 2711 ps6riazis hastasrnda 30 kanser geligimi ve 43
melanom drgr deri kanseri rapor edilmigtir.
Romatoid artrit, psoriatik artrit, ankilozan spondilit ve psririazis gahgmalannda ENBREL ile tedavi
edilen 7416 hastadan toplam l8'inde lenfoma rapor edilmigtir.
Pazarlama sonrasl stiregte de farkh malignitelerin raporlan (meme ve akci[er karsinomu ve lenfoma
dahil) ahnmrgttr (bkz. Brlliim 4.4).
Enjeksiyon btilgesinde reaksiyon
Plasebo kullanan hastalar ile kryaslandr[rnda etanersept kullanan romatizma hastalannda
enjeksiyon bdlgesinde reaksiyon dahafazla oranda (%36 vs. %9) gdriilmiigtiir. Enjeksiyon biilgesi
reaksiyonlan genellikle ilk ayda ortaya grkmrgtrr. Ortalama siire yaklagrk 3 ila 5 giindiir. ENBREL
tedavisi gtiren grupta enjeksiyon biilgesi reaksiyonlarrrun gofu igin higbir tedavi uygulanmamrgtrr
ve tedavi uygulanan hastalann gopu kortikosteroid ya da oral antihistaminik gibi topikal ilaglar
almtgtrr. Ayrtca bazl hastalarda, en yakrn zamanda enjeksiyon yaprlan bdlgede bir deri reaksiyonu
ile birlikte daha tinceki enjeksiyon bdlgelerinde de enjeksiyon bolgesi reaksiyonu gdriintimlerinin
egzamanlt ortaya qtkmast geklinde bir enjeksiyon bdlgesi hatrlama (recall) reaksiyonu gtiriilmiigttir.
Bu reaksiyonlar gegicidir ve tedavinin siirdtirtilmesi durumunda tekrarlamamrgtrr.
Kontrollii klinik gahgmalarda psdriazis hastalarrnda, ilk l2 haftahk tedavi periyodunda plasebo
kullanan hastalarda enjeksiyon brilgesinde reaksiyon gdriilme oram%o 3.4 iken ENBRELo ile tedavi
gdren hastalarda yaklaqrk Yo13.6
'dr.
Ciddi Enfeksiyonlar
Plasebo kontrollti gahgmalarda, ciddi enfeksiyonlann (rildiiri.icii, ya;aml tehdit eden veya
hospitalizasyon veya damar igi antibiyotik uygulamasr gerektiren enfeksiyonlar) g6riilme srkh[rnda
artrg gdzlenmemiqtir. 48 ay siire ile ENBREL tedavisi gciren romatoid
artritli hastalann
Yo
6.3'inde
ciddi enfeksiyonlar meydana gelmigtir. Bu enfeksiyonlar apseler (gegitli b<ilgelerde), bakteriyemi,
brongit, bursit, seliilit, kolesistit, ishal, divertikiilit, endokardit (gtiphelenilen), gastroenterit, hepatit
B, herpes zoster, bacak iilseri, aprz enfeksiyonlan, osteomiyelit, otitis, peritonit, pn6moni,
piyelonefrit, sepsis, septik artrit, siniizit, deri enfeksiyonu, deri iilseri, idrar yolu enfeksiyonu,
vasktilit ve yara enfeksiyonlannr kapsamaktadrr. Tek bagrna ENBREL veya metotreksat veya
ikisinin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalan igeren ve 2 yi stiren aktif kontrollti bir gahgmada
ciddi enfeksiyonlann oranlnln, ttim uygulama gruplan arasrnda benzer oldu[u grizlenmigtir. Fakat,
bu gahgma metotreksat ile ENBREL kombinasyonu uygulamasrrun enfeksiyonlann orarunda bir
artrgla ilipkisinin olabilecepini drglamam$trr.
24 haftaya varan siirelerde yiiriittilen plasebo kontrollii plak psdriazis gahgmalarrndq ENBREL ve
plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlannda fark yoktur. ENBREL ile tedavi edilen
hastalarda ortaya grkan ciddi enfeksiyonlar arasrnda selliilit, gastroenterit, pnrimoni, safra kesesi
iltihabr, osteomiyeliq gastrit, apandisit, Streptokokkal fasiit, myozit, septik gok, divertikUlit ve
apseyi igeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadrr. Qift k6r ve agrk etiketli psririatik artrit
gahgmalarrnda,
I
hastada ciddi bir enfeksiyon raporlanmrgtrr (zatiirre).
t2
ENBREL kullanrmr srrasrnda ciddi ve dltimciil enfeksiyonlar raporlanmrqtrr; raporlanan patojenler
arasrnda bakteriler, (ttiberktiloz dahil) mikobakleriler, virtisler ve mantar yer alrr. Bunlann bazrlan,
romatoid artritlerine (bkz. Bdltim 4.4) ek olarak altta yatan kogullarr (diyabet, konjestif kalp
yetmezlipi, aktif ya da kronik enfeksiyonlarrn oldufu bir gegmiq gibi) taSryan hastalarda ENBREL
tedavisinin uygulanmaya baglanmasrndan sonraki birkag hafta iqinde meydana gelmigtir. ENBREL
tedavisi bilinen sepsisi olan hastalarda <ili.im oranlnl arttrrabilir.
v
invazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel (Listeria ve
Legionella dahil) ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar dahil olmak iizere frrsatgr enfeksiyonlar,
ENBREL ile iliqkilendirilmigtir. Klinik gahqmalardan elde edilen bir veri havuzu setinde, ENBREL
alan 15,402 hastada frrsatgr enfeksiyonlann toplam insidansr %0.09 bulunmugtur. Maruz kalmayauyarlanmrg gtiriilme oranl, her 100 hasta-yrh igin 0.06 olay'dlr. Pazarlama-sonrasr deneyimlerde,
dtinyada gririilen frrsatgr enfeksiyonlarla ilgili vaka raporlannrn yakla5rk yansr invazif fungal
enfeksiyonlardrr. En srk bildirilen fungal enfeksiyonlar Kandida, Pneumocystis, Aspergillus ve
Histoplazma'drr. Frrsatqr enfeksiyon geligen hastalardaki dliimlerin yarrdan fazlasr, invazif fungal
enfeksiyonlara ba[hdrr. Fatal sonuglanan vaka bildirimlerinin 9o[u, Pneumocystis pntimonisi,
belirlenmemig fungal enfeksiyonlar ve aspergillozis vakalandr (bkz., Baliim 4.4).
Otoantikor Olugumu
Erigkin hastalardan ahnan serum <irnekleri, de[igik zaman noktalannda otoantikor testine tabi
tutulmugtur. Antiniikleer antikorlar (ANA) igin de[erlendirilen romatoid artrit hastalannd4 yeni
pozitif ANA (ANA > 1:40) geliqen hasta yiizdesi, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda (%ll),
plasebo alan hastalara kryasla (%5) daha yiiksektir. Yeni pozitif anti- gift-zincirli DNA antikorlar
geliqen hasta yiizdesi de radyoimmiin tayin metodu (ENBREL ile tedavi edilen hastaluda%ol5'e
karqrlrk plasebo alan hastalarda %4) ve Crithidia luciliae tayini ile (ENBREL ile tedavi edilen
hastalarda oZ3'e kargrhk plasebo alan hastalarda srfrr) daha yiiksek bulunmugtur. Antikardiyolipin
antikorlar geliqtiren hastalann oranr d4 benzer gekilde, plasebo grubuna klyasla yiiksek
bulunmugtur. Etanersept'in uzun diinem kullanrmmm otoimmiin hastahklann geligimine etkisi
bilinmemektedir.
Romatoid fakttir pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazr hastalarda lupus benzeri
sendrom veya klinik g<iriintim ve biyopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoid lupusu ile uyumlu
dtikiinttilerle birlikte bagka otoantikorlann geligtipi nadir advers etkiler bildirilmigtir.
Pansitopeni ve aplastik anemi
Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrasl raporlar bulunmaktadrr ve bunlardan bazrsr
6li.imle sonuglanmrgtr.
intersitisyel akcifer hastah[r
intersitisyel akciger hastah[rna dair (pnrimoni ve pulmoner fibrozis dahil) pazarlama sonrast
raporlar bulunmaktadrr ve bunlardan bazrsr rjltimle sonuglanmrgtr.
Eq zamanh ENBREL ve anakinra tedavisi
Eriqkin hastalarda, ENBREL'in anakinra ile egzamanh olarak uygulandrfr gahgmalarda, tek bagrna
ENBREL'e kryasla daha ytiksek bir ciddi enfeksiyon oranr gdzlemlenmig ve hastalann %o2'sinde
(3/139) ndtropeni geliqmiqtir (mutlak ndtrofil sayrsr <1000/mm3;. Ntitropenik olan bir hastada,
hospitalizasyonla dtizelen seltilit geligmigtir.
Pediyatrik popiilasyon:
Jtivenil idiyopatik arhiti olan pediyatrik hastalarda istenmeven etkiler
Jiivenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda gdriilen advers etkiler genelikle srkhk ve tip
olarak yetigkin hastalarda gdriilenler ile benzerdir. Yetigkinlerle kryaslandr[rnda gdriilen farkhhklar
ve
di[er 6zel durumlar agafrdaki paragraflarda tartrgrlmakladrr.
l3
Klinik gahqmalarda 2 yagrndan l8 yagrna kadar ji.ivenil kronik artritli hastalarda gcirtilen enfeksiyon
tipleri genellikle hafif ila orta giddetteydi ve ayaktan tedavi gciren pediyatrik poptilasyonda srkhkla
gdzlenen enfeksiyonlar ile benzerdi.
Rapor edilen ciddi yan etkiler, sekeller olmaksrzrn iyilegen aseptik menenjit belirti ve semptomlart
olan varisella, apandisit, gastroenterit, depresyon/kigilik bozukluklan, kutanciz i.ilser, tizefajit/gastrit,
A grubu streptokokkal septik gok, Tip I diabetes mellitus ve yumuqak doku ile ameliyat sonrrur yara
enfeksiyonlarmr kapsamaktadrr.
yaSlar arasmdaki gocuklarda yaprlan bir gahgmad4 69 gocuktan 43'iinde (% 62)
ENBREL aldrklarr qahgmanrn 3 ayhk dcinemi srrasrnda (I. krsrm, agrk-etiketli) enfeksiyon ortaya
grkmrg ve l2-ay siireli agrk-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58 hastada, enfeksiyonlann
giddeti benzer bulunmugtur. Jtivenil idiyopatik artrit hastalarrndaki advers olaylann ttirleri ve
oranlan, romatoid artriti olan erigkin hastalarda ENBREL'le yiiriitiilen gahgmalarda gdriilenlere
benzerdir ve go[unlu[u hafif piddettedir. Bazr advers olaylar, 3 ay siireyle ENBREL alan 69 jtivenil
idiyopatik artrit hastasrnda,349 erigkin romatoid artrit hastasrna kryasla daha srk rapor edilmigtir.
Bu advers olaylar, baq alrrsr (hastalann o/ol9'unda, 1.7 olay / hasta yrh), bulantr (o/o9, 1.0 olay I
hasta yrlr), kann a[nsr (%19,0.74 olay / hasta yrh) ve kusma (oh13,0.74 olay / hasta yrh) olmugtur.
JiA olan 4-17
\-
JiA hastalarrnda yaprlan klinik gahgmalarda4 makrofaj aktivasyon sendrom vakasr rapor edilmigtir.
Pazarlama sonrasr kaynaklardan, ENBREL ile tedavi edilen JIA hastalannda IBH (inflamatuvar
barsak hastahfr) ve tiveit bildirimleri olmugtur. Bu bulgular gokaz sayrda hastada ilacrn kesilmesi
ile kaybolmug ve tekrar verilmesi ile yeniden ortaya grkmrgtrr (positive rechallenge).
Pediyatrik plak psiiriazisi olan pedivatrik hastalarda istenmeyen etkiler
4 ile 17 yaglan
arasmda
2ll
pediyatrik plak ps<iriazis hastasrnda yaprlan 48 hafta siireli bir
plak ps<iriazis hastalan igin daha dnce yaprlan
gahgmada raporlanan yan etkiler yetigkin
qahgmalarda gdriilenler ile benzerdir.
Siipheli advers reaksiyonlann raporlanmasr
Ruhsatlandrrma sonrasl giipheli ilag advers reaksiyonlarrnm raporlanmasr btiytik rinem tagrmakladr.
Raporlama yaprlmasr, ilacrn yarar / risk dengesinin stirekli olarak izlenmesine olanak sallar. Sa[hk
mesle[i mensuplannrn herhangi bir gi.ipheli advers reaksiyonu Tiirkiye Farmakovijilans Merkezi
(tunAVt)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800
314 00 08; faks: 03122183599)
4.9.
Doz aglml ve tedavisi
Romatoid artritli hastalar ile yaprlan klinik gahgmalarda doz-limitleyici toksisiteler saptanmamrftr.
De[erlendirilen en yiiksek doz seviyesi 32 mglmz olarak intraveniiz uygulanan yiikleme dozunu
takip eden, haftada iki kez 16 mglm2 subkutan olarak uygulanan dozdur. Bir romatoid artrit hastasr
yanlrqhkla kendine, 3 hafta boyunca haftada iki kez subkutan 62 mg ENBREL uygulamtq ve
herhangi bir istenmeyen etkiyle kargrlaqmamrgtrr.
Etanersept' in antidotu yoktur.
s. FARTVTAKOLOJiK oZnlliXr.nn
Etanersept, rekombinant DNA teknolojisi ile iiretilmig, insan tiimdr nekrotize edici fakt6r reseptdr
p75 (TNFMlp75) ve insan IgGl-Fc proteininin birleqtirilmesi ile elde edilen bir insan tiimcir
nekrotize edici faktdr reseptiir p75 -Fc fiizyon proteinidir.
5.1.
Farmakodinamikiizellikler
Farmakoterapdtik grup : Tiimrjr nekroz fakldrti-al fa (TNF-al fa)
ATC kodu: L04AB0I
t4
Etki mekanizmasr:
Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psdriazis vulgaris'te deri patolojisi,
biiyiik oranda TNF tarafindan kontrol edilen pro-inflamatuvar molekiiller aracrh[ryla dtizenlenir.
Etanersept etkisini, TNF'nin hiicre yiizeyindeki TNFR'lere baflanmasmr kompetitif olarak inhibe
ederek, biyolojik aktivitelerini yok edip, TNF'e ba[h geligen hticresel yanrtlannr dnleyerek
gtistermektedir. Aynca etanersept, TNF'nin diizenledifi veya diger molekiillerin (6me[in,
sitokinler, adhezyon molekiilleri veya proteinazlar) kontrol
etti[i biyolojik
yarutlan
da
depigtirebilmektedir.
Farmakodinamik etkiler:
Tiimrir nekrotize edici fakttir (TNF), romatoid artrite bagh inflamasyonda dominant sitokin iglevini
gortir. Psdriatik artritli hastalann sinovyalannda ve psririatik plaklarrnda da TNF miktarlarr
ytikselir. Ankilozan spondilitli hastalann sinovyal dokularrnda ve serumlarrnda da TNF miktarlan
yiikselir.
Psdriazis plaklarrndq psririatik lezyon gcirtilmeyen derideki seviyelerle kryaslandr[rnda T-hiicreleri
de dahil
inflamatuvar hiicrelerin infiltrasyonu, ps<iriatik lezyonlarda TNF seviyelerinin
yiikselmesine sebep olur.
ENBREL TNF'in kompetitif inhibitdrti olarak hiicre y;Jzeyi reseptrirlerine ba[lanmasmr engeller ve
biyoloj ik aktivitesini <inler.
TNF ve lenfotoksin iki ayn hticre yiizeyi reseptdrlerine baflanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir : 55
kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tiimdr nekrotize edici faktdr reseptdrleri (TNFR). iti fNpR
de, do[al olarak membrana ba[h ve gdztinen formdadrr.
TNF ve lenfotoksinlerin biyolojik aktiviteleri hiicre ytizeyindeki TNFR'lere gapraz bigimde
ba[lanmalan esaslna dayanrr. Etanersept gibi griziilen dimerik reseptrirler, monomerik reseptrirlere
kryasla TNF'ye daha yiiksek bir afinite gtisterirler ve kendi hiicre resept<irlerine ba[lanan TNF'nin
qok daha giiglti kompetitif inhibitrjrleridir. Bunlara ilaveten, dimerik resepttir yaprsrnda
immunoglobulinlerin Fc bdlgesinin fiizyon yaprlar olarak kullanrlmasr, etanersept'in serum
yanlanma dmriinti uzatmaktadrr.
Klinik etkililik ve siivenlilik
Bu btrliimde; romatoid artriti olan yetigkinlerdeki ddrt randomize kontrollii gahgmanrn, psririatik
artriti olan yetigkinlerdeki bir gahgmanrn, ankilozan spondiliti olan yetigkinlerdeki bir gahgmarun,
non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetigkinlerdeki bir gahgmarun, plak psciriazisi olan
yetigkinlerdeki dttrt gahgmanrn, liR ite ilgili iig gahgmanrn ve plak psdriazis olan pediatrik
hastalardaki bir gahgmanrn verileri sunulmaktadrr.
atoid artrit li y e tiS kin has t al ar
ENBREL'in etkilili[i randomize, gift ktir, plasebo kontrollii bir gahgmada de[erlendirilmigtir. Bu
galrgmada, en az bir ancak en fazla diirt hastahk modifiye edici antiromatizmal ilagla (DMARD'lar)
tedavisi bagansrz olmuq aktif romatoid artrit olan 234 yetigkin hasta deferlendirilmigtir. Altr ardrgrk
ay boyunca haftada iki kez subkutan olarak l0 mg veya 25 mg ENBREL veya plasebo
uygulanmrqtrr. Bu kontrollii gahgmanrn bulgulan, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanrt
kriterleri kullanrlarak romatoid artritteki yiizde iyileqme olarak ifade edilmigtir.
Rom
ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanrtlan, plasebo uygulanan
hastalardan daha yiiksek olmugtur (ACR 20: 3. ve 6. ayda srrasryla ENBREL Yo62 ve 7o59, plasebo
oh23 ve %l l; ACR 50: 3. ve 6. ayda srrasryla ENBREL o/o4l ve %40, plasebo o%8 ve o/o5; ACR20
ve ACR 50 yanrtlan igin tiim zamar. noklalannda plaseboya kargr ENBREL p<0.01).
l5
ENBREL alan olgulann yaklagrk yols'i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanrtt elde ederken, bu oran
plasebo kolunda Yo5'ten diigiik olmugtur. ENBREL alan hastalarda klinik yanrtlar genellikle tedavi
baqlangrcrndan I - 2 hafta sonra gdriiltir ve nerdeyse 3. ayda hep yanrt ahnrr. Doz yanrt orantrsalhfr
gdriilmtigtiir; 10 mg ile saflanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasrndadrr. ENBREL, hem ACR
kriterlerinde hem de sabah katrh[r gibi ACR yanrt kriterlerine dahil edilmeyen di[er romatoid artrit
hastahgr aktivite tilgtimlerinde plasebodan anlamh gekilde daha iyi bulunmugtur. Qahqma boyunca
3 ayda bir fonksiyon kaybr, aktiflik, ruhsal saghk, genel saghk durumu ve artritle iligkili saphk
durumu alt alanlannr iqeren bir Saghk De[erlendirme Anketi (HAQ) uygulanmrgtr. Kontrollere
kryasla ENBREL alan hastalarda 3. ve 6. aydatiim HAQ de[erleri iyilegmigtir.
ENBREL'in sonlandrnlmasr ardrndan artrit semptomlan genellikle bir ay iginde geri drinmiigttir.
Agrk etiketli gahgmalann sonuglan temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardmdan ENBREL
tedavisine tekrar baqlanmasr, tedaviye ara verilmeden ENBREL alan hastalarmkine benzer
yanrtlarla sonuglanmrgtrr. Agrk etiketli uzatma gahqmalarrnda, hastalar ara vermeden ENBREL
aldrklarrnda l0 yrla kadar devam eden stirekli yanrtlar gdriilmiigtiir.
v
Aktif romatoid artrit olan (hastahk stiresi <3 yrl), daha once hig metotreksat tedavisi almamrg 632
yetigkin hastada, primer sonlanrm noktasr olarak k<irlegtirilmig radyografik de[erlendirmelerin
kullanrldr[r randomize, aktif kontrollii bir gahgmada ENBREL'in etkililipi metotreksat ile
kargrlagturlmrgtrr. 24 aya kadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla l0 mg veya 25 mg dozlarda
ENBREL uygulanmrgtrr. Metotreksat dozlan, gahgmanrn ilk 8 haftasrnda 7.5 mg/haftadan 20
mglhaftaya arftrnlmrg ve 24 aya kadar devam etmigtir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta igindeki etki
baglangrcr dahil klinik iyilegme, iinceki gahgmalarda gcirtilene benzer olmug ve 24 aya kadar devam
etmigtir. Hastalar, ba5langrqta 1.4 ila 1.5 HAQ skorlan ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25
mg tedavisi 12 ayda belirgin iyileqme sa[lamrg, hastalann yaklagrk oh44'i normal bir HAQ skoruna
ulagmrgtrr (0.5'ten dilgilk). Bu fayda gahgmanrn 2. yrhnda devam etmigtir.
Bu gahqmada, yaprsal eklem hasarr radyografik olarak deferlendirilmig ve bilegenleri erozyon skoru
ve eklem arah[rnda daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)'nda defigiklik olarak ifade
edilmiqtir. Ellbilek ve ayak radyografileri baqlangrgta,6., 12. ve 24. aylarda degerlendirilmigtir. l0
mg ENBREL dozu, 25 mg doza kryasla yaprsal hasar tizerinde tutarh gekilde daha az etki
g6stermiqtir. ENBREL 25 mg hem 12 hem de 24 ayda erozyon skorlan agrsrndan metotreksata gdre
anlamh olarak tistiin olmuqtur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arasrnda TSS ve JSN'deki
farkhhklar istatistiksel olarak anlamh bulunmamrgtrr. Sonuglar aqa[rdaki gekilde gdsterilmektedir.
Radyografik Progresyon: <3 Yrl Siireyle RA olan Hastalarda ENBREL ile Metotreksatrn
Kargllagfirilmasl
24 ay
,U0
o
o
0!
6t
ud
r!
€g
la
Eroryonlar JStl
TSS Eroryonlar
E
I
UTX
Edorel 25 rag
"p < o05
16
Bagka bir aktif kontrollti, gift krir, randomize gahgmada1'6 ay ila 20 yrl siireyle (medyan 5 yrl) aktif
romatoid artriti olan, metotreksat drgrnda en az I DMARD'a yeterli yarut vermeyen 682 yetigkin
hastada tek bagrna ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek baqrna metotreksat (haftada bir kez 7.5 ila
20 mg, medyan doz 20 mg) ve eq zamanh baglanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonunun
klinik etkililik, giivenlilik ve radyografik progresyona etkisi kargrlagtrnlmrgtrr.
Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de
52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanrtlan ve DAS ile HAQ skorlarrndaki iyilegme
monoterapi grubundaki hastalardan anlamh qekilde daha yiiksek olmuqtur (bulgular aga[rdaki
ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kryasla
metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL igin belirgin avantajlar 24 ay sonra da gtizlenmigtir.
tabloda gtisterilmigtir).
12 Ayda Klinik Etkililik Bulgularr: 6 Ay ila 20 Yrl Siireyle RA Olan Hastalarda ENBREL,
Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL'in Karsrla5trnlmasl
Sonlanrm noktasr
Metotreksat
ENBREL
ENBREL + Metotreksat
(n:228\
(n:223\
(n:231)
%58.8
%36.4
%16.7
%65.5
%43.0
%22.0
Yo74.5t'*
Yo63.2t'*
Yo39.8t'*
52.Haftaskoru'
5.5
3.0
5.7
3.0
23r.*
Remisvon"
%14
%18
Baslangrc
1.7
1.7
1.8
52.Hafta
l.l
1.0
0.9r,'
ACR Yanrtlano
ACR 20
ACR 50
ACR 70
DAS
Baqlangrq skorub
5.5
y$7r,'
HAQ
a: Qalrgmada 12 ayrtamamlamayan hastalar yanlt vermeyenler olarak kabul edilmigtir.
b: Hastahk Aktivite Skoru (DAS) igin de[erler ortalamadrr.
c: Remisyon, DAS <1.6 olarak tanrmlanmrgtrr.
ikili kar$rla$trrma p-de[erleri: t ENBREL * metotreksat ile metotreksat kargrlagtrrmasr iqin p <
0.05 ve O ENBREL * metotreksat ile ENBREL karstlasttrmasr icin p < 0.05.
:
:
12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine giire ENBREL grubunda anlamlr
gekilde daha az olmug, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaglatmada her iki
monoterapiden anlamh gekilde daha iyi bulunmugtur (aga[rdaki gekle bakrnrz).
t7
Radyografik Progresyon: 6 Ay ila 20 Yrl Siireyle RA Olan Hastalarda ENBREL ,
Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL'in Kargtlagtrrrlmasl (12 Ayhk
Bulgular)
3.0
r----r
Metotreksat
I
Enhtd
IEnbrel
2.5
+ Metotreksat
2.0
)o.0
o
1.5
bo
1.0
l:12
r!
oo
c
r+
T-,,
0.5
0.0
o.rol
{.5
-0.fi1+
-os+l'i
-1.0
-TSS-
-Erozyonlar-
-JSN-
:
kargrlagtrrma p-de[erleri: * ENBREL ile metotreksat kargrlaqtrrmasr igin p <
t ENBREL * metotreksat ile metotreksat kargrlagtrrmasr igin p < 0.05 ve @:
ENBREL * metotreksat ile ENBREL kargrlagtrrmasr igin p < 0.05.
ikili
0.05,
:
ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kryasla metotreksatla kombinasyon
halinde ENBREL igin belirgin avantajlar 24 ay sonra da gtizlenmigtir. Benzer gekilde, metotreksat
monoterapisine kryasla ENBREL monoterapisi igin belirgin avantajlar 24 ay sonra da gdzlenmigtir.
bir nedenle gahgmadan aynlan ttim hastalarm progresyon gdsterdi[i kabul edilen bir
analizde, metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon olmayan
(TSS de[igimi S0.5) hastalann oranr, tek baSrna ENBREL ve tek baqrna metotreksat gruplanna
kryasla daha yiiksek olmugtur (srrasryla yo62, oh50 ve 0/o36; p<0.05). Tek bagrna ENBREL ve tek
Herhangi
ba;rna metotreksat arasrndaki fark da anlamh olmugtur (p<0.05). Qahgmada 24 ayhk tedaviyi
tamamlayrp progresyon g6riilmeyen hastalann oranlan strastyla o/o78,oh70 ve0/o6l bulunmugtur.
Psdriatik artritli yetiskin hastalar
ENBREL'in etkilili[i psdriatik artrit olan 205 hastada yaprlan randomize, gift-kiir, plasebo
kontrollii bir gahgmada deperlendirilmigtir. Hastalar l8-70 yaglart arastndadtr ve aktif psdriatik
artritin (23 gigmig eklem ve >3 hassas eklem) qu formlanndan en az birine sahiptirler: (l) distal
interfalangeal (DIP) tutulum; (2) poliartiki.iler artrit (romatoid nodiil yoklupu ve pstiriazis varh[r);
(3) mutilan artrit; (a) asimetrik pstiriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda aynca,
gapp2 cm hedef lezyon olarak nitelenen plak pstiriazis bulunmaktaydr. Hastalar daha tince NSAID
(%86), DMARD (%80) ve kortikosteroid (o/o24) tedavileri almtqttr. Halihazrrda metotreksat tedavisi
alan hastalar (>2 ay boyunca stabil) <25 mgihafta sabit dozda metotreksat tedavisine devam
edebildiler. 6 ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardaki
doz belirleme gahgmalan temelinde) ya da plasebo uygulanmtgtrr. Qift ktir gahgma sonunda hastalar
toplam 2 yrl siiren agrk etiketli vzatmagahgmasma girebilmigtir.
Klinik yanrtlar ACR 20, 50 ve 70 yanrfi elde eden hastalann yiizdesi ve Psdriatik Artrit Yanrt
Kriterlerinde (PsARC) iyilegme olan hastalann oranr geklinde ifade edilmigtir. Sonuglar a;a[tdaki
tabloda dzetlenmigtir.
l8
Plasebo Kontrollii Bir Cahsmada Ps0riatik
Artriti Olan Hastalann Yanrtlarr
Hastalarrn Yiizdesi
Ps6riatik Artrit Yanrtr
Plasebo
ENBREL
n=104
n:l0l
l5
l3
5gb
4
3go
4
37b
"
ACR 20
3Av
6Av
50b
ACR 50
3Av
6Ay
ACR 70
3Av
6Av
\-
ll
0
g'
I
PsARC
3Av
6Av
a: haftada
ikikez25 mg ENBREL
3l
72b
23
7ob
SC
b: p<0.001, ENBREL vs plasebo
c: p<0.01. ENBREL vs plasebo
ENBREL alan psdriatik artritli hastalar arasrnda, klinik yanrtlar ilk ziyaret zamantnda (4 hafta)
belirgin olmug ve 6 ay tedavi boyunca korunmugtur. ENBREL, hastahk aktivitesinin tiim dlgtimleri
agrsrndan plaseboya g<ire anlamh gekilde daha iyi olmug (p<0.001) ve yanrtlar eg zamanlt
metotreksat tedavisi olsun veya olmasrn, benzer bulunmugtur. Pstiriatik artrit olan hastalarda yaSam
kalitesi, HAQ fonksiyon kaybr indeksi kullanrlarak tiim zaman noktalannda de[erlendirilmigtir.
Fonksiyon kaybr indeksi skoru, plaseboya gtire, ENBREL ile tedavi uygulanan ps6riatik artritli
hastalarda tiim zaman noktalannda anlamlt qekilde dahafazla diizelmigtir (p<0.001).
Psririatik artrit gahgmasrnda radyografik de[igimler deperlendirilmigtir. Baqlangrgta ve 6., 12. ve 24.
el ve bileklerin
radyografileri ahnmrgtrr. 12. aydaki modifiye TSS aga[rdaki tabloda
sunulmaktadrr. Herhangi bir nedenle gahgmadan aynlan ttim hastalann progresyon giisterdi[i kabul
edilen bir analizde, ENBREL grubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS de[igimi S0.5) hastalann
oranr plasebo grubuna kryasla daha ytiksek olmuqtur (srrasryla o/o73 ve%47; p3.001). ENBREL'in
radyografik progresyon iizerindeki etkisi, ikinci yrl boyunca tedaviye devam eden hastalarda
korunmugtur. Poliartikiiler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasannda
ayda
yavaglama gtizlenmigtir.
Toplam Sharp Skorunda Baglangrca Gdre Ortalama (SE)
S[ire
12
Av
Yf!!!
DeCitllq
Plasebo
Etanersept
(n:104)
(n=l0l)
1.00 (0.29)
-0.03 (0.09)"
SE = standart hata
a: p=0.0001
ENBREL tedavisi, gift kdr ddnem boyunca fiziksel fonksiyonda iyilegme sa[lamrg ve bu yarar 2
yrla kadar siiren uzun ddnem tedavi boyunca korunmugtur.
Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psririatik arhopatili olan hastalardU
hastanrn incelenmesi nedeniyle ENBREL'in etkilili[i konusunda kanttlar yetersizdir.
u
saytda
l9
Psririatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanrlan bir gahgma yaptlmamrgtrr. Bu hasta
poptilasyonunda haftada bir doz igin etkililik kanttr, ankilozan spondilit olan hastalarda yaprlan
gahgmalarrn verilerine dayanmakladrr.
Ankilozan spondilitli yetiskin hastalar
ENBREL'in etkilili[i haftada iki kez 25 mg ENBREL ile plasebonun kargtla;ttnldr[r 3 randomize,
gift krir gahgmada delerlendirilmigtir. Toplam 401 hasta yer almrg, bu hastalarrn 203'ii ENBREL
ile tedavi edilmigtir. Bu gahgmalardan en bi.iytgiinde (n:277) 18-70 yaqlannda aktif ankilozan
spondiliti olan hastalar de[erlendirilmiqtir. Aktif AS; ortalama sabah katrhgr stiresi ve qiddeti igin
grirsel analog iilge[i (VAS) skorunun >30 olmasr ile birlikte aqafrdaki 3 parametreden en az ikisi
igin VAS skorlarmrn >30 olmasr geklinde tanrmlanmrgtrr: hasta global de[erlendirmesi, gece ve
toplam srrt a[nsr igin ortalama VAS skorlarr ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel indeksinde
(BASFI) l0 sorunun ortalamasr. DMARD, NSAID veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaglara
stabil dozlarda devam edebilmiqtir. Omurgasr tamamryla ankiloze olmug hastalar gahgma drgr
brrakrlmrgtrr. 138 hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkutan olarak 25 mg ENBREL
(romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme gahgmalan temelinde) veya plasebo uygulanmrgtrr.
Etkililigin primer iilgiitti (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global de[erlendirmesi, srrt a[nsr,
BASFI ve inflamasyon) en az 3'iinde >%o20 iyileSme olmasr ve di[er kriterde ktittilegme
olmamasrdrr. ASAS 50 ve 70 yarutlannda da srrasryla Yo50 ve %70 iyilegme olmast geklinde aynr
kriterler kullanrlmrgtrr.
Plaseboya kryasla, ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70'te, tedavi baglangrcrnt
izleyen 2hafta kadar erken dtinemde iyilegme ile sonuglanmrgttr.
Plasebo Kontrollii Bir Qahgmada Ankilozan Spondiliti Olan Hastalann Yanrtlarl
Hastalann Ytzdesi
ENBREL
Ankilozan Spondilit Yanrtr
Plasebo
N:139
N:138
ASAS 20
2hafta
3ay
6av
22
46u
27
60"
23
58n
7
24^
ASAS 50
2hafta
3ay
6av
l3
45'
l0
42^
ASAS 70
2hafta
3ay
6ay
a: p<0.001,
2
120
7
2gb
5
zgb
ENBREL vs plasebo
b: p:6.60r, ENBREL vs plasebo
ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasrnda, klinik yanrtlar ilk vizit zamantnda (2 hafta)
belirgin olmug ve tedavinin 6 ayr boyunca korunmugtur. Yamtlar, baglangrgta ek tedavi alan veya
almayan hastalarda benzer olmuqtur.
Ankilozan spondilitle ilgili daha ki.igiik 2 qahgmada benzer bulgular elde edilmigtir.
Ddrdiincii gahgma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yaprlan gift kdr, plasebo kontrollii
gahqmada, haftada bir uygulanan 50 mg ENBREL ile haftada iki kez uygulanan 25 mg
ENBREL'in giivenlilipi ve etkililili karqrla5trnlmrqtrr. Haftada bir 50 mg ve haftada iki 25 mg
rejimlerin gtivenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuqtur.
bir
20
N on-r adyo grafi k
aks iye
I spondi I oartr it li ye ti S kinl er
Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL'in etkilili[i; l2 haftahk,
randomize, gift kdr, plasebo kontrollti bir gahgmada de[erlendirilmigtir. Qahqmada aksiyel
spondiloartritin ASAS srnrflandrrma kriterlerini kargrlayan ancak AS igin modifiye New York
kriterlerini kargrlamayan 2l 5 yetigkin (modifiye ITT - intent to treat) nr-AxSpA ( I 8-49 yag) hastast
de[erlendirildi. Hastalann aynca iki veya daha fazla NSAii'a yetersiz yanltl veya intoleranst
olmasr gerekliydi. Qift-k<ir periyod srrasrnda hastalar l2 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50
mg veya plasebo aldrlar. Primer etkililik ttlqiitti (ASAS 40); dttrt ASAS kriterinden en az iiqtinde
Yo4}'lrk bir iyilegme ve kalan bir kriterde de ktitiilegme olmamastydr. Baglangrgtave 12. haftada
inflamasyonu deperlendirmek igin sakroiliak eklem ve omurganln MRI sonuglan incelenmigtir.
Qift-kdr periyodu; tiim hastalann ek 92 haftaya kadar haftahk 50 mg ENBREL aldrklan bir agrk
etiketli dcinem takip etmiqtir.
ENBREL ile tedavi, plasebo ile karqrlaqtrnldr[rnda ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 516'da
istatistiksel olarak anlamh iyilegme ile sonuglanmrgtrr. Aynca ASAS krsmi remisyon ve BASDAI
50 igin de belirgin iyilegme g<izlenmigtir. 12.hafta sonuglan aqalrdaki tabloda gtisterilmigtir.
Plasebo kontrollii nr-AxSpA qahgmasrnda
tizdesi
etkililik cevabr: Sonlantm noklalanna
12. haftada gift-ktir klinik
ulagan hastalann
ENBREL
N:103 ila 105*
ASAS**40
BASDAI:t**50
*Bazr hastalar tiim sonlantm noklalan igin tam veri saplamam$tlr.
* *ASAS : Uluslararasr Spondiloartrit De[erlendirme Toplulu[u
**'t'. BASDAI : Bath Ankilozan Spondilit Hastahk Aktivite indeksi
a: p<0.001, b:<0.01 ve c:<0.05, strastyla ENBREL ile plasebo arasmda
12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem igin MRI ile dlqiilen SPARCC (Kanada
Spondiloartrit Aragtrrma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlt bir iyileqme olmugtur.
Baglangrca g6re uyarlanm6 ortalama de[igim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3.8 (n:95),
plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0.8 (n:105) olmuqtur (p<0.001).
ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel indeksi), EuroQol 5D Genel Saphk
Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bilegen Skorunu da igeren saphkla iligkili yatam kalitesi ve
fiziksel fonksiyon deferlendirmelerinin go[unda plasebo ile karqrlaqtrrrldr[rnda ba5langrgtan 12.
haftaya kadar istatistiksel olarak anlamh derecede daha yiiksek iyilegme giistermigtir.
ENBREL alan nr-AxSpA hastalan arasrnda klinik yanrtlar; ilk ziyaret (2 hafta) strastnda belirgindir
ve24haftahk tedavi boyunca devam etmigtir.
P lak ps 6r iaz i s I i ye tiS kin has
talar
Hedef poptilasyonda "tedaviye yanlt vermeyen" hastalar; yetersiz yantt olmastyla (PASI<50 veya
PGA iyiden az) veyatedavi alrrken hastahprn ktitiilegmesiyle ve iig majdr sistemik tedavinin en az
her biriyle yanrt deferlendirilecek kadar uzun siire yeterli doz uygulanan hastalar ile tantmlanrr.
2l
Orta ila giddetli psiiriazis olan (di[er sistemik tedavilere yanrt veren) hastalarda di[er sistemik
tedavilere kargr ENBREL'in etkililipi, do[rudan kargrlaqtrrmah qahgmalarda de[erlendirilmemiqtir.
Bunun yerine, ENBREL'in giivenlili[i ve etkilili[i randomize, gift kiir, plasebo kontrollii dtirt
gahgmada de[erlendirilmigtir. Bu diirt gahgmanln tiimiinde primer etkililik sonlantm noktast, her
tedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Ps<iriazis Alan ve $iddet indeksi skorunda ba5langrca
gore en azoh75 iyilegme) yarutlna ulagan hastalann orant olmugtur.
1. Qahgma, viicut yiizeyi alanrrun >o/ol0'unu kapsayan aklif ancak klinik agrdan stabil plak
ps<iriazisi olan >18 yagrndaki hastalarda yaprlan bir Faz 2 gahqmadrr. I 12 hasta, 24 hafta boyunca
haftada iki kez 25 ngENBREL (n:57) veya plasebo (n:55) almak iizere randomize edilmigtir.
2. Qahgmada, l. gahqmayla aynr dahil etme kriterleri kullanrlarak ve tarama strastnda minimum
PASI skorunun l0 olmasr kriteri eklenerek, kronik plak ps<iriazisi olan 652 hasta
deferlendirilmigtir. ENBREL, 6 ardrqrk ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mg veya
haftada iki 50 mg dozlarda uygulanmrgtrr. Qift krir tedavi dtineminin ilk l2 haftast boyunca hastalar
plasebo veya yukarrdaki iig ENBREL dozundan birini almrqtrr. 12 haftahk tedaviden sonra plasebo
grubundaki hastalar korlegtirilmig ENBREL tedavisine (haftada iki kez 25 mg) baglamrgtrr; aktif
tedavi gruplarrndaki hastalar ise baglangrgta randomize edilen dozla 24. haftaya kadar devam
etmigtir.
3. Qahgmada 583 hasta de[erlendirilmiq ve 2. gahgmayla aynr dahil etme kriterleri kullanrlmtgttr.
Bu galrqmadaki hastalar 12hafta boyunca haftada iki kez 25 mgveya 50 mg ENBREL veya plasebo
almrqtrr ve ardrndan tiim hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada iki kez agrk etiketli 25 mg
ENBRELalmrgtrr.
4. Qahgmada 142 hasta de[erlendirilmig, 2. ve 3. gahgmayla aynr dahil etme kriterleri kullanrlmrqtrr.
Bu galrgmadaki hastalar 12hafta boyunca haftada bir kez 50 mg ENBREL veya plasebo almtgtr ve
ardrndan tiim hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez agrk etiketli 50 mg ENBREL almrgtr.
l.
Qalrgmada, plasebo verilen gruba (%2) kryasla ENBREL tedavisi uygulanan grupta (%30)
anlamh qekilde daha ytiksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yamtr elde etmigtir (p<0.0001). 24.
haftada, ENBREL tedavi grubundaki hastalarn %o56'sr PASI 75 yanrtlna ulaqtrken, plasebo
uygulanan hastalarda bu oran %5 olmugtur. 2., 3. ve 4. gahgmalarm rinemli bulgulan aga[rda
gtisterilmigtir.
2.. 3. ve 4.
Yanrt
(n
Cah$malarda Psiiriazisli Hastalann Yanrtlarl
n:
PASI 50
166
ENBREL
ENBREL
50 mg
25 mg
50 mg
BIW
BIW
BIW
n:162
12 hafta
58+
34*
J4*
4. Cahsma
ENBREL
25 mg
50 mg
Plasebo
BIW
t4
5
Plasebo
25 mg
12 hafta
PASI 75
DSGA",
temiz veya
L Cahsma
2. Cahsma
Plasebo
cw
ow
n=90
46 n:96
24haftz" 12 hafta 24 hafta 12 hafta 12hafta 12hafta I 2 hafta 12 hafta 24hafta^
64*
J
77*
9
59*
77
70
74*
I
14*
38*
49*
44
49*
59
39*
54
57*
39*
49*
55
39
n= 162 n=
164
r=
164
n=
193
n=
196
n:196 n=
neredeyse
temiz
+p 30.0001, plaseboya kryasla
a.2. ve 4. galrqmalarda, baSlangrgtaki plasebo grubunun 13. haftadan Z4.haftayakadar haftada bir kez ENBREL 25 mg
BIW veya 50 mg almaya baglamasr nedeniyle 24.haftada plaseboyla istatistiksel kargrla5trrma yaprlmamrqtrr.
b. Dermatolog Statik Global Defierlendirmesi. Temiz veya neredeyse temiz, 0 ila 5 defierli bir dlgekte 0 veya I olarak
tanlmlanmlstlr.
ENBREL alan plak psdriazisli hastalar arasrndq plaseboya gdre anlamh yanttlar ilk vizit zamantnda
(2hafta) belirgin olmuq ve 24haftalktedavi boyunca korunmuqtur.
22
2. Qalrgma, en az Yo50 PASI yanltrna ulagan hastalann 24. haftada tedavi kesildiklen sonra da
grizlendili ilagsrz bir ddnem igermigtir. Hastalar, rebound olugumu (PASI baglangrcrn >%150'si) ve
niikse (baglangrq ve 24. hafta arasrnda elde edilen iyilegmenin en az yansrnrn kaybt olarak
tanrmlanmrgtrr) kadar gegen siire agrsrndan tedavisiz drinemde gdzlenmigtir. ilagsrz ddnem
srrasrnda, hastahk ntiksi.ine kadar gegen medyan siire 3 ay olmak tizere, psiiriazis semptomlart
agamah olarak tekrar belirmigtir. Hastahk rebound alevlenmesi ve psdriazis ile iligkili ciddi advers
olaylar grizlenmemigtir. Baqlangrgta tedaviye yanrt veren hastalarda ENBREL ile tekrar tedavinin
yarannl destekleyen kanrtlar vardtr.
3. Qalrgmada, baqlangrgta haftada iki kez 50 mg'ye randomize edilen ve 12.haftada ENBREL dozu
haftada
iki kez 25 mg'ye azaltian
hastalann bi.iyiik bcjliimii (%77), 36. haftaya kadar PASI 75
iki kez 25 mg alan hastalann PASI 75 yanftr 12. ve
yanrtrnr korumugtur. Qahgma boyunca haftada
36. haftalar arasrnda iyileqmeyi stirdtirmiigttir.
4. Qalrgmadq ENBREL tedavisi uygulanan grupta 12.haftada PASI 75 olan hastalann oranr (%38),
plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yiiksek olmugtur (p<0.0001). Qahgma boyunca haftada bir
kez 50 mg alan hastalarda etkililik yanrtlan artmayt siirdiirmiiq, 24.haftada hastalarrn %71'i PASI
75 yanrtrna ulagmtgtrr.
ENBREL'in kesintisiz verildi[i uzun ddnem (34 ay) agrk etiketli gahqmalarda, klinik yanrtlar
korunmug ve giivenlilik krsa ddnem gahgmalarla benzer olmugtur.
Klinik gahgma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz segenefinin (arahkh veya siirekli)
belirlenmesinde yardrmcr olacak, hastahpa iligkin bir baqlangrq <izelli[i ortaya koymamrgtr. Sonug
olarak, arahkh veya siirekli tedavi uygulama tercihi, hekimin karanna ve hastanln bireysel
ihtiyaglanna dayah olmahdrr.
ENB REL' e karSt antikorlar
Etanersept'e karqr antikorlar, etanersept ile tedavi uygulanan bazr olgularrn serumunda saptanmtqttr.
Bu antikorlann tiimti non-nritralizandrr ve genellikle gegicidir. Antikor geligimi ve klinik yanrt veya
advers olaylar arasrnda iligki gtirtinmemektedir.
Klinik gahgmalarda onaylanmrq etanersept dozlanyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda antioh6'sr, psiiriatik
etanersept antikorlannm kiimtilatif oranlan; romatoid artritli olgulann yaklagrk
o/o7'si,
pediyatrik
psiiriazisli
olgulann
artritli olgularnohT.5'i, ankilozan spondilitli olgulann %o2'si,
jiivenil
qeklinde
bulunmugtur.
idiyopatik artritli olgularn%o3'ij
psdriazisli olgularrn %o9.7'si ve
Uzun drinem gahgmalarda (3.5 yrla kadar) etanersepte kargr antikor geliqen olgularm orant,
beklendifi izere zaman iginde artmaktadrr. Bununla birlikte, her deperlendirme noktasmda
saptanan antikorlann insidansr, gegici yaprlan nedeniyle, tipik gekilde romatoid artrit olgularrnln ve
psririazis olgulanntn %7'sinden azr geklindedir.
Hastalann 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldrfr bir uzun ddnem psdriazis gahgmasmda,
her deferlendirme noktasmda g<izlenen antikorlann insidansr yaklagrk %9 olmugtur.
23
Pediyatrik popillasyon
JiA'h pediyatrik hastalar
ENBREL'in giivenlili[i ve etkililili, farkh jiivenil idiyopatik artrit baqlangrg tipleri olan (poliartrit,
oligoartrit, sistemik ba;langrgh) poliartiki.iler jtivenil idiyopatik artrit hastasr 69 gocukta yaprlan iki
btiliimlii bir gahgmada deferlendirilmigtir. 4 ila 17 ya5larr arasrnda, metotreksata refrakter ya da
toleransr olmayan, orta ila giddetli aktif poliartikiiler jiivenil idiyopatik artrit hastalarr dahil edilmig;
hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar ilag ve/veya prednizon (<0.2 mgkg/giin veya
maksimum l0 mg) almaya devam etmiqtir. Birinci b<iliimde btittin hastalar haftada iki defa
subkutan olarak 0.4 mg/kg (tek dozda maksimum 25 mg) ENBREL almr;ilr. ikinci bdli.imde 90.
giinde klinik yanril olan hastalar ENBREL'de devam etmeye ya da dtirt ay boyunca plasebo
tedavisine randomize edilmig ve hastahk alevlenmesi igin de[erlendirilmigtir. Yanrtlar; aktif eklem
saylsl, hareket krsrtlanmasr, hekim ve hasta/ebeveyn global de[erlendirmeleri, fonksiyonel
defierlendirme ve eritrosit sedimantasyon hrzr (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altr tanesinden en
az iigiinde >%30 iyileqme ve alfi tanesinden en fazla birinde >%30 kdtiilegme olarak tantmlanan
ACR Pedi30 (DOI) kullanrlarak de[erlendirilmigtir. Hastahk alevlenmesi; altr JRA temel
kriterinden tigi.inde >%30 k6tiile$me ve altr JRA temel kriterinden en fazla birinde >%30 iyilegme
ve minimum iki aktif eklem olarak tanrmlanmtgttr.
L b<iliimiinde 69 hastadan 5l'i (%74) klinik yantt gostermig ve 2. btili.ime devam
etmigtir. ikinci bttliimde ENBREL'e devam eden 25 hastadan 6'sr, (Yo24) hastahk alevlenmesi
gegirmigtir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada20'dir (%77) (p:0.007). ikinci b<jliimtin
Qahgmanrn
ba;langrcrndan itibaren alevlenmeye kadar olan medyan siire ENBREL alan hastalarda2l l6 gtin ve
plasebo alan hastalarda 28 giindtr. 90 gtinde klinik yanrt veren ve galtgmanrn 2. b<iliimiine gegen
hastalardan, ENBREL alan bir krsrm hasta 3. aydan 7. aya kadar iyilegme gcistermeye devam
etmigken, plasebo alan hastalarda herhangi bir iyilegme gdzlenmemigtir.
Bir agrk etiketli giivenlilik uzatma gahgmasrnd4 yukarrdaki qahqmadan 58 pediyatrik hasta (kayrt
anrnda 4 yaqrndan itibaren) l0 yrla kadar ENBREL kullanrmrna devam etmiqtir. Uzun drinem
kullanrm ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonlann oranmda arttg olmamtgttr.
39'u2 ila 3 yaglarrnda olan jiivenil idiyopatik artritli2 ila l8 yaqlarrndaki 594 gocu[a iligkin kaytt
kiitiigiinde ENBREL monoterapisinin (n:103), ENBREL arir, metotreksafin (n:29$ veya
metotreksat monoterapisinin (n:197) uzun dtinem giivenlilifi de[erlendirilmiqtir. Genel olarak, tek
bagrna metotreksata kryasla ENBREL uygulanan hastalarda enfeksiyonlar daha yaygln
bildirilmigtir (Yo2'ye karqr %3.8) ve ENBREL kullanrmryla iligkili enfeksiyonlar daha piddetli
olmuqtur.
Di[er bir aqrk etiketli, tek kollu gahgmadq 60 yaygrn oligoartrit hastasr (15 hasta 2 ile 4 yaS
arasrnda, 23 hasta 5 ile 1l ya5 arasrnd422hasta 12 ile 17 yag arasmda),38 entezit iligkili artrit
hastasr (12 ile 17 ya; arasrnda) ve 29 pstiriatik artrit hastasr (12 ile 17 ya1 arastnda) 12 hafta
boyunca haftada bir kez uygulanan 0.8 mglkg dozuyla (bir dozda maksimum 50 mg) tedavi
lie att tipinde, hastalarrn go[unlu[u ACR Pedi 30 kriterini karqtlamrg ve hassas
eklem sayrsr ve hekim global degerlendirmeleri gibi sekonder sonlantm noktalannda klinik iyilegme
g<istermiqtir. Gtivenlilik profili diper JiA gahqmalannda gdzlemlenen ile uyumludur.
edilmigtir. Her bir
ENBREL tedavisi baSladrktan sonraki 3 ay boyunca yanrt vermemiq JiA hastalarmda devamh
ENBREL tedavisinin etkilerinin de[erlendirilmesi igin qahgmalar yaprlmamtgtr. Ayrtca JIA olan
hastalarda uzun drinem kullanrmrn ardrndan, iinerilen ENBREL dozunun sonlandrtlmaslnln veya
azaltrlmasrnrn etkilerini de[erlendirmek igin gahgmalar yaptlmamrgtrr.
24
Plak psoriazisli pediyatrik hastalar
etkilili[i, ortaila giddetli plak pstiriazisli (vticut yijzeyi alanrntn >0%10'unu kapsayan
sPGA skoru )3 ve PASI >12 qeklinde tanrmlanmrqtrr) 4 ila l7 yaqlanndaki 2l I pediyatrik hastada
ENBREL'in
yaprlan randomize, gift k<ir, plasebo kontrollii bir gahqmada deferlendirilmigtir. Uygun hastalar
fototerapi veya sistemik tedavi iiyki.isii veya topikal tedaviyle yetersiz kontrolti olan hastalardr.
Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0.8 mg/kg (50 mg'ye kadar) veya plasebo
almrgtrr. 12.haftadu plaseboya randomize edilen hastalara ktyasla ENBREL tedavisine randomize
edilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanrtr (tirn. PASI 75) g<izlenmigtir.
12 Haftada Pediyatrik Plak Pstiriazis Sonuglart
ENBREL Haftada Bir Kez 0.8
PASI 75, n (%)
PASI 50, n (%)
sPGA "temiz" veya "neredeyse temiz", n
mgkg
Plasebo
(N=106)
N=105)
60 (o 57\^
79 f/o75\^
56 (o/o53)'
24 e/,23\
n e/oll)
t4 (%13)
(o/"\
Krsaltma: sPGA
-
statik Hekim Global Defierlendirmesi
a. olasebova karsr p<0.0001
12 haftahk gift k<ir tedavi ddneminden sonra, ttim hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez
ENBREL 0.8 mglkg (50 mg'ye kadar) almrqfir. Agrk etiketli dtinem boyunca gcizlenen yanrtlar, gift
kdr d<inemde gdzlenene benzer olmugtur.
Haftada bir kez ENBREL 0.8 mg/kg'nin (50 mg'ye kadar) uzun diinem gtivenlilifi ve etkilili[i,
yukarrda agrklanan 48 haftahk gahgmadan sonra 2 yrla kadar plak ps<iriazis olan 181 pediyatrik
hastada agrk etiketli bir uzanfi gahqmasrnda de[erlendirilmiqtir. ENBREL ile uzun ddnem
deneyimler genellikle orijinal 48 haftahk gahqmaya benzer olmuqtur ve herhangi bir yeni gtivenlilik
bulgusu ortaya koymamt gtrr.
5.2.
Farmakokinetiktizellikler
Emilim:
Etanersept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaS absorbe olur,
o/o
7 6' dt maks imum konsantrasyona ulaqrr. Mutlak biyoyararlan tmr
tek dozda 48 saat iginde
DaErhm:
Haftada iki defa alman dozda beklenen sabit konsantrasyonlan tek doz altmmda gcizlenenden iki kat
fazla olur. 25 mg'hk tek doz ENBREL sa[hkh gdniilliilere s.c. olarak uygulandr[rnda, ortalama
maksimum serum konsantrasyonlan 1.65 + 0.66 pglml ve e[ri altrndaki alan da 235 + 96.6
pg.saat/ml olarak saptanmtgtr.
Bivotransformasyon:
Etanersept metabolizmasrnr inceleyen raporlanmrg farmakokinetik gahgmalar bulunmamaktadtr.
Etanersept'in TNF'e ba[landrktan sonra bilegipin, aminoasit geri dtingiisii veya safra ve idrar yolu
eliminasyonu ile olmak iizere peptid ve amino asit yolu ile metabolize oldu[u diigiiniilmektedir.
25
Eliminasyon:
Etanersept vticuttan yavag yavat itrah edilir. Yanlanma timrti, yaklaqrk 70 saattir. Romatoid artritli
hastalarda klerens hrzl 0.066 litre/saat olup bu de[er klerens hrzr 0.ll litre/saat olan sa[hkh
bireylerden daha dtigtiktiir. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psdriazis hastalannda
ENBREL'in farmakokinetik dzellikleri benzerdir. Kararh durumda ortalama serum konsantrasyon
profillerinin, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan ve haftada iki kere 25 mg ENBREL
uygulanan romatoid artrit hastalannda kargrlaqtrnlabilir oldu[u gdrtilmiigtiir I strasryla, C*a.' (2.4
mg/l ve 2.6 mg/l).C^i" (1.2 mgll ve 1.4 mg/l) ve ktsmi EAA (297 mgh/l ve 316 mgh/l) l.
DoErusalhk/DoErusal olmavan durum:
Doz oransalh[r de[erlendirilmemigtir, ancak doz arahgr boyunca klerenste belirgin doygunluk
bulunmamaktadrr.
Hastalardaki karakteristik iizellikler
Bribrek vetmezliEi:
Hastalara ve griniilliilere radyoaktif igaretli etanersept uygulandr[rnda idrardan radyoaktivitenin
itrah olduEu saptanmaslna ra[men akut bdbrek yetersizli[inde etanersept dozunda bir birikme
oldu[u saptanmam$tlr. Btibrek yetersizlipinde 6zel bir doz ayan yaprlmastna gerek yoktur.
KaraciEer vetmezliEi:
Akut karaci[er yetersizlipinde artmrg etanersept konsantrasyonlan
saptanmamr$ttr. Karacifer
yetersizli[inde tizel bir doz ayan yaprlmasma gerek yoktur.
Geriyatrik poptlasvon:
Etanersept'in klerens ve serum konsantrasyonlan agstndan 65
hastalar arasrnda herhangi bir fark saptanmamtgttr.
-
87 yaS grubu ile 65 yaqrn altrndaki
Pedivatrik poptilasvon
JiA'h
hastalar:
ENBREL ile yiirtitiilen bir poliartikiiler jiivenil idiyopatik artrit gahqmasrnda, 69 hastaya (a-17 ya;
arasr) 3 ay siireyle haftada iki kez 0.4 mg ENBREL /kg uygulanmrgtr. Serum konsantrasyon
profilleri, erigkin romatoid artrit hastalarrnda gdriilenlere benzer bulunmugtur. En ktigiik yag
grubundaki gocuklarda (4 yq) klerens, daha biiytik qocuklara (12 ya$) ve eriqkinlere kryasla
azalmrgtr. Doz simtlasyonu, daha btiyiik gocuklarda (10-17 yaq arasr) serum diizeylerinin
erigkinlere yakrn olaca[rnr, buna karqrhk kiigi.ik gocuklarda dnemli dlgiide daha diigiik dtizeyler
g<iriilece[ini dtiqiindiirmektedir.
Plak psdriazisli pediyatrik hastalar
Pediyatrik plak psiiriazisli (4-17 yaq arasrnda) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0.8 mg/kg
(haftada maksimum 50 mg) uygulanmrgtrr. Ortalama serum konsantrasyonlan 72., 24. ve 48.
haftalarda 1.6 ila 2.1 mcglml arasrndadrr. Serum konsantrasyonlan, JiA'lt hastalarda (haftada
maksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0.4 mg/kg etanersept alan) gtiriilenlere benzer
bulunmugtur. Bu serum konsantrasyonlan, haftada 2 kez 25 mg etanersept alan eriqkin plak
psdriazis hastalartnda gtiriilenlere benzer bulunmuqtur.
Farmakokinetik agrdan kadm ve erkek arasmda bir fark yoktur.
Metotreksat etanersept'in farmakokineti[ini etkilemez. ENBREL'in metotreksat'tn insandaki
farmakokinetifine ve giivenilirlipine etki edip etmedigi hentz kesin olarak belirlenmemiqtir.
26
5.3.
Klinik iincesi giivenlilik verileri
ENBREL ile yaprlan toksikolojik gahgmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi
saptanmamrgtrr. ENBREL in vitro ve in vivo gahgmalann sonuglarrna gore genototoksik delildir.
Kemirgenlerde ndtralize edici antikorlarrn geligmesi nedeni ile karsinojenite gahgmalan ile standart
do[urganhk ve postnatal toksisite de[erlendirmeleri yaprlamaml$tlr.
2000 mg/kg tek subkutan veya 1000 mg/kg tek intravendzdozu takiben fare ve stganlarda ENBREL
letalite ve dikkate deler toksisite belirtileri indtklememigtir. Cynomolgus maymunlanna, haftada
iki kez, birbirini takip eden 4 veya26haftU insanlarda dnerilen doz olan 25 mg'dan 27 kattan daha
fazla EAA-temelli serum konsantrasyonlarr veren dozda (15 mg&g) subkutan ENBREL
uygulamasr doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi gdstermemigtir.
6. FARMASoTiT oZrlliruBn
6.1.
Yardrmcr maddelerin listesi
Sukroz
Sodyum klortir
L-arj inin hidrokloriir
Sodyum fosfat monobazik dihidrat
Sodyum fosfat dibazik dihidrat
Enjeksiyonluk su
6.2.
Geqimsizlikler
Gegimsizlik gahgmalarr yaprlmadrlrndan
bu iiriin
baqka trbbi
[riinler ile
karrgtrnlarak
ahnmamahdr.
6.3.
Raf
iimrii
ENBREL'in raf cimrii, 2-8
6.4.
0C
saklama kogullarrnda 30 aydrr.
Saklamaya yiinelik iizel tedbirler
2-80 C 'de (buzdolabrnda) saklanmaltdtr. Dondurulmamaltdr.
ENBREL
ENBREL 250C'nin altrndaki srcakhklarda bir sefere mahsus olmak izere 4 haftaya kadar
saklanabilir ancak tekrar buzdolabrna konmamahdrr. Buzdolabtndan grkartlan tirtin 4 hafta
igerisinde kullanrlmadr[r takdirde atrlmaltdr.
Enjektdrleri rgrktan korumak igin orijinal kutusunda saklayrnrz.
6.5.
Ambalajrn Niteli[i ve igerili
Paslanmaz gelik ipne, dogal kauguk ipne muhafazasr ve plastik pompa ile birlikte qeffaf Tip
I
cam
enjekrtir. ENBREL 4, 8 veya 24 kullanrma hazr enjektrirliik ambalajlarda ve 4, 8 veya 24 adet
alkollii ped ile birlikte sunulur. i[ne muhafazasr dolal kauguk (lateks) igerir.
6.6. Begeri Trbbi Uriinden Arta Kalan Maddelerin imhasr ve Difier Ozel Ontemler
Enjeksiyon rincesi, tek kullanrmhk ENBREL kullanrma hazrr enjekttirtn oda srcaklt[tna ulagmast
igin (yaklagrk l5-30 dakika) beklenir. Bu srrada i[ne muhafazast gkanlmamahdtr. Qdzelti berrak
ile hafif opalesan arasr, renksiz veya soluk sarr renkte olmaltdrr ve kiigtik geffaf veya beyaz renkte
protein partikiilleri igerebilir.
Kullanrlmamrg olan tiriinler ya da atrk materyaller "Trbbi Atrklarrn Kontrolti Y0netmeli[i" ve
"Ambalaj ve Ambalaj Atrklannrn Kontrolii Yrinetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.
27
q
7. RUHSATSAHiBi
Pfizer PFE itaglarr A.$. Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortakoy-iSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI
20tsl7t
g. it,r nurrS,lT
TARiHi/RUHSAT YENiLEME TARiHi
Ruhsat tarihi: 04.02.20 I 5
Ruhsat yenileme tarihi:
10.
KUB'UN YENiLENME TARiHi
28