romatoid artritli hastalarda anjiotensin ıı reseptör blokerlerinin

T.C.SAĞLIK BAKANLIĞI
DR.LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE
ARAŞTIRMA HASTANESİ
1.İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ
Klinik Şefi:Uz.Dr.Ali Yayla
ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARDA
ANJİOTENSİN II RESEPTÖR BLOKERLERİNİN
PREKLİNİK ATEROSKLEROZ ÜZERİNE ETKİLERİ
Dr.Ayhan Kaya
Uzmanlık Tezi
İSTANBUL 2007
Uzmanlık
eğitimim
süresince
bilgi
ve
deneyimlerini
bizlerle
paylaşan
hocalarım;I.Dahiliye servisi klinik şefi Sn.Uz.Dr. Ali Yayla’ya,klinik şef muavinimiz
Sn.Uz.Dr.Taflan Salepçi’ye, II.Dahiliye klinik şefi Sn.Prof. Dr.Mustafa Yaylacı’ya
rotasyonlarım süresince deneyimlerinden yararlandığım Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji şefi Sn.Uz.Dr. Serdar Özer’e,Göğüs Hastalıkları klinik şefi Sn.Doç Dr. Benan
Çağlayan’a,Biyokimya klinik şefi Sn.Uz.Dr.Asuma Oruç’a Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas
Eğitim Araştırma Hastanesi Kardiyoloji klinik şefi Sn.Doç.Dr.Cihangir Kaymaz’a; tezimin
hazırlanması sırasında yardımlarından dolayı Romatoloji hastalıkları uzmanı Sn.Uz.Dr.Demet
Ataman Taşan’a, asistanlığım süresince beraber çalıştığım uzmanlarım ve asistan
arkadaşlarıma, servisimizin bütün hemşire ve personeline,
Her konuda manevi desteğini esirgemeyen eşime teşekkürlerimi sunarım.
Dr.Ayhan Kaya
İÇİNDEKİLER
1. GİRİŞ VE AMAÇ ..........................................................
1
2. GENEL BİLGİLER ........................................................
2
A. ROMATOİD ARTRİT ................................................................ 2
Tanım ve Tarihçe ........................................................................
2
Etiyoloji ....................................................................................... 2
Patogenez ....................................................................................
5
Tanı Kriterleri .............................................................................. 6
Klinik Bulgular ............................................................................ 7
Laboratuvar Bulguları .................................................................
21
Radyolojik Bulgular ....................................................................
22
Tedavi .......................................................................................... 26
B. ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARDA PREKLİNİK……..
37
ATEROSKLEROZ
C. ANJİOTENSİN-II RESEPTÖR BLOKERLERİNİN…………
38
ANTİİNFLAMATUAR ETKİLERİ
D. ANJİOTENSİN-II RESEPTÖR BLOKERLERİNİN ……….....
40
ATEROSKLEROZ ÜZERİNE ETKİLERİ
3. MATERYAL VE METOD ................................................ 41
A. Hasta Seçimi ve Değerlendirilmesi ..............................................41
B. İstatistiksel inceleme…………………………………………….42
4. BULGULAR ................................................................... 43
5. TARTIŞMA .................................................................... 46
6. ÖZET ............................................................................ 50
7. KAYNAKLAR ................................................................ 52
KISALTMALAR
RA; Romatoid Artrit
PİF; Proksimal interfalangial
MKF; Metakarpofalangeal
MTF; Metatarsofalangial
DİF; Distal interfalangial
RF; Romatoid faktör
TNF; Tümör nekrozis faktör
IL; İnterlökin
HLA; Human Lökosit Antijen
CK; Kreatinkinaz
Ig M; İmmünglobülin M
Ig G; İmmünglobülin G
CRP; C-reaktif Protein
TNF-a ;Tümör Nekrozis Faktör alfa
VCAM; Vasküler hücre adezyon molekülü
NSAİ; Non Steroid Anti İnflamatuar
NO;Nitrik oksit
AT-II; Anjiotensin-II
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Romatoid artrit(RA); etyolojisi belli olmayan, sistemik bulgular gösteren, özellikle de
kronik olarak eklemleri tutan ve deformitelerle seyreden bir hastalıktır. Eklem sinovyasında
inflamasyona neden olur. Dolayısıyla primer sinovite yol açan bir hastalıktır. Hastalık
zamanla sinovyada pannüs formasyonu oluşturarak kıkırdak, kemik doku ve komşu diğer
dokularda yıkıma ve sonuçta da eklem deformasyonlarına yol açar1. İnflamasyon eklem dışına
yayılıp diğer organları da tutabilir.Nitekim kardiyovasküler sistem, hematolojik sistem,
karaciğer, solunum sistemi, göz, kas, böbrek ve nörolojik sistem tutulumları olabilmektedir2,3.
Kronik inflamatuar bir hastalık olan RA’da kardiyovasküler sistem tutulumu vaskülit
patolojik olarak romatoid nodüllere benzeyen lezyonlar, amiloidozis, serozit, valvülit ve
fibrozis gibi mekanizmalarla gelişir4. RA’da perikardit, miyokard disfonksiyonu, koroner
arterit, iletim sistemi tutulumu, kalp kapak tutulumu, aortit ve pulmoner hipertansiyon gibi
çok çeşitli şekillerde kardiyovasküler sistem tutulumu olabilmektedir5,6. RA’da mortalite
artmıştır7 ve bu mortalite artışının en önemli nedenini kardiyovasküler nedenler
oluşturur8,9,10.RA’lı hastalarda alışılmış risk faktörlerinden bağımsız olarak daha yüksek
oranda vasküler aterosklerotik değişiklikler saptanmış ve buna bağlı olarak
miyokard
infarktüsü görülme sıklığı artmıştır112.Son yıllarda RA hastalarında yapılan çalışmalarda,
aterogenez ile inflamatuar markırları arasında ilişki olduğu anlaşılmıştır.Valsartan ATII
reseptör antagonistlerinden olup antiinflamatuar etkileri bildirilmiştir114. Amacımız RA’lı
hastalarda sistemik inflamasyon ile karotis arter aterosklerozu arasındaki ilişkiyi belirlemek
ve bu hastalarda hem inflamasyon hem de preklinik ateroskleroz üzerine valsartan’ın etkisini
araştırmak olarak planlanmıştır.
1
2. GENEL BİLGİLER
A.ROMATOİD ARTRİT
Tanım ve Tarihçe
RA, birden çok eklemi aynı anda tutan, kronik seyirli, etiyolojisi bilinmeyen,
inflamatuar karakterde, sistemik, otoimmün bir hastalıktır. Tüm dünyada bütün ırk ve etnik
gruplarda görülür12.
Değişik populasyonlarda prevelansı %0.5 ile %1 arasında değişmektedir13. Her yaşta
ortaya çıkmakta ise de, 35-60 yaş grubunda daha sık rastlanır.Kadınlarda, erkeklere oranla 2 3 kat daha fazla görülür14,15.
Romatoid artrit tanımı ilk olarak 1859’da Garrod tarafından ortaya atılmıştır.Fakat bu
tanım o dönemde sadece inflamatuar poliartriti değil, poliartiküler osteoartriti de
içermekteydi16. RA 1922’de sadece inflamatuar poliartritleri içine alacak şekilde
kullanılırken, 1972 ve 1987’de psöriatik artrit vb. seronegatif artritler bu kapsamdan
çıkarılmıştır.
Etiyoloji
RA’nın nedeni kesin olarak bilinmemektedir. Etiyolojide rol oynadığı tahmin edilen
faktörler; infeksiyonlar, genetik faktörler, immün sistem bozukluğu, stres, cinsiyet, travma,
endokrin ve çevre faktörleridir1.
İnfeksiyon: RA’in etiyolojisinde infeksiyöz ajanların rol oynadığına dair kesin
kanıtlar yoktur.Ayrıca yeni başlayan hastalığı olan vakalarda da, hastalığın başlangıcından
2
önce infeksiyon oranlarında herhangi bir artış saptanmamıştır17. Bu gözlemlere rağmen,
infeksiyöz ajanlar RA’in potansiyel nedeni olarak düşünülmeye devam edilmiştir. Hayvan
modellerinin sonuçları, spesifik ajanların sinovyumdan izolasyonu ve infeksiyöz ajanların
antijenik komponentleri ile sinovyum ve kıkırdak arasındaki benzerlik RA etiyolojisinde
enfeksiyöz ajanların rolü olabileceğini düşündürmektedir18.
İlk yıllarda hastalığın piyojenik enfeksiyonlar ile ilgili olabileceği düşünülmüşse de
bugün bu görüşten uzaklaşılmıştır1. Epstein-Barr virüsü, 1975 yılından bu yana gündeme
gelmiştir. RA’lı olguların serumlarında, Epstein-Barr virüsü antijenlerine karşı yüksek oranda
antikor titreleri tespit edilmiştir19. Parvovirüslerin RA’daki rolleri tam belli değildir. Bir vakakontrol çalışmasında, RA’lı kadınlarda Human Parvovirus B19’a karşı yüksek oranda antikor
titreleri saptanmıştır20. Bunların dışında Proteus, Sitomegalovirus, Mikoplazma
gibi
enfeksiyöz ajanlarla ilgili yapılan serolojik çalışmalar net sonuçlar vermemiştir21.
Lentivirüsler, retrovirus ailesinin bir üyesi olup çok zor saptanabilen ve infekte
hücrenin bulunup pek gösterilemediği virüslerdendir. Koyunlarda lentivirüs infeksiyonu
sonucu deformiteye yol açan artrite rastlansa da lentivirüsleri RA’in nedeni olarak göstermek
zordur. Patogenezinde infekte monositlerin sinoviyuma göç etmesi ve bunların lenfosit ve
diğer hücrelerin birikimine yol açarak, artrite yol açması olasılığı üzerinde durulmaktadır1.
Isı şok proteinlerinin(HSP) de RA patogenezinde yeri olabileceği son yıllarda
tartışılmaya başlanmıştır. Strese yanıt olarak hücreler tarafından salınan bu proteinler 60-90
kD ağırlığındaki aminoasit zincirlerinden oluşmaktadır. Hücreleri ısı, bakteri ve oksijen
radikallerinden korurlar. Mikobakterium tüberkülozisin bazı HSP’leri ile insan HSP’leri
arasında %65’e varan oranlarda benzerlik vardır. RA’lı olgularda mikobakteriyel HSP’ye
karşı oluşan antikor düzeyinde özellikle sinoviyal sıvıda artış saptanmıştır. Burada da
moleküler benzerlik olayı gündeme gelmektedir. Ayrıca HSP’nin süperantijen gibi bir etkisi
zayıf da olsa gündemdedir1.
3
Genetik faktörler: Daha önce yapılan çalışmalar, RA’nın oluşumunda genetik
faktörlerin rol oynadığını düşündürmüşse de bunun tam mekanizması yeni anlaşılmaktadır.
Tek yumurta ikizlerinde hastalığın ikinci ikizde çıkma şansının, çift yumurta ikizlerine göre 5
kat daha fazla oluşu genetik faktörün önemini göstermektedir. Ancak tek yumurta ikizlerinde
hastalığın iki ikizde birden çıkma olasılığının %50’nin çok altında olması, etyopatogenezinde
genetik dışındaki faktörlerin de önemli olduğuna işaret etmektedir22.
RA, insan lökositlerindeki majör histokompatibilite kompleksi antijenlerinden DR4 ile
kuvvetli bir ilişki göstermektedir.HLA DR4 içerenlerde RA riski,göreceli olarak 3-6 kez daha
fazladır.Yine HLA DR1 de risk faktörü olarak görünürken,HLADR2 ve HLADR2-DR3 gibi
kombinasyonlar riski azaltıcı görülmektedir.HLADQW7 ise RA’nın ağır seyretmesine yol
açar olarak kabul edilmektedir.Beyaz ırk ile birçok dünya toplumunda relatif risk 6 civarında
iken Yunan, Şili ve Kuveyt halkı için daha düşük; İsrail’li yahudiler,Yakima kızılderilileri ve
Bengalliler için ise anlamsız bulunmuştur. Öte yandan İsraillilerde DR1, Bengalli ve
İspanyollarda DRw10, Japonlarda Dw15 ve Yakima kızılderililerinde ise Dw16’nın relatif
riskleri yüksek bulunmuştur. Bugün için, hastalığa yatkınlık ve ağırlığı saptayan faktörün
DRB1 geninin DRB1 zincirinin 3. aşırı değişken bölgesinde bulunan ve romatoid epitop veya
sekans motifi denen bölümü ile bağlantılı olduğu kabul edilmektedir. Bu epitop DR4 ve nonDR4 genleri ile kodlanır22.
Cinsiyet;patogenezde cinsiyet üzerinde çok durulmuştur.Hastalığın daha çok
kadınlarda görülen bir hastalık olması(3/1),hamilelikte RA’lı hastaların %75 ‘e varan oranda
iyileşme ve remisyon göstermesi bu savı desteklemiştir.Ancak,hamilelik sonrası olguların
%80-90 ında olay tekrar alevlenmektedir.östrojenlerin T lenfositler üzerine çoklu aktive edici
etkiler göstermeleri ve nötrofil aktivasyonunu baskılamaları bilinmesine karşın,RA
patogenezindeki rolü tam olarak anlaşılamamıştır.
4
Patogenez
RA’da primer inflamasyon eklem içinde sinovyumda olur. Dolayısıyla sinovite yol
açan bir hastalıktır. Anatomik olarak, normal sinovya iki kısımdan oluşur. Bunlar eklem
aralığına bakan 1-2 hücreden oluşan bazal membransız, ince intimal tabaka ve az sayıda hücre
ve daha çok damarsal yapılar içeren subintimal tabakadır. Subintimal tabakada daha çok
kollajen, glikozaminoglikan ve fibronektin bulunur. İntimal tabakadaki sinovyal hücreler
makrofajlara özgü davranışlara sahiptirler ve T hücrelerinin mediatörleri olarak görev
yaparlar. Normal sinovya romatoid sinovyaya döndüğünde bu hücreler allojenik T hücre
aktivasyonunda son derece etkili olurlar23.
Romatoid sinovyumda ilk olarak sinovyal mikrodolaşımda tıkanma, hücre şişmesi ve
hücreler arası mesafede artış görülür. Önce T hücrelerinin ağırlıkta olduğu bir hücre artışı
olur. Sonraları makrofaj ve dendritik hücre akını ve bunların salgıladığı sitokinlerde artış olur.
Neticede inflamasyon artar, sinovyum hipertrofik bir hale gelir ve yavaş yavaş kıkırdağı
aşındırmaya başlar. Oluşan romatoid sinovyal sıvının lizozomal enzimler ile dolu olduğu ve
bu enzimlerin normal tavşan eklemlerine enjekte edilmesiyle hem enflamasyonu hem de
kıkırdak hasarını alevlendirdiği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir24. Sinovyal hücrelerde
artmış inflamasyon ve bunlara bağlı olarak prolifere olmuş sinovyal oluşumlara pannus denir.
Eklem anatomisinin bozulmasında ve hastalığın yol açtığı deformitelerin oluşmasında
pannüsler önemli rol oynar. Romatoid sinovyum ve pannusun önemli bir diğer özelliği de
yeni damar oluşumudur. Burada bulunan makrofaj, fibroblast ve lenfosit gibi çeşitli hücreler
anjiogenezde rol oynarlar. Tedavide kullanılan non steroid anti inflamatuar ilaçların,
steroidlerin ve ikinci basamak ilaçların anjiogenezi inhibe ettikleri anlaşılmıştır25.
5
Tanı Kriterleri
RA tanısı esas olarak klinik bulgularla konur. Amerikan Romatizma Birliği tarafından
epidemiyolojik çalışmalar için bir grup kriter belirlenmiştir(Tablo 1). Bunların en sonuncusu
1988’de
yayınlanmış
ve
1958’de
yayınlanan
kriterlerin
yerini
almıştır26.
Tablo 1. Amerikan Romatizma Birliği’nin Romatoid Artrit tanısı için önerdiği gözden
geçirilmiş kriterleri.
Kriter
Tanım
1.Sabah sertliği
Maksimum düzelme öncesinde en az bir saat süren, eklemde veya
eklem çevresindeki sabah sertliği
2.Üç veya daha
En az üç eklem alanında ( sağ veya sol proksimal interfalangial(PİF),
fazla bölgede artrit
metakarpofalangial(MKF), el bileği, dirsek, diz, ayak bileği,
metatarsofalangial(MTF) eklemlerde) aynı anda yumuşak doku
şişmesi veya sıvı olması
3.El eklemlerinde
El bileği, MKF veya PİF eklemlerde olmak üzere en az bir alanda
artrit
şişme
4.Simetrik artrit
Aynı eklem alanlarının bilateral tutulumu (MKF, MTF veya PİF
eklemlerde bilateral tutulum varsa tam simetri şart değildir)
5.Romatoid
Kemik çıkıntılar veya ekstensör yüzeyler üzerinde ya da juksta-
nodüller
artiküler bölgede subkütan nodüller olması
6.Radyografik
Posteroanterior el veya el bileği radyografilerinde tutulan ekleme
değişiklikler
yakın bölgede erozyonlar veya belirgin kemik dekalsifikasyonları
(tek başına olan osteoartritik değişiklikler kabul edilmez)
7.Serum RF
Anormal düzeylerde pozitif olması( Çalışılan metod ne olursa olsun,
pozitifliği
sağlıklı bireylerin %4’ünden daha azında pozitif olmalı)
Bu kritrelerden en az dört tanesi (ilk 4 kriter için en az altı haftadır mevcut olması
şartıyla) bulunuyorsa romatoid artrit var demektir.’’ Arnett FC; Edworthy Sm, Bloch DA et al.
The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of
rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1988; 31:315-324.’’den adapte edilmiştir.
6
Klinik Bulgular
RA’nın başlangıçtaki klinik özellikleri hastadan hastaya farklılık gösterir. Hastalık
sadece eklemleri değil, kaslar, hematolojik sistem, karaciğer, akciğer, kalp, göz, böbrekler ve
damarlar da dahil olmak üzere birçok organ ve sistemi tutabilir2,3. Bu hastalıktaki mortalite
oranı genel popülasyondan daha fazladır27,28.
Hastaların %70’inde birkaç hafta ve hatta aya yayılan sinsi bir başlangıç söz
konusudur. Bu süre içerisinde hafif bir ateşin de eşlik ettiği halsizlik, yorgunluk ve kilo kaybı
gibi spesifik olmayan semptomlar görülebilir. Zamanla artraljiler, sabah tutukluğu ve
eklemlerde şişlikler oluşur. Tutulan eklem sayısı da giderek artar. Hastalar, giderek günlük
işlerini yapmada aşırı zorlandıklarını ve eklem fonksiyonlarının azaldığını farkederler12.
Hastaların %20 kadarında da akut bir başlangıç vardır. Bir gün önce asemptomatik
olarak yatan kişi, ertesi gün yaygın eklem ağrıları, şişlik ve sabah tutukluğu nedeni ile
yataktan kalkamaz. Bu tür başlangıç hastalığın ilk günlerinde ayırıcı tanı da güçlükler
yaratır12.
Tek veya az sayıda eklemi tutan başlangıç, nadir görülen başlangıç şekillerinden
biridir. Bu tür başlangıç daha çok genç kadın hastalarda görülür. Diz veya dirsek gibi bir veya
birkaç eklemin kronik veya aralıklı tutulumu vardır. Genellikle akut faz yanıtı yoktur ve
romatoid faktör(RF) negatiftir. Diğer hastalıkları dışlamak için sinovyal biyopsi gerekebilir12.
Sistemik başlangıç, daha çok orta yaşta erkeklerde görülen bir başlangıç şeklidir.
Ağırlıklı bulgular eklem dışındadır ve ateş, anemi, kilo kaybı, halsizlik, kas ağrıları, plörezi,
perikardit, döküntü ve organ büyümeleri görülür. Teşhis poliartritin yerleşmesi ve malignite
dahil diğer nedenlerin dışlanması ile konulur12.
Palindromik başlangıç ise ortalama iki-üç gün süren, düzensiz aralıklar ile tekrarlayan
akut mono veya oligoartiküler artrit ile karakterizedir. Tutulan eklemler genellikle eritemlidir
ve bu da gut tanısına yol açar. Ataklar sırasında akut faz yanıtı vardır ancak ataklar arasında
7
normal bulunur. Bu tür başlangıç gösteren hastaların yarısında bir kaç aydan 20 yıla kadar
değişen süre içinde klasik romatoid artrit tablosunun oturduğu bildirilmiştir12.
Polimiyaljik başlangıç, ileri yaştaki kişilerde görülür. Sabah tutukluğu ile omuz ve
kalça çevrelerinde ağrı ön plandadır. Zaman içinde eklem bulgularının yerleşmesi ile tanı
konur12.
RA’da eklem belirtileri en sık rastlanan belirtilerdir. Sabah tutukluğu, hareket
kısıtlılığı, ağrı ve şişlik görülür. En çok tutulan eklemlerin başında metakarpofalangial,
proksimal interfalangial ve el bilekleri eklemleri gelir(%70-90 arasında).Dizler, dirsekler ve
metatarsofalangial eklemler de %60’ların üzerinde bir oranla olaya katılırlar. Kalça ve
omuzlar, ayak bilekleri
ve servikal bölgede de özellikle C1 ve C2 daha az tutulan
eklemlerdir. Temporamandibuler eklem tutuluşu nisbeten az oranda görülmesine karşın,
başlangıçta hastanın yanlış başvurularına sebep olabilir. Dorsal ve lomber vertebraların,
sakroiliak eklemlerin ve distal interfalangial(DİF) eklemlerin tutulması olağan değildir. Kalça
eklemleri de seyrek olarak tutulur1.
Romatoid Artrit’in Eklem Bulguları
1-Sabah tutukluğu
Eklemlerde tutukluk RA’nın en temel semptomlarından biridir. Günün erken
saatlerinde belirir ve iş gücünü etkiler.1-2 saatten önce düzelmez. Sabah tutukluğuna
sinovyumdaki inflamasyon ve ödemin neden olduğu düşünülmektedir. Süresi ise
inflamasyonun
derecesi
ile
ilgilidir.Hastalığın
remisyon
döneminde
gerileyip
kaybolmaktadır23,29,30.
2-Sinoviyal inflamasyon
Sinovitin klinik bulguları silik veya subjektif olabilir. Ağrılı, şiş ve kızarık, sıcak
eklemler genellikle inflamatuvar sinovitin en aktif fazında görülür. Ağrı RA’lı hastaların en
8
önemli problemidir. Eklem hassasiyeti direk palpasyonla tespit edilir. Boyun, omuz, kalça
gibi direk palpasyonu zor olan eklemlerde hareketle olan ağrı eklem hassasiyetine işaret eder.
Şişlik en kolay MKF, PİF, dirsek, ayak bileği, MTF ve diz eklemlerinde farkedilir. RA’da
hastalığın geç döneminde inflamasyon bulguları silik olabilir.Bunun nedeni kronik
inflamasyona bağlı olarak sinovyumun damarlanmasının azalması ve yerini granülasyon
dokusu ve fibrozisin almasından kaynaklanır. Buna karşılık sabah tutukluğu, halsizlik,
yorgunluk, anemi, yüksek sedimantasyon, radyolojik eklem harabiyetinin progresyonu dikkat
çekicidir. Kıkırdak kaybı ve periartiküler kemikte erozyon yapısal hasarın karakteristik
bulgularıdır23,29,30.
3-Eklem deformitesi
RA’da eklem deformitesi çeşitli mekanizmalar ile oluşur. Hepsinde ortak olan
sinovitle olan ilişki ve hastanın eklemini, ağrıyı en az hissettiği pozisyonda tutmaya
çalışmasıdır. Diğerleri ise kıkırdak ve kemik harabiyeti ile tendon, bağ ve kaslarda
değişikliklerdir. Eklemdeki inflamasyon tendon kılıflarının iltihabına da neden olur. Bu da
kılıfta kalınlaşmaya, tendon nodüllerinin oluşmasına ve tendon rüptürlerine neden olur23,29,30.
Spesifik eklemlerdeki bulgular
1-Boyun omurları: RA’lı hastaların üçte birinde tutulum mevcuttur.En sık
atlantoaksiyel(C1-C2) eklem tutulumu görülür. C1-C2 tutuluşu, 4 ayrı formda gelişebilir:
a-Anterior atlantoaksial sublüksasyon: C2 odontoidi ile C1 arkı arasındaki aralığın
3mm’den daha fazla olması ile saptanır. Sublüksasyonun mekanizması, C1 anterior arkı ile
odontoid arasındaki eklem sinovyasında proliferasyon oluşması sonucu transvers ve alar
ligamanların yırtılma ve zorlanmalarıdır.
b-Vertikal atlantoaksial sublüksasyon: C1ve C2 arasındaki lateral artikülasyonların
kollapsı ile oluşur. Odontoidin yukarı doğru yükselmesi nedeniyle, beyin sapını etkileme şansı
yüksektir.
9
c-Lateral atlantoaksial sublüksasyon: Rotatuar bir tiptir.Lateral eklemlerin tek taraflı
olmasıyla oluşur.
d-Posterior atlantoaksial sublüksasyon: Odontoidin destrüksiyona uğraması veya
aksisten kırılarak ayrılması ile oluşur.
Klinik olarak servikal sublüksasyonun en erken ve olağan belirtisi, oksiputa doğru
yayılan ağrıdır. Daha az olarak yavaş seyreden spastik kuadriparezi ve ellerde ağrısız duyu
kaybı yer alır. Ayrıca medüller disfonksiyon gezici epizodlar halinde görülebilir. C2-C3 ve
C3-C4 arasındaki faset eklemler de tutulabilir. Ayrıca pannüsün foramen Luschka’dan girerek
diski tutması ile romatoid diskit oluşabilir1.
2-Omuz: En sık tutulan eklemlerdendir. Eklem hareketinin kaybı aktif artrit
gelişiminin bir bulgusudur. Hastalar ağrıları nedeniyle eklem hareketlerini azalttığından
kolayca donuk omuz(frozen shoulder) sendromu gelişebilir23.
3-Dirsek: Sık tutulan bu eklemlerde ağrı ve şişlik dışında ekstansiyon kusuru ilk
belirtilerden biridir. Ancak fleksiyon kusuru eşlik etmedikçe günlük aktivitelerde bir azalma
görülmez. Olekranon bursasının tutulumu sıktır. Romatoid nodüller en sık bu bölgede
görülür12.
4-El bileği ve eller: RA en zengin ve karakteristik değişikliklerini el ve el bileklerini
simetrik tutması sonucu yapar. Erken dönemde, ekstansör ve fleksör tendonlarda ağrılı
şişmeler(tenosinovit), metakarpofalangial eklemlerin şişmesi sonucu yumruk yapıldığında bu
bölgedeki girintilerin kaybolması, proksimal interfalangial eklemlerin iğ şeklinde şişmeleri,
ulnar stiloid çevresinin şişmesi ile bu bölgenin düzleşmesi görülür. Bir diğer erken dönem
bulgusu, el bileğindeki sinovite bağlı olarak medyan sinirin sıkışması sonucu gelişen karpal
tünel sendromudur. Distal interfalangial eklemlerin tutulması seyrektir ve bu özellik,
osteoartroz ve psoriatik artritten ayırmada yardımcı olur. Hastalığın ilerlemesi sonucu klasik
geç dönem deformiteleri gelişir. Bunlar, el sırtının kas atrofisi sonucu iç bükey bir görünüm
10
kazanması, metakarpofalangial eklemlerde subluksasyon, parmakların metakarpofalangial
eklemlerden itibaren ulnar tarafa doğru çarpılmaları(ulnar deviasyon; %45); proksimal
interfalangial eklemlerde hiperekstansiyon ve distal interfalangial eklemlerde fleksiyon ile
kendini belli eden kuğu boynu deformitesi(%20), veya bunun tam tersi olan düğme iliği
deformitesi(%10)
ve
baş
parmakta
Z
deformitesi(%40)
olarak
tanımlanan
şekil
bozukluklarıdır. Ayrıca ekstansör tendonlarda gevşeme ve/veya kopma sonucu düşük
parmaklar görülebilir12.
5-Kalça: Hareket ve yük binmesi ile ağrı oluşması ve hareket kısıtlılığı kalça
ekleminin tutulumunu gösterir. Kıkırdak harabiyeti diğer eklemlerden daha hızlı ilerler23.
6-Diz: Sık tutuldukları gibi hastaların % 15 kadarında ilk tutulan eklemlerdir ve bu
hastaların büyük kısmı da tanıdan önce bir menisküs operasyonu geçirmiş olurlar. RA,
dizlerin her iki kompartmanını tutması ile sadece medial bölümü tutan osteoartrozdan ayrılır.
Diz tutulmasında karşılaşabilecek bir durum, sinoyal sıvının popliteal fossaya doğru uzanması
sonucu gelişen Baker kistidir. Diz arkasında sert bir şişlikle kendini belli eden bu kist, diz içi
basıncının artışı sonucu rüptüre olabilir. Sinovyal sıvının bu şekilde açığa çıkarak bacağın
aşağılarına doğru ilerlemesi ile tromboflebiti andıran bir durum gelişebilir12.
7-Ayaklar: Ayaklar, hastaların %20’sinde ilk tutulan eklemlerdir. Yük taşımaları
nedeni ile bu eklemlerin tutulması üst taraf eklemlerine göre daha fazla ağrı ve hareket
kısıtlılığına yol açar. Ayaklarda en sık metatarsofalangial, daha sonra subtalar ve en az da
tibiotalar eklemler tutulur. Medial malleolun hemen arkasında bulunan ve posterior tibial
sinirin geçtiği tarsal tünelin sinovit sonucu sıkışması ile ayak tabanında yanma ve uyuşmalar
görülebilir. Metatarsal eklemlerin tutulması sonucu ayak ön kısmında genişleme, halluks
valgus ve çekiç parmak şeklinde deformiteler geç dönem belirtileridir. Ayak statiğinin
bozulması sonucu gelişen kallus, bunyon ve kronik fistüller yürümeyi oldukça zorlaştırır12.
11
Romatoid Artrit’in Eklem Dışı Tutulumları
1-Subkutan Nodüller: Subkutan nodüller seropozitif hastaların % 20’sinde görülürken,
seronegatif olanlarda daha nadirdir. Bu nodüller hastalığın aktivitesini gösterir ve ağır
olgularda daha sıktır31. Nodüller daha çok dirsek ekstensör yüzü, parmak eklemleri, oksipital
bölge, sakrum ve aşil tendonu gibi basınç alanları üzerinde yer alır. Nodüller ağrısız, sert ve
sıklıkla alttaki periosta yapışık şişliklerdir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlar ile tedavi
sırasında hastalık aktivitesinde gerilemeye paralel olarak ufalır hatta kaybolabilirler. Fakat,
metotreksat
ile tedavi sırasında hastalık aktivitesi gerilese bile nodüllerde büyüme
olabilmektedir32,33.
2-Karaciğer Tutulumu
Aktif RA’da karaciğer enzimlerinde özellikle serum glutamik oxaloasetik transaminaz
ve alkalen fosfatazda yükselmeler görülebilir34. Romatoid. inflamasyonun kontrol altına
alınmasıyla karaciğer enzimlerindeki yükseklik normale döner. Non- steroidal anti
inflamatuar(NSAİ) ilaç kullanımı ile karaciğer enzimlerinde yükseklik görülebilirse de
genellikle ilaç kesildikten sonra normale döner ve nadiren ciddi karaciğer bozukluğuna yol
açar. Felty sendromunda hastaların % 65’inde karaciğer tutulumu vardır.Bu sendromda
karaciğer enzimleri normal olsa bile histolojik bozukluklar olabilir35.
3-Hematolojik Anormallikler
RA’da eklem tutulumunun şiddeti ile ilişki gösteren çok nedenli bir anemi görülür.
Anemi genellikle normokrom, normositerdir. Demir kullanımının bozulması, inefektif
eritropoez, eritropoietin seviyesinde ve kemik iliğinin eritropoietine duyarlılığında azalma,
eritrosit yaşam süresinin kısalması, lenf düğümlerinde eritrosit fagositozunun artması anemiye
katkıda bulunan sebeplerdir36. Ayrıca tümor nekrozis factor alfa(TNF-alfa), interlökin 1 beta,
interlökin 6(IL-6) gibi proinflamatuar sitokinlerin, kemik iliğindeki eritrosit öncülleri üzerine
direk etki ederek RA’da anemi gelişmesi üzerinde önemli rol oynadığı gösterilmiştir37,38.
12
Tedavide eritropoetin uygulanması ile hastalık aktivitesinin etkilenmeden kırmızı küre
sayısının arttığı görülmüştür39. Trombositoz aktif RA’da sık görülür. Trombositozun derecesi
aktif sinoviti olan eklem sayısıyla ilişkilidir. Mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak
trombositoz trombotik olayalarda artışa yol açmadığı gibi neoplaziye de işaret etmez36.
Trombositopeni RA’da nadir görülür ve genellikle ilaçlara ya da Felty sendromuna
bağlıdır. RA’da koagülasyon inhibitörlerinde artma ve nadir olarak da
hiperviskozite
görülebilir. Hiperviskozite sendromu daha çok RF yüksekliğinde ortaya çıkar ve damarlarda
tıkanmayla birlikte nörolojik komplikasyonlara yol açabilir 36.
RA’da görülen eozinofilinin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. İmmün
komplekslerin eozinofiller için kemotaktik olduğu ve sitokinlerin eozinofil yapımını uyardığı
bilinmektedir. Eozinofili genellikle yüksek RF titresi, artmış serum gama globülinleri ve
azalmış serum komplemanları ile birliktelik gösterir. Altın tuzları başta olmak üzere tedavide
kullanılan bazı ilaçlar da eozinofiliye yol açabilir. RA’da görülen pulmoner komplikasyonlar
eozinofili ile ilişkilendirilmiştir40.
Aktif RA hastalarında lenfadenopati sıktır ve genellikle aksiller, inguinal ve
epitroklear bölgelerde görülür. Bu lenfadenopatiler genellikle mobildir ve hassas değildirler.
Hastalık aktivitesi kontrol altına alındıkça lenfadenopati de geriler. Lenfadenopati sıklıkla
Felty sendromu olmasa bile splenomegali ile birliktedir. Aktif RA’lı hastaların klinik olarak
% 5-10’unda radyonüklid inceleme ile de %58’inde splenomegali saptanmıştır41.
4-Akciğer Tutulumu
RA’da
akciğer tutulumu sıktır buna rağmen klinik bulgular siliktir. Erkekler
kadınlardan daha fazla etkilenir. Plevral tutulum sık görülen tutulumlardan biridir ve
genellikle asemptomatiktir. Otopsi çalışmalarında hastaların % 50’sinde plevral tutulum
olduğu rapor edilmiştir42.
13
Plevra sıvısı hücre sayısı düşük transüda şeklinde olabileceği gibi, genellikle lenfosit
hakimiyetinde hücre artışıyla seyreden eksüda şeklindedir.Plevral sıvıdaki glukoz sıklıkla
düşüktür. Plörezi ve plevral efüzyon hastaların % 25’inde bilateraldir. Spontan olarak
gerileyebilir36.
Parankimal pulmoner nodüller, yaygın sinoviti ve nodülleri olan seropozitif hastalarda
görülür ve genellikle asemptomatiktir. Periferal yerleşimlidirler ve çapları 1cm’den 6-8 cm’ye
kadar değişir. Kaviteleşebilir, plevral efüzyona ve bronkoplevral fistüle neden olabilirler.
Parankimal pulmoner nodüllerde ayırıcı tanı için eksizyonel biyopsi yapılması gerekebilir.
Hastalığın kontrol altına alınmasıyla nodüller sıklıkla geriler36.
RA’da parankimal tutulum için en klasik örnek diffüz interstisyel fibrozistir. İlk kez
1948’de tanımlanmıştır43. En yaygın bulgu, PA Akciğer grafisinde bilateral baziller
interstisyel tutulumdur ve genellikle asimetriktir. Tutulum yama tarzı alveolar infiltrasyon
şeklinde başlar, daha sonra retikülonodüler paterne ilerler44. Kliniği idiyopatik akciğer fibrozu
ile aynıdır. Erkek, seropozitif ve nodülü bulunan hastalar ile sigara içen hastalarda daha sık
görülür45. Romatoid pulmoner fibrozisin patogenezi, inflamatuar mediatörlerin üretimi, HLADRB1 0405 ve HLA-B 40 gibi HLA genlerinin varlığı ve alfa-1 antitripsin fenotipi gibi RA
ile ilgili olmayan faktörlere bağlıdır46,47.
RA’da akciğer tutulumunun seyrek görülen diğer şekilleri arasında; hızlı ilerleyen ve
kötü seyirli obliteratif bronşiolit, kömür tozları ile çalışan işçilerde görülen pulmoner nodül ve
pnömokonyoz ile karakterize Kaplan sendromu, romatoid vaskülit sonucu gelişen nadir
görülen ve ağır prognozla seyreden izole pulmoner arterit sayılabilir36.
Ayrıca RA tedavisinde kullanılan metotreksat, D penisilamin ve parenteral altın gibi
ilaçlar da akciğer komplikasyonlarına yol açabilirler48.
14
5-Göz Tutulumu
RA’da en sık görülen göz tutulumu %10-35 oranla keratokonjonktivitis sikkadır.
Hastalık şiddeti ile ilişki göstermez ve tedavisi semptomatiktir. Bir diğer tutulum episklerittir
ve hastalık şiddeti ile ilişkilidir, selim seyirlidir ve tedavisiz iyileşir. Daha nadir görülen
sklerit, nodüler, diffüz ve nekrotizan şekilde karşımıza çıkar, kötü seyirlidir ve görmeyi
etkiler. Romatoid vaskülit, subkutan nodül, perikardit, ilerlemiş ve aktif hastalıkla ilişkili
bulunmuştur. RA kontrol altına alınsa bile ilerleyebilir. Zaman içerisinde skleromalazi ile
sonuçlanabilir. RA’da görülen diğer göz tutulumları arasında üveit, episkleral nodülozis,
ülseratif keratit sayılabilir. Diğer nadir görülen bir komplikasyon da üst oblik kasın
tenosinoviti sonucu diplopiye yol açan Brown sendromudur36.
6-Nörolojik Tutulum
RA hastalarında sinir kompresyonu ve periferik tuzak nöropatileri sık görülür. Bu tür
nöropatiler, hastalığın süresi veya aktivitesinden ziyade lokal sinovitin şiddetiyle ilgilidir. En
sık median, ulnar, posterior tibial ve radial sinirin posterior interosseoz dalı tutulur. Tanı
klinik semptomlar ve nörolojik bulgularla konur. Karpal tünel veya tarsal tünel üzerinde
yapılacak olan perküsyonla semptomlar ortaya çıkar(Tinel işareti). Sinirlerin tutulumuna bağlı
olan ağrı ve paresteziler noktürnal şiddetlenme ve çevreye yayılım gösterebilir36.
Odontoid proçes ya da C1 transvers ligamentinin erozyonuna bağlı olarak atlantoaxial
subluksasyon görülebilir ve odontoid proçesin posteriora kaymasıyla servikal miyelopatiye
yol açabilir49.
Subaksiyal servikal vertebra tutulumu ile subluksasyon, spondilodiskitis ve apofisyal
eklem değişiklikleri meydana gelerek ağrı ve nörolojik semptomlar ortaya çıkabilir. Servikal,
torasik ve lomber vertebralardaki ekstradural nodüller sinir köklerine bası yaparak miyelopati
yapabilirler36.
15
İnme, epilepsi, hemoraji, ensefalopati ve menenjit ile kendini gösteren santral sinir
sistemi tutulumu ise serebral vaskülit ve koroid pleksus ile duradaki romatoid nodüller
ve/veya amiloidozis sonucu ortaya çıkar50.
7-Böbrek Tutulumu
RA’da
genellikle böbrek
tutulumu görülmese de
düşük dereceli membranöz
nefropati, glomerulit, vaskülit ve sekonder reaktif amiloidoz tanımlanmıştır110. Hastanın renal
biyopsisinin yapıldığı bir çalışmada en yaygın histopatolojik bulgunun mesengial
glomerulonefrit, nefrotik sendromu olanlarda ise en yaygın amiloidozis olduğu görülmüştür51.
Ayrıca RA’da altın tuzları, siklosporin, D-penisilamin ve NSAİİ kullanımına bağlı olarak da
böbrek tutulumu gelişebilir. RA’da hastaların %25’inde mikroalbüminüri saptanmıştır ve
hastalık aktivitesi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür52.
8-Amiloidozis
RA’nın nadir görülen bir komplikasyonudur. Kronik aktif inflamasyona sekonder
olarak sistemik amiloidozis görülür53. Aktif RA’lı hastaların serumlarında amiloid A protein
konsantrasyonunun arttığı görülmüştür54. Sistemik amiloidoz böbrek, barsak, karaciğer, kalp
ve cilt gibi tüm organları tutabilir ve kötü prognozludur. RA’daki amiloidozda böbrek
tutulumu en göze çarpan tutulum, proteinüri de en sık bulgudur ve hastaların % 70’inde
görülür55.
9-Kas Tutulumu
RA’da görülen kas zayıflığı, genellikle eklem inflamasyonuna sekonder gelişen kas
atrofisine bağlıdır. Ayrıca beslenme problemleri, medikasyon ve nörolojik disfonksiyon da
buna katkıda bulunur. Nadiren inflamatuar miyopati de görülür ve serum kreatin fosfokinaz
16
(CK) düzeyinde yükselme olabilir. Bu durumda kas liflerinde dejenerasyonla seyreden
hücresel infiltrasyon görülebilir. RA’da görülen kas tutulumları daha çok sekonder olup
ilaçlara bağlıdır. D-penisilamine bağlı yaygın polimiyozit, kronik steroid kullanımına bağlı
kas atrofisi veya hidroksiklorokine bağlı nöromiyopati gelişimi buna örnek olarak
gösterilebilir36.
10-Romatoid Vaskülit :
RA’da görülen birçok klinik bulguların temelinde küçük damar vasküliti rol oynar.
Subklinik vaskülit daha çok seropozitif hastalarda yaygındır ve bu hastalardan yapılan cilt
biyopsisinde immün depozitler saptanmıştır. Subklinik vaskülitin uzun dönem etkileri
bilinmemektedir.
Ekstremiteler ve periferik sinirlerdeki damarlarda belirgin olmak üzere küçük ve orta
çaplı arterlerin inflamasyonu sık görülür. Bu hastalarda HLA-DRB1 ‘in pozitiflik oranı
vasküliti olmayan hastalara göre daha yüksektir56. Patolojik olarak erken dönemde damar
duvarında fibrinoid nekroz ve inflamatuar hücre infiltrasyonu, geç dönemde ise arter
duvarında fibrozis, oklüzyon ve rekanalizasyon görülebilir.
Sistemik vaskülit ise daha nadir olup genellikle 10 yıldan uzun sürmüş olan RA
hastalarında görülür. Nadiren hastalığın başlangıcında mevcuttur. Erkekler kadınlardan daha
sık etkilenir. Bu hastalar destrüktif eklem hastalığı, romatoid nodüller ve yüksek titrede RF
pozitifliği ile daha ağır hastalık kliniğine sahiptirler. Küçük damar vasküliti daha çok cildi
tutar ve tırnak yatağında infarkt, parmak uçlarında gangren ve bacak ülserlerine neden olur.
Klinik hastaların çoğunda bu belirtiler ile sınırlı kalır. Vaza nervorumların tutulması sonucu
distal sensoriyal nöropati, daha seyrek olarak sensorimotor nöropati ve mononöritis
multipleks görülür. Venlerin tutulması sonucu palpabl deri purpuraları, daha büyük
damarların tutulması sonucu mezenter veya serebral arterit gelişebilir36.
17
Romatoid vaskülit görülen hastalar yüksek serum RF titreleri, düşük serum
komplemanı, kriyoglobulinler ve dolaşan immün komplekslere sahiptirler. Ayrıca eritrosit
sedimentasyon hızında artma, anemi, trombositoz ve düşük serum albümini tespit edilir57.
11-Kalp Tutulumu
RA’daki kalp tutulumu değişik şekillerde olmakla birlikte, genellikle klinik olarak
belirgin kalp hastalığına yol açmaz58. RA’da görülen kardiak tutulum şekilleri, perikardit,
miyokard disfonksiyonu, koroner arterit, iletim sistemi tutulumu, kalp kapak tutulumu, aortit
ve pulmoner hipertansiyondur5,6. RA vaskülit, nodül formasyonu, amiloidoz, serozit, valvulit
ve fibrozis mekanizmalarıyla kardiak hastalığa yol açar4.
a.Perikard Tutulumu
RA’da en sık görülen kardiyak tutulum şeklidir ve ilk olarak 1881 yılında Charcot
tarafından tanımlanmıştır59. Genellikle klinik olarak sessizdir, çoğu serilerde RA
hastalarındaki insidansı %10’dan az bulunmuştur60,61 Otopsi çalışmalarında ise %50’ye varan
oranlarda rastlanır5. Seropozitif, subkütan nodülü olan hastalarda daha sık görülür62.
Perikard tutulumu kalp tamponadı, konstrüktif perikardit ve septik perikardit şeklinde
olabilir63. Klinik olarak nefes darlığı, göğüs ağrısı ve çarpıntı ile kendini gösterir.
Elektrokardiyografide tipik bulgusu yoktur, telekardiyografide kardiyomegali ve/veya plevral
efüzyon görülebilir61.
Perikardial sıvı romatoid plevral efüzyonla aynı özellikleri gösterir; yüksek protein,
düşük glukoz düzeyi, değişen derecelerde lökosit sayısı, düşük kompleman seviyesi, RF ve
immün komplekslere rastlanır. Hastalığın kontrol altına alınmasıyla perikardit de geriler.
Hafif semptomatik hastalar genellikle NSAİ ilaçlara cevap verirler, daha ağır olgularda ise
glukokortikosteroidler kullanılır. Nadiren RA’daki perikard tutulumu konstriktif perikardit
18
veya kardiyak tamponada kadar ilerler. Erkeklerin %0.64’ü ve kadınların %0.06’sında
konstriktif perikardit geliştiği bildirilmiştir63. Kardiak tamponad daha nadirdir. Medikal
tedaviye yanıt kötüdür. Tamponad hastalarında perikardiyosentez denenebilir ancak tamponad
veya
konstriktif
perikardit
hastalarının
çoğu
sonuçta
perikardiyektomiye
ihtiyaç
duymaktadır64 RA’ya bağlı perikard hastalığı özellikle yaşlı hastalarda yaşam süresini kısaltır.
Ayrıca başka kalp hastalığının olması, çok sayıda eklem dışı belirti, juguler venöz distansiyon
ve düşük ortalama sistemik kan basıncı kötü prognoz göstergesi olarak sayılabilir 61 .
b.Miyokard ve Endokard Tutulumu
RA’daki miyokard ve endokard tutulumu genellikle, vaskülit ve nodül oluşumuna
bağlıdır. Otopsi çalışmalarında RA’lı hastaların %20’sinde miyokardiyal inflamasyon ve
miyokardiyal fibrozis saptanmıştır65,66.
Genellikle klinik olarak sesssizdir. Son derece nadir olmasına rağmen aritmiler, tam
kalp bloğu dahil ileti bozuklukları ve konjestif kalp yetmezliği görülebilir. Yapılan
çalışmalarda hastaların diyastolik fonksiyonlarının, sistolik fonksiyonlarına göre daha çok
etkilendiği gözlenmiştir,67,68. İletim sistemi anormallikleri genellikle iletim sistemini tutan
romatoid nodüllere, aort veya mitral kapaktaki inflamasyonun iletim sistemine kadar
uzanmasına ve amiloidozise bağlıdır69. Patolojik olarak granülomatöz inflamasyon ve spesifik
olmayan interstisiyel inflamatuar hücreler görülür.
c.Kalp Kapak Tutulumu
RA’da hemodinamik olarak anlamlı ve histolojik olarak kanıtlanmış kapak tutulumu
nadirdir. Ekokardiyografik incelemelerde %30’a varan oranlarda tutulum bildirilmiştir. İlk
defa 1941’de Baggenstoss ve Rosenberg RA hastalarında kapak tutulumu olduğunu
bildirmiştir70. Patolojik olarak fibrozis ve plazma hücresi, lenfosit ve polimorfonükleer lökosit
içeren aktif bir inflamasyon vardır, sadece kapakçıkları değil kapak halkalarını da tutabilir71.
19
Kapak tutulumları sıklık sırasına göre mitral, aort, triküspit ve pulmoner kapak şeklindedir71.
Tutulum genellikle mitral ve aort yetmezliği şeklindedir, darlık nadir görülür72,73 .
d-Koroner Arter Hastalığı:
RA vaskülit yoluyla koroner arterleri tutabilmektedir.
Postmortem serilerde %20’ye varan oranlarda koroner arterit tespit edilmiştir72. Koroner
arterit, belirgin vasküliti, hızlı ilerleyen hastalığı, romatoid nodülleri ve yüksek RF titreleri
olan hastalarda daha sık görülür. Nadiren morbidite ve mortaliteye neden olur. Koroner
arterlerde mononükleer hücre infiltrasyonu ve Immünglobülin M(Ig M) birikimi
saptanmıştır74. Tedavisi konusunda tam bir uzlaşma olmamakla birlikte koroner vaskülit tanısı
konan hastalarda kortikosteroid veya immünsupresif ilaçlarla agresif bir tedavi yapılması
önerilmektedir.
RA’daki koroner arter hastalığında en yaygın etiyoloji ise koroner aterosklerozdur75.
Koroner hastalığı bulunan çoğu hasta semptomsuz olabilir ya da artiritik semptomlar angina
pektorisi gölgeler. Semptomatik hastalık stabil, stabil olmayan angina ya da miyokard
infarktüsü şeklinde kaşımıza çıkabilir.
e.İletim Sistemi Tutulumu
Hastaların %10’unda değişen derecelerde kalp blokları görülür72. Kalp blokları iletim
sistemini tutan romatoid nodüllere bağlı olabileceği gibi, romatoid nodül içine olan kanama,
amiloidozis veya kalp kapaklarındaki inflamasyonun iletim sistemine kadar uzanmasına da
bağlı olabilir69. En sık birinci derece kalp bloğu görülür. Tam kalp bloğuna ise çok nadir
rastlanır.
f.Aort Tutulumu
RA’da torasik ve abdominal aortada da tutulum görülebilir. En sık torasik aorta
tutulur. Otopsi çalışmalarında aortit insidansı % 5 olarak bildirilmiştir76. Tutulum anevrizma
oluşumuyla sonuçlanabilir.
20
g.Diğer Kalp tutulumları RA’daki vaskülit pulmoner arterleri tuttuğunda, pulmoner
hipertansiyon gelişebilir. Pulmoner hipertansiyon ise uzun dönemde sağ ventrikül önündeki
ardyükü
artırdığı
için
kalp
fonksiyonlarını
etkileyebilir.
Antimalaryal
ilaçlar
da
kardiyomiyopatiye neden olabilir77.
Laboratuvar Bulguları
Laboratuvar bulguları, RA’ya özgü değildir ve esas olarak klinik belirti ve bulgulara
göre konulan tanıyı desteklemede veya hastalığın gidişini değerlendirmede kullanılırlar.
RA’lı hastalarda İmmünglobülin G(IgG)’nin Fc parçasına karşı oluşmuş çoğunlukla Ig
M yapısında olan ve romatoid faktör(RF) olarak adlandırılan otoantikor bulunur. RF,
hastaların % 60-80’inde pozitiftir. Hastalığa özgü değildir ve ilerleyen yaş ile birlikte artan
sıklıkta olmak üzere, normal kişilerde de görülebilir. Ayrıca; sistemik lupus ertematozus,
sjögren sendromu, kronik karaciğer hastalığı, sarkoidoz, interstisyel pulmoner fibrozis,
infeksiyoz mononükleoz, hepatit B, tüberküloz, lepra, sifiliz, subakut bakteriyel endokardit,
viseral leşmanyazis, şistozomiazis ve malarya hastalıklarıyla beraber görülebildiği gibi
aşılama ve kan transfüzyonu sonrası normal bireylerde de görülebilir22. Epidemiyolojik
çalışmalar, RF’nin yüksek titrede pozitif bulunduğu kişilerde, hastalığın daha ağır seyrettiğini,
romatoid nodül ve vaskülit gibi eklem dışı belirtilerin daha sık görüldüğünü ve daha hızlı
progresyon izlediğini göstermiştir78,79.
Aktif RA’lı hastalarda genellikle normokrom, normositik anemi görülür. Anemi ve
trombositozun derecesi hastalık aktivitesi ile ilşkilidir. Lökosit sayısı genellikle normaldir
fakat hafif bir lökositoz da görülebilir. Felty sendromuna bağlı olarak lökopeni olabilir.
Eozinofili genelde, ağır bir hastalık tablosunun göstergesidir22.
Eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein(CRP) ve seruloplazmin seviyeleri aktif
hastalıkta artmıştır ve bu artış hastalık aktivitesi ve progresif eklem hasarı ile ilişkilidir22
21
Sinoviyal sıvı analizi inflamatuar artrit özelliği gösterse de spesifik değildir .Sıvının
viskozitesi azalmış, protein içeriği artmış, glukoz içeriği ise hafif azalmış veya normaldir.
Beyaz küre sayısı 5-50.000hücre/mikrolitre arasında değişir ve polimorfonükleer lökositler
baskındır. Total hemolitik komplemanlar ve C3, C4 seviyeleri azalmıştır22.
Radyolojik Bulgular
RA’nın radyolojik özelliklerini erken ve geç evre bulguları olarak ayırmak
mümkündür. Erken bulgular klinik tanı konmadan ortaya çıktığı için önem taşımaktadır.
Gerçekte RA’nın tek ve spesifik bir röntgen bulgusu yoktur. Bulguların birikimi, lezyonun
özellikle bazı eklemleri seçmesi tanıya önemli katkılar sağlamaktadır.
Erken Evre Bulguları
a.Yumuşak Doku Şişlikleri: Eklemi örten tendon demetleri içerisinde sinovyal bir
sıvının varlığı ve periartiküler dokulardaki ödem, radyogramlarda yumuşak doku şişliğine
neden olur. Genişleyen yumuşak dokuda belirgin bir kalsifikasyon görülmez. RA’da saptanan
yumuşak doku şişliği en çok ulnanın sitiloid çıkıntısı hizasında ve PIF eklemler çevresinde
dikkat çeker. Bir süre sonra bu şişliğe kemik rezorpsiyonu eşlik eder80.
b.Ekleme Komşu Kemiklerde Osteoporoz: Subkondral olarak ortaya çıkan osteoporoz,
bazen hastalığın tanısında önemli olan bir bulgu olabilir. Başlangıçta bant tarzında görülen
osteoporozun oluşmasında hipereminin etkisi yanı sıra, ağrıya bağlı kullanmama da rol oynar.
Rutin rayogramlarda bu özelliğin yorumlanmasında güçlük olduğu durumlarda, normal
grafiler ile kıyaslama gerekir80.
c.Eklem Aralığı Daralması: RA’da önceleri ortaya çıkan sıvı birikimi nedeni ile eklem
aralığı bir miktar geniş görülür. Bu bulgu, küçük eklemlerdeki sıvı varlığında gözden
kaçabilir. Eklem yüzü boyunca pannus formasyonunun dağılarak kartilajı harap etmesi
sonucu, eklem aralığı daralır. Daralma RA’da tipik olarak bütün eklem boyunca yayılır80.
22
d.Kemik Katılımı(Erozyonlar): RA’da sinovyanın kartilaj ve daha sonra direkt
subkondral kemiğe etkisi ile marjinal erozyonlar oluşur. Erozyon çevresinde skleroz minimal
ve geç bir bulgudur. RA’daki erozyonlar; kompresyon erozyonları, yüzeysel erozyonlar ve
psödokist şeklindedir. Erozyonlar karp kemiklerinde, proksimal falanksların kaidelerinde,
metakarp başlarında, kalkaneus
posterior bölümünde ve aşil tendonu yapışma yerinde
görülür. İlerlemiş olgularda klavikulanın distal ucunda kemikte rezorpsiyon oluşabilir80.
Geç Evre Bulguları:
RA’da geç evre bulgularının başında lüksasyon ve sublüksasyonlar gelir. En sık
görülen deformasyon parmakların ulnar deviasyonudur. PIF eklemlerde ve DİF eklemlerdeki
deformiteler bazen rutin radyogramlara tipik görünümde yansıyabilir. RA’nın iskelet
sistemindeki genel dağılımı göz önüne alınırsa, kraniyo-servikal ve servikal bölge
değişiklikleri de tanıda önemli bir özellik oluşturur. Kraniyo-sevikal bölgede atlanto-aksiyal
subluksasyon görülebilir. Odontoid çıkıntı ile transvers ligaman arasında bulunan sinoviyal
inflamasyon, transvers ligamanın gevşemesine ve sublüksasyona yol açar. Odontoidde oluşan
erozyonlara bağlı olarak, eklem aralığı genişler. Bazen de odontoid çıkıntının tama yakın
erozyonu nedeni ile kemikte amputasyonlar oluşabilir. Sublüksasyon sonucu posterior
deplasman oluştuğunda spinal korda bası ortaya çıkabilir. RA’da eklem ve kemik
deplasmanları kapsamında servikal vertebra seviyesinde olaya yol açan bir diğer neden de
lezyonun diskovertebral tutulum göstermesidir 80.
Topografik Özellikler
a.El ve El bileği Bulguları.
Hastalığın klasik radyolojik özelliklerini, el ve el bileği bulguları oluşturur. Genel
radyolojik görünümler kapsamında; elde ulna stiloid çıkıntıdaki rezorpsiyon yanı sıra, el
bileğinde karp kemikleri düzeyinde kemiğe benekli görünüm veren küçük lakünler ortaya
23
çıkar. Zamanla karp kemikleri arasındaki eklem yüzleri silinerek bu kompartımanda adeta
kemik yığını görünümü oluşur. PIF eklemler çevresinde sinovyal distansiyona bağlı yumuşak
doku şişliği ortaya çıkar. Eklem yüzleri ve çevresinde osteolizler saptanır. Kenardaki
erozyonlar RA’nın erken bulgularından biridir. Bazen RA’da metakarpların başındaki
erozyonlar bu kısmın adeta ‘’emilmiş bir şeker’’görünümünde harap olmasına neden olur80.
b.Ayak ve Ayak bileği Bulguları
Eldeki bulgulara benzer değişiklikler oluşur. Daha çok 4. ve 5. metakarplardaki eroziv
değişiklikler sonucunda lüksasyon ve sublüksasyonlar saptanır80.
c.Diz Eklemi Bulguları
Dizdeki lezyonlar bazen sanıldığından da erken ortaya çıkabilir. Sinovyal efüzyon ile
birlikte sinovyal kalınlaşma vardır. Sinovyal kalınlaşmanın pannus formasyonundan ayırt
edilmesinde MRG ile inceleme önemlidir. Diz ekleminin sinoviti popliteada kist oluşturabilir.
Buna Baker kisti adı verilir. Eklem yüzlerinde osteoporoz ve eklem daralması dikkati çeker.
Erozyonlar ise çoğu kez eklem aralığı daralmasından sonra oluşur ve dizde oldukça seyrek
görülen bir bulgudur80.
d.Kalça:
İlerleyici ağır RA formu dışında kalça eklemi genellikle korunmuştur. Lezyon
ilerlemiş bir dönemde ise görünümü yangısal osteoartiritten ayırt etmek güç olabilir ve bu
dönemde kalça ekleminde asetabular protrüzyon gelişebilmektedir. Eklem aralığında daralma
RA’da osteoartrozdan farklı olarak medialde daha belirgindir. Kortikoterapi uygulanan
hastalarda avasküler nekroz gelişebilir80.
e.Vertebral Değişiklikler:
RA öncelikli olarak servikal bölgeyi tutar. Sublüksasyon, erozyonlar, diskal daralma,
osteoporoz
ve füzyon saptanan önemli radyolojik değişikliklerdir. Servikal bölgedeki
anormallikleri rutin radyografi ve MRG bulguları olarak ikiye ayırmak mümkündür80.
24
1-Konvansiyonel Radyolojik Anormallikler
a.Kemik erozyonları
*Dens’te
*İkinci servikal vertebra korpusunda
*Faset eklemlerinde
*Spinöz çıkıntılarda
b.Sublüksasyon
*Atlanto-aksiyal
*Subaksiyal
c.Diskal değişiklikler
d.Skleroz ve füzyon
2-MRG’de Saptanan Anormallikler
a.Kemik erozyonları
*Denste
*İkinci servikal vertebra korpusunda
*Subaksiyal vertebra korpusunda
b.Sublüksasyon
*Atlanto-aksiyal
*Subaksiyal
c.Nöroaksisteki değişiklikler
*Atlanto-aksiyal seviyede ve daha üst seviyede duraya ve spinal korda bası
*Alt seviyedeki değişiklik olarak duraya ve spinal korda bası
d.MRG’de T2’de spinal kordda sinyal artışı ve kord atrofisi bulgular.
25
f.Diğer Eklem Bulguları
Dirsek ekleminde kemik erozyonları her zaman görülmeyebilir. Bazı olgularda
olekranon arkasında bursite bağlı kitleye benzer bir görünüm ortaya çıkabilir. Omuz
ekleminde RA’da humerus başı ligamanlarındaki gevşeme nedeni ile sublüksasyon, lüksasyon
oluşabilir. Başlangıçta osteoporoz tarzında kemik değişikliği vardır. Zaman içinde subkondral
erozyonların geliştiği görülür. Bazen tüberkulum majör hizasındaki erozyon RA’nın önde
gelen bulgusu olabilir. Humerus başındaki ve kapsüldeki değişiklikler nedeni ile rotator cuff
yırtığı ortaya çıkabilir. Temporomandibular eklemlerde, kondilde basılma ve rezorpsiyon
bulguları dikkati çeker. Bu yerleşimdeki değişikliklerin değerlendirilmesinde MRG’nin
önemli yeri vardır80.
Tedavi
RA, immünogenetik duyarlı kişilerde olabilen patogenezi kompleks, kronik bir
hastalıktır. Tedavi hastadan hastaya farklılık gösterir. Hastalığın her olguda değişken
seyretmesi,
prognozunun
farklı
olması,
ve
patogenezdeki
belirsizlikler
tedavinin
bireyselleştirilmesini zorunlu kılar. Ancak, sinovit yerleşik hale geldikten sonra, eklem hasarı
ve geri dönüşü olmayan fonksiyon kaybına yol açar. Bu nedenle tedavideki esas amaç,
inflamasyonun mümkün olduğu kadar erken baskılanması ve fonksiyon kaybının en aza
indirilmesidir. Tedavi sakatlığı önleyici ve düzeltici olmalıdır81.
Tedavide ilk adım, hastaya ve hasta yakınlarına gerekli bilginin güven verici bir
şekilde anlatılması olmalıdır. Hasta-hekim ilşkisi hastalığın seyrinde çok önemli rol oynar.
Tedavi ile hastalığın kaderinin değişebileceği ve bunun da uzun zaman alacağı sabırla
açıklanmalıdır. Özellikle ilk 2 yılın tedavi açısından önemi büyüktür. Bu süre iyi
izlenilmediği takdirde, olgularda geriye dönülmez değişikliklerin gerçekleşme riski çok
yüksektir.
26
RA’lı olgunun tedavisi genel olarak multidisipliner bir çalışmayı gerektirir.
Başlangıçtan itibaren Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon uzmanı devreye sokulmalıdır. Hastalığın
multisistemik oluşu, zaman zaman ortopedi konsültasyonlarına ve çeşitli disiplinlere
başvurmayı gerektirir. Olgunun meslek ve sosyal durumu da mutlaka dikkate alınarak ona
göre programlanmalıdır. Hastalığın kronik bir seyir göstermesi sıklıkla psikolojik sorunlara
yol açar. Anksiyeteden depresyona kadar çeşitli klinik tablolar görülebilir.
Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon
Ağrıların
hafifletilmesi,
eklemlerin
korunması
ve
stabilizasyonu,
kasların
güçlendirilmesi, fonksiyonların düzeltilmesi, dolaşımın desteklenmesi ve kontraktürlerin
önlenmesi ya da giderilmesi açısından fizik tedavi ve rehabilitasyon çok önemlidir. Ayrıca
inflamasyonun hafifletilmesine de yardımcı olur82.
1-Akut dönem: Eklem tutulumu yaygın, hastalık aktivitesi de şiddetliyse kesin
yatak istirahatine alınır. Diğer hastalarda mutlak yatak istirahatinden kaçınılmalıdır. Bu
dönemde inflamasyonlu eklemlerin, fonksiyonel pozisyonda istirahate alınması gerekir.
Bu immobilizasyon istirahat splintleri ile sağlanır83.Splint uygulanamayan eklemlere uygun
anatomik postür verilir. Akut dönemde istirahat egzersizle desteklenmelidir. Çünkü uzun
süreli hareketsizlik kas atrofilerine neden olur, kontraktürler hızlanır. İlk aşamada önerilen
izometrik egzersizlerdir. Bu egzersizler, eklemi hareket ettirmeden minumum kas kasılması
ile maksimum kas gerginliği sağlar. Ağrı ve inflamasyon hafiflemeye başlayınca çok nazik bir
şekilde pasif egzersizler uygulanmaya başlanır. Günde 1-2 kez, 2-3 tekrar şeklinde uygulanır.
Daha yüksek yoğunluktaki egzersizlerin eklem ısısında artış ve eklem sıvısında lökositoza
neden olduğu saptanmıştır84. Akut dönemde yapılan bir diğer uygulama da kriyoterapidir. Bu
uygulama soğuk paketler, buz torbaları vb. ile yapılır.
27
2-Subakut dönem: Bu dönemde inflamasyon oldukça hafiflemiştir. Ancak ağrı
azalmakla birlikte devam eder. Yüzeyel ısı sağlayan ajanlar kullanılmaya başlanır. Bu evrede
fizyoterapistin minimal desteğiyle yardımlı aktif eklem hareket açıklığı egzersizleri önerilir85.
Egzersizler, eklemde ağrı ve zorlanmaya neden olmamalıdır. Eklemlerin korunması ve aşırı
enerji kaybını önleme açısından hastanın eğitimi önemlidir. Ev içi alışkanlıklarının
değiştirilmesi ve hastanın değişik alanlara adaptasyonu için ergoterapi devreye sokulur.
3-Kronik dönem: Sakatlığın oluştuğu ve deformitelerin geliştiği bir dönemdir. Bu
dönemde eklem stabilitesi ya da uygunsuz yük binmesi nedeniyle alevlenmeler olabilir.
Yumuşak doku kontraktürlerini hafifletmek ve eklem hareket genişliğini arttırmak amacıyla
pasif germe egzersizleri uygulanır. Yeterli bir statik germe sağlamak için izometrik
egzersizler önerilir. Egzersiz tedavisinden önce sıcak uygulama yapılması, eklemin egzersize
hazırlanması, doku beslenmesi ve analjezi sağlanması açısından yararlıdır.
İlaç Tedavisi
Tedavide kullanılan ilaçlar şunlardır:
1-NSAİ ilaçlar
Genellikle tedavinin ilk adımını oluştururlar. Bu ilaçların analjezik ve anti-inflamatuar
etkilerinden faydalanılır. NSAİ ilaçların temel etki mekanizması siklooksijenaz yolunu inhibe
ederek araşidonik asitin endoperoksitlere, prostoglandinlere ve tromboksan A2’ye
dönüşümünü engellemektir. Böylece inflamasyonu önleyip ağrıya karşı etkili olurlar.
Analjezik etkileri periferaldir. Kimyasal olarak uyarılmış siniri baskılarlar, bloke etmezler.
Ayrıca antipiretik etkileri
vardır. Aspirin siklooksijenazı irreversibıl olarak asetilleyerek
inhibe ederken diğer NSAİ ilaçlar doza bağımlı olarak reversibıl inhibe ederler.
Siklooksijenaz enzimi değişik dokulardan farklı miktarda elde edilebildiğinden her dokunun
NSAİ ilaçlara duyarlılığı farklıdır. Dolayısıyla her hastanın, farklı ilaca yanıtı farklı
olacağından, istenen etki alınıncaya kadar birkaç farklı NSAİ ilaç denenebilir. NSAİ ilaçlar
28
her RA hastasına uzun süreli kullanılmasına karşın, hastalığın seyrini değiştirmezler, etkileri
sadece alındıkları süre ile kısıtlıdır ve sedimentasyon, CRP gibi akut faz yanıtını
baskılamazlar. NSAİ ilaçlar karaciğerde metabolize edilir ve metobolitleri renal yolla atılır.
En sık gastrointestinal sistem yan etkileri ve nefrotoksik etkileri vardır86,87. Bu grup içinde en
çok şu ilaçlar kullanılır;
Aspirin: Anti-inflamatuar etki için kan konsantrasyonu 15-25 mg/dL olmalıdır. Bu doz
günde 3-6 grama karşılık gelir. İlaç bölünmüş olarak 4 ya da 6 saatte bir verilir.
İndometazin: Ortalama günlük doz 75mg’dır. Haftalık 25 mg arttırılarak maksimal
200mg’a çıkılabilir.
İbuprofen: Günlük doz 1200-2400mg arasında değişir. Günde 3 veya 4 bölünmüş
dozda verilir.
Naproksen: Günlük ortalama doz 1000mg’dır.
Tolmetin: Günlük ortalama doz 1200mg’dır. Genellikle bölünmüş olarak 8 saatte bir
verilir.
Diklofenak: Günlük doz 75-100 mg’dır. Maksimal günlük doz 150 mg’dır.
2-Metotreksat:
Folik asit antagonistidir. İmmünomodülatör ve anti-inflamatuar etkisi vardır.
Sinoviyumdaki
proliferatif
hücreler
üzerinde
direkt
inhibitör
etki
yaptığı
ileri
sürülmüştür.Metotreksat tedavisine cevap veren hastaların biyopsi örneklerinde, TNF-alfa ve
IL-1B expresyonunda azalma olduğu saptanmıştır88.
Metotreksat, haftada tek gün ve tercihen tek doz olarak alınır. Başlangıç dozu haftada
7.5-10mg’dır ve bu doz yeterli klinik yanıt alınıncaya kadar, her ay 2.5- 5 mg düzeyinde
artırılır. İdame dozu olarak genellikle haftada 15-20mg kullanılır. Haftalık 25-50 mg’lık doz
birçok romatolog tarafından, maximum doz olarak kabul edilir. Doz arttıkça ilacın
29
absorbsiyon oranı, biyoyararlanımı azalır. Bu sebeple 20mg üzerindeki dozlar parenteral yolla
verilmelidir. Genellikle 3-6 haftada etkisinin görüldüğü bildirilmiştir89. Metotreksat alan
hastalarda bulantı, kusma, iştahsızlık, diyare, stomatit, kilo kaybı, baş dönmesi, baş ağrısı ve
davranış değişiklikleri görülebilir. Düşük dozla tedavi alanlarda hematolojik toksisite görülme
sıklığı % 5’ten azdır. Özellikle tedavinin başında karaciğer enzimlerinde hafif yükseklik
görülür, ancak bir iki haftada normale döner91. Tedavi süresince ilk 6 ayda aylık, daha sonra
2 aylık intervaller ile kan sayımı, transaminazlar ve kreatin kontrolü yapılmalıdır. Düzenli
alkol alanlar, karaciğer hastaları ve böbrek işlev bozukluğu olanlarda metotreksat
kullanılmamalıdır. Metotreksat kullanırken ek olarak folik asit kullanılmasının etkide bir
azalma yapmadığı ve yan etkileri azalttığı bilinmektedir.
3-Sulfasalazin
5-aminosalisilik(5-ASA) ile bir sülfomid olan sülfopiridin konjugesidir. RA’daki etkisinin
sülfopiridin ile olduğu kabul edilmektedir. RA’da erozyon gelişimini yavaşlattığına dair
kanıtlar vardır92. Başlangıç dozu 0.5 gr/gün olup, haftada 0.5 gr artırılarak 4 haftada 2 gr’a
çıkarılması önerilir92,93.Genellikle terapötik etkisi 4-8 haftada başlar. Yan etkileri genellikle
tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Bulantı, karın ağrısı, başağrısı, deri döküntüsü nispeten sık
görülen, buna karşılık hemoliz, lökopeni, trombositopeni ve oligospermi daha seyrek görülen
yan etkileridir89. Tedavinin ilk 6 ayında aylık, daha sonra 3 ayda bir kan sayımı ve
transaminaz seviyeleri kontrol edilmelidir.
4-Antimalaryal ilaçlar:
Hidroksiklorokin ve klorokin bu grupta kullanılan ilaçlardır. Non-eroziv, hafif seyirli
hastalığı olanlarda veya kombine tedavide kullanılmaktadır. Etkileri tam olarak bilinmemekle
birlikte; fosfolipaz A2’yi baskılaması, nötrofil kemotaksisini ve fagositozunu engellemesi,
immün kompleks oluşumunu engellemesi gibi etkileri olduğu düşünülmektedir. RA’da klinik
ve labarotuvar olarak etkili oldukları gösterilmiş, ancak radyolojik olarak erozyonları
30
önleyemedikleri anlaşılmıştır. Başlangıç dozu hiroksiklorokin için 400mg/gündür. 200
mg/gün idame dozu ile 3-6 ay içinde iyi bir klinik cevap görülür. En önemli yan etkisi kalıcı
toksik retinopatidir. Bu yüzden, 6-8 ayda bir ayrıntılı oftalmolojik muayene yapılması
önerilir94,95.
5-Kortikosteroidler: Aktif RA’lı hastalarda, düşük doz kortikosteroid tedavisi (7.5mg/gün
prednisolon) ile, inflamasyona bağlı semptomlar baskılanarak, dramatik olarak cevap alınır.
Klinik pratikte düşük doz steroid tedavisi, metotreksat veya hastalığın seyrini değiştiren diğer
ilaçların etkileri ortaya çıkana kadar, hastaların semptomlarının rahatlatılması için kullanılır.
Ayrıca düşük doz steroidin, eklem hasarını önleyici etkileri de mevcuttur96. RA’da düşük doz
steroid tedavisi önerilen hasta gurupları şöyledir97:
a-2 yıldan az süreli aktif hastalığı olanlarda eklemlerde erozyon gelişmiş olsun veya
olmasın eklem hasarının hızını azaltmak amacıyla tedaviye eklenmelidir.
b-3-5 yıldır aktif hastalığı olanlarda eklemlerde erozyon varsa düşük doz steroid ile
daha fazla erozyon gelişmesi önlenir, fakat eklem erozyonu yoksa tedaviye steroid
eklenmemelidir
c-5 yıldan daha uzun süreli aktif hastalığı olanlarda eklem erozyonu olsun veya
olmasın tedaviye seroid eklenmesi önerilmez.
Yüksek doz steroid ise vaskülit, mononöritis multipleks, akut perikardit ve plörezi
varlığında
kullanılır. Son yıllarda uygulanmaya başlanan yüksek doz intravenöz
metilprednizolon tedavisi 1000 mg/gün dozunda olmak üzere, 3 gün üst üste veya günaşırı 3
defada
uygulanır.
İntraartiküler
kullanımda
tercih
edilen
steroid,
triamsinolon
heksaasetoniddir. Genellikle oligoartiküler seyreden ve daha çok 1-2 eklemde aktif sinovit
bulguları gösteren olgularda, intraartiküler olarak uygulanır89.
31
6-D-Penisilamin:
Günümüzde diğer ilaçlara oranla daha az kullanılmaktadır. Bazı araştırmacılar,
vaskülit ya da Felty sendromu gibi bazı ekstraartiküler bulguların olduğu vakalarda
kullanımını önermektedir98.
7-Siklosporin:
İmmünsüpresif ve immünomodülatör etkili bir ilaçtır. Erken evredeki hastalar ile
ağırlaşma eğilimi olanlarda önemli rol oynar99. Başlangıç dozu 2.5-3.5mg/kg/gündür 4-8 hafta
sonra doz 1-2 aylık intervaller ile 0.5-1mg/kg/gün artırılabilir. Maximum doz ise
5mg/kg/gündür. Klinik cevap genellikle 3 ayda görülür. Eğer 6 ay içinde cevap alınamazsa
ilaç kesilmelidir. Nefrotoksisite, hipertansiyon, gastrointestinal toksisite, lökopeni ve
trombositopeni gibi ciddi yan etkileri vardır. Tedavi süresince ilk 3 ay boyunca her 2 haftada
bir, daha sonra ise aylık intervaller ile serum kreatin seviyesi ve kan basıncı ölçülmelidir.
Eğer serum kreatin seviyesi bazalin %30 üzerine çıkmış ise, ilaç dozu 0.5-1 mg/kg/gün
azaltılmalıdır89.
8-Altın preperatları:
Ülkemizde bulunmayan bu ilaçların antimikrobiyal, iltihabi supresyon ve enzim
inhibisyonu gibi etkileri vardır. Klinik ve laboratuvar iyileşmeye ek olarak radyolojik
iyileşmeyi de sağlarlar. Gastrointesitinal, dermotolojik, kemik iliği ve nefrotoksik yan etkileri
vardır 95,100.
9-Leflunomid:
RA tedavisi için geliştirilmiş olan yeni bir immünomodülatör ilaçtır. De nova primidin
sentezinde rol oynayan dihidroorotat enzimini baskılayarak, aktive lenfositler üzerinde etki
göstermektedir. Leflunomid tedavisi ile, sinoviyal doku makrofajlarının sayısının, intercelüler
adezyon
molekülleri(ICAM-1)
ve
vasküler
32
hücre
adezyon
moleküllerinin(VCAM)
ekspresyonunun azaldığı saptanmıştır101. RA tedavisinde metotreksattan daha etkili olduğu
bildirilmiştir102. Genellikle 3 gün süre ile verilen günlük 100mg’lık yükleme dozundan sonra
günde 10-20mg idame dozunda kullanılır. Karaciğer, gastrointestinal ve cilt toksisitesine yol
açabilir.
10-Biyolojik ajanlar:
RA’nın immünopatogenezi aydınlandıkça, hastalığın aktivitesini ya da kötüye gidişini
yavaşlatan veya durduran yeni immünofarmokolojik ajanlar geliştirilmektedir. Bunlardan
bazıları ile iyi sonuçlar alınmasına rağmen, daha büyük ve kontrollü çalışmalara gereksinim
vardır. RA’da kullanılabilecek biyolojik ajanlar; hücresel işlevlerin baskılanması,
sitokin/reseptör işlevlerinin baskılanması, immün cevabın TH1’den TH2’ye çevrilmesi, üç
moleküllü kompleksin(TCR/peptid/MHC) inhibisyonu, apopitoz/büyüme faktörü ile ilgili
tedaviler olarak kısaca bahsedilebilir107
-İnfliksimab:
Monoklonal TNF-alfa antikorudur. Metotreksat tedavisine cevap vermeyen ağır ve
aktif hastalığı olanlarda, semptomları kontrol altına almak amacıyla kombinasyon halinde
kullanılır. 3mg/kg dozunda 8 saatte bir 3 kez infüzyon şeklinde verildikten sonra, aynı doz 24 haftalık intervaller ile tekrarlanır. Tedavi ile otoantikor oluştuğu bildirilmiştir 89,103.
-Etanercept:
TNF alfa’ya bağlanarak onların reseptörlerine bağlanmasını bloke eden, bir TNF
reseptör füzyon proteinidir. Önerilen doz haftada iki kez 25mgdır. Subkütan uygulanır. Orta
veya şiddetli derecede aktif RA’da kullanılır. Fırsatçı enfeksiyon ve otoantikor oluşması gibi
yan etkileri vardır89.
-Adalimumab:
Monoklonal TNF-alfa antikorudur.İdeal dozu 2 haftada bir 40 mg s.c uygulamadır.
33
11-Anakinra:
IL-1 reseptör antagonistidir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlara cevap vermeyen ağır
olgularda, metotreksat ile kombine veya tek başına kullanımı önerilmiştir104. Hastalığın
semptomlarını azaltması yanında, progresif eklem hasarının hızını da azalttığına dair
çalışmalar vardır105. Önerilen kullanım şekli 100mg/gün dozunda subkütan uygulamadır. Şu
ana kadar yapılan çalışmalarda, anakinranın fırsatçı enfeksiyonlara neden olduğuna dair bir
kanıt yoktur106.
RA’da Kombine Tedavi
RA tedavisinde, tek bir ilaçla sürekli ve başarılı bir etki nadiren sağlanır. Bu ilaçlar bir
zaman sonra, başlandıkları andaki etkilerini yitirmektedirler. Buna bağlı olarak hastalık
reaktive olmakta veya ilerlemesine devam etmektedir. Yapılan çalışmalar kombine tedavinin
tekli veya ikili tedaviden daha üstün olduğunu göstermiştir. Yeni çıkan biyolojik ajanlar da bu
kombinasyon içinde yer almaya başlamışlardır.
RA’lı her hastada aynı ilaç aynı doz diye bir tedavi şekli yoktur. Bu tamamen hastaya
göre, hastalığın aktivitesine göre karar verilecek bir durumdur. Ancak tanı alan bir hastada
tedavinin amacını düşünürsek; ağrının giderilmesi, hastalığın kontrol altına alınması, eklem
erozyonlarının ve sistemik komplikasyonların gelişmesinin engellenmesi gibi, o zaman
tedavide ağrı kesici, hastalığı modifiye edici, uzun etkili ve hatta biyolojik bir ajan olması
gerekmektedir.
Uzun etkili ilaçların tek başına kullanımı, hem klinik bulguların baskılanmasında, hem
de radyolojik ilerlemenin durdurulmasında genellikle yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle bugün
için etkili tedavi, erken dönemde yoğun bir ilaç kombinasyonu ve remisyon sağlandıktan
sonra
ilaçların
azaltılmasıdır(step-down
34
yaklaşımı).
Metotreksat-Sulfosalazin-
Hidroksiklorokin etkinliği kanıtlanmış ve sık kullanılan bir kombinasyondur108. Ayrıca
Metotreksat-Etanercept109 ve Metotreksat-Leflunomid110 kombinasyonlarının da tek başına
MTX’dan daha etkili olduğu gösterilmiştir.
RA’da Prognoz
Aşağıdaki faktörler RA’nın prognozunu etkiler.
1-Kadın cinsiyet
2-Sinsi başlangıç
3-Simetrik hastalık tablosu
4-Başlangıçtaki aktivitenin uzun olması
5-Erken dönemde birçok eklemde sıvı toplanması
6-Kilo kaybı ve iştahsızlık gibi genel semptomların varlığı
7- Romatoid nodüllerin erken ortaya çıkması
8- Romatoid nodüllerin tekrarı
9- Eklem dışı bulguların varlığı
10-Radyolojide erozyonların erken ortaya çıkması
11-RF’nin erken pozitifleşmesi ve yüksek titrelerde olması
12-Kriyoglobulinemi
13-HLA-DR4 ve DR-1’in pozitif olması
14-Yüksel eritrosit sedimentasyon hızı
15-Trombositoz
16-Eozinofili
17-Anti-R33 ve APF pozitifliği
18-Hastanın kendine yardımı reddetmesi ve negatif tutumda olması
19-Doğru ve uzun süreli temel tedavi verilmemesi
35
Yukarıdaki faktörlere ek olarak daha az ölçüde olmak üzere, başka çevresel faktörler
de hastalığın seyri üzerinde, olumlu ya da olumsuz etki yapabilir. Gebelik süresince hastalık
aktivitesinde hafifleme görülür, ancak bu durum doğumdan sonra kaybolmaya başlar.
Hastanın içinde bulunduğu fizik ve mental koşullar da hastalığı etkileyebilir. Paralitik
ekstremitede RA daha hafiftir. Parkinsonlu hastalarda eklem erozyonları daha çok harabiyet
yapar. Diyabetli RA’lılarda eklemler daha erken ve ağır bir harabiyet gösterir.
36
B. ROMATOİD ARTRİT’Lİ HASTALARDA PREKLİNİK
ATEROSKLEROZ
Son on yıl içinde yapılan çalışmalarda düşük dereceli kronik inflamasyonun
ateroskleroz gelişimi ve kalp yetmezliğinin ortaya çıkması açısından önemli bir risk faktörü
olduğu kabul görmüştür111,112.RA’lı hastalarda iskemik kardiyovasküler hastalıklar ve kalp
yetmezliğine yakalanma,artmış mortalite ve morbidite ile ilişkilidir.Epidemiyolojik ve klinik
çalışmalar RA’nın kardiovasküler hastalıklarla ilgili olarak kendi başına bir risk faktörü
olduğunu,yüksek seviyelerde kronik inflamatuar mediatörlerin bu riskin artmasına katkıda
bulunduğunu göstermiştir111.Hastalık süresi ve kan lipid düzeyleri de ateroskleroz ile
ilişkilidir112
Bu konuda yapılan bir başka çalışmada RA’lı hastalarda ateroskleroz gelişimi yaş,sigara
kullanımı,hipertansiyon ve TNF-a inhibitörleri kullanımı ile ilişkili bulunmuştur113.
RA’lı hastalarda preklinik aterosklerozun varlığı karotis arter intima-media kalınlığı,ve
karotis arter plak sayısı ölçülerek değerlendirilebilir113.
RA’lı hastalarda sistemik inflamasyon markırları ile karotis aterosklerozu arasındaki
ilişkiyi gösteren bir çalışmada yaşları 40-85 arasında değişen 204 RA hastası ile yaş ve
cinsiyet açısından benzer 102 sağlıklı kişilerde yüksek çözünürlüklü B-modu ultrason
kullanılarak karotis arter intima-media kalınlığı(IMK) ve karotis arter plak ölçümü
yapılmış.Grupların her ikisinde de kişiler hiç sigara kullanmamış.Sistemik inflamasyonu
ölçmek için
eritrosit sedimantasyon oranı ve C-reaktif proteini kullanılmış.Yaş,cinsiyet
yüksek kolesterol,sistolik kan basıncı,diyabet ve vücut kitle indeksi gibi kardiyovasküler risk
faktörlerine bakılarak karotis arter intima-media kalınlığı ve karotis arter plak ve enflamasyon
markırları incelenmiş.Artan karotis IMK ve mevcut karotis plak RA hastalarında ve sağlıklı
bireylerde sistemik inflamasyon markırları ile ilişkili bulunmuş.Bu çalışma sistemik
inflamasyonun aterosklerozda rolü olduğunu belirtmiştir113.
37
Thakore ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada inflamatuar markırların(CRP,IL6,intercellüler adeyon molekülü-1,monosit chemoattractant proteini-1,P-selektin ve CD40
ligand düzeylerinin karotis ateroskleroz ile ilişkisini bir kez daha ispatlamışlardır.Bu ilişkiyi
karotis arter intima-media kalınlığı(IMK) ve karotis arter plak ölçümü yaparak
kanıtlamışlardır114.
C.ANJİOTENSİN II RESEPTÖR BLOKERLERİNİN
ANTİİNFLAMATUAR ETKİLERİ
Son yıllarda yapılan çalışmalarda AT-II reseptör blokerlerinin antiinflamatuar
etkilerinin olduğu belirtilmiştir114.AT-II nin pro-oksidan,pro-inflamatuar etkilerinin ışığında
bir anjiotensin reseptör blokeri olan valsartanın reaktif oksijen sınıflarının(ROS) meydana
gelmesinde,mononükleer hücrelerdeki kappa b faktörü(NF-kappa B) üzerinde süpresif bir
faaliyet gösterebileceği belirtilmiştir
115
.Bu konu ile ilgili yapılan bir çalışmada bir grup
hastaya günde 160 mg valsartan verilmiş.Tedaviden önce ve tedaviden sonraki 1.,8.,14.
haftalarda hastalardan aç olarak kan örnekleri alınmış.Valsartan’dan sonra polimorfonükleer
hücreler ve mononükleer hücrelerde ROS oluşumu %40 dan fazla bir oranda belirgin bir
biçimde düşmüş.NF-kappa B’nin bağlayıcı faaliyeti ve NF-kappa B’nin bir protein bileşeni
olan sellüler p65 toplamı belirgin biçimde düşmüş.Kappa B inhibitör boşalımı belirgin bir
şekilde artmış.Plazma CRP konsatrasyonu belirgin bir şekilde düşmüş.Bunun sonucunda
valsartan’ın belli bir dozda verilmesi durumunda ,ateroskleroz,diyabet ve konjestif kalp
hastalıklarında olası yararlı etkileriyle ilişkili olabilecek büyük ve hızlı ROS ve
inflamasyonun supresyonuna etkisi olduğu kanaatine varılmış115.
.
38
Kronik inflamasyon hipertansiyonda sıkça görülür ve arteryal kan basıncının tek başına
belirleyicisidir116.Hipertansif hastalarda CRP ,TNF-a IL-6 gibi yüksek değerlerde seyreden
proinflamatuar sitokinler bulunduğu bildirilmiştir116.Yakın zamanda AT-II reseptör
blokerlerinin kan basıncını düşürmelerinin yanında antiinflamatuar ve antioksidatif öellikler
gibi yararları da olduğu ortaya çıkmıştır116.Japonyada yapılan bir çalışmada AT-II reseptör
blokeri olan valsartanın bu inflamatuar sitokinler üzerindeki etkisi değerlendirilmiş.39 HT
hastası çalışmaya alınmış.Bu hastalara günde 40-80 mg valsartan verilmiş.Valsartan
verilmeden önce ve valsartan tedavisinden 3 ay sonra TNF-a, IL-6, CRP ve serum amiloid A
ölçümleri yapılmış.Valsartan kan basıncını ve TNF-a düzeyini belirgin bir biçimde
düşürmüş.Ancak CRP ve serum amiloid A seviyesi değişmemiş.Sonuç olarak AT-II reseptör
blokeri olan valsartanın serum pro- inflamatuar sitokinleri azalttığı gösterilmiştir116.
Kronik düşük dereceli inflamasyonun, esansiyel hiperansiyon patogenezinde katkısı
Bulunmaktadır119.Anjiotensin II bu süreçte kısmen sorumludur119.Bu konuda yapılan bir
başka çalışmada esansiyel hiperansiyonu olan kişilerde periferik kan mononükleer hücrelerde
IL-1 beta sekresyonunun arttığı gösterilmiş ve
AT-II reseptör blokeri olan valsartanın
periferik kan mononükleer hücrelerde IL-1 beta sekresyonunu azaltıp azaltmadığına
bakılmıştır.Bu amaçla
24 esansiyel hiperansiyonlu
ayrılmış.Gruplardan birine
hasta alınmış.Bunlar iki gruba
2 hafta boyunca 80 mg/gün valsartan verilmiş.Diğer gruba
valsartan verilmemiş.Hastaların periferik kan mononükleer hücreleri yoğunluklarına göre
santrifüj edilerek ayrıştırılmış.ELISA yöntemiyle periferik kan mononükleer hücrelerindeki
IL-1 beta konsantrasyonu ölçülmüş.Valsartan’la tedavi edilen grupta periferik kan
mononükleer hücrelerde IL-1 beta sekresyonunun diğer gruba göre daha fazla azaldığı
görülmüştür.Sonuç
olarak
esansiyel
hiperansiyonlu
hastalarda
Anjiotensin
II’nin
proinflamatuar etkilerinin olduğu ve AT-II reseptör blokeri olan valsartan’ın antiinflamatuar
etkileri olduğu gösterilmiştir119
39
D. ANJİOTENSİN II RESEPTÖR BLOKERLERİNİN ATEROSKLEROZ
ÜZERİNE ETKİSİ
AT -II reseptör antagonistlerinin ateroskleroza bağlı işlevsel ve morfolojik
değişiklikler üzerindeki etkisi bilinmektedir117,118.Bu konuda tavşanlar üzerinde bir çalışma
yapılmış.Tavşanların bir kısmına kontrollü diyet,diğer kısmına kolesterol yönünden zengin
beslenme uygulanmış.Her iki gruba 10 hafta boyunca 3 ile 10 mg/kg valsartan
verilmiş.Valsartanın aortta endotelyal işlev ve yapısal değişiklikler üzerindeki uzun süreli
etkisi incelenmiştir.Kolesterol yönünden zengin beslenen tavşanlar kontrollü beslenenlerden
daha yüksek plazma lipid seviyeleri göstermiştir.Valsartan ile tedavi grupların hiçbirinde
plazma kolesterol seviyelerini veya sistolik arter basıncını değiştirmemiştir.Ancak AT-II nin
sebep olduğu kontraksiyonlar hem kontrollü beslenen hem de hiperkolesterolemik tavşanlarda
belirgin
biçimde
azalma
göstermiştir.Asetilkolinin
sebep
olduğu
gevşemeler
hiperkolesterolemik tavşanlarda kontrollü beslenenlerden daha düşüktür.Valsartan tedavisi
hiperkolesterolemik
tavşanlarda
bu
tepkiyi
artırırken
kontrollü
olanlar
üerinde
artırmamıştır..Lumen ve damardan alınan kesitler kontrollü beslenen ve hiperkolesterolemik
tavşanlarla kıyaslanmış.İntimal lezyon kolesterolle beslenen tavşanlarda saptanırken,kontrollü
beslenen tavşanlarda bulunmamış.Valsartan tedavisi hiperkolesterolemik hastalarda intimal
lezyonu azaltıp,lümen alanını artırmış.Özet olarak AT-II reseptörlerinin AT(1) vasıtasıtyla
hiperkolesterolemi ile ilişkili olarak vasküler fonksiyonların ve yapısal değişikliklerin
gelişmesinde önemli bir rol oynadığı görülmektedir117.AT(1) reseptör antagonistleri
antihipertansif etkilerinin yanında ateroskleroz gelişiminin azaltılmasını sağlayan önemli bir
tedavi aracı da olabilir117.
40
Vasküler
düz
kas
hücrelerinin
ateroskleroz
patogenezinde
anjiotensin-II
bulunur.Valsartan anjiotensinin sebep olduğu vasküler düz kas hücresi proliferasyonunu
engelleyerek de aterosklerozu önleyebilir118.
3.MATERYAL VE METOD
A.HASTA SEÇİMİ VE DEĞERLENDİRİLMESİ
Çalışmamıza 10.06.2006-20.06.2007 tarihleri arasında Kartal Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Romatoloji polikliniğine başvuran 81 Romatoid Artritli(RA) hasta alındı.
Hastalık tanısı Amerikan Romatizma Birliği’nin 1987’deki gözden geçirilmiş tanı
kriterlerine göre konuldu(Tablo 1). Buna göre en az 4 pozitif kriteri olan hastalar RA olarak
kabul edildi. Tüm hastaların demografik özellikleri kaydedildi. Hastalar 2 gruba
ayrıldı.Gruplardan birine 80 mg Valsartan verilip diğer gruba verilmedi.Valsartan verilen
grupta 39 hasta olup bunlardan 6’sı erkekti,yaş ortalaması 52,9 idi. Valsartan
verilmeyen
grupta 42 hasta olup bu grubunda 6’sı erkekti. bu grubun yaş ortalaması 50,7 idi.Tüm
hastaların kan basınçları 100/60-160/100 mmHg arasındaydı.Her iki gruba başlangıçta karotis
arter intima-media kalınlığı(IMK) bakıldı ve plak sayısı ölçüldü.,inflamatuar markırlar(IL-6
sedimantasyon,CRP,fibrinojen), kolesterol düzeyleri bakıldı.Hastaların DAS-28 skorları
hesaplandı. 3 ay sonra her iki gruptaki hastalara aynı ölçümler tekrarlandı.Valsartan alan ve
almayan grup arasında inflamatuar markırlar ve karotis arter IMK,plak sayıları arasında fark
olup olmadığına bakıldı.
Hastaların yaşı, boy ve kiloları, vücut kitle indeksleri, hastalığın süresi kaydedildi. Tüm
olguların sistolik ve diyastolik kan basıncı, en az 5 dakika dinlendikten sonra sağ brakial
arterden havalı monometere kullanılarak, vücut ağırlığı ise üzerinde hafif giyeceklerle,
ayakkabısız olarak 0,1kg hassasiyetle ayarlanmış tartı ile ölçüldü. Boy ölçümleri; ayakta
durmakta iken 0,01m hassasiyetle ayakkabısız olarak yapıldı. Vücut kitle indeksi; vücut
ağırlığı metre olarak boyun karesine bölünerek (kg/m2) hesaplandı.
41
Hastaların kan şekeri, total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserid ölçümleri
için kan örnekleri; 12 saatlik açlık sonrası, saaat 08.30-09.00 arasında, ön kol veninden, kola
en çok 30sn turnike uygulanarak, 20 gauge iğne uçlu vacutainer ile kuru tüpe 5ml alındı.
Ölçümler, Roche E-170 pp otoanalizöründe immünoturbimetrik ölçümle yapıldı. LDLkolesterol düzeyi Friedewald formülü ile hesaplanmıştır.
IL-6 ölçümü için kullanılan kit Biosource marka,ELISA yöntemiyle yapılmıştır.Kit
içinde standart solüsyonu sulandırılarak konsantrasyon seyreltmesi yapılmıştır.Bu seyreltme
sonucunda 0-500 pg/ml arasında kalibrasyon eğrisi elde edilmiştir.Kit içinde çalışma için
gerekli tüm aşamalar yapılıp,reaksiyon sonlanmasından sonra 450 nm de okuma
yapılmıştır.Kullanılan cihaz Avareness marka, statfax 2100 model, 96’lık plevt ELISA
okuyucusu .Okuma aşamasında cihazın okuma filtresi,standart sayısı ve konsantrasyonları
girilmiş.cihazda okuma point of point grafik eğrisine göre yapılmıştır.Okuma reaksiyon
sonlanmasından sonra 10 dk içinde yapılmıştır.Okumalar tekrarlı yapılarak okumalar arasında
sapma %1’in üzerine çıkmamıştır.
Carotis arter intima-media kalınlığı ve plak sayısı Philips marka En-Visor HD model
yüksek çözünürlüklü B-mod Doppler USG cihaz ile, 12MHz Lineer prob kullanılarak
common carotid arterden yapılmıştır.
B.İSTATİSTİKSEL İNCELEME
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için
SPSS(Statiscal Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma
verileri değerlendirilirken, tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama,Standart sapma)
yanısıra parametrelerin Kolmogorov Smirnov testi ile normal dağılım gösterdikleri saptandı
ve verilerin karşılaştırılmasında t Student testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında,
anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.
42
4. BULGULAR
Çalışma 81 Romatoid Artritli(RA) hasta üzerinden yapılmıştır.Hastaların demografik
özellikleri Tablo-2 de belirtilmiştir.
Valsartan
alan
39
53±9
33/6
29.0±4.7
6
Valsartan
almayan
42
50±11
36/6
28.5±4.9
5
5
133.4±15.3
6
130.1±11.4
Hasta sayısı
Yaş
K/E oranı
BMI
Sigara içen hasta
sayısı
DM olanlar
TA (ortalama
sistolik)
TA (ortalama
diyastolik)
Hastalık süresi(yıl)
76.1±12.3
74.1±8.8
6.79
9.04
RF(-) hasta sayısı
14
17
Tablo-2:Hastaların demografik özellikleri
Grupların kilo dağılımları, boy dağılımları, vücut kitle indeksleri, sistolik kan basıncı ve
diyastolik kan basıncı ölçümleri arasında
da istatistiksel olarak anlamlı farklılık
görülmemektedir.
Valsartan alan ve almayan hastaların yüzdelik
oranları
valsartan
valsartan
almayan
52%
alan
48%
alan
almayan
43
valsartan almayanlarda kadın
erkek oranı
valsartan alanlarda kadın erkek
oranı
40
35
30
25
20
15
10
5
0
30
kadın
20
erkek
10
0
1
kadın
erkek
6
1
2
IL-6 (µgEq/ml)
Sedimantasyon (mm/h)
CRP (mg/L)
Kolesterol (mg/dl)
Trigliserid (mg/dl)
HDL-K (mg/dl)
LDL-K (mg/dl)
VLDL-K (mg/dl)
İnsülin (µU/ml)
C peptit (ng/ml)
DAS-28
RF (IU/mL)
İntima kalınlığı (mm)
Media kalınlığı (mm)
Plak sayısı (mm)
33
Başlangıç
3 ay sonra
7.3±9.0
42.9±28.0
15.3±23.5
186.0±39.8
129.1±104.8
54.6±16.6
106.6±31.5
23.3±14.3
13.6±11.0
3.2±1.9
4.8±1.3
181.8±278
0.9±0.1
0.7±0.1
0.3±0.9
5.82±8.2
42.5±27.1
12.6±16.1
187.1±28.0
116.6±68.5
57.3±13.8
107.6±26.1
22.7±12.6
11.7±7.6
2.8±1.4
4.7±1.4
131.5±185.7
0.9±0.2
0.6±0.2
0.3±0.9
Tablo-3:Valsartan almayan grup
44
p
değeri
0.312
0.913
0.421
0.838
0.256
0.232
0.829
0.766
0.242
0.186
0.453
0.036
0.083
0.139
1.000
IL-6 (µgEq/ml)
Sedimantasyon (mm/h)
CRP (mg/L)
Kolesterol (mg/dl)
Trigliserid (mg/dl)
HDL-K (mg/dl)
LDL-K (mg/dl)
VLDL-K (mg/dl)
İnsülin (µU/ml)
C peptit (ng/ml)
DAS-28
RF (IU/mL)
İntima kalınlığı (mm)
Media kalınlığı (mm)
Plak sayısı (mm)
Başlangıç
3 ay sonra
4.1±4.7
45.0±24.9
13.6±14.2
193.1±37.5
105.6±38.6
60.3±16.4
109.5±31.5
19.6±7.0
10.6±5.08
2.8±1.4
4.5±1.3
161.5±204.7
1.07±0.21
0.74±0.15
0.2±0.5
5.7±7.5
41.2±21.2
11.8±16.7
191.7±34.5
114.9±42.9
61.5±15.6
105.0±28.8
22.6±8.7
10.2±5.9
2.6±1.0
4.2±1.2
132.9±180.8
1.03±0.20
0.75±0.17
0.1±0.4
p
değeri
0.162
0.325
0.412
0.813
0.153
0.577
0.363
0.072
0.820
0.118
0.134
0.111
0.091
0.602
0.183
Tablo-3:Valsartan alan grup
IL-6 (µgEq/ml)
Sedimantasyon (mm/h)
CRP (mg/L)
Kolesterol (mg/dl)
Trigliserid (mg/dl)
HDL-K (mg/dl)
LDL-K (mg/dl)
VLDL-K (mg/dl)
İnsülin (µU/ml)
C peptit (ng/ml)
DAS-28
RF (IU/mL)
İntima kalınlığı
Media kalınlığı
Valsartan
alan
1.4±9.4
0.3±22.3
2.6±21.4
1.0±32.2
13.0±73.4
2.6±14.5
1.0±31.3
0.5±12.6
1.8±10.0
0.3±1.7
0.9±0.7
0.14±0.6
0.03±0.13
0.04±0.13
Valsartan
almayan
1.6±7.1
3.8±23.9
1.7±12.8
1.4±37.5
9.3±40.0
1.1±13.1
4.4±30.4
3.0±10.2
0.1±5.1
0.2±1.0
0.2±0.9
0.07±0.5
0.04±0.15
0.01±0.18
p
değeri
0.100
0.506
0.806
0.752
0.096
0.627
0.423
0.162
0.262
0.821
0.459
0.112
0.806
0.163
Plak sayısı
0.00±0.58
0.07±0.35
0.480
Tablo-4:Valsartan alan ve almayan grupların karşılaştırılması
45
5.TARTIŞMA
Kronik multisistemik bir hastalık olan RA, kardiyovasküler sistemi de etkilemektedir.
RA’nın kalp tutulumu; perikardit, miyokardit, koroner arterit, kapak lezyonları, iletim
bozuklukları ve aortit şeklinde olabilmektedir72. Kardiyovasküler sistem değişiklikleri, her ne
kadar eklem belirtilerinin gölgesinde kalıyorsa da aslında bu hasta grubunda en yaygın ölüm
nedenini oluşturmaktadır9.
.
RA’lı hastalarda aterosklerotik kalp hastalığı ve aterogenez gelişme riski
artmıştır112.Epidemiyolojik ve klinik çalışmalar RA’nın kardivasküler hastalıklarla ilgili
olarak kendi başına bir risk faktörü olduğunu,yüksek seviyelerde kronik inflamatuar
mediatörlerin bu riskin artmasına katkıda bulunduğunu göstermiştir112.Ayrıca hastalık süresi
ve kan lipid düzeyleri de ateroskleroz ile ilişkilidir112.
.
RA’lı hastalarda sistemik inflamasyon markırları ile karotis aterosklerozu arasındaki
ilişkiyi gösteren bir çok çalışma mevcuttur113,114.Bunlardan birinde; yaşları 40-85 arasında
değişen 204 RA hastası ile yaş ve cinsiyet açısından benzer 102 sağlıklı kişilerde yüksek
çözünürlüklü B-modu ultrason kullanılarak karotis arter intima-media kalınlığı(IMK) ve
karotis arter plak ölçümü yapılmış.Grupların her ikisinde de kişiler hiç sigara
kullanmamış.Sistemik inflamasyonu ölçmek için eritrosit sedimantasyon oranı ve C-reaktif
proteinini kullanılmış.Yaş,cinsiyet yüksek kolesterol,sistolik kan basıncı,diyabet ve vücut
kitle indeksi gibi kardiyovasküler risk faktörlerine bakılarak karotis arter intima-media
kalınlığı ve karotis arter plak ve enflamasyon markırları incelenmiş.Sonuçta artan karotis
IMK ve mevcut karotis plak sayısı RA hastalarında ve sağlıklı bireylerde sistemik
inflamasyon markırları ile ilşkili bulunmuştur113.
Thakore ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada inflamatuar markırların(CRP,IL6,intercellüler adeyon molekülü-1,monosit chemoattractant proteini-1,P-selektin ve CD40
46
ligand düzeylerinin karotis aterosklerozu ile ilişkisini bir kez daha ispatlamışlardır.Bu ilişkiyi
karotis arter intima-media kalınlığı(IMK) ve karotis arter plak ölçümü yaparak
göstermişlerdir114.
Antihipertansif bir ilaç olan AT-II reseptör blokeri olan Valsartan’ın
antiinflamatuar
etkisi olduğu yapılan bazı çalışmalarda gösterilmiştir114,115,116. AT-II’nin prooksidan,proinflamatuar etkilerinin ışığında bir anjiotensin reseptör blokeri olan valsartan’ın reaktif
oksijen sınıflarının(ROS) meydana gelmesinde,mononükleer hücrelerdeki kapa b faktörü(NFkappaB) üzerinde süpresif bir faaliyet gösterebileceği belirtilmiştir115.Bu
konu ile ilgili
yapılan bir çalışmada bir grup hastaya günde 160 mg valsartan verilmiş,tedaviden önce ve
tedaviden
sonraki
1.,8.,14.
haftalarda
hastalardan
aç
olarak
kan
örnekleri
alınmıştır.Valsartan’dan sonra polimorfonükleer hücreler ve mononükleer hücrelerde ROS
oluşumu %40 dan fazla bir oranda belirgin bir biçimde düşmüş.NF-kappa B’nin bağlayıcı
faaliyeti ve NF-kappa B’nin bir protein bileşeni olan sellüler p65 toplamı belirgin biçimde
düşmüş.Kappa B inhibitör boşalımı belirgin bir şekilde artmış.Plazma CRP konsatrasyonu
belirgin bir şekilde düşmüş. Bunun sonucunda valsartan’ın belli bir dozda verilmesi
durumunda ,ateroskleroz,diyabet ve konjestif kalp hastalıklarında olası yararlı etkileriyle
ilişkili olabilecek büyük ve hızlı ROS ve inflamasyonun supresyonuna etkisi olduğu kanaatine
varılmış115.
Kronik inflamasyon hipertansiyonda sıkça görülür ve arteryal kan basıncının tek başına
belirleyicisidir116.Hipertansif hastalarda CRP ,TNF-a,IL-6 gibi yüksek değerlerde seyreden
proinflamatuar sitokinler bulunduğu bildirilmiştir116.Yakın zamanda AT-II reseptör
blokerlerinin kan basıncını düşürmelerinin yanında antiinflamatuar ve antioksidatif özellikler
gibi yararları da olduğu ortaya çıkmıştır116.Japonya’da yapılan bir çalışmada AT-II reseptör
blokeri olan valsartanın bu inflamatuar sitokinler üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir.39 HT
hastası çalışmaya alınmış.Bu hastalara günde 40-80 mg valsartan verilmiş.Valsartan
47
verilmeden önce ve valsartan tedavisinden 3 ay sonra TNF-a, IL-6, CRP ve serum amiloid A
ölçümleri yapılmış.Valsartan kan basıncını ve TNF-a düzeyini belirgin bir biçimde
düşürmüş.Ancak CRP ve serum amiloid A seviyesi değişmemiş.Sonuç olarak AT-II reseptör
blokeri olan valsartanın serum pro- inflamatuar sitokinleri azalttığı gösterilmiştir116.
Kronik düşük dereceli inflamasyonun esansiyel hiperansiyonun patogenezinde katkısı
bulunmaktadır119.Anjiotensin II bu süreçte kısmen sorumludur119.Bu konuda yapılan bir başka
çalışmada esansiyel hiperansiyonu olan kişilerde periferik kan mononükleer hücrelerde IL-1
beta sekresyonunun arttığı gösterilmiş ve AT-II reseptör blokeri olan valsartanın periferik
kan mononükleer hücrelerde IL-1 beta sekresyonunu azaltıp azaltmadığına bakılmıştır.Bu
amaçla 24 esansiyel hiperansiyonlu hasta alınmış.Bunlar iki gruba ayrılmış.Gruplardan
birine
2
hafta
boyunca
80
mg/gün
valsartan
verilmiş.Diğer
gruba
valsartan
verilmemiş.Hastaların periferik kan mononükleer hücreleri yoğunluklarına göre santrifüj
edilerek ayrıştırılmış.ELISA yöntemiyle periferik kan mononükleer hücrelerindeki IL-1 beta
konsantrasyonu ölçülmüş.Valsartan’la tedavi edilen grupta periferik kan mononükleer
hücrelerde IL-1 beta sekresyonunun diğer gruba göre daha fazla azaldığı görülmüştür.Sonuç
olarak esansiyel hiperansiyonlu hastalarda Anjiotensin II’nin proinflamatuar etkilerinin
olduğu ve AT-II reseptör blokeri olan valsartan’ın antiinflamatuar etkileri olduğu
gösterilmiştir119.AT -II reseptör antagonistlerinin ateroskleroza bağlı işlevsel ve morfolojik
değişiklikler üzerindeki etkisi bilinmektedir117,118.Valsartan tedavisinin hiperkolesterolemik
hastalarda intimal lezyonu azaltıp,lümen alanını artırdığı belirtilmiştir117.AT-II reseptörlerinin
AT(1) vasıtasıtyla hiperkoleterolemi ile ilişkili olarak vasküler fonksiyonların ve yapısal
değişikliklerin gelişmesinde önemli bir rol oynadığı görülmektedir.AT(1) reseptör
antagonistleri antihipertansif etkilerinin yanında ateroskleroz gelişiminin azaltılmasını
sağlayan önemli bir tedavi aracı da olabilir117.
48
Vasküler
düz
kas
hücrelerinin
ateroskleroz
patogenezinde
anjiotensin-II
bulunur.Valsartan anjiotensinin sebep olduğu vasküler düz kas hücresi proliferasyonunu
engelleyerek de aterosklerozu önleyebilir118.
Tüm bu bilgiler ışığında RA’lı hastalarda kronik inflamasyona bağlı olarak preklinik
aterosklerozun artması,bu duruma inflamatuar markırların katkıda bulunması nedeniyle bir
AT-II reseptör blokeri olan valsartanın antiinflamatuar özelliklerinin olması ve vasküler düz
kas hücresi proliferasyonunu engelleyerek preklinik aterosklerozu önlediği düşüncesinden
yola çıkarak bu çalışmayı yaptık.Çalışmamızda valsartan’ın RA’lı hastalarda sistemik
inflamatuar markırları ve kan lipid düzeylerini azaltarak preklinik aterosklerozu önleyip
önleyemediğine bakıldı.Preklinik aterosklerozu göstermek amacıyla yüksek çöünürlüklü Bmodu ultrason kullanılarak karotis arter intima-media kalınlığı(IMK) ve karotis arter plak
sayımı yapıldı.Çalışma sonunda RA hastalarında 3 aylık Valsartan kullanımının sistemik
inflamatuar markırları ve kan lipid düzeylerini düşürücü etkisine rastlanmadı. Karotis arter
intima-media kalınlığı(IMK) ve karotis arter plak sayısını azaltmadığı görüldü.Bu durum
valsartan’ın RA’ lı hastalarda sistemik inflamasyon ve preklinik ateroskleroz üzerine anlamlı
etkisi olmadığını göstermektedir.Çalışma sonunda anlamlı sonuç bulunmamasının sebebi
çalışmaya alınan hastaların sayısının yetersiz olmasına veya çalışma süresinin kısa olmasına
bağlı olabilir.Bu konuda daha geniş kapsamlı çalışmalar yapılabilir.
49
6. ÖZET
Amaç:
RA’da
çok
çeşitli
şekillerde
kardiyovasküler
sistem
tutulumu
görülebilmektedir.RA,kardiyovasküler komplikasyonları nedeniyle normal populasyona göre
mortalitesi ve morbiditesi artmış kronik inflamatuar bir hastalıktır.RA’lı hastalar da alışılmış
risk faktörlerinden bağımsız olarak daha yüksek oranda vasküler aterosklerotik değişiklikler
saptanmış ve buna bağlı olarak
miyokard infarktüsü görülme sıklığı artmıştır Son yıllarda
RA hastalarında yapılan çalışmalarda,aterogenez ile inflamatuar markırları arasında ilişki
olduğu anlaşılmıştır.Valsartan ATII reseptör antagonistlerinden olup antiinflamatuar etkileri
bildirilmiştir.Amacımız RA’lı hastalarda sistemik inlamasyon ile carotis arter ateroskleroz
arasındaki ilişkiyi belirlemek ve bu hastalarda
inflamasyon üzerine valsartan’ın etkisini
araştırmak.
Materyal ve Metod:. Çalışmamıza 10.06.2006-20.06.2007 tarihleri arsında Kartal
Eğitim ve araştırma Hastanesi romatoloji polikliniğine başvuran 81 Romatoid Artritli(RA)
hasta alındı.
Hastalık tanısı Amerikan Romatizma Birliği’nin 1987’deki gözden geçirilmiş tanı
kriterlerine göre kondu(Tablo 1). Buna göre en az 4 pozitif kriteri olan hastalar RA olarak
kabul edildi. Tüm hastaların demografik özellikleri kaydedildi. Hastalar 2 gruba
ayrıldı.Gruplardan birine 80 mg Valsartan verilip diğer gruba verilmedi.Valsartan verilen
grupta 39 hasta olup bunlardan 6’sı erkekti,yaş ortalaması 52,9 idi.Valsartan verilmeyen
grupta 42 hasta olup bu grubunda 6’sı erkekti,bu grubun yaş ortalaması 50,7 idi.Tüm
hastaların kan basınçları 100/60-160/100 mmHg arasındaydı.Her iki gruba başlangıçta carotis
50
arter intima-media kalınlığı(IMK) bakıldı plak saysı ölçüldü.,inflamatuar markırlar(IL-6
sedimantasyon,CRP,fibrinojen), kolesterol düzeyleri bakıldı.Hastaların DAS-28 skorları
hesaplandı. 3 ay sonra her iki gruptaki hastalara aynı ölçümler tekrarlandı.Valsartan alan ve
almayan grup arasında inflamatuar markırlar ve carotis arter IMK,plak sayıları arasında fark
olup olmadığına bakıldı.
Bulgular: 81 RA’lı hastada valsartan alan ve almayan gruplarda başlangıç ve 3 ay
sonraki inflamatuar markırlar ve carotis arter IMK,plak sayıları arasında anlamlı bir fark
görülmedi.Tüm parametreler açısından 2 grup birbiri ile karşılaştırıldığnda istatistiksel olarak
anlamlı fark görülmedi.
Sonuç: RA’lı hastalarda 3 aylık Valsartan kullanımı sistemik inflamasyon ve preklinik
ateroskleroz üzerine etkili değildir.
51
KAYNAKLAR
1. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatoid artrit: Gümüşdiş G, Doğanavşargil
E (eds). Klinik Romatoloji, Deniz Matbaası 1999, İstanbul, sf: 269-279
2. Hurd ER Extraarticular manifestations of RA. Semin Arthritis Rheum. 1979;
8(3):151176
3. Portio V, Minisola G, Porzio F. Extraarticular manifestations of RA. Clin Ter; 1991;
139(5-6):233-236
4. Bely M, Apathy A, Beke-Martos E.Cardiac changes in RA. Acta Morphol Hun
1992; 40:149-186
5. Bonfiglio T, Atwater EC. Heart disease in patients with seropositive rheumatoid
arthritis:a controlled autopsy study and review.Arch Intern Med.1969;124:714-719
6. Goldenberg J, Ferraz MB, Pessoa AP et al. Symptomatic cardiac involvement in
juvenile rheumatoid arthritis. Int J Cardiol 1992;34:57-62
7. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT et al. The mortality of rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 1994;37:481-494
8. Wallberg Jonsson S, Ohman Ml. Cardiovascular morbidity and mortality in patients
with seropositive Rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997; 24: 445-451
9. Jacobsson LTH, Knowler WC, Pillemar S. et al. Rheumatoid arthritis and mortality.
A longitudinal study in Pima Indians. Arthritis Rheum 1993;36:1045-1053.
10. Myllykangas-Luosujarvi R, Aho Ket al. Cardiovascular mortality in women with
rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-1067
11. Pye Mp, Cobbe Sm:Mechanisms of ventricular arrhytmias in cardiac failure and
hypertrophy.Cardiovasc Res 1992;26:740-750
12. Prof. Dr. G. İliçin, Prof. Dr. K.Biberoğlu, Prof. Dr. G. Süleymanlar; Temel İç
Hastalıkları, Romatoid Artrit. Ertem Matbaası 2003; sf:2702-2713
13. Silman AJ, Hochberg MC.Epidemiology of the rheumatic diseases, 2nd
edn.Oxford: Oxford University Press;2001
14. Fleming A, Crown JM,Corbett M.Early rheumatoid disease.I.Onset II.Patterns of
joint involvement.AnnRheumDis1976;35:357-363
52
15. Jacoby RK,Jayson MIV,Cosh JA.Onset, early stages and prognosis of rheumatoid
arthritis:a clinical study of 100 patientswith 11 year follow-up. BMJ.1973;2:96-100
16. Garrod AB.The nature and treatment of gout and rheumatoid gout: London.Walton
and Maberley ;1859
17. Symons DP, Bankhead CR,Harrison BJ et al.Blood transfusion,smoking,and
obesity as risk factors for the development of rheumatoid arthritis:results from a primary
care-based incident case-control study in Norfolk,England.Arthritis Rheum 1997;40;19551961
18. Albert LJ.Infection and rheumatoid arthritis:guilt by association? J Rheumatol
2000;27:564-566
19. Kouri T,Peterson J,Rhodes G et al.Antibodies to synthetic peptides from Epstein–
Barr nuclear antigen-1 in sera of patients with early rheumatoid arthritis and in preillness
sera.J Rheumatol 1990;17:1442-1449
20. Hajeer AH,MacGregor AJ,Rigby AS et al.Influence of previous exposure to
human parvovırus B19 infection in explaining susceptibility to rheumatoid arthritis. Ann
Rheum Dis 1994;53:137-139
21.
Walker
DJ,Griffiths
ID,Madeley
R.Autoantibodies
and
antibodies
to
microorganisms in rheumatoid arthritis:comparison of histocompatible siblings.J Rheumatol
1987;14:426-428
22. Anthony S,Eugene Braunwald,Kurt J.Harrison’s Principles of İnternal
Medicine.Rheumatoid Arthritis. 14th edn.volume:2 sf:1880-1888
23.
Gümüşdiş
G:Bağ
Dokusu
Hastalıkları:Romatoid
Artrit.Gümüşdiş
G,
Doğanavşargil E(eds).Klinik Romatoloji El Kitabı,Güven Matbaası .2003;sf:29,09-227
24. Brothers GB,Hadler NM.Diurnal variations in rheumatoid synovial effusions. J
Rheumatol.1983;10:471-474
25. Direskeneli H:Romatoid Artrit Etyopatogenezi.Hamuryudan 5th edition. Romatoid
artrit, MD yayıncılık , 2002; sf:8-15
26. Arnett FC, Edworthy SM,Bloch DA et al.The American Rheumatism association
1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum
1988;31:315-324
27. Cobb S, Anderson F, Bauer W.Length of life and causeof death in rheumatoid
artritis.N Engl J Med1953;249:553-6
28. Myllykangas-LuosujarviR, Aho K, İsomaki H.Mortality in rheumatoid arthritis.
Semin arthritisRheum 1995;25:193-202
53
29. Yavuz K Ş .Romatoid artritin eklem bulguları.Hamuryudan V (ed)romatoid artrit
MD yayıncılık2002; sf :16-19
30. Ragan C, Farrington E:The clinical features of rheumatoid arthritis. Prognostic
indices.JAMA 1999;2:16
31. Wisnieski JJ,Askari AD,Rheumatoid nodulosis:a relatively benign rheumatoid
variant .Arch intern Med 1981;14:615-619
32. Segal R, Caspi D ,Tisher M etal.Accelerated nodulosis and vasculitis during
metotrexate terapy for RA.Arthritis Rheum 1988;31:1182-1185
33. Combe B, Didry C, Gutierrez M et al.Accelerated nodulosis and systemic
manifestations during metotrexate therapy for RA .Eur J Med.1993;2:153-156
34. Fernandes L,Sullivan S,McFarlane JG et al.Studies on the frequency and
pathogenesis of liver involvement in RA.Ann Rheum Dis 1979;38:501-506
35. Thorne C,Urowitz MB, Wanless I et al.Liver disease in Felty’s syndrome. Am J
Med. 1982;73:35-40
36. M.C.Hochberg, A.J.Sılman, J.S. Smolen. Rheumatology. Rheumatoid Arthritis:
Extraarticular manifestations of rheumatoid arthritis and systemic involvement. Eric L
Matteson.Third edition 2003. Volume 1, sf:781-792
37. Voulgari PV, Kolios G,Papadapaolus Gk et al.Role of cytokines in the
pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis.Clin immünol1999;92:153160
38. Davis D, Charles PJ, Potter A et al.Anemia of chronic disease in rheumatoid
arthritis;in vivu effectsof tumor necrosis factor alpha blockade.Br J Rheumatol 1997;36:950956
39. PincusT, Olsen NJ, Russel Jlet al. Multicenter study of recombinant human
erythropoietinin correction of anemia in RA.Am J Med1990;89:161-168
40. Crisp AJ,Armstrong RD,Grahame R at al.Rheumatoid lung disease, pneumothorax
and eosinophilia.Ann Rheum Dis 1982;41:137-140
41. Isomaki H, Koivisto O, Kivinity K.Splenomegaly in rheumatoid aryhritis.Acta
Rheumatol Scand 1971;17: 23-61
42. Walker WC, Wright V. Pulmonary lesions and RA. Medicine 1968;47:
501-
520
43. Ellman P, Ball RE.Rheumatoid disease with joint and pulmonary manifestations.
BMJ 1948;2:816-823
54
44. Tanoue LT.Pulmonary manifestations of rheumatoid arthritis.Clinic Chest
Med.1998;19:667-685
45. Shadick NA,Fanta CH, Weinblatt ME at al.Bronchiectasis: alte fitore of
RA.Medicine 1994;73:161-170
46. Anaya JM,Dicthelm L,Ortiz LA at al.Pulmonary involvementin RA.Sem Arthritis
Rheum1995;24:242-254
47. Flipo RM,Danze PM.Castelain V at al.Systemic manifestations of RA; Prognostic
value of the HLA DRB1 0405 allele.Rev Med İnt 1993;14:1014-1017
48. Tonoue LT.Pulmonary manifestations of RA.Clinic Chest Med.1998;19:
667-
49. Lipson SJ .Rheumatoid arthritis of cervical spine.Clin Ortoph 1984;182:
143-
685
149
50. Markenson JA,McDougal JS, Tsairis P at al.Rheumatoid menengitis:a localized
immün process.Ann Intern Med.1979; 90:786-789
51.Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT.Renal biopsy findings and clinicopathologic
correlations in RA.Arthritis Rheum 1995;38:242-247
52. Pedersen LM; NordinH, SvenssonB. Microalbuminuria .in patients with RA.Ann
Rheum Dis 1995;54:1891-1892
53. Titinen S, Kaarela K, Helin H at al. Amyloidosis:incidence and early risk factorsin
patients with RA.Scand J Rheumatol 1993;22:158-161
54. Chambers RE, MacFarlane CG, Whicher JT.serum amyloid-A protein
concentration in RA and its role in monitoring disease activity.Ann Rheum Dis 1983; 42:665667
55. Hazenberg BP, Van Rijswijk MH.Clinical and therapeutic aspects of AA
amyloidosis.Clin Rheumatol 1994;8:661-690
56. Weyand CM, Hickok KC, Conn DL, Goronzy JJ.The influence of HLA-DRB1
genes on disease severity in RA.Ann İntern Med1992;117:801-806
57. Scott DGI, Bacon PA, Allen C et al.Ig G rheumatoid factor,complement
andimmüne complexes in the rheımatoid synovitisand vasculitis:comparative and serial
studies during cytotoxic therapy.Clin Exp İmmunol 1981;43:54-63
58. Wislowska M, Sypula S, KowalikI.Echocardiographic findings, 24 hour
electrocardiographiv Holter monitoring in patients with rheumatoid arthritis according to
Steinbrocker’s criteria, functional index, value of Waaler- Rose titre and duration of disease
Clin Rheumatol 1998;17:369-377
55
59. Charcot J.Clinical lectures on senile and chronic disease.New Sydenham Soc
18881;95:172-175
60. Kirk J,Cosh J.The pericarditis of rheumatoid arthritis .QJM1969;38:397-423
61. Hara KS, Ballard DJ,İllstrup DM et al.Rheumatoid pericarditis:clinical features
and survival.Medicine(Baltimore)1990; 69:81-91
62.
Bacon
PA,Gibson
DG.Cardiac
involvement
in
rheumatoid
arthritis:an
echocardiographic study. Ann Rheum Dis 1974;33:20-24
63. Thould AK.Constructive perikarditis in rheumatoid arthritis.Ann Rheum
Dis.1986;45:89-94
64. Thadani U, Iveson JM, Wright V. Cardiac tamponad,constrictive pericarditis and
pericardial resection in rheumatoid arthritis .Medicine (Baltimore)1975;54:261-270
65.Schwartz S:Rheumatoid carditis.JAMA 1977;201:556-558
66.
Sweezy
RL:Miyocardial
infarction
due
to
rheumatoid
arthritis.JAMA
1967;199:855-857
67. Maione S, Valentin G, Giunta A.Cardiac involvement in rheumatoid arthritis:an
echocardiographic study.1993;83:234-239
68. Mustonen J,Laakso M, Hirvonen T et al.Abnormalities left ventricular diastolik
function in male patients with RA without clinically evident cardiovascular disease.Eur Heart
1995;16:253-256
69. Ahern M, Lever JV,Cosh J.Complete heart block in rheumatoid arthritis. Ann
Rheum Dis 1983;42:389-397
70. Baggenstoss A, Rosenberg E.Cardiac lesions associated with chronic infectios
arthritis.Arch Intern Med 1941;67:241
71. Roberts WC, Kehoe JA, Carpenter DF et al.Cardiac valvular lesions in rheumatoid
arthritis.Arch İntern Med.1968;122:141-146
72. Leibowitz WB, .The heart in rheumatoid arthritis.A clinical and pathological study
of 62 cases.Ann İntern Med 1963;58:102-123
73. Mody G, Stevens JE, Meyers Ol.the heart in rheumatoid arthritis:a clinical and
echocardiographic study.QJ med 1987;65:921-928
74. Slack JD, Waller B.Acute congestive heart failure due to the arteritis of
rheumatoid arthritis:early diagnosis by endomyocardial biopsy:a case report.Angiology 1986;
37:477-482
75. M.C. Crawford, J.P. Dimarco.Crawford Kardiyoloji. Romatolojik hastalıklar ve
kalp.Carlos A Roldan.1. baskı, 3. cilt ;2004
56
76. Gravallese EM; Corson JM,Coblyn JS.Rheumatoid arthritis:a rarely recognized
but clinically significant entity.Medicine 1989;68:95-106
77. Ratlif N, Estes ML, Myles JL et al. Diagnosis of chloroquine cardiomyopathy
endomyocardial biopsy. N Engl J Med 1987;316:191-193
78. Conaghan PG,Green Mj,Emery P. Established romatoid arthritis.Baillieres Best
Pract Res Clin Rheumatol 1999;13:561-575
79. Scott DL. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis.Rheumatolgy
2000;39:124-129
80. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatolojik hastalıklarda radyoloji Üstün
E. Klinik Romatoloji, Deniz Matbaası 1999; sf: 170-174
81. Hazes JMV, Cats A.Management:End stage and complications. Rheumatology.
second edition.Klippel HJ, Dieppe PA.Mosby, London 1998.S:15.1-9
82. Buljina AI, Taljanovic MS, Avdic DM, et al.physical and exercise therapy for
treatment of the rheumatoid hand.Arthritis Rheum 2001;45:392-397
83. Falconer J. Hand splinting in rheumatoid arthritis.A perspective on current
knowledge and directions for research.Arthritis Care Res 1991;4:81-86
84. Lanyi VF.Rehabilitation manegement in arthritis and related disorders. Joseph
Goodgold (Ed).Rehabilitation medicine the CV Mosby Company.Washington 1988:209
85. Lineker SC,Bell MJ,Wilkins AL et al.Improvements following short term home
based physical therapy are maintened at one year in people with moderate to severe
rheumatoid arthritis.J Rheumatol 2001;28:165-168
86. Brooks PM: Nonsteroidal antiinflammatory drugs:Differences and similarities. N
Engl J Med 1991;324:1716-1725
87. Vane JR.Mechanisms of action of NSAIDs.Br J rheumatol 35 suppl 1:
1-
3;1996
88. Dolhain RJEM; Takk P, Dijkmans BAC et al. Metotrexate treatment reduced
inflammatory cell numbers expressions monokines and of adhesion molecules in synovial
tissue of patients with RA.Br J Rheumatol 1998;37:502-508
89. M.C.Hochberg, A.J.Sılman, J.S.Smolen. Rheumatology. Management of
rheumatoid arthritis; Brasnihan B.Third edition 2003. Volume 1, sf:907-913
90. Van Ede AE, Laan RF; Blom HJ et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis : an
update with focus on mechanisms involved in toxicity.Semin arthritis Rheum 1998; 27:277292
57
91. Van Der Heijde DM,Van Riel Plet al.Effects of hydroxychloroquine and
sulfasalazine on progression of joint damagein RA.Lancet 1989;1:1036-1038
92. Roins CP, NobleS, FauldsD.Sulfasalazine.A review of its pharmacological
properties and therapeutic efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis.Drug 1995;
50:137-156
93. Kimberley RP,Plotz PH.Clinical pharmacology in rheumatic disease. Salicylates
inducing aspirin and sulfasalazine. Kelley WN,Harris ED, Ruddy S. Textbook of
Rheumatology WB Saunders Company,Philadelphia 1989:749
94. Rynes RI: Antimalarial drugs in the treatment of rheumatological disease.Br J
Rheumatol 1997;36:799
95. Conagan PG, Brooks P: Disease modifiying antirheumatic drugs, including
methotrexate, gold, antimalaials and D-penicilamine.Curr Opin Rheumatol 1995;7: 167-173
96. Kirvan J.The effect of glucocorticoid on joint destruction in rheumatoid arthritis.N
Engl J Med 1995;333:142-146
97. Lim K, Kirwan JR.Do corticosteroids have a disease- modifying role in
rheumatoid arthritis? Therapy of systemic rheumatic disorders. NewYork: Marcel Dekker;
1998:277-288
98. Lakhanpal S, Luthra HS.D-penicilamine in Felty’s syndrome. J Rheumatol
1985;12:703-706
99. Spisani S, Fabbri E, Muccinelli M et al.İnhibition of nutrophil responses by
cyclosporin A. An insight into molecular mechanisms.Rheumatology (Oxford) 2001;40:794
800
100. Yurdakul S:Uzun etkili ilaçlar. Hamuryudan 5.(ed). Romatoid Artrit, Md
yayıncılık, 2002; sf: 80-87
101. Kraan MC, Reece RJ, Barg EC et al. Modulation of inflammation and
metalloproteinase expression in synovial tissue by leflunomide and methotrexate in patients
with active rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 200;43:1820-1830
102. Cohen S, Cannon GW, Schiff M et al.Two-year, blinderandomized, controlled
trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate.
Utilization of Leflunomide in the Treatment of of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator
Group. Arthritis Rheum 2001;44:1984-1992
103. Lipsky P, Clair EW et al.Infliximab and methotrexate in the treatment of
rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-1602
58
104. Cohen S, Hurd E,Cush J et al.Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a
rekombinant human interleukin-1 receptör antagonist.Arthritis Rheum 2002, 46:614-624
105. Bresnihan B,Alvaro-Garcia Jm,Cobby M.Treatment of rheumatoid arthritis with
recombinant human interleukin-1 receptor antagonist.Arthritis Rheum 1999;41:2196-2204
106.
Jiang
Y,Genant
HK,Watt
I
et
al.A
multicenter,double-blind,dose-
ranging,randomized and placebo kontrolled study of recombinant human interleukin-1
receptor antagonistin patients with rheumatoid arthritis:Radiologic progression andcorrelation
of Genant and Larsen scoring methods.Arthritis Rheum 2000;43:1001-1009
107. Yücel E A: RA tedavisinde biyolojik ajanlar. Hamuryudan V(ed) Romatoid artrit,
Md yayıncılık 2002; sf-102
108. O’Dell JR,Haire C,Erikson N et al.Efficacy of triple DMARD therapy in patients
with RA with suboptimal response to metotrxate.J Rheumatol Suppl 1996;44:72-74
109. Bathoon JM,Martin RW,Fleischmann RM et al.A comparision of etanercept and
methotrxate ain patients early rheumatoid arthritis.N Engl J Med 2000;342:763-769
110. Weinblatt ME,Kremer JM,Coblyn JS et al.Pharmacokinetics,safety, and efficacy
of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients With active
rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum .1999;42:1322-1328
111. Giles JT, Post W, Blumethal RS, Bathon JM et al Therapy İnsight:Managigng
cardiovasküler risk in patients whith rheumatoid arthritis.Nat Clin Pract Rheumatol,2006
Jun;2(6):320-9
112. Wallberg-Jonsson S, Ohman M, Rantapaa-Dahlqvist S.et al Which factors are
related to the presence of atherosclerosis in rheumatoid arthritis?
Scan J Rheumatol
2204;33(6):373-9
113. Del Rincon I, Williams K, Stern MP, Freeman GL,O’Leary DH, Escalante Aet al
Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid
arthritis patients and healthy subjects.Arthritis Rheum 2003;48(7):1833-40
114.Thakore AH,Gou CY,Larson MG,Corey D,Wang TJ,Vasan RS,D’Agostino
RB,Lipinska I,Keaney JF,Benjamin EJ,O2Donnell CJ et al Association of multiple
inflammatory markers with carotid intimal medial thickness and stenosis(from the
Framingham Heart Study) Am J cardiol,2007 Jun 1;99(11):1598-602.
115.dandona P,Kumar V,Aljada A,Ghanim H,Syed T,Hofmayer D,Mohanty P,Tripathy
D,Garg R,et al J Clin Endocrinol Metab.2003 Sep;88(9):4496-501
59
116.Manabe S,Okura T,Watanabe S,Fukuoka T,Higaki J, et al Effects of angiotensin II
receptor blockade with valsartan on pro-inflammatory cytokines in patients with essential
hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2005 Dec;46(6):735-9
117.de las Heras N,Aragoncillo P,Maeso R,Vazguez-Perez S, Navarro-Cid
J,DeGasparo M,Mann J,Ruilope LM,cachoferio V,Lahera V et al AT(1) receptor antagonism
reduces endothelial dysfunction and intimal thickening in atherosclerotic rabbits.Hypertension
1999 Oct;34(4 Pt 2):969-75
118.Mueck AO, Seeger H,Lippert TH et al Valsartan inhibits angiotensin II-stimulated
proliferation of smooth muscle cells from human coronary artery İnt J Clin Pharmacol
Ther,July 1999;37(7):365-6
119.Li QZ, Deng, Q,LiJQ,Yi GH, Zhao SP. et al Valsartan reduces interleukin-1beta
secretion peripheral blood mononuclear cells in patients with essential hypertension.Clin
Chim Acta,2005 May;355(1-2):131-6
60