HIF PROLİL HİDROKSİLAZ BASKILAMA NİTELİĞİ GÖSTEREN

1
Tarifname
HIF PROLĠL HĠDROKSĠLAZ BASKILAMA NĠTELĠĞĠ GÖSTEREN BĠLEġENLER
ĠÇEREN BĠR KOMPOZĠSYON VE BU KOMPOZĠSYONUN ADJUVAN KANSER
TERAPĠSĠ OLARAK KULLANIMI
5
Teknik Alan
Buluş, HIF prolil hidroksilaz baskılamaya ve adjuvan kanser terapisine yönelik
oluşturulmuş bir kompozisyon ile ilgilidir.
10
Tekniğin Bilinen Durumu
Günümüzde, HIF-α Stabilizerleri, prolil hidroksilaz inhibitörleridir. HIF; heterodimerik
transkripsiyon faktörüdür. HIF-β yapısal olarak mevcutken, HIF-α oksijen bağımlı
ayarlanır. HIF-α normal oksijen konsantrasyonlarında
15
prolil hidroksilaz tarafından
prolil rezidülerinin hidroksilasyonu yolu ile baskılanır, hipokside aktive olur. Prolil
hidroksilaz inhibitörleri, hipoksiyi taklit ederek,
HIF-α konsantrasyonunu artırır ve
EPO gen sunusunun artışına yol açar.
Mevcut teknikte yer alan, EP2044005B1 no'lu, " C07C 235/60 " tasnif sınıflı ve " Prolil
hidroksilaz inhibitörleri ve kullanım yöntemleri " başlıklı buluş, bazı açılardan, HIF-1a
20
prolil hidroksilaz inhibitör bileşikleri ve bunların farmasöfik açıdan kabul edilebilir
tuzlarına, HIF-1a prolil hidroksilaz inhibitör bileşiklerini içeren bileşimlere ve bunların,
diğerlerinin yanı sıra, Periferik damar hastalığı (PVD), Koroner arter hastalığı (CAD),
kalp yetmezliği, iskemi ve anemi tedavisi veya kontrolünde kullanımına ilişkindir.
Yine, EP2285375B1 no'lu, ve " Hif propilhidroksilaz inhibitörleri olarak spiroazaindol
25
bileşikleri " başlıklı buluş, anemi ve benzeri durumları tedavi etmek üzere HIF prolil
hidroksilaz inhibitörleri olarak faydalı olan spiroazaindol bileşikler ile ilgilidir.
Yine, EP1877396B1 no'lu, ve " Kardiyovasküler ve hematolojik hastalıkların
tedavisine yönelik spesifik hif-prolil-4-hidroksilaz inhibitörleri olarak 4-(piridin-3-il)-2(piridin-2-il)-1,2-dihidro-3h-pirazol-3-on türevleri " başlıklı buluş, hastalıkların, özellikle
30
kardiyovasküler ve hematolojik hastalıkların tedavisinde kullanılabilen yeni bileşiklerin
temin edilmesidir. Mevcut buluşta, spesifik HIF-prolil-4-hidroksilaz inhibitörleri olarak
2
hareket eden ve bu spesifik in vivo etki mekanizması nedeniyle eritropoietin gibi HIF
hedef genlerini ve parenteral veya oral uygulamadan sonra bu şekilde üretilen
eritropoiez gibi biyolojik süreçleri indükleyen bileşikler tarif edilmektedir. Mevcut
buluş, (I) genel formülüne sahip bileşiklerle ilgili olup, burada A, CH veya N'yi ifade
5
eder; R1, (C1-C6)alkil, triflorometil, halojen, siyano, nitro, hidroksi, (Cı-C6)-alkoksi,
amino, (C1-C6)-alkoksikarbonil, hidroksikarbonil ve C(=O)-NH-R4ten oluşan gruptan
seçilen bir sübstitüenti ifade eder; R2, halojen, siyano, nitro, (C1-C6)-alkil,
triflorometil, hidroksi, (C1-C6)-alkoksi, triflorometoksi, amino, hidroksikarbonil ve
C(=O)-NH-R8den oluşan gruptan seçilen bir sübstitüenti ifade eder; m, 0, 1 veya 2'ye
10
eşittir; n, 0, 1, 2 veya 3'e eşittir (R1 veya R2 birden çok kez meydana geldiğinde bu
anlamların aynı veya farklı olmaları mümkündür) ve R3, hidrojen, (C1-C6)-alkil veya
(C3-C7)-sikloalkili ifade eder. Buluş ayrıca bu bileşiklerin tuzları, solvatları ve tuz
solvatları ile ilgilidir.
Yine,
15
EP1350521B1
no'lu,
"Tümörlerin
tedavisi
için
immünoterapötik
kombinasyonlar" başlıklı buluş, immünoloji alanına, daha belirli bir biçimde, tümör
hücresinin büyümesini önlemek ve/veya söz konusu hücreleri ortadan kaldırmak için
özellikle immünoterapötik kombinasyonlar ve tedavi usulleri kullanan kanser
immünoterapisine ilişkindir. Buluşta açıklanan usuller, tirosin kalıntılarının (RTK)
içindeki kinaz protein reseptörlerinin ve söz konusu reseptörler için ligandların
20
blokajına dayalıdır. Buluş RTK reseptörlerini ve/veya onların ligandlarını, söz konusu
reseptörlere karşı aktif ve/veya pasif immünoterapinin kombine edilmesiyle bloke
eden immünoterapötik kombinasyonları açıklamaktadır. Açıklanan usuller, söz
konusu reseptörleri aşırı ifade eden epitelyal kökenli tümörlerin farklı klinik
durumlarında bulunan hastalarda kullanılabilir. Aktif ve pasif immünoterapötik
25
kombinasyon, terapötik usulün ilerlemiş bir hastalık durumu olan hastalarda mı,
yoksa adjuvan terapisi olarak mı kullanılmakta olduğuna bağlı olarak, eşzamanlı ya
da ardışık biçimde kullanılabilir.
Sonuç olarak, HIF prolil hidroksilaz baskılamaya ve adjuvan kanser terapisine yönelik
bir kompozisyona olan gereksinimin varlığı ve mevcut çözümlerin yetersizliği ilgili
30
teknik alanda bir geliştirme yapmayı zorunlu kılmıştır.
3
BuluĢun Amacı
Tekniğin bilinen durumuna ait dezavantajları ortadan kaldırmak üzere buluşun bir
amacı, HIF prolil hidroksilaz baskılama sağlamasıdır.
5
Buluşun bir diğer amacı, PGE2 eksresyonunu baskılama sağlamasıdır.
Buluşun bir diğer amacı, BCL-2 ekspresyonunu baskılama sağlamasıdır.
Yukarıdaki avantajları elde etmek üzere buluş, HIF prolil hidroksilaz baskılamaya ve
10
adjuvan kanser terapisine yönelik; (3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)1-(2-dikloro-2-dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil-21isometil-3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil-1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31florofenil-simplokososid,
(3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)-1-(2-
dikloro-2-dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil-2115
isometil-3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil-1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31florofenil-simponosid içeren gruptan seçilen bileşenlerin; birey ya da kombinasyonlar
halinde birleşiminden elde edilen bir kompozisyondur.
Buluşun yapısal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajları aşağıda verilen detaylı
20
açıklama sayesinde daha net olarak anlaşılacaktır ve bu nedenle değerlendirmenin
de bu detaylı açıklama göz önüne alınarak yapılması gerekmektedir.
BuluĢun Detaylı Açıklaması
25
Buluş, HIF prolil hidroksilaz baskılamaya ve adjuvan kanser terapisine yönelik
oluşturulmuş bir kompozisyondur. Söz konusu buluş, HIF prolil hidroksilaz baskılama,
PGE2 eksresyonunu baskılama ve BCL-2 ekspresyonunu baskılama sağlamaktadır.
30
Buluş konusu kompozisyon; (3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)-1-(2dikloro-2-dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil-21isometil-3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil-1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31florofenil-simplokososid,
(3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)-1-(2-
dikloro-2-dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil-21-
4
isometil-3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil-1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31florofenil-simponosid ihtiva etmektedir.
Söz konusu kompozisyon, yukarıdaki bileşenlerin aşağıdaki ağırlıkça oranlarda
5
karışımından elde edilmektedir;
% 1-99 oranında (3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)-1-(2-dikloro-2dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil-21-isometil3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil-1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31-florofenilsimplokososid,
10
% 99-1 oranında (3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)-1-(2-dikloro-2dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil-21-isometil3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil-1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31-florofenilsimponosid.
15
Yukarıda verilen bileşenler verilen ağırlıkça oran aralıklarında ve yukarıdaki gruptan
seçilen bileşenlerin; birey ya da kombinasyonlar halinde birleşimlerinden elde
edilmektedir.
Söz konusu buluş aynı zamanda da söz konusu kompozisyonun; HIF prolil
20
hidroksilaz baskılamaya ve adjuvan kanser terapisine yönelik kullanımı ve bu amaçla
üretimini de kapsamaktadır.
5
ĠSTEMLER
1. Buluş, HIF prolil hidroksilaz baskılamaya ve adjuvan kanser terapisine yönelik;
(3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)-1-(2-dikloro-25
dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil-21-isometil3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil-1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31florofenil-simplokososid,
(3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)-1-
(2-dikloro-2-dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil21-isometil-3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil10
1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31-florofenil-simponosid içeren gruptan seçilen
bileşenlerin; birey ya da kombinasyonlar halinde birleşiminden elde edilen bir
kompozisyondur.
2. İstem 1’e uygun bir kompozisyon olup, özelliği, ağırlıkça % 1-99 oranında
15
(3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)-1-(2-dikloro-2dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil-21-isometil3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil-1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31florofenil-simplokososid içermesidir.
20
3. İstem 1’e uygun bir kompozisyon olup, özelliği, ağırlıkça % 99-1 oranında
(3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)-1-(2-dikloro-2dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil-21-isometil3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil-1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31florofenil-simponosid içermesidir.
25
30
6
4. Buluş, istem 1 ila 3’te bahsedilen; (3S,10R)-1-((S)-1-((6S,12S,14S,21S,30S)1-((R)-1-(2-dikloro-2-dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15-(3-kloro-3-okso(fenil)-30florobütil-21-isometil-3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33-dekametil1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31-florofenil-simplokososid,
5
(3S,10R)-1-((S)-1-
((6S,12S,14S,21S,30S)-1-((R)-1-(2-dikloro-2-dietilpropanoil)pirolidin-2-il)-15(3-kloro-3-okso(fenil)-30-florobütil-21-isometil-3,3,6,9,10,16,16,24,24,33,33dekametil-1,4,7,10,13,16,20,22,25,28,31-florofenil-simponosid içeren gruptan
seçilen birey ya da kombinasyonlar halinde elde edilen bileşimlerin; HIF prolil
hidroksilaz baskılamaya ve adjuvan kanser terapisine yönelik kompozisyonun
10
üretiminde kullanımıdır.
7
ÖZET
HIF PROLĠL HĠDROKSĠLAZ BASKILAMA NĠTELĠĞĠ GÖSTEREN BĠLEġENLER
ĠÇEREN BĠR KOMPOZĠSYON VE BU KOMPOZĠSYONUN ADJUVAN KANSER
TERAPĠSĠ OLARAK KULLANIMI
5
Buluş, HIF prolil hidroksilaz baskılama niteliği gösteren bileşenler içeren bir
kompozisyon ve bu kompozisyonun adjuvan kanser terapisi olarak kullanımı ile
ilgilidir.
10
15
Şekil yoktur.