diffüz parankimal akciğer hastalıklarının sınıflaması
advertisement
DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ Prof. Dr. H. Gül ÖNGEN, Prof. Dr. Benan MÜSELLİM Diffüz Parankimal Akciğer Hastalıkları (DPAH) ve “İnterstisyel akciğer hastalıkları”(İAH) eş anlamlı tanımlamalardır. Hastalığı daha iyi tanımlayan ve daha yaygın olarak kabul edilen terminoloji “diffüz parankimal akciğer hastalıklarıdır”. Bu bir şemsiye tanımlama olup 200’den fazla hastalığı kapsamaktadırlar. Tüm bilinen ve bilinmeyen etyolojik faktörlerin etkilediği akciğer alanı, alveol epitel hücreleri ve bazal membranı ile pulmoner kapiler endotel hücreleri arasında kalan, bağ dokusu ve fibroblastlardan zengin olan akciğer parankimidir. Bu alanda oluşan inflamasyon bazen geçici değişikliklere neden olurken, bazen de fibrozis, bronş duvarlarında traksiyon bronşektazileri gibi kalıcı değişiklere yol açmaktadır. Böylesine kalabalık bir grubun sınıflamasının yapılması gereklilik olduğu kadar da zordur. Bu güne kadar etyolojik özellikler ve histopatolojik bulgular esas alınarak çeşitli sınıflamalar yapılmıştır. Bu hastalıkların bazılarında klinik ve radyolojik özellikler benzerdir. Sınıflama Diffüz parankimal akciğer hastalıkları için farklı kriterler esas alınarak değişik sınıflamalar yapılmıştır. Etyolojik, histopatolojik, radyolojik özelliklere göre yapılmış olan bu sınıflamaların her birinin yetersiz kaldığı noktalar vardır. Yeni etyolojik nedenlerin belirlenmesi ve hastalığın patogenezinin bilinmeyen yönlerinin aydınlanması ile sınıflamalar güncellenmektedir. İlk sınıflama 1969 da Liebow ve Carrington tarafından yapılmıştır. İdiyopatik interstisyel pnömoniler (İİP) olarak tanımlanmış ve hastalık, “Usual İnterstisyel pnömoni” (UIP), “bronşiyolitis obliterans interstisyel pnömoni ve yaygın alveoler hasar”, “deskuamatif interstisyel pnömoni” (DIP), “lenfositik interstisyel pnömoni” (LIP) ve “giant cell interstisyel pnömoni” (GIP) olmak üzere beş gruba ayrılmıştır. Muller ve Colby ile Katzenstein 1997’de bu sınıflamada güncelleme yapmışlar ve LIP lenfoproliferatif hastalıklara, GIP de metal pnömokonyozlara 1 2 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ ikincil olarak ortaya çıktıkları gerekçesiyle sınıflamadan çıkarılmıştır. Daha sonra sınıflamaya akut İnterstisyel pnömoni (AIP) ve son olarak tanımlanan nonspesifik İnterstisyel pnömoni (NSIP) eklenmiştir. UIP ve DIP sınıflamadaki yerlerini korumuştur. Ancak histopatolojik özelliklerin daha iyi tanımlanması ile yeni bir sınıflama gereksinimi oluşturmuştur ve 2002 yılında ATS ve ERS, ortak olarak hazırladığı ve halen de kullanılmakta olan sınıflama yapılmıştır (Şekil 1). Buna göre DPAH öncelikle dört ana gruba ayrılmıştır; 1-Etyolojileri bilinen parankim hastalıkları; 2-İdiyopatik İnterstisyel pnömoniler (İİP); 3-Granülomatöz hastalıklar ve 4-Diğerleri. İİP’ler ise 7 alt gruba ayrılmıştır; IPF, NSIP, LIP, AIP, DIP, respiratuar bronşiyolit-Interstisyel akciğer hastalığı (RB-ILD) ve kriptojenik organize pnömoni (KOP). Bu sınıflamanın önemli özelliği klinik, patolojik ve radyolojik bulgular dikkate alınarak yapılmış bir sınıflama olmasıdır (Tablo 1). Epidemiyoloji DPAH’nın dünyadaki ve ülkemizdeki insidensi, prevalansı ve mortalitesine ilişkin yeterli sayıda, geniş ölçekli, güvenilir veri oldukça azdır. Birçok ülkede epidemiyolojik veriler genellikle ulusal mortalite istatistiklerinden elde edilmektedir. Bu kaynaklardan yararlanmanın en önemli sakıncası, hastalığın ICD kodlarının hekimler tarafından her zaman doğru girilmiyor olmasıdır. Bu hastaların ölümü çoğunlukla solunum yetersizliği, infeksiyon veya kardiyak nedenlerle olduğundan, DPAH Bilinen nedenlere bağlı hastalıklar İdiyopatik interstisyel pnömoniler IPF NSIP Granülomatöz hastalıklar Diğerleri IPF dışı KOP AIP LIP DIP RB-ILD IPF: Idiyopatik interstisyel fibrozis; NSIP: Nonspesifik interstisyel pnömoni; KOP: kriptojenik organize pnömoni; AIP: akut interstisyel pnömoni; DIP: bronşiyolitis obliterans interstisyel pnömoni ve yaygın alveoler hasar”, “deskuamatif interstisyel pnömoni; LIP: Lenfositik interstisyel pnömoni; GIP: Giant cell interstisyel pnömoni; RB-ILD: Respiratuar bronşiyolit-interstisyel akciğer hastalığı Şekil 1. DPAH hastalıklarının sınıflaması DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ Tablo 1. İdiyopatik interstisyel pnömonilerin klinik, radyolojik ve patolojik sınıflaması Histolojik patern Klinik-radyolojikpatolojik tanı UIPIPF NSIPNSIP Organize pnömoni KOP Diffüz alveoler hasar AIP Respiratuar bronşiyolit RB-ILD DIPDIP LIPLIP 3 hekimler çoğunlukla ölüm nedeni olan bu hastalıkların kodunu girmektedir. Bu da ölüme asıl neden olan DPAH’nın istatistiklere yansımasını engellemektedir. Hastalıklara ait sağlıklı epidemiyolojik veriler ancak toplumsal tarama yöntemi ile elde edilebilir. Ancak DPAH açısından bakıldığında sarkoidoz ve pnömokonyoz, silikoz gibi bazı önemli meslek hastalıkları dışında bu yöntemle elde edilmiş epidemiyolojik veri yok denecek kadar azdır. Kayıt çalışmaları; hekimler tarafından ulusal veri bankasına kaydedilen olguların değerlendirilmesi ile yapılır ve önemlidir. Bu yöntemle New Mexico, Belçika, Almanya ve İtalya’da veri elde edilmiştir. Ancak kayıt çalışmaları dahi bazen gerçeği yansıtamamaktadır. Vakayı kaydeden hekimin göğüs hastalıkları uzmanı, iç hastalıkları uzmanı ya da pratisyen hekim olmasına göre verilerin güvenliği değişir (2). Görüldüğü gibi diffüz parankim hastalıkları konusunda yapılmış az sayıda epidemiyolojik çalışmanın verilerinin toplanmasında kesin bir doğruluktan söz etmek olanaksızdır. 1994'te yayınlanan Coultas’ın çalışmasında New Mexico, Bernalillo’da ekim 1988 ile eylül 1990 arasındaki DPAH olguları prospektif olarak kaydedilmiştir. Bu olgular 4 yolla saptanmıştır. Göğüs ve aile hekimlerinden, hastane taburculuk kayıtlarından, ölüm belgelerinden ve patoloji raporlarından (otopsi raporları dahil) olmak üzere. Tanısı ekim 1988'den önce konmuş olan 258 “prevalan olgu” ve tanısı ekim 1988 den sonra konan 202 “insident olgu” saptanmıştır (3). Ancak bu çalışmada hastaların sadece %7’sinde histopatolojik tanı vardır. Ayrıca tanı koyan hekimlerin önemli bir bölümü aile hekimidir, bu sebeple hastaların %30’unda ayırıcı tanı yapılmamıştır. Bu çalışmada sarkoidoz olguların %12'sinde görülmüşken, hipersensitivite pnömonisi hiç bildirilmemiştir. Avrupa ülkelerinde elde edilen epidemiyolojik veriler, New Mexico verilerinden farklılıklar göstermektedir. Fransa, Belçika, Hollanda’da yapılan çalışmada standart sorgu formları göğüs hastalıkları merkezlerine gönderilmiş, prospektif olarak Ocak 1992 ile Haziran 1996 arasında 20 merkezden 362 olgu kaydedilmiştir (4). Almanya’dan bir kayıt çalışması yeni tanı almış hastaların prospektif bildirilmeleri ilkesi ile yapılmış ve bir yıl içinde 26 merkezden 234 DPAH hastası belirlenmiştir. Sonra çalışma 6 yıl daha sürdürülmüş ve toplam 1184 olgu kaydedilmiştir. 4 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ İspanya’da 1998-2000 yılları arasında, 29 devlet hastanesinden 34 göğüs hastalıkları uzmanının katıldığı prospektif çalışmada, hekimlere basit sorgu formu gönderilmiş ve bu yolla 807 olgu kaydedilmiştir (5). 2003 sonunda Yunanistan’da “Hellenic Thoracic Society” diffüz parankim akciğer hastalığı ile özellikle ilgilenen göğüs hastalıkları merkezleri ile ilişkiye geçerek hem önceden tanı konulmuş yaşayan olguları, hem de yeni tanı koydukları vakaları standart sorgu formu ile bildirmelerini istemiştir. Bir yıl içinde 967 olgu kaydedilmiştir (6). Bu çalışmalardan sadece New Mexico ve Yunanistan çalışmasında diffüz parankim akciğer hastalıklarının prevalansı ile ilgili veri mevcuttur. New Mexico çalışmasında erkek ve kadın cinsiyet için ayrı prevalans değerleri verilmiş (sırasıyla 100000’de 81 ve 67), ancak genel prevalans verilmemiştir. Yunanistan çalışmasından elde edilen DPAH prevalansı ise 100000’de 17.3’tür (6). New Mexico’da insidens erkeklerde 100000’de 32, kadınlarda 26 iken, İspanya çalışmasında genel insidens 100000’de 3.62, Yunanistan çalışmasında ise 4.63 bulunmuştur. Diffüz parankim hastalıkları içinde, en çok epidemiyolojik verinin, IPF ve sarkoidoz hastalığına ait olmasına karşın, bu hastalıklar için bile yapılmış büyük ölçekli çalışma yoktur. New Mexico çalışmasına göre IPF insidansının erkeklerde yılda 100000’de 10.7, kadınlarda 7.4 olduğu tahmin edilmektedir (7). Bir diğer epidemiyolojik çalışmada, İngiltere’de 920 idiyopatik İnterstisyel fibroz olgusunun yaş ortalamasının 71 ve bunların %62’sinin erkek cinsiyette olduğu; 1019 sarkoidoz hastasının ise yaş ortalamasının 47 ve bunların %47’sinin erkek olduğu saptanmıştır. Bu kayıt çalışmasına göre İngiltere’de IPF insidansının 100000 de 4.6, sarkoidoz insidansının ise 100000’de 5.0 olduğu sonucuna varılmıştır (8). Tahmini IPF prevelansı ise yılda 100000’de 2-29 arasında değişmektedir (6,9,10). Amerika Birleşik Devletleri’nde ise tahmini IPF prevelansı 100000’de 14.0-42.7 olarak bildirilmiştir (11). IPF insidensi ve prevelansının etnik, coğrafik, kültürel ve ırksal faktörlerden etkilenip etkilenmediği de halen bilinmemektedir (7). Yakın bir geçmişe kadar, diffüz parankim akciğer hastalıkları insidansına ilişkin ülkemize ait hiçbir veri yoktur. Ancak Türk Toraks Derneği, Klinik Sorunlar Çalışma Grubu önderliğinde düzenlenen prospektif, çok merkezli (12 il, 24 araştırıcı) bir çalışmada 293 sarkoidoz olgusu bildirilmiş ve ülkemizde sarkoidoz insidansının 100000’de 4 olduğu saptanmıştır (12). Yine aynı ekibin düzenlediği bir diğer çalışma ise ülkemizde diffüz parankim akciğer hastalıklarının genel insidansını saptamak ve dağılımını öğrenmek amacı ile düzenlenmiştir. Bu kayıt çalışmasının veri derleme, değerlendirme süreci tamamlanmış ve şu an yayın aşamasındadır. Çalışmaya 19 ilden 33 merkez katılmıştır. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ 5 Bu büyük ölçekli çalışmanın henüz yayınlanmamış sonuçlarına göre, tanısı yeni konmuş 2245 DPAH olgu bildirimi yapılmıştır. Olguların dağılımı ise şöyledir: nedeni bilinen parankim hastalıkları 535 (%23.8); granülomatöz hastalıklar 884 (%39.4); idiyopatik İnterstisyel pnömoni 532 (%23.7) ve diğer parankim hastalıkları 99 (%4.4). Ayrıca sarkoidoz olgularının % 37 ve IPF olgularının ise %19.9 olduğu saptanmıştır (13). KAYNAKLAR 1. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Crit Care Med 2002; 165: 277-304. 2. Demedts M, Wells AU, Anto JM, et al. Interstitial lung diseases: an epidemiological overview. Eur Respir J 2001; 18: 2-16. 3. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 967-72. 4. Thomeer MJ, Costabel U, Rizzato G, et al. Comparison of registries of interstitial lung diseases in three European countries. Eur Respir J 2001; 18: 114-8. 5. Lopez-Campos JL, Becerra ER. Incidence of interstitial lung diseases in south of Spain 1998-2000: The RENIA study. Eur J of Epidemiol 2004; 19: 155-61. 6. Karakatsani A, Papakosta D, Rapti A, et al. Epidemiology of interstitial lung diseases in Greece. Respir Med 2009; 103: 1122-9. 7. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824. 8. Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, et al. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Thorax 2006; 61: 980-5. 9. Iwai K, Mori T, Yamada N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Epidemiologic approaches to occupational exposure. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 670-5. 10. von Plessen C, Grinde O, Gulsvik A. Incidence and prevalence of cryptogenic fibrosing alveolitis in a Norwegian community. Respir Med 2003; 97: 428-35. 11. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810-6. 12. Musellim B, Kumbasar OO, Ongen G, et al. Epidemiological features of Turkish patients with sarcoidosis. Respir med 2009; 103: 907-12. 13. Müsellim B, Okumuş G, Uzaslan E, et al. The epidemiological features and disturbution of interstitial lung diseases in Turkey, Yayın aşamasında) DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ Prof. Dr. Oya KAYACAN Yaklaşık 150 farklı isimle anılan Diffüz Parankimal Akciğer Hastalıkları veya İnterstisyel Akciğer Hastalıkları (İAH) çok farklı etyolojik nedenlerle farklı patofizyolojik gelişim gösterse de benzer klinik, radyolojik, fizyolojik ve patolojik görünümlere sahiptir. İAH, kollagen vasküler hastalıklara bağlı veya ilaçlar, inorganik (asbest, silika, vb.) veya organik (kuş proteinleri, termofilik bakteriler, vb.) tozlara maruziyet sonucunda gelişebilir. Bunun yanı sıra, adı üstünde, İdiyopatik İnterstisyel Pnömoniler (IIP)’de olduğu gibi nedensiz de olabilir. Bu hastalıklar halen idiyopatik kabul edilmekle birlikte patolojik, moleküler ve genetik araştırmalar devam etmekte ve tedavi olanakları açısından ümit vaadetmektedir (1). Bu bölümde başlıca üç hastalığın, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), sarkoidoz ve hipersensitivite pnömonisinin patogenezinden söz edilecektir. İdiyopatik pulmoner fibrozis İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) İAH içinde en agresif gidişlisi olup tanıdan 3-5 yıl sonra hastalar kaybedilir. Bu hastaların akciğerlerinin patolojik incelemesinde saptanan, miyofibroblastların toplandığı fibroblastik odaklar, alveol epitelinin hasar ve onarım alanına yakın olacak şekilde subepitelyal alanlara yerleşmiştir. Bu nedenle İPF patobiyolojisinde epitelyal-mezenşimal iletişimin bozukluğunun rol oynadığı düşünülmektedir. Alveol hücrelerinden tip II pnömositlerin tekrarlayan hasar ve onarımı büyüme faktörlerinin çarpık aktivasyonuna ve bu da fibrotik yanıtın ilerlemesine yol açar. Sonuç olarak İPF düzensiz veya çarpık bir onarım süreci ile gelişmektedir (1). İdiyopatik pulmoner fibrozis eskiden beri yanmış-yıkılmış ve geri dönüşümsüz bir fibrozisle sonuçlanmış akciğer olarak kabul edilmiştir. Ancak son yıllarda İPF’li akciğerde, çarpık gelişimsel aktivite gösteren veya düzeni bozulmuş genler saptanmıştır. Örneğin Fibroblast Büyüme Faktörü (fibroblast growth factor- FGF) epitelyal ve mezenşimal gelişim için önemli bir faktör olarak akciğer gelişiminde rol oynar. FGF-10 yoksa akciğer gelişemez ve bu faktörü azalmış farelerin 6 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ 7 akciğerleri hipoplastik kalır (1). Deneysel olarak FGF-10’un alveol hasarını önlediği gösterilmiştir (1,2). Fibroblastik odaklar aktif fibrogenez alanları kabul edilmektedir. Ancak buradaki mezenşimal hücrelerin kaynağı hâlâ tartışma konusudur. Bu aktive miyofibroblast kaynağı konusunda üç görüş vardır: 1) Fibrojenik sitokin ve büyüme faktörlerinin etkisi ile dokudaki mevcut mezenşimal hücreler prolifere olarak fibroblast havuzunu arttırırlar. 2) Kemik iliğinden köken alan öncü hücreler (fibrositler) hasarlanmış akciğere koşarak fibroblast öncüllerini oluştururlar. 3) Mevcut tip II pnömositler Epitelyal-Mezenşimal Değişime (epitelyal-mesenchymal transformation-EMT) uğrayarak fibroblast benzeri hücrelere dönüşürler. Tip II pnömositlerde EMT gelişebilmesi için bu hücrelerin hücre-hücre ve hücre-matriks adezyon bağlarını değiştirmesi, aktin hücre iskeletini düzenlemesi ve hareketlilik kazanması gerekir. Bu süreç sıkı bir transkripsiyonel kontrola tabidir. Ayrıca Ebstein-Barr virüsü gibi infeksiyonlardan da etkilendiği gösterilmiştir (1). Deneysel pulmoner fibroziste epitelyal progenitörlerin akciğeri koruyucu etkisi saptanmıştır (1,3). Tüm bu çalışmalara karşın pulmoner fibrozis gelişiminde EMT’nin yeri hâlâ belirsizliğini korumaktadır. Epigenetik, gen fonksiyonlarının düzenlenmesi için çok önemli bir süreçtir. DNA diziliminde değişiklik olmaksızın kromozom değişiklikleri sonucunda gelişen ve sabit bir şekilde sonraki nesle aktarılabilen bir fenotipe epigenetik adı verilir. Son yıllarda İPF’deki fibroblastlarının epigenetik modifikasyonlar sonucunda aktifleştiği ve profibrotik (fibrozis oluşturmaya yatkın) bir fenotip kazandıklarını varsayan çalışmalar yayınlanmıştır (1,4-6). Bu çalışmalarda fibroblastların miyofibroblastlara dönüşümünü ve fibrojenik aktiviteyi engelleyen Thy-1 reseptörünün epigenetik olarak “sessiz”leştiği, böylece İPF’de fibroblastların profibrotik özellik kazandığı gösterilmiştir. Aynı zamanda İPF’de COX-2 gen transkripsiyonunun azalmasıyla siklooksijenaz 2 (cyclooxygenase 2; COX-2) ekspresyonunun düştüğü, buna bağlı olarak antifibrojenik aktivitesi olan prostoglandin-E2 yapımının azaldığı ve fibrozis geliştiği saptanmıştır (5). Bir başka çalışmada, normal insan akciğer fibroblastlarının miyofibroblasta dönüşmesinin histon deasetilaz’a (HDCA4) bağlı olduğu ve Akt fosfolilasyonuna ihtiyaç gösterdiği gösterilmiştir. TGFβ1 ile stimüle edilen akciğer fibroblastları fibrojenik maddeler üretirler. Ancak HDCA’nın inhibisyonu ile bağ dokusu büyüme faktörü ve TGF- β1 üretiminin önlenemediği bu nedenle de TGF- β1’ya bağlı her olayın bu epigenetik değişime bağlı olmadığı düşünülmüştür (6). İdiyopatik pulmoner fibrozis patogenezinde alveol epitel hücrelerinin anormal yanıtının önemli olduğu bilmektedir. Bunu önlemeye yönelik tedavi olanakları deneysel pulmoner fibrozisi modellerinde denenmektedir. Antifibrotik büyüme faktörü FGF-10’un bleomisinle oluşturulan akciğer hasarında fibrozisi azalttığı göstermiştir. Prostoglandin F sinyalizasyonunun önlenmesi de bleomisine bağlı pulmoner fibrozisinde iyi bir tedavi yöntemi olabilir. Ayrıca NADPH oksidaz 4’ün 8 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ hedeflenmesinin de hayvan modellerinde fibrozisi azalttığı gösterilmiştir. Bunlar ve Wnt sinyalizasyonu, koagülasyon sistemindeki dengesizlik, tedavi yollarının geliştirilmesinde önemli olanaklar sağlayacaktır (1,2). Normal vücutta, yara iyileşmesinde fibroblastlar yara yerine göç edip prolifere olmaya başlarlar. Salgıladıkları α-düz kas aktini sayesinde miyofibroblasta dönüşürler. Fibroblastlar ve miyofibroblastlar ekstraselüler matriks (extracellular matrix, ECM) salgılarlar, ECM içinde pek çok protein, en çok da kollajen bulunur. ECM içinde fibroblastlar, miyofibroblastlar, makrofajlar ve diğer hücreler prolifere olarak granülasyon dokusunu oluştururlar. Ayrıca bu dokuda anjiogenez yoluyla yeni kan damarları oluşur. Normal yara iyileşmesinde miyofibroblastların kontraktil özellikleri ECM’in güçlenerek yeniden yapılanmasına yol açarlar. Daha sonra fibroblast ve miyofibroblastlar söner, kollajen yapımı durur ve apoptozise uğrarlar. Sonra, organ fonksiyonları normal bir şekilde devam eder (7). Endotelin-1 (ET-1) yara iyileşmesinin inflamatuar döneminde ve daha ileri aşamasında çeşitli hücrelere etki ederek yara iyileşmesine katkıda bulunur. ET-1 nötrofil ve makrofajlara etki ederek çeşitli sitokinlerin salınmasına ve fibroblast kemotaksisi ve proliferasyonu ile prokollajen yapımına yol açar. Hayvan modelleri ve insan çalışmalarında pulmoner fibroziste ET-1’in önemli rol oynadığı saptanmıştır. İPF’de havayolu epiteli, endotel hücreleri, prolifere olan tip II pnömositler ve yangı hücrelerinde preproendotelin-1 mesenger RNA’sının arttığı gösterilmiştir. Bazı bağ dokusu hastalıklarında endotel hücre hasarı inflamasyon ve fibrozisin öncülü olabilir. Bu hastalıklardaki endotel hücre hasarının ET-1 salımına yol açtığı, böylece inflamatuar olayları ve fibrozisi tetiklediği düşünülür. Buna karşın Sklerodermaya bağlı İAH’da dual endotelin reseptör antagonisti bosentan başarısız bulunmuştur (7,8). BUILD3 çalışmasında ise aynı ilaç, İPF olgularında denenmiş ancak beklenen başarı elde edilememiştir (9,10). Bir başka endotelin reseptör antagonisti macitentan da İPF’de birincil sonlanım noktası olan zorlu vital kapasitenin artışı hedefini ve ikincil sonlanım noktası olan hastalığın hızını yavaşlatmak ve ölümü geciktirme hedefini gerçekleştirememiştir (11). Tirozin kinaz inhibitörü, halen İPF’de solunum fonksiyonlarının bozulmasını ve akut alevlenmeleri önlemek ve ölümü geciktirmek amacıyla, Türkiye’nin de katılımıyla, çok merkezli olarak incelenmektedir (11). Sarkoidoz Sarkoidoz, birçok sistemi tutan granülomatöz bir hastalıktır. İPF’ye göre çok farklı klinik ve radyolojik özellikleri olan bu hastalık da etyolojisi ve patogenezi tam olarak bilinmeyen bir interstisyel hastalıktır. Spontan remisyon göstermesi ve kortikosteroide yanıt vermesiyle İPF’den daha yüz güldürücü bir klinik gidiş gösterir. Sarkoidoz gelişimi ve klinik gidişinin farklılıklarıyla ilgili çeşitli araştırmalar yapılmıştır. Irksal, etnik ve genetik ilişkiler araştırılmıştır. Bazı ülkelerde, örneğin DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ 9 İrlanda’da ailesel sarkoidoz olguları bir birikim göstermektedir. Bu olgular en sık kardeşler arasında, daha sonra da anne-çocuk arasında görülmektedir. Bazı genetik özelliklerin, bazı etnik gruplardaki farklı klinik gidişle ilişkili olduğu gözlenmiştir. İnsan lökosit antijenlerinden HLA tip A1/B8/Cw7/DR3 akut gidişli hastalık ve iyi prognoz göstergesidir. Japonlar HLA B13 ve Afroamerikalılarda ise BW15, kronik hastalığa işaret eder. Ayrıca proinflamatuar sitokinlerde (ör: TNF-α) görülen gen polimorfizmi hastalığın ortaya çıkışıyla ilintili olabilir. Sarkoidozla ilintili olabilecek bir başka gen polimorfizmi de anjiyotensin konverting enzim (ACE) geninde görülendir. D vitamini reseptör gen polimorfizmi de araştırılan bir başka genetik özelliktir (12). Sarkoidozda antijenle tetiklenen hücresel bir immün yanıt oluşur. Salınan sitokinler incelendiğinde Th1 aracılı bir immün yanıt olduğu düşünülür. Sarkoidozun ortaya çıkışındaki mevsim, coğrafya ve meslek (hemşire ve sağlık personeli) ilişkisi infeksiyöz etkenleri akla getirmektedir. Çeşitli virüs (insan herpes virüsü, retrovirüs, Epstein Barr virüsü), bakteri (Propionibacterium acnes, Borrelia burgdorferi, Mikoplazma, Klamidya, Nokardiya) ve mikobakteriler (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacteria paratuberculosis, hücre duvarı bulunmayan mikobakteriler) bulaşıcı çevresel etkenleri akla getirmiş ve bu konuda araştırmalar yapılmıştır. Çeşitli mikobakterin nükleik asidlerinin polimeraz zincir reaksiyonu ile incelendiği araştırmaların bir metanalizinde sarkoidozlu olgularda normallere göre 10-20 kat fazla mikobakteri sinyali saptanmıştır (12,13). Ancak sarkoidozda etyolojik neden olarak infeksiyöz bir etken tam olarak gösterilememiştir. Sarkoidozda CD4+ Th1 hücreler ve inflamasyonun belirgin olduğu alanlarda, özellikle akciğerlerde makrofajlar toplanır. Bu hücrelerin salgıladıkları sitokinlerle granülom oluşur. Makrofajlarda majör histokompatibilite kompleksi MHC-classII ve diğer uyarıcı ek moleküller belirir. Uyarıcı ek moleküllerin fonksiyonu CD54 ve CD80 belirmesiyle (ekspresyonuyla) ortaya çıkar. Sarkoidozun antijen/antijenlerine maruz kalan makrofajların antijen sunma kapasiteleri artar. Makrofajlar bu antijenleri işleyerek Th1’lere sunarlar. Aktive olan sarkoid makrofajları IL-12 salgılarlar bu da Th1’leri arttırıp T hücrelerinden IFN-γ salınmasına yol açar. IFN-γ makrofajları active eder. Aktive T hücrelerinden salınan IL-2 ise çeşitli T hücresi klonlarını arttırır. Proinflamatuar makrofaj sitokinleri olan IL-1, IL-6 ve TNF-α sarkoidozda artarken antiinflamatuar sitokin olan IL-10 artmaz. Ayrıca aktive makrofajlar fibroblast büyüme faktörleri salgılayarak granülom evresinden fibrozis evresine geçişe yol açabilirler. T hücresi antijen reseptörlerinin de sarkoidozda rol oynayabileceği yönünde çalışmalar da vardır (12). Hipersensitivite pnömonisi Hipersensitivite pnömonisi (HP) veya diğer adıyla ekstrensek alerjik alveolit çok ince dağılım gösteren çeşitli antijenlerin tekrarlayan inhalasyonuyla ortaya 10 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ çıkan bir sendromdur. Bu antijenler memeli, kuş, mantar, termofilik bakteriler ve bazı kimyasal bileşiklerdir. Küflü ortamlardaki değişik kaynaklardan gelen antijenler immün kompleks oluşturarak akciğerde inflamasyona yol açarlar. Patogenezde T-hücrelerine bağlı gecikmiş hipersensitivite rol oynar. Hastalığın akut formunda ise hümoral mekanizmalar rol oynar. Antijene maruz kalan kişilerden sadece bazılarında hastalık gelişmesi, antijen maruziyeti ile hastalığın ortaya çıkışı arasındaki sürenin çok değişken olması, hastalanan bireylerin hastalıklarının iyileşme veya progresif hastalığa yakalanmalarının farklı olması, antijen maruziyeti yanı sıra kişisel faktörlerin de patogenezde rolü olduğunu düşündürmektedir. Örneğin güvercin besleyicisi hastalığında MHC’nin ve TNFα’nın hastalık gelişiminde destekleyici bir faktör (promoting factor) olduğu gösterilmiştir. Akut olgularda immün kompleks ve oksijen metabolitleri ve proteinazlar salgılayan nötrofiller gibi hümoral mekanizmalar rol oynar. Antiproteinaz ve antioksidan savunma mekanizmalarını harab eden bu moleküller önemli akciğer hasarına yol açar. Akut progresif ve kronik olgularda ise abartılı bir T-hücre aracılı yanıtın rol oynadığı görülmektedir. Burada lenfosit ve antijen sunan hücreler arasında bir adhezyon olduğu düşünülmektedir. HP hastalarının makrofajlarında intraselüler adhezyon molekülü ICAM-1’in arttığı gösterilmiştir. Bu olgularda T-hücresi aracılı granülomatöz akciğer inflamasyonu oluşur. Hastalığı geriletici faktörleri (regression factors) olan olgularda iyileşme, ilerletici faktörleri (progression factors) olanlarda ise fibrozis gelişir. Antiinflamatur mekanizmalar, spesifik antioksidan ve atiprotezlardan oluşur. Antijenden uzaklaşma ve kortikosteroid tedavisi de hastalığı geriletici faktörlerdir. Güvercin besleyicisi hastalığında alveoler makrofaj ve akciğer epitel hücrelerinin platelet kaynaklı büyüme faktörü salgılayarak fibroblastlara mitojen etki gösterdiği ayrıca akciğer lenfositlerinin fibroblastlardan kollajen yapımını arttırdığı gösterilmiştir. Deneysel HP’de akciğerde transforming büyüme faktörü (TGF)-β ve doku metalloproteinaz inhibitörü (TIMP)-1 salgılayarak ve kollajenazı inhibe ederek ektraselüler matriks gelişimine ve kollajen sentezine yol açtığı görülmüştür (14). Çok geniş bir hastalıklar yelpazesine sahip İnterstisyel Akciğer Hastalıklarında farklı etken ve oluşum mekanizmaları rol oynar. Her hastalığın patogenezini aydınlatmak için birçok araştırma yapılmaktadır. Okuyucuya İAH patogenezi hakkında daha geniş bilgi için 15 no’lu kaynağı okumalarını öneririm. KAYNAKLAR 1. Eickelberg O, Selman M. Update in diffuse parenchymal lung disease 2009. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 883-8. 2. Guppte VV, Ramasamy SK, Reddy R, et al. Overexpression of fibroblast grawth factor-10 during both inflammatory and fibrotic phases attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 424-36. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ 11 3. Germano D, Blyszczuk P, Valaperti A, et al. Prominin-1/CD133+ lung epithelial progenitors protect from bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 939-49. 4. Sanders YY, Pardo A, Selman M, et al. Thy-1 promotor hypermethylation: a novel epigenetic, pathogenetic mechanism in pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2008; 39: 610-8. 5. Coward WR, Watts K, Feghali-Bostwick CA, et al. Defective histone acetylation is responsible for the diminished expression of cyclooxygenase 2 in idiopathic pulmonary fibrosis. Mol Cell Biol 2009; 29: 4325-39. 6. Guo W, Shan B, Klinsberg RC, et al. Abrogation of TGF-β1-induced fibroblastmyofibroblast differentiation by histone deacetylase inhibition. Am J Physiol 2009; 229: 864-70. 7. Swigris JJ, Brown KK. The role of endotelin-1 in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Bio Drugs 2010; 24: 49-54. 8. Seibold JR, Black CM, Denton CP, et al. Bosentan versus placebo in interstitial lung disease secondary to systemic sclerosis: the BUILD 2 study. Proc Am Thor Soc 2006; 3: 243. 9. King TE Jr, Brown KK, Raghu G, et al. BUILD 3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 92-9. 10. Noble PW, Richeldi L, Kaminski N. End of an ERA: Lessons from the clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 4-5. 11.www.clinicaltrials.gov 12. Costabel U. Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir J 2001; 18: 56-68. 13. Gupta D, Agarwal R, Aggarwal AN,et al. Molecular evidence for the role of mycobacteria in sarcoidosis: a meta-analisis. Eur Respir J 2007; 30: 508-16. 14.Selman M. Hypersensitivity pneumonitis. In: Schwarz MI, King TE Jr. Eds. Interstitial Lung Disease. BC Decker Inc, Hamilton, London. 2003; 452-84. 15. Riche DWH, Worten GS, Augustin A, et al. Inflammation in the pathogenesis of interstitial lung diseases. In: Schwarz MI, King TE Jr. Eds. Interstitial Lung Disease. BC Decker Inc, Hamilton, London. 2003; 187-220. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM Prof. Dr. Göksel KITER Diffüz parankimal akciğer hastalıkları (DPAH), “Hastalarınızla konuşun; size tanıyı söyleyeceklerdir” uyarısının en geçerli olduğu hastalık gruplarından biridir. Klinik, radyolojik ve patolojik değerlendirmelerinde bazı ortak ya da benzeşen özellikler taşıyan hastalıkların bir arada olduğu heterojen büyük bir gruptan söz edilmekte ve artan ilgi yanında bilimsel çalışmaların sonucu olarak bu hastalık grubunda sıklıkla yeni düzenlemeler yapılmaktadır. Ortak bir dil geliştirilmesi hem bu çalışmaların sonuçlarını yorumlamada hem de tedavi sürecini planlamada önem taşımaktadır. Tanı için radyolojik ve patolojik bulgular yol gösterici olsa da ayrıntılı anamnez alınmaksızın idiyopatik veya ikincil hastalık kararı verilmesi, altta yatan nedenin açıklığa kavuşturulması olanaksızdır. Bu durumda da korunma ve tedavi uygulamaları gerçekleştirilemez. DPAH’a genel yaklaşım konusu kapsamında ele alınan noktalar, hangi durumlarda bu hastalıkların ayırıcı tanı yelpazesi içinde yer alması gerektiği ve kesin tanının konmasına yardımcı olabilecek klinik değerlendirme ipuçlarıdır. TIBBİ ÖYKÜ Yakınmalar En sık yakınma, tablonun akut, subakut ya da kronik oluşuna bağlı olarak değişen biçimde ani başlayan ya da uzun sürede ilerleyici nefes darlığıdır (1,2). Kronik DPAH’da (örneğin İPF, kronik hipersensitivite pnömonisi gibi) dispne başlangıçta ağır egzersizlerle ortaya çıkarken 3-6 ay sürede hafif eforla ortaya çıkar. Kuru öksürük, dispneye eşlik eden en sık ikinci yakınmadır (1,2). Bu yakınmaları olan hastalar değerlendirilirken sorunun her zaman hava yolu hastalığı kaynaklı değil parankimal kaynaklı da olabileceği akla getirilmelidir. Bu hastalarda, fizik muayenede akciğerlerin oskültasyonunda velcro ralleri duyulması, solunum fonksiyon testlerinde restriktif patern saptanması ve akciğer radyogramında çizgisel veya nodüler dansiteler, tüllenme alanları görülmesi durumunda ileri tetkike yönlenilmelidir (1). Özellikle de kapsamlı meslek öyküsü DPAH açısından riskli bir 12 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM 13 işkolunu kapsıyorsa, akciğer tutulumu yaptığı bilinen bir sistemik hastalığı varsa (özellikle bağ dokusu hastalıkları), ilaç akciğeri nedeni olduğu bilinen ilaç kullanım öyküsü varsa bu başlangıç tetkikleri yapılmalıdır. Sözü geçen ve DPAH kuşkusu olan hastalarda, başlangıç klinik değerlendirmesi çok önemlidir. Değerlendirme kapsamında aşağıdaki bilgiler ayırıcı tanıda yönlenmeye olanak tanır: Yaş ve cinsiyet Bazı DPAH’ları belli yaş gruplarında daha sık görülür ve bazıları bir cinsiyette daha sıktır. Örneğin, sarkoidoz, kollajen doku hastalıkları ile ilişkili interstisyel akciğer hastalıkları (İAH), lenfanjioleyomiyomatozis, pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz, ailesel interstisyel akciğer hastalıkları 20-40 yaş arasında daha sık iken idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) sıklıkla 50 yaş üzerinde görülür (1-3). Lenfanjioleyomiyomatozis ve tuberosklerozun akciğer tutulumu premenapozal kadınlarda daha sıktır. Pnömokonyozlar, mesleksel karşılaşmanın daha fazla olmasından da kaynaklanacak şekilde daha çok erkeklerde görülmektedir. Romatoid artrit ile ilişkili DPAH erkeklerde daha sık iken diğer kollajen doku hastalıkları ile ilişkili DPAH’ları ve lenfositik interstisyel pnömoni kadınlarda biraz daha sıktır. Kadın ve çocuklarda, eş veya babalarının iş giysilerinden kaynaklanan temasla asbestozis ve berilyozis gelişebileceği gösterilmiştir. Yakınmaların başlangıcı Yakınmaların ne kadar süredir devam ettiği ayırıcı tanı için yardımcı olabilir. IPF, sarkoidoz ve pnömokonyozlarda kronik ve yavaş ilerleyici bir tablo söz konusudur. Akut eozinofilik pnömoni, kriptojenik organize pnömoni ve kollajen doku hastalıkları ile ilişkili veya ilaç ile ilişkili DPAH’larında akut ya da subakut bir gidiş görülür. Hipersensitivite pnömonisinde akut, subakut ya da kronik seyir olabilir (1-4). ÖZGEÇMİŞ a. Eşlik eden hastalık: DPAH’ların bir kısmı idiyopatik olmayıp eşlik eden hastalık varlığı (Bağ dokusu hastalığı, kolitis ülseroza, malignensi gibi) bu büyük heterojen grup içinde ayırıcı tanı için önemli ipucu sağlar. Bu hastalıklar ya da tedavisinde kullanılan ilaçların bazıları DPAH’a yol açabilir (1-4). Öyküde astım ve nazal semptomların bulunması kronik eozinofilik pnömoni ya da Churg-Strauss Sendromuna işaret edebilir. Bağışıklığı baskılanmış kişilerde DPAH nedeninin enfeksiyöz olabileceği akılda bulundurulmalıdır. b. İlaçlar: Kalp hastalıklarında kullanılan ilaçların da (örneğin Amiodaron) DPAH’a yol açabileceği bilinmektedir. Bazı kemoterapi ilaçları akciğerlerde interstisyel tutulum yapabilir. Tıbbi öykü alma sırasında hastanın kullanıldığı öğ- 14 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM renilen reçeteli ya da reçetesiz ilaçların DPAH nedeni olup olmadığı mutlaka araştırılmalıdır; bu amaçla kullanılabilecek bir internet sitesi olan www.pneumotox.com adresinden hem etken madde hem de radyolojik patern sorgulaması yapılabilmektedir. İlaca bağlı İAH’ların ilacın kesilmesinden sonra da ortaya çıkabileceği bilinmektedir (5). Radyasyonla ilişkili akciğer hastalıkları açısından öyküde radyoterapi alınıp alınmadığı, akciğerin ne kadarının radyasyon alanına girdiği ve kümülatif doz sorgulanmalıdır. Akut radyasyon pnömonisi ile ilişkili yakınmalar 4-12 hafta sonra ortaya çıkarken geç veya fibrotik radyasyon pnömonisi ile ilişkili yakınmalar 6-12 ay sonra görülür. Bazı antineoplastik ilaçlarla (etoposid, gemsitabin gibi) tedavinin, önceden akciğerlere radyasyon uygulandığı durumunda aylar ya da yıllar sonra radyasyon pnömonisi oluşturabileceği akılda tutulmalıdır (1-4). c. Sigara öyküsü: Sigara içme durumu ayırıcı tanıda çok önemlidir. Pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz, deskuamatif interstisyel pnömoni, respiratuvar bronşiyolit ile ilişkili İAH ve IPF sigara içenlerde ya da içip bırakmış olanlarda görülürken hipersensitivite pnömonisi ve sarkoidoz hiç sigara içmemiş olanlarda daha sıktır. Ayrıca sigara içimi, Good Pasture Sendromunda alveoler hemoraji komplikasyonunun ortaya çıkma olasılığını artırır. Asbest işçilerinden sigara içenlerde asbestozis gelişme olasılığı içmeyenlerden 13 kat daha fazladır. d. Mesleksel ve çevresel temas: Meslek öyküsünün ayrıntılı alınması DPAH listesinde yer alan bir grup hastalığın tanısında zorunludur. Pnömkonyoz ve hipersensitivite pnömonisi tanıları, hastanın sırasıyla inorganik ve organik tozlarla temasının olduğu ortaya konmadıkça gerçekleşemez. Yakın zamandaki bir temas dışında özellikle pnömokonyozlarda temas ile yakınmaların ortaya çıkması arasında çok uzun yıllara ulaşan bir sessiz dönem bulunabilmektedir. Bu nedenle çıraklık dönemi şeklinde de olsa çalışılan bütün işler, zamansal sıralamayla, özellikle toz, duman ve kimyasallara temasın varlığı, temas edilen düzey, temasın süresi, yakınmalar nedeniyle işin bırakılma durumu, işyerinde benzer yakınmalara sahip kişilerin bulunup bulunmadığı sorgulanmalıdır. Hipersensitivite pnömonisi, çiftçi akciğeri olarak da bilinmektedir. Meslek olarak çiftçi olduğunu bildiren hastalarda buğday, arpa tarımı sorgulanmalı ve bu ürünlerin depolanma sırasında küflenmeleri ile ilgili bilgi özellikle alınmalıdır. Yine hobi olarak güvercin besleyen kişiler, organik toz teması ile hipersensitivite pnömonisi gelişimi için risk altındadır (6). Çevresel temas açısından ülkemizin asbest haritasını bilerek yaşanan yerleri bu açıdan değerlendirmek, ev koşullarında evcil hayvan (özellikle kuş), havalandırma sistemlerinin, nemlendiricilerin, duvarda su sızıntısına bağlı küf oluşumunun olup olmadığını sorgulamak tanı için önemlidir. Ayrıca aile bireylerinin de söz konusu etkenlere pasif temas nedeni ile risk grubuna girebilecekleri akılda tutulmalıdır. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM 15 AİLE ÖYKÜSÜ Bazı DPAH’ları aile bireyleri arasında sık görülebildiği (IPF, Nonspesifik interstisyel pnömoni, sarkoidoz gibi) ve DPAH’larının bazılarında otozomal dominat tipte ailesel geçiş kanıtlandığı (Ailesel IPF, tuberoskleroz, nörofibromatozis) için aile öyküsü önemlidir. Hermansky Pudlak Sendromu, Niemann Pick Hastalığı ve Gaucher Hastalığında otozomal resesif kalıtım geçerlidir (4). YAKINMALAR a. Nefes darlığı: Özgün bir yakınma olmayıp akciğer ve kalp sorunu olan hastalarda çok sık ortaya çıkan bir yakınmadır (1-4). Hastalar, egzersizde ortaya çıkan ve sinsi seyir gösteren nefes darlığını genellikle yaşla, kilo alışıyla, kondisyonsuzluk ya da yeni geçirilen bir enfeksiyon hastalığı ile ilişkilendirilme eğilimindedirler. Kimi zaman aktivite kısıtlaması yaparak bir süreliğine bu yakınmayı göz ardı edebilirler. Nefes darlığı, göreceli bir yakınma olduğu için objektif veri elde edebilmek için çeşitli ölçeklerle değerlendirilmesi hem şiddetini ortaya koymada hem de zaman içindeki seyrini belirlemede yardımcı olmaktadır. Bazı DPAH’ında, son 1 ay içinde nefes darlığında artış olması akut alevlenme anlamına gelebilmektedir ve enfeksiyon eklenmesinden, kalp yetmezliğinden ayırt edilmesi gerekir. Öte yandan sarkoidoz, silikoz, pulmoner Langerhans hücreli histiyositozisi olan bazı hastalar, yaygın akciğer tutulumları olmasına karşın belirgin bir nefes darlığı hissetmeyebilirler. Nefes darlığı zaman içinde aniden şiddetlenir ve aynı zamanda batıcı göğüs ağrısı da olursa akla pnömotoraks gelmelidir. Lenfanjioleyoiyomatozis, pulmoner Langerhans hücreli histiyositozis gibi kistik DPAH’larında spontan pnömotoraks görülebilmektedir (1-4). b. Öksürük: Kuru öksürük de sık bir yakınmadır ve çok rahatsız edici olabilir. Sarkoidoz, hipersensitivite pnömonisi, idiyopatik interstisyel pnömoniler, bronşiyolitis obliterans organize pnömoni, respiratuvar bronşiyolit, lenfanjitis karsinomatoza ve pulmoner Langerhans hücreli histiyositoziste görülebilir. Balgam çıkarılması DPAH’larında nadirdir, kronik eozinofilik pnömoni ve alerjik bronkopulmoner aspergillozda görülür. Kömür işçileri pnömokonyozunda siyah renkte balgam, alveoler proteinoziste beyaz, yapışkan, koyu kıvamlı bir balgam söz konusudur (1-4). c. Hemoptizi: Diffüz alveoler hemoraji sendromlarında (Good Pasture Sendromu, sistemik lupus eritematozus gibi), lenfanjiyoleyomiyomatoziste, veno-oklüziv hastalıkta, granülomatöz vaskülitlerde belirgin kan tükürme ya da balgamla karışık kan gelmesi şeklinde hemoptizi görülebilmektedir. Bazı alveoler hemorajili hastalarda nefes darlığı, hematokritte düşme, demir eksikliği anemisi, akciğerlerde yaygın infiltrasyonlar görülmesine karşın hemoptizi olmayabilir. Öte yandan tanılı DPAH’larında yeni başlayan hemoptizi, eklenen bir akciğer kanserinin habercisi olabilir (1-4). 16 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM d. Hırıltı: DPAH’larında sık görülen bir yakınma olmayıp lenfanjitis karsinomatoza, kronik eozinofilik pnömoni, Churg-Strauss Sendromu, respiratuvar bronşiyolitte görülebilir (1-4). e. Göğüs ağrısı: Sık rastlanmayan yakınmalardandır. Ani başlaması pnömotoraksı akla getirirken plöretik nitelikteki göğüs ağrısının romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, mikst bağ doku hastalığı ve bazı ilaca bağlı DPAH’larında görülebileceği, sarkoidozda retrosternal baskı hissi ya da ağrının sık olduğu bilinmektedir (1-4). f. Akciğer dışı yakınmalar: Kas-iskelet ağrısı, halsizlik, yorgunluk, ateş, eklem ağrısı ve şişliği, ışığa duyarlılık, Raynaud fenomeni, ağız kuruması, kuru göz gibi yakınmalar altta yatan bir bağ dokusu hastalığına işaret edebilir. Yine bulanık görme de önemli bir yakınmadır. Akciğer dışı bu yakınmalar için bilinmesi gereken nokta, olmamalarının tanıyı dışlatmayacağı, bağ dokusu hastalıklarından özellikle romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve polimiyozit/dermatomiyozitin akciğer tutulumundan aylar hatta yıllar sonra açığa çıkabileceğidir (1-4). FİZİK MUAYENE BULGULARI a. Akciğer muayenesi: Birçok DPAH formunda akciğerlerin oskültasyonunda inspiryum sonunda (velcro raller) duyulur. IPF’li hastaların %90’ında, asbestozisli hastaların %50’sinde bu bulgu saptanır. Kimi zaman radyografik bulgu ortaya çıkmasından önceki erken dönemlerde, bazallerde, arka koltuk altı çizgisinde lokalize olarak duyulurlar. Raller, sarkoidoz ve Wegener granulomatozisi gibi granülomatöz DPAH’larında ise seyrek olarak duyulurlar. Bu hastalıklar havayollarının duvarında da granülom oluşması nedeniyle ronküs duyulmasına yol açabilirler. İnspiratuvar ronküs şeklindeki martı sesi (squake) hipersensitivite pnömonisi ve bronşiyolitte duyulan bir patolojik solunum sesidir. Hırıltı, kronik eozinofilik pnömoni, Churg-Strauss Sendromunda duyulabilir (1-4). b. Platipne-ortodeoksi: Özellikle akciğerlerin bazallerinde ileri derecede fibrozis olduğunda görülen bir bulgu olup yatarken nefes darlığının geçmesi, oturur pozisyonda ortaya çıkması (platipne) ve oturur duruma geçildiğinde oksijen satürasyonunun düşmesi (ortodeoksi) durumudur. c. Plevral efüzyon bulguları: Sarkoidozda %0.8-1 oranında transuda ya da eksuda niteliğinde olabilen, lenfositten zengin, bazen eozinofillerin görüldüğü, biyopsi örneğinde nonkazeifiye granülomların saptandığı plörezi olabilmektedir. Ayrıca romatoid artritte (%25), sistemik lupus eritematozusta (%50), Sjögren sendromu, üremik akciğer ve bazı ilaca bağlı DPAH’da da plörezi bulunur. Churg Strauss Sendromunda plevral sıvısında eozinofil baskınlığı vardır. Lenfanjiyoleyomiyomatoziste şilöz nitelikte sıvı bulunabilir (1-4). d. Kalp muayenesi: İleri derecede pulmoner fibrozisi gelişmesi ve uzun süreli hipoksemik solunum yetmezliği pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonaleye yol DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM 17 açarak kardiyak muayene bulgusu verebilir (S2 pulmoner bileşeninde sertleşme, sağ kalp kaynaklı galop ritmi). Pulmoner hipertansiyon aynı zamanda, pulmoner arterit tutulumu ile özellikle Progresif sistemik sklerozisin primer bulgusu olabilir. Kor pulmonale DPAH’da sık değildir ve ileri dönem hastalığa eşlik eder. Sol kalp yetmezliği, saptanan yaygın raller ve radyografik olarak yaygın interstisyel görünüm ile DPAH’dan ayırıcı tanısı gereken bir tablodur. e. Parmak çomaklaşması: Parmak uçlarında tanbur görünümün olduğu bu bulgu, IPF, asbestoziste sık görülen, sarkoidoz, hipersensitivite pnömonisi, pulmoner Langerhans hücreli histiyositozda seyrek rastlanan bir bulgudur (7). Akciğer kanserinde sık görüldüğü akılda bulundurularak önceden DPAH tanısı ile izlenen bir hastada yeni ortaya çıkan çomak parmak varlığında kanser yönünden araştırma yapılmalıdır. Kistik fibrozis, inflamatuvar barsak hastalıkları, pulmoner arteriyovenöz malformasyon, siyanotik kalp hastalıkları bu bulgunun görüldüğü diğer hastalıklardır. Sistemik skleroziste görülmemesinin nedeni bu hastalıkta sklerodaktili adı verilen bir başka bulgunun olmasıdır. f. Cilt bulguları: Sarkoidoz, pulmoner Langerhans hücreli histiyositozis, skleroderma, sistemik lupus eritematozis, dermatomiyozit, tuberoskleroz, nörofibromatoz ve Wegener granulomatozisinde tanıya yardımcıdır. Sarkoidozda görülen cilt bulguları eritema nodozum, lupus perniyö, küçük plaklar ve nodüler lezyonlardır. Sklerodermada deri atrofiktir ve balmumu görünümünü almıştır. Sistemik lupus eritematoziste yüzde kelebek raş bulunabilir. Tuberoskleroza özgü cilt bulgusu yüzde, burun kanatlarının yan tarafı ve yanaklarda görülen adenoma sebaseumdur. Nörofibromatoziste ciltte çok sayıda nörofibromlar ve sütlü kahverengi lekeler (cafe au lait) bulunabilir. Wegener granulomatozisinde da deride nekroz ve ülserasyonlar gelişebilir. Raynaud fenomeni, sıklıkla sistemik sklerozis ve Sjögren sendromunda görülen, soğukta ellerde görülen ağrı ve duyu kaybı ile birlikte solukluk, ardından morarma ve sonra da kızarma şeklinde renk değişikliğidir (1-4). g. Bağ Dokusu Hastalıkları ile ilişkili bulgular: Artrit, artralji, Raynaud fenomeni, keratokonjuktivitis sicca h. Üveit ve sklerit: Sarkoidoz, vaskülitler i. Periferik lenfadenopati, hepatomegali: Sarkoidoz Özetle; ilerleyici nefes darlığı ve öksürük yakınması olup akciğer röntgenogramında interstisyel işaretler ve solunum fonksiyon testlerinde restriktif tipte anormallik saptanan kişilerde DPAH’dan kuşkulanılması en sık senaryodur. Oysa akciğer röntgenogramında patoloji saptanmayan ya da nefes darlığından yakındığı halde radyolojik bulgu olsun ya da olmasın solunum fonksiyon testi normal olan DPAH olguları bulunabilir. Özellikle yüksek riskli gruplarda (örneğin skleroderma tanılı bir kadın, asbest işinde çalışan bir işçi ya da hipersensitivite pnömonisi için etken 18 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM olabilecek antijenlerle temasta bir çiftçi gibi) ilişkili bir yakınma varlığında rutin radyolojik inceleme ya da solunum fonksiyon testi normal olsa da bilgisayarlı tomografi, egzersiz testi, diffüzyon testi, bronkoalveoler lavaj ya da akciğer biyopsisi gibi ileri incelemelere gidilmelidir. Bunun için de ayrıntılı bir tıbbi öykü ve sistematik bir fizik muayeneden önemli ipuçları elde edileceği unutulmamalıdır. KAYNAKLAR 1. Raghu G, Brown KK. Intertitial lung disease: Clinical evaluation and keys to an accurate diagnosis. Clin Chest Med 2004; 25: 409-19. 2. Tabak L. Akciğer Parankimal Hastalıkları. İç: Özlü T, Metintaş M, Karadağ M, Kaya A; ed. Solunum Sistemi ve Hastalıkları. İstanbul: İstanbul Medikal Yayıncılık; 2010: 1053-62. 3. Erdoğan Y, Ergün P. Klinik ve fizik muayene bulguları. İç: Erdoğan Y, Samurkaşoğlu B; ed. İnterstisyel akciğer hastalıkları: Genel Yaklaşım. Ankara: Güneş Kitabevi; 2002: 95106. 4. King TE. Approach to the adult with interstitial lung disease: Clinical evaluation. Flaherthy K; Section ed. UpToDate (last updated 16 Ağustos 2010). 5. Camus P, Bonniaud P, Fanton A, et al. Drug-induced and iatrogenic infiltrative lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 479-519. 6. Glazer CS, Newman LS. Occupational interstitial lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 467-78. 7. Spicknall KE, Zirwas MJ, English JC 3rd. Clubbing: an update on diagnosis, differential diagnosis, pathophysiology, and clinical relevance. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 1020-8. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ Uzm. Dr. Aslı DİLEKTAŞLI, Doç. Dr. Gaye ULUBAY Solunum fonksiyon testleri (SFT), diffüz parankimal akciğer hastalıkları (DPAH) tanısında hastalık ağırlığı ve prognozun belirlenmesinde, tedaviye cevabın değerlendirilmesinde ve takibinde kullanılır (1). Fonksiyonel olarak, restriktif tipte ventilasyon defekti ve egzersiz toleransında azalma tipiktir. SFT’de restriktif ventilasyon kusurunda izlenen bulgular Tablo 1’de özetlenmiştir (2). DPAH’da gelişen akciğer volümlerinde azalma, alveol esnekliğinde kayıp, alveoler hacimde azalma, surfaktan anormalliğine bağlı alveol yüzey geriliminde artış nedeniyle akciğer mekanik fonksiyonları etkilenir (3). Akciğer parankim esnekliğinin kaybı tidal volümde (TV) azalmaya yol açar. Bu nedenle, yeterli ventilasyon ancak solunum sıklığı arttırılarak sağlanabilir (4). Hastalık şiddetlendikçe solunum sayısı artar ve solunum yüzeyselleşir (5). Tablo 1. SFT’de restriktif ventilasyon defektlerinde izlenen bulgular (2) VC’de azalma Normal ekspiratuar akım hızları TLC’de azalma Normal MVV Akciğer kompliansında azalma Kronik alveoler hiperventilasyon P (A-a) O2’de artış İnspire edilen gazın anormal dağılımı VC: vital kapasite, TLC: total akciğer kapasitesi, MVV: maksimal istemli ventilasyon, P (A-a)O2: alveolo-arteriyel PO2 gradiyenti Spirometri ve Tepe Ekspiratuar Akım DPAH’da diğer restriktif akciğer hastalıklarında olduğu gibi SFT’de öncelikle total akciğer kapasitesinde (TLC), rezidüel volümde (RV) ve vital kapasitede (VC) azalma ile FEV1/FVC oranında artış ve karbonmonoksid diffüzyon (DLCO) kapasitesinde azalma görülür. Bu azalma fibrozise bağlı olarak akciğerlerin sertleşmesine ve elastik özelliklerini kaybetmesine bağlı ortaya çıkar (6). Bazı hastalıklarda hava yolu tutulumu da 19 20 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ görülebildiği için SFT’de obstrüksiyon bulguları da izlenebilir (3,7). Sarkoidoz, lenfanjioleiomyomatozis, Langerhans hücreli histiyositozis, konstriktif bronşiyolit, respiratuar bronşiyolit-interstisyel akciğer hastalığı ve hipersensitivite pnömonisi bu hastalıklara örnektir. İleri derecede havayolu distorsiyonu gelişen sarkoidoz olgularında gelişen hava yolu obstrüksiyonu ileri düzeyde olabilir (8). Ayrıca, DPAH ile birlikte astım veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı varlığında solunum fonksiyon testlerinde hem obstrüktif hem restriktif patern görülebilir ve akciğer volümleri normale yakın değerlerde olabilir (6,7). DPAH’larında toraks ve akciğerlerde elastik rezistansda artış ve sertleşme olur bu nedenle akciğer kompliansı azalır. Bu nedenle volümde artış sağlanması için daha yüksek basınç gradiyenti gereklidir. Akciğer kompliansındaki düşüş, DPAH’ın en erken bulgularından biri olabilir. Basınç-hacim eğrileri akciğer komplians ölçümünde yardımcıdır (2). Pek çok DPAH bulunan hastanın volüm-basınç grafiğinde eğrinin eğiminin azaldığı (düşük komplians nedeniyle) ve basınç-hacim eğrisinin sağa ve aşağı kaydığı izlenir (2,9). Hastalığın erken dönemlerinde, havayollarında artan traksiyona bağlı olarak zorlu ekspirasyon manevrasının sağlanabilmesi nedeniyle maksimal ekspiratuar akımlar korunur. Ancak hastalık ilerledikçe TLC, FRC ile VC azalır ve öncelikle ekspiratuar manevradaki maksimal akımlar düşer (10). Fibrozisin ön planda olduğu durumlarda, artmış elastik recoil nedeniyle hava yolu çaplarının normal akciğerlere göre artmış olduğu saptanır. Bu durum, bilgisayarlı tomografilerde izlenen traksiyon bronşektazilerinin nedenidir (8). DPAH’da statik akciğer volümlerinin tamamı azalmaz. VC’de azalma FRC ve rezidüel volümden (RV) daha fazladır. TLC genellikle VC’den daha az düşmekte ve RV/TLC oranı normale göre artmaktadır. TLC ve VC’nin azalarak, FRC’nin korunduğu ve RV’de artış izA B C D lendiği durumlarda restriktif ve obstrüktif ventilasyon kusurunun birlikte yer aldığı durumlardır (Şekil 1). Normal Restriksiyon Obstrüksiyon Miks Şekil 1. TLC, VC, FRC ve RV düzeylerini gösteren bar grafikler A) Normal birey B) Restriktif ventilatuvar defekt varlığında C) Obstrüktif ventilatuvar defekt varlığında D) Obstrüktif ve restriktif defektin birlikte yeraldığı durum (2 nolu kaynaktan uyarlanmıştır) Küçük hava yolları fibrozis veya inflamatuar infiltratlar nedeniyle daralırken, ileri derecede hava yolu traksiyonu gelişmeyen DPAH’da büyük hava yolları genellikle korunmaktadır ve FVC’deki düşme FEV1’deki düşmeye göre daha fazladır. Bu nedenle 1. saniyedeki zorlu ekspiratuar volum (FEV1)/FVC DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ 21 oranı normal kalır veya artar (3,4). Bu FEV1/FVC değerli normal ya da %80’in üzerinde olan hastalarda yüzden akım ve volümleri normal dahi olsa erken dönem DPAH akılda tutulmalıdır. Zorlu vital kapasite (FVC) ve FEV1 belirgin şekilde azalmıştır, akım-volum halkasında FVC ve FEV1 birlikte azaldığından sağlıklı erişkinlerde izlenen halkanın küçük bir örneği izlenir. Erken dönemde RV ve TLC artmadığı, ancak fibrozis süreci başladığında azaldığı için akım-volüm halkası sağa doğru yer değiştirir (9) (Şekil 2). Sistemik lupus eritamatozus, polimiyozit, skleroderma gibi solunum kas disfonksiyonunun gelişebildiği hastalıklarda solunum kas güçsüzlüğü nedeniyle maksimal volunter ventilasyon (MVV) ve maksimal inspiratuar basınç (MIP) azalabilir (3). Gaz Değişimi DPAH’larında tedavi kararının verilebilmesi için geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz süreçler arasında ayırım yapılması gereklidir. Hastalık gelişimini başlatan neden ne olursa olsun ilk bulgu genellikle alveoler yapılara inflamatuar ve immun effektör hücrelerin göçüyle başlayan alveolitdir. Alveolit, farklı DPAH’larında farklı şeklilerde seyretmekle birlikte ortamdaki inflamatuar hücreler, alveoler-kapiller ünitede hasar gelişimine ve gaz değişiminde bozulmaya yol açar. Yeterince fazla sayıda alveolo-kapiller ünite kaybı gerçekleştiğinde “son-dönem” akciğer gelişir. Akciğerlerde hasarlanan alveolo-kapiller üniteler tamir edilemez. Hastalık patogenezine bu açıdan bakıldığında alveolit geri dönüşümlü, fibrozis ise geri dönüşümsüz süreç olarak kabul edilebilir. Solunum fonksiyon testlerinde bu iki fenomenin varlığının belirlenebilmesi ve ayırt edilmesi tedavi kararını belirlemede yardımcıdır (Tablo 2) (11). Gaz değişim fonksiyonu istirahat ve egzersizde, arteriyel PO2, PCO2 ve alveoloarteriyel PO2 gradiyenti P (A-a) O2 hesaplanarak değerlendirilir. DPAH’lı bireylerFlow Flow 16 16 12 12 8 8 4 4 0 0 -4 -4 -8 -8 -12 A -20 2468 Volume B -12 -202468 Volume Şekil 2. A) DPAH’lı bir hastada akım-volum halkası sağa doğru yer değiştirmiştir. B) Sağlıklı bireyin akım-volum halkası örneği izlenmektedir (Başkent Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD, SFT laboratuarı arşivinden) DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ 22 Tablo 2. Solunum fonksiyon testlerinin morfolojik değişiklikleri ayırt etmedeki duyarlılığı Ölçülen parametrenin morfolojik değişikleri tanıda duyarlılığı Değerlendirilen Alveolit Granulom* Fibrozis parametre Akciğer volümleri kötü Spirometri kötü kötükötü kötü DLCO kötü zayıfzayıf zayıf Statik volüm-basınç eğrisi§kötü Gaz değişimi İstirahat Egzersiz kötü kötü Genel Hastalık Seyri ? kötü zayıf** iyi kötü zayıf iyi kötü iyi iyiiyi iyi¶ *Sarkoidoz için, **Akciğer volümleri, fibrozis varlığını IPF’de diğer DPAH’na göre daha iyi göstermektedir, § Statik volum-basınç eğrisinin, fonksiyonel-yapısal değişikliklerle ilişkiu en iyi IPF’de gösterilmiştir, ¶Egzersizde izlenen gaz değişim bozukluğu hastalık varlığını gösterirken, fibrozis, alveolit ve granulom varlığı için ayırt ettirici özellikte değildir de istirahat arteryel kan gazı analizinde genellikle hipoksemi, P(A-a)O2’de artış ve bazen hipokapni izlenebilir. Ayrıca, gaz değişiminin gerçekleştiği alveolokapiller membran yüzey alanında azalma nedeniyle DLCO’nde düşüş saptanır (10). Hastalığın erken dönemlerinde ilk ve tek gözlenen değişiklik DLCO’nde azalma olabilir. DLCO, DPAH’da solunum fonksiyonlarını değerlendirmede en duyarlı testtir (3). DPAH’da DLCO, interstisyumda süregelen inflamatuar ve fibrotik aktivitenin akciğer volümlerine olan etkisinden bağımsız olarak düşmektedir. Bu nedenle diffüzyon kapasitesinin alveoler volüme oranı (DLCO/VA) da DLCO gibi düşmektedir (12). Ancak bu bulgu tüm restriktif hastalıklar için genellenemez. Örneğin, TLC ve DLCO’nin %50’ye düştüğü bir sarkoidoz olgusunda DLCO/VA korunabilmektedir. Böyle bir hastada kortikosteroid tedavi sonrası akciğer volümleri normale dönüp, diffüzyon kapasitesindeki kayıp devam edebilmektedir. Bu durumda DLCO halen %50 olup, DLCO/VA oranı normal saptanabilir (2). Bu nedenle hastaların takibinde DLCO, DLCO/VA ve TLC seri ölçümleri anlam kazanmaktadır. Ayırıcı Tanıda Solunum Fonksiyon Testlerinin Yeri Genel olarak sarkoidozlu hastalarda solunum fonksiyonları diğer DPAH’larına göre daha az etkilenir. Bilateral hiler lenfadenopati ile seyreden sarkoidozlu olgularda solunum fonksiyonları genellikle normal olup, diffüz interstisyel infiltratların yer aldığı sarkoidozlu olgularda hafif restriktif patern izlenebilir. Benzer akciğer volümlerine sahip IPF’li ve sarkoidozlu olgular karşılaştırıldığında DLCO değerlerinin IPF’li hastalarda daha düşük olduğu saptanmıştır. İdiyopatik interstisyel pnömonilerin (İİP) farklı sağkalım oranlarına sahip iki alt tipi olan usual interstisyel pnömoni (UİP) ile nonspesifik interstisyel pnömonili (NSİP) hastaların kar- DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ 23 şılaştırıldığı bir araştırmada, NSİP’li hastalarda UİP’li hastalara göre TLC daha yüksek bulunurken, FVC ve DLCO düzeylerinde anlamlı farklılık bulunmamıştır (13). Benzer bir diğer araştırmada FVC değerleri arasında fark saptanmazken, DLCO NSIP’li hastalarda UIP’li hastalara göre daha yüksek saptanmıştır (14). Karşılaştırmalı araştırma sayısı az olmakla birlikte mevcut veriler değerlendirildiğinde genel fizyolojik tablo tüm İİP’de benzerdir (1). Hipoksemi düzeyi her iki hastalık grubunda benzer düzeyde raporlanmıştır (15). DPAH’larında restriktif değişiklikler izlenmektedir. Ancak ileri derecede hava yolu distorsiyonunun eşlik ettiği sarkoidoz olguları, hipersensitivite pnömonisi, romatoid artritli hastalarda hava yolu obstrüksiyonu bulguları da izlenebilmektedir. DPAH’larında RV normal veya azalmış düzeyde beklenirken, hipersensitivite pnömonisi gibi durumlarda küçük hava yolu tutulumuna bağlı olarak RV’de artış saptanabilir (16). Farklı DPAH’larının egzersiz yanıtları farklı olabilmektedir. UİP’li hastalarda P (A-a) 02 en yüksek; sarkoidoz, deskuamatif interstisyel pnömoni (DİP) ve asbestozisde en düşük bulunmuştur (17). Egzersiz Testleri DPAH egzersize karşı bazı ortak yanıt şekilleri gösteren geniş ve heterojen bir hastalık grubudur. Bu hastalarda tolere edilemeyen egzersiz semptomları, restriktif değişiklikler, gaz değişim anormallikleri, eşlik eden kardiyovasküler patolojiler ve iskelet kas fonksiyon bozuklukları egzersiz intoleransına neden olmaktadır. DPAH’larında egzersize karşı oluşturulan solunum yanıt modeli tipiktir. Süregelen inflamasyon sonucu gelişen parankimal hasar sonucunda elastik recoil azalmış ve solunum işi artmıştır. Bu egzersiz kısıtlanmasına yol açmaktadır. Kapiller yatakta gelişen hasara bağlı damar yatağında direnç artar, sol ventrikül dolum hacmi azalır. Böylece azalan kardiyak işlev de egzersiz kısıtlanmasına yol açar. Bir diğer yandan inflamasyon nedeniyle havayollarındaki kemo ve mekanoreseptörlerin uyarılması sonucunda VT’u arttırmak amacıyla solunum sayısı artmıştır. Ek olarak, aerobik kapasite azalır ve P (A-a) O2 artar (18,19). Egzersiz testleri, DPAH’larının tanısında ve prognozun saptanmasında kullanılmaktadır. Altı Dakika Yürüme Testi (6DYT) kolay uygulanabilir ve yaygın kullanımı olan bir egzersiz testidir. 6DYT, global olarak pulmoner, kardiovasküler ve nöromusküler cevap hakkında fikir verirken, kardiyopulmoner egzersiz testi (KPET) bu bileşenlerden hangisinin egzersiz kısıtlanmasına neden olduğunu göstermektedir (20). 6DYT’de hastalar egzersiz yoğunluk düzeylerini kendileri seçmekte ve maksimal egzersiz kapasitesine ulaşamaz. Bu nedenle 6DYT hastaların günlük yaşamlarındaki fonksiyonel kapasitelerini daha iyi yansıtmakta ve yaşam kalitesi ölçekleri ile daha iyi ilişki göstermektedir. Ayrıca, tedavi sonrası dispne yanıtı ile de ilişkili olduğu saptanmıştır (20-22). Sarkoidozlu hastalarda 6DYT ve genel sağlık durumunu değerlendiren bir araştırmada sarkoidozlu hastaların 24 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ çoğunda altı-dakika yürüme mesafesinin (6DYM) azaldığı ve 6DYM’nin FVC, egzersizde oksijen desaturasyon düzeyi ve genel sağlık durumu ile ilişkili olduğu saptanmıştır (23). On iki dakika yürüme testi, test süresinin uzunluğu nedeniyle bu hastalarda oldukça yorucu olabilmektedir. Mekik yürüme testi, bir kaset/CD aracılığıyla verilen sesli komut ile her dakika yürüme hızının arttırılarak, 10 m uzaklıkta iki nokta arasında gidiş-geliş turu ile yapılan ve giderek yürüme hızının arttırıldığı bir koridor testidir. Mekik yürüme testi, 6DYT’ne göre hastanın aldığı havadaki pik O2 (V’O2) ile daha iyi koreledir, ancak daha az kullanılır (24). KPET ile egzersiz sırasında devreye giren çok sayıda sistemin fonksiyonu değerlendirilebilir ve egzersiz limitasyonuna neden olan sistem saptanabilmektedir. 6DYT’den farklı olarak maksimal egzersiz kapasitesine ulaşılabilme imkanı sağlar. Yürüme bandı ile veya bisiklet ergometrisi şeklinde yapılabilmektedir. KPET sırasında ölçülebilen parametreler Tablo 3’de gösterilmiştir (20). Hastanın aldığı havadaki O2 (V’O2), ekspire ettiği havadaki CO2 (V’CO2) ve anaerobik yolun kullanılmaya başlandığı anaerobik eşik (AT) metabolik gaz değişimini gösteren parametrelerdir. Dakika ventilasyonu (V’E), tidal volüm (VT), solunum hızı (fR) olgunun solunumsal kapasitesini; kalp hızı (fc), EKG, kan basıncı ve O2 sunumu (pik V’O2 / kalp hızı) ise kardiyak fonksiyonları yansıtmaktadır. Fizyolojik ölü boşluk/ tidal volüm (VD/VT), dakika ventilasyonu/karbondioksit atılımı (V’E/V’CO2), dakika ventilasyonu/oksijen alımı (V’E/V’O2) oranları pulmoner gaz değişimi hakkında bilgi verir (20). DPAH’lı hastalarda saptanan KPET bulguları Tablo 4’de gösterilmiştir. Egzersiz sırasındaki gaz değişiminin değerlendirilmesi hastalığın şiddeti ile en iyi ilişki gösteren bulgudur ve genellikle en ağır hastalar en kötü egzersiz toleransına sahip gruptur (25). Egzersiz sırasında ventilasyon artmakta ve solunum frekanTablo 3. Kardiyopulmoner egzersiz testlerinde ölçülebilen invaziv ve noninvaziv parametreler Parametreler Noninvaziv Eksternal iş yükü WR Metabolik gaz değişimi V’O2, V’CO2, AT Kardiyovasküler ƒc, EKG, KB, O2 sunumu Solunumsal V’E, VT, ƒR Pulmoner gaz değişimi SaO2, V’E/V’CO2, V’E/V’O2, PETO2, PETCO2 Asit-Baz dengesi Semptomlar İnvaziv (Arter kan Gazları) Laktat PaO2, SaO2, P(A-a)O2, VD/VT pH, PaCO2, standart HCO3 Dispne, yorgunluk, göğüs ağrısı WR: iş yükü, V’O2:oksijen uptake, V’CO2 :karbondioksit atılımı AT: anaerobik eşik, ƒc: kardiyak frekans, KB: kan basıncı, V’E: dakika ventilasyonu, VT: tidal volum, ƒR: solunum frekansı, SaO2: Puls oksimetri ile ölçülen arteriyel oksijen saturasyonu, PETO2,: end-tidal O2basıncı PETCO2 : end-tidal CO2basıncı, P(A-a)O2: Alveolo-arteriyel oksijen gradiyenti, VD/VT: fizyolojik ölü boşluk/tidal volüm oranı, PaCO2: arteriyel CO2 basıncı PaO2:arteriyel O2 basıncı DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ Tablo 4. İleri diffüz parankimal akciğer hastalıklarında KPET bulguları Semptomlar Dispne↑ Bacak ağrısı Yorgunluk Anormal egzersiz kapasitesi ↓Aerobik kapasite ↓AT Anormal pulmoner gaz değişimi ↑P(A-a)O2 ↓SaO2 ↑/→VD/VT cevabı →PaCO2→PET CO2 ↓Maksimal iş yükü ↓PaO2 Anormal ↓pik ƒc kardiyovasküler yanıt EKG değişiklikleri ↓PaO2 Anormal ventilatuvar cevap ↓pik V’E ↑submaksimal V’E (V’E-V’O2 ve V’E-V’CO2 yanıt dengesinde bozulma) →/↑V’E-V’O2 yanıtı ↓VT ↓IC; ↑VT/IC →EELV ↑EILV/TLC AT: anaerobik eşik, PaO2: arteriyel O2 basıncı, PaCO2: arteriyel CO2 basıncı, P(A-a)O2: Alveolo-arteriyel oksijen gradiyenti, SaO2: Puls oksimetri ile ölçülen arteriyel oksijen saturasyonu, VD: ölü boşluk ventilasyonu, VT: tidal volüm, PETCO2: end-tidal CO2basıncı ƒc: kardiyak frekans V’E: dakika ventilasyonu, IC: inspiratuar kapasite, EELV:ekspiryum sonu akciğer volunu EILV: inspirasyon sonu akciğer volumu, TLC: total akciğer kapasitesi 25 sında, akciğerlerdeki elastik rezistansı yenmek için artan iş yükü ile uyumsuz bir artış gelişmektedir. Bu sırada akciğerde normal kompliansa sahip alanlar kötü perfüze olmalarına rağmen daha iyi ventile olur. Bu da ölü boşluk solunumunda (VD) ve VD/VT oranında artışa neden olur. Egzersizde artan kardiyak debi kanın pulmoner kapiller yataktan geçiş zamanını kısaltmakta ve ventilasyon perfüzyon dengesizliğinin artmasına yol açar (10). Egzersiz sırasında solunum sayısı artmakta ve VT azalır. Solunum frekansında artış, azalan inspiryum ve ekspiryum zamanına bağlıdır. Ayrıca, artan akciğer elastik recoil hızlı ve yüzeyel solunum paternine katkı sağlar (4). IPF’li hastalardaki hızlı ve yüzeyel solunum paterninin hastalık şiddeti ile korele olduğu saptanmıştır. Egzersiz sırasında VT’de beklenen artışın saptanamaması da VD/ VT oranının yeterli derecede azalamamasına neden olur. VD/VT oranında izlenen bu anormal yanıt, egzersiz sırasında gelişen ventilasyon perfüzyon dengesizliğinin de bir göstergesidir (26). Efor dispnesi bu hastalarda izlenen en sık semptom olmakla birlikte, KPET genellikle bacak ağrısı, göğüs ağrısı ve yorgunluk nedeniyle sonlandırılır. Egzersizde kısıtlanmanın genellikle multifaktöryel olduğu düşünülmektedir (20,27). Egzersiz sırasında bu hastalarda maksimal veya pik aerobik kapasite (V’O2), maksimal iş yükü ve submaksimal egzersiz enduransı sağlıklı kontrollere göre azalmıştır (18). Maksimal V’O2’deki düşüş, istirahatte ölçülen FEV1 % beklenen, TLC ve DLCO % beklenen gibi solunum fonksiyon parametreleri ile ilişkili saptanmıştır (28). Ancak istirahat solunum ve kardiyak fonksiyonları hastanın egzersiz performansını ve fonksiyonel kapasitesini öngörememektedir. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ 26 Vital kapasite 125 100 Hasta 75 Sağlıklı 50 25 Respirator hız/dak Ventilasyon (L/dak) 40 20 Beklenen 10 0 0 0 20406080100 % beklenen maksimum VO2 A Hasta 30 0 B 600 1200 18002400 3000 Tidal volume (ml) Şekil 3. Sağlıklı ve IPF’li bir hastada artan işyüküne verilen A. ventilasyon cevabı ve B. solunum paternindeki değişiklik. Bu hastalarda egzersiz sırasında dakika ventilasyonu solunum frekansının arttırılması yolu ile arttırılır. Sağlıklı bireylerde ise egzersize yanıt olarak dakika ventilasyonda artış, VT arttırılarak sağlanır (2 nolu kaynaktan uyarlanmıştır) 100 Sağlıklı mmHg 80 60 Hasta 40 20 0 20 40 60 80100 % beklenen maksimum VO2 Şekil 4. Sağlıklı birey ve IPF’li hastada artan egzersiz iş yüküne (yüzde maksimum oksijen alımı (%VO2) olarak ifade edilmiştir) karşı PO2 ve P (A-a) O2’de gelişen değişim izlenmektedir (2 nolu kaynaktan uyarlanmıştır) Egzersiz sırasında bozuk gaz değişimi, O2 diffüzyonunda azalma, ventilasyon perfüzyon dengesizliği nedeniyle arteryel desaturasyon ve P (A-a) O2 artmaktadır (Şekil 3, 4) (10). Hipoksemi pulmoner hipertansiyon şiddeti ile koreledir. Gelişen arteryel oksijen desaturasyonu, artan ventilatuvar gereksinime ve pulmoner dolaşım, sağ ventrikül ardyükü ve kalp hızı üzerine olan etkileri nedeniyle egzersiz kısıtlanmasına yol açabilmektedir. PCO2 genellikle değişmez (20). DPAH’larında kardiyovasküler parametrelerde anormallikler de sık görülmekte olup, genellikle pulmoner vasküler problemler, sağ ve/veya sol ventrikül işlev bozukluğuna işaret etmektedir. Pik V’O2 değerlerinin tüm gaz değişim ve ventilatuvar parametrelere göre dolaşım yetmezliği ile daha iyi korele olduğu saptanmıştır (28). İleri DPAH’da pulmoner hipertansiyon hem istirahatte hem egzersizde saptanabilir ve egzersiz sırasında O2 desteğine rağmen devam edebilir (20). Sonuç olarak, DPAH’da fonksiyonel değişiklikler tipik olup özgün değildir. Farklı DPAH’larında farklı fonksiyonel paternler saptanabilmekle birlikte genellikle hastalıklar arasında ayırıcı tanı yapmada yeterli değildir. Tanıda solunum fonksiyon testleri klinik, radyolojik ve bazen de histolojik bileşenlerle birlikte kullanılmalıdır. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ 27 VC ve DLCO hastaların tedaviye yanıtlarını değerlendirme ve takipte yararlı parametrelerdir. Bu hasta grubunda 6DYT ile KPET’in kullanımı pek çok araştırmaya konu olmaktadır. Son dönem DPAH’da altı-dakika yürüme mesafesi ile KPET’de ölçülen pik oksijen tüketimi arasında iyi bir ilişki saptanmıştır. Ancak 6DYT genellikle günlük aktiviteler sırasındaki fonksiyonel egzersiz kapasitesini yansıttığı akılda tutulmalı ve KPET’i tamamlayıcı testler olarak değerlendirilmelidir. DPAH tanısında egzersizle ortaya çıkan hipoksi, henüz hastalık bulguları solunum fonksiyon testlerine yansımadan ortaya çıkan ilk bulgu olabilir. DPAH’larının tipik KPET bulguları VT’de azalma, solunum frekansında ve P(A-a)O2’de artıştır. Prognostik olarak 6DYT’de desaturasyon gelişmesi ile altı-dakika yürüme mesafesi ve KPET’de hipoksemi saptanması IPF’de prognozla ilişkilendirilmiştir. KAYNAKLAR 1. Martinez FJ, Flaherty K. Pulmonary function testing in idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 315-21. 2. Gold WM. Pulmonary function testing. In: Murray&Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, Philadelphia. Elsevier Saunders, 4th ed, Vol 1, 2005. 3. Chetta A, Marangio E, Olivieri D. Pulmonary function testing in interstitial lung diseases. Respiraton 2004; 71: 209-13. 4. Javaheri S, Sicilian L. Lung function, breathing pattern, and gas exchange in interstitial lung disease. Thorax 1992; 47: 93-7. 5. American Thoracic Society, European Respiratory Society (ATS/ERS) International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304. 6. Ruppel GL. Manuel of Pulmonary Function Testing. Ed: Roppel GL. Mosby Elsevier, 9th ed, 2009, China. 7. Nead MA, Morris DG. Interstitial lung disease: a clinical overview and general approach. In Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. Eds: Fishman AF, Elias JA, Grippi MA, Senior RM, Pack AI. McGraw-Hill Companies, 2008, China. 8. Cotes JE, Chinn DJ, Miller MR. Lung function in Asthma, COPD, Emphysema and Diffuse Lung Fibrosis. In: Lung Function: Physiology, Measurement and Application in Medicine, Blackwell Publishing, 6th ed, 2006, India. 9. Yıldırım N. Restriktif hastalıklarda solunum fonksiyon testleri. İdiyopatik interstisyel pnömoniler. In: Klinik Solunum Fonksiyon Testleri. Eds: Nurhayat Yıldırım, Tunçalp Demir. Macenta Eğitim Yayıncılık, 2009, İstanbul. 10. King TE, Schwarz MI. Approach to diagnosis and management of the idiopathic interstitial pneumonias. Pulmonary function testing. In: Murray&Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, Philadelphia. Elsevier Saunders, 4th ed, Vol 2, 2005. 11.Keogh BA, Crystal RC. Clinical significance of pulmonary function tests. Pulmonary function testing in interstitial lug disease, what does it tell us? Chest 1980; 78: 856-65. 12.Hughes JMB. Diffusing capacity for carbon monoxide. In: Lung Function Tests: Physiological principles and clinical applications, London. W.B. Saunders, 1st ed, 1999. 13. Bjoraker JA, Ryu JH, Edwuin MK, et.a l. Prognostic significance of histopathology subsets in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 199-203. 28 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ 14. Nagai S, Kitaichi M, Itoh H, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis: Comparision with idiopathic pulmonary fibrosis and BOOP. Eur Respir J 1998; 12: 1010-9. 15. Nicholson AG, Colby TV, du Bois RM, et al. The prognostic significance of the histologic pattern of interstitial pneumonia in patients presenting with the clinical entity of cryptogenic fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2213-7. 16. Lavergne F, Clerici C, Sadoun D, et al. Airway obstruction in bronchial sarcoidosis. Chest 1999; 116: 1194-9. 17.Risk C, Epler G, Gaensler E. Exercise alveoler-arterial oxygen pressure difference in interstitial lung disease. Chest 1984; 85: 69-74. 18. Ulubay G, Eyüboğlu FÖ. Cardiopulmonary exercise testing. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2006; 54: 90-8. 19. Marciniuk DD, Gallagher CG. Clinical exercise testing in interstitisal lung disease. Clin Chest Med 1994; 15: 287-303. 20.Han MK, Martinez FJ. Exercise testing in interstitial lung disease diagnosis and management. Eur Respir Mon 2009; 46: 7-23. 21. Solway S, Brooks D, Lacasse Y, et al. A qualitative systematic overview of the measurement properties of functional walk test used in the cardiorespiratory domain. Chest 2001; 119: 256-70. 22.Guyatt GH, Townsend M, Keller J, et al. Measuring functional status in chronic lung disease: conclusions from a randomized control trial. Respir Med 1991; 85: 17-21. 23. Baughman RP, Sparkman BK, Lowe EE. Six-minute walk test and health status assessment in sarcoidosis. Chest 2007; 132: 207-13. 24. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walking test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 11-117. 25.King Jr TE, Tooze JA, Schwarz MI, et al. Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis: Scoring system and survival model. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1171-81. 26. Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, et al. Principles of exercise testing and interpretation: Including pathophyysiology and clinical applications. 3rd Ed, Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 1999. 27. Jones NL, Killan KJ. Exercise limitation in health and disease. N Engl J Med 2000; 343: 632-41. 28.Hansen JE, Wasserman K. Pathophysiology of activity limitation in patients with interstitial lung disease. Chest 1996; 109: 1566-76. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA BRONKOSKOPİK VE CERRAHİ BİYOPSİNİN YERİ Doç. Dr. Gülfer OKUMUŞ Diffüz parankimal akciğer hastalıklarının (DPAH) tanı yaklaşımında yüksek rezolusyonlu bilgisayarlı tomografinin (YRBT) kullanımının öneminin artmasına rağmen ek testlere ihtiyaç vardır. Bronkoalveoler lavaj (BAL) noninvazif olarak güvenli bir şekilde solunumsal sekresyonların hücresel ve hücresel olmayan bileşenlerinin tanı ve araştırma amacıyla incelenmesine olanak sağlar (Tablo 1). Alveoler seviyede immunolojik, inflamatuar, neoplastik ve infeksiyoz durumları gösteren BAL, ilk olarak 1980’lerde tanı ve prognoz degerlendirmesi için kullanılmaya başladı (1,2). İlk olgu serilerinde BAL’ın tanı açısından granülomatöz ve fibrotik DPAH arasındaki ayırımda önemli bilgiler sağladığı gösterilmiştir (granülomatöz hastalıklarda BAL’da lenfositik hakimiyet saptanırken, fibrotik hastalıklarda nötrofili sık görülmüştür). Fakat BAL'ın, farklı tiplerdeki DPAH arasında tanı aralığını daraltmaya yardımcı olurken; DPAH’ın alt gruplarının olusturulmasında yetersiz kaldığı görülmüştür (2). Akut olarak ortaya çıkan DPAH’da BAL; akut eozinofilik pnömoni, alveoler hemoraji, malignite, atipik veya firsatçı infeksiyonlarin tanısında kullanılır. Ayrıca subakut veya kronik DPAH’da radyolojik Tablo 1. Sağlıklı kişilerdeki bulgularla korele olarak sarkoidoz, hipersensitiviBAL bulguları te pnömonisi (HP), pulmoner langerhans histioTotal Hücre sayısı 13x106 sitozis veya infeksiyon; ekspozisyon öyküsü (kuş Alveoler makrofaj %84 besleyiciliği, çiftcilik) veya klinik olarak hemoptizi Lenfosit%13 varlığında da tanı için kullanılır (2,3). Granülosit%3 Nötrofil%0.5 Eozinofil%0.5 Mast hücresi %0.5 Plazma hücresi %0.5 Hipersensitivite pnömonisinde BAL, transbronşiyal biyopsi (TBB) ile birlikte alveoliti gösterir. Hücresel analizde %50’nin üstünde lenfositoz görülürken, CD4/CD8 <1 ve akut ekspozisyonda mast hücreleri>%1’dir (3). 29 30 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA BRONKOSKOPİK VE CERRAHİ BİYOPSİNİN YERİ Sarkoidozda BAL tek başına tanı koydurmaz. Hücresel analizde akut dönemde lenfositoz görülürken nötrofil ve eozinofil sayısı normal, CD4/CD8 oranı 2’nin üzerindedir. Kronik dönemde ise nötrofil sayısı ve CD8 T lenfosit sayısı yüksekken, mast hücreleri >%1’dir (2,4). Pulmoner alveoler proteinozis, lipoid pnömoni, akut eozinofilik pnömoni, pulmoner lenfoma ve lenfanjitis karsinomatoza gibi nadir DPAH’nın tanısında BAL bulguları önemli rol oynar. Ayrıca BAL Langerhans hücreli histiositozis tanısında (elektron mikroskop bulgularına dayanarak) ve açıklanamayan pulmoner infiltratları olan olgularda diffüz alveoler hemorajiyi dışlamada kullanılır (2,5,6). Fırsatçı akciğer infeksiyonlarının tanısında; özellikle yaygın akciğer hastalıkları nedeniyle immunsupressif tedavi gören olguların kötüleşmesinde anahtar rol oynar (7). Bronko alveoler lavaj, YRBT bulgularıyla birlikte respiratuar bronşiyolit interstisyel akciğer hastalığının tanısında da kullanılır. Yoğun sigara içicilerinde YRBT bulguları HP bulguları respiratuar bronşiyolit interstisyel akciğer hastalığı ile benzerdir. BAL’da başka anormal bulgular olmadan fazla sayıdaki pigmente makrofajların varlığı biyopsiye ihtiyac duymadan respiratuar bronşiyolit interstisyel akciğer hastalığı tanısı koydurur (2,4). Bronkoalveoler lavajda lenfositoz varlığının olup olmaması YRBT bulgularına ek olarak granülomatöz hastalıklarının ayırımında kullanılır. BAL’da lenfositoz olmaması çoğunlukla atipik HP veya sarkoidozun dışlanmasında kullanılır (2,4). Bronkoalveoler lavajdaki eozinofili, ilaca bağlı DPAH şüphesinde tanı olasılığını arttırır. Özellikle köpüksü görünümündeki lipid yüklü alveoler makrofajlar amiodoron toksisistesi tanı olasılığını belirgin olarak arttırır (2,4). İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) şüpheli hastalarda BAL’ın en önemli rolü kronik hipersensitivite pnömonisini dışlamaktır. Lenfositozun %40’ın üzerinde olduğu olgularda tanıyı kuvvetle destekler. Yapılan analizlerde YRBT’de olağan interstisyel pnömoni bulguları olmasına rağmen %8 olguda BAL bulgularının başka tanıları desteklediğini göstermiştir. Ancak BAL’ın dikkatli bir ekspozisyon öyküsü ve klinik değerlendirmeye ek bir katkı sağlayıp sağlamadığı net değildir. Bu nedenle İPF değerlendirmesinde olguların büyük çoğunluğuna BAL yapılması önerilmemektedir (8,9). Sonuç olarak BAL, DPAH’nın bazı spesifik formlarının doğru ve kesin tanısında önemli rol oynamaktadır. Ayrıntılı klinik değerlendirme ve YRBT ile birlikte BAL’ın hücresel analizinin birlikte kullanılması tanısal değerlendirme için önemli bilgiler sağladığı gibi, invazif islem ihtiyacını da belirgin olarak azaltır (Tablo 2). Fakat BAL’ın yapılış tekniği, sıvının analiz ve işlem protokolleri, kullanılabilir bilgi sağlamada çok önemli rol oynar (2,4). DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA BRONKOSKOPİK VE CERRAHİ BİYOPSİNİN YERİ 31 Tablo 2. DPAH tanısında BAL bulguları (4) BAL BULGULARI TANI Eozinofili ≥ %25 Eozinofilik pnömoni Lenfosit ≥ %25 Sarkoidozis, HP, ilaç reaksiyonu, Kronik berilyum hastalığı, lenfoproliferatif hastalıklar, lenfoid interstisyel pnömoni, sellüler NSİP Nötrofil ≥ %50 Akut interstisyel pnömoni, Diffüz alveoler hasar, interstisyel fibrozis (akut atak), infeksiyon Kanlı sıvı Pulmoner hemoraji, DAH Yüksek hemosiderin skoru DAH, diffüz alveoler hasar CD1a+ hücreleri > %4 Pulmoner langerhans hücreli histiositozis X PAS- pozitif süt gibi BAL sıvısı Pulmoner alveoler proteinozis Monotipik lenfositoz Pulmoner lenfomatöz malignite Skuamöz epitel hücreleri > %5 Üst hava yolu sekresyonlarıyla kontaminasyon Bronşiyal epitel hücreleri > %5 Uygunsuz BAL analizi Malign hücreler Pulmoner malignite AKCİĞER BİYOPSİSİ Diffüz parankimal akciğer hastalılarında akciğer biyopsisi hastalığın evresini ve etiyolojisini belirlemek için kullanılır. Başlıca biyopsi indikasyonları (10,11): A.Tanı koymak 1.Atipik bulguları olan hastalarda: a.50 yaş altında b.Ateş c.Kilo kaybı d.Hemoptizi e.Vaskülit bulguları 2.İlerleyici hastalıkta: a.Normal, atipik veya hızlı değişen akciğer grafileri b.Normal, atipik veya hızlı değişen YRBT 3.Akciğer dışı açıklanamayan bulguları olanlarda 4.Sebebi bilinmeyen pulmoner damarsal hastalıklarda B. Hastalık aktivitesini değerlendirmek C. Kronik, ilerleyici DPAH’ı taklit eden neoplazi veya infeksiyoz durumları dışlamak D.Tedavi şansını değerlendirmek E. Ciddi yan etkileri olabilecek bir tedaviye başlamadan önce prognozu belirlemek 32 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA BRONKOSKOPİK VE CERRAHİ BİYOPSİNİN YERİ Akciğer biyopsisi bronkoskopi yardımı ile daha az invazif olarak transbronşiyal (TBB), torakotomi ile açık akciğer cerrahisi veya endoskopik olarak video yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS) ile sağlanabilir. Seçilecek yöntem şüphelenilen tanı ve olgunun genel durumuna bağlı olarak değişir. Bronkoskopik Biyopsi Transbronşiyal biyopsi 40 yılı aşkın bir süredir tanısal amaçlı olarak kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda DPAH’da yaklaşık üçte bir olguda bu biyopsinin anlamlı histolojik analiz için yeterli kalitede örnek sağlayamadığını göstermiştir. TBB küçük biyopsilerin tanısal olabileceği özellikle bronkosentrik tutuluma eğilim gösteren DPAH’ında ilk işlem olarak seçilmelidir. İşlem sırasında 4-6 örnek alınmalıdır. İdiyopatik pulmoner fibrozis şüpheli olgularda ilk işlem olarak önerilmemektedir. Transbronşiyal biyopsi; sarkoidoz, lenfanjitis karsinomatoza, eozinofilik pnömoni, Goodpasture’s sendromu ve infeksiyon şüphesinde ilk olarak tercih edilmelidir (12-15). Cerrahi Biyopsi Diffüz parankimal akciğer hastalıkları genellikle yamalı tarzda yerleşim gösterdiği ve aynı anda birçok histolojik patern gösterebildiği için bronkoskopi ile alınan küçük biyopsiler genel değerlendirme için gerekli olan anatomik örneği sağlayamaz. Bu nedenle kesin tanı için daha büyük boyuttaki biyopsilere ihtiyaç vardır. Cerrahi biyopsi değerlendirme için daha büyük boyutta örnekler sağlaması; aynı zamanda yüksek tanı (%90’ın üzerinde) ve düşük mortalite oranı (%5’in altında) ile tercih edilen bir yöntemdir. Ancak burada da yöntemin açık ya da endoskopik olarak yapılması cerrahın tecrübesine bağlıdır. Son dönemlerde VATS giderek daha fazla tercih edilmekte ve böylece morbidite oranı açık torakotomiye göre giderek azalmaktadır. Teknik olarak çok sayıda akciğer lobundan, çok sayıda örnek almak VATS ile daha kolaydır. Ancak ağır plevral hastalık, kanamanın kesin olarak kontrolüne ihtiyaç duyulan durumlarda ve ağır hipoksemide açık torakotomi tercih edilir. Klinik ve radyolojik olarak (bal peteği ve traksiyon bronsektazileri ile birlikte subplevral, baziller ve retiküler tutulum) şüpheli IPF tanısını koymada da cerrahi biyopsi tercih edilir (Tablo 3) (9,16-21). Tablo 3. Cerrahi biyopsinin göreceli kontrendikasyonları (16,17) ∗ Radyolojik olarak daha hafif hastalık aktivitesinin olmadığı diffüz son dönem akciğer hastalığı (balpeteği Akciğeri) ∗ Ağır kardiyovasküler hastalık ∗ Ağır pulmoner disfonksiyon ∗ İleri yaş ∗ Yüksek olasılıkla yeterli büyüklük ve miktarda biyopsinin elde edilemeyeceği durumlar (genellikle iki lob) ∗ Mekanik ventilasyon ve immünsupressif tedavinin ölüm riskini arttıracağını gösteren durumlar DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA BRONKOSKOPİK VE CERRAHİ BİYOPSİNİN YERİ 33 Biyopsi Materyali Akciğer biyopsinin yeri, büyüklüğü ve sayısı, şüphelenilen hastalık ve hastalığın anatomik olarak dağılımına bağlı olarak değişir. Klinisyen ve cerrahin ortaklaşa olarak YRBT bulgularına göre en uygun lokalizasyonun seçilmesi gerekir. Yeterli bir örneğin 3 cm’den büyük ve birden fazla lobdan alınması gerekir. Cerrah subplevral alandan, sağda orta ve solda linguladan örnek almaktan kaçınmalıdır. Çünkü bu bölgelerde nonspesifik fibrozis daha fazladır. Biyopsilerden biri radyolojik olarak normal görünen bölgeden, diğer biyopsi de hafif ve orta hastalık görünen bölgeden alınmalıdır (22,23). Sonuç olarak, olguların büyük bir çoğunluğunda tanı için dikkatli bir klinik ve patolojik korelasyona ihtiyac vardir (Şekil 1). Bu yaklaşımla cerrahi akciğer biyopsisi ile immunkompetan olgulara %90’ın üzerinde tanı konabilirken; DPAH’lı immunsuprese olguların ancak %35-%75’inde tanı konabilmektedir (24-27). Biyopsi zamanı klinisyen tarafından patoloğa aşağıdaki bilgiler sağlanmalıdır: • Olgunun yaşı, hastalık süresi, çevresel veya mesleki ekspozisyon öyküsü • Olgunun bağışıklık durumu DPAH ŞÜPHESİ Anamnez, FM, laboratuvar, eski ve yeni P-A grafi, SFT (Kronisite/progresyon/stabiliteyi değerlendir) Uyumlu klinik varlığı * Seroloji (KDH) * Biyopsi-cilt, kas, sinüs/nazal septum, böbrek Diğer nedenleri dışla (Çevresel/İatrojenik) Klinik düzelme? Hayır Evet Spesifik sistemik hastalık? Hayır Evet Bronkoalveoler lavaj (BAL) Transbronşiyal biyopsi (TBB) Başka teste gerek yok Spesifik tanı? Hayır Evet Başka teste gerek yok TBB tekrar et (örnek yetersizse) Toraks YRBT Biyopsi yerini sapta Akciğer biyopsisi (Açık/VATS) (LAP varsa örnekle) Şekil 1. DPAH tanı algoritması (28) 34 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA BRONKOSKOPİK VE CERRAHİ BİYOPSİNİN YERİ • İlaç kullanım öyküsü • Klinik ön tanı ÖZET • BAL minimal invazif bir prosedürdür. • Hücre sayılarındaki değişiklikler farklı DPAH’ın tanımlanmasında yardımcı olabilir. • Sarkoidoz ve hipersensitivite pnömonilerinde lenfositoz ve CD4/CD8 oranı önem taşır. • Eozinofilinin %25’in üzerinde olması idiyopatik akut eozinofilik pnömoni, kronik eozinofilik pnömoni ve infeksiyonlarda (parazitik ve fungal) görülür • IPF tanı şüphesinde olguların büyük çoğunluğuna BAL yapılmasına gerek yoktur. • Akciğer biyopsisi hastalığın evresini ve etiyolojisini belirlemek için kullanılır. • Sarkoidoz, lenfanjitis karsinomatoza, eozinofilik pnömoni, Goodpasture’s sendromu ve infeksiyon şüphesinde ilk tercih transbronşiyal biyopsi olmalıdır. • Cerrahi biyopsi, değerlendirme için daha büyük boyutta örnekler sağlaması; aynı zamanda yüksek tanı ve düşük mortalite oranı ile tercih edilen bir yöntemdir. • Cerrahi biyopside örnekler birden fazla lobdan ve farklı bölgelerden alınmalıdır. • Ağır plevral hastalık, kanamanın kesin olarak kontrolüne ihtiyaç duyulan durumlarda ve ağır hipoksemide açık torakotomi tercih edilir. • DPAH tanısına multidisipliner olarak yaklaşmalı; klinisyen, cerrah ve patolog ortaklaşa karar vermelidir. KAYNAKLAR 1. Klech H, Hutter C. Clinical guidelines and indications for bronchoalveoler lavage (BAL). Report of the European Society of Pneumonology Task Group on BAL. Eur Respir J 1990; 3: 937-74. 2. Wells AU. The clinical utility of broncoalveoler lavage in diffuse paranchymal lung disease. Eur Respir Rev 2010; 19: 237-41. 3. Costabel U, Guzman J. Bronchoalveoler lavage. In: Interstitial Lung Disease, 4th ed, KingTE Jr, Schwarz MI (Eds), B.C. Decker, Hamilton ON, Canada 2003.p.114. 4. Meyer KC, Raghu G. Bronchoalveoler lavage for the evaluation of interstitial lung disease: is it clinically useful? Eur Respir J 2011; 38: 761-9. 5. Martin RJ, Coalson JJ, Rogers RM, et al. Pulmonary alveoler proteinosis: the diagnosis by segmental lavage. Am Rev Respir Dis 1980; 121: 819-25. 6. Betsuyaku T, Munakata M, Yamaguchi S, et al. Establishing diagnosis of pulmonary malignant lymphoma by gene rearrangement analysis of lymphocytes in bronchoalveoler lavage fluid. Am Rev Respir Dis 1994; 149: 526-9. 7. Baughman RP. Use of bronchoscopy in the diagnosis of infection in the immunocompromised host. Thorax 1994; 49: 3-7. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA BRONKOSKOPİK VE CERRAHİ BİYOPSİNİN YERİ 35 8. Ohshimo S, Bonella F, Cui A, et al. Significance of bronchoalveoler lavage for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 1043-7. 9. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824. 10. Poletti V, Chilosi M, Olivieri D. Diagnostic invasive procedures in diffuse infiltrative lung diseases. Respiration 2004; 71: 107. 11.Halkos ME, Gal AA, Kerendi F, et al. Role of thoracic surgeons in the diagnosis of idiopathic interstitial lung disease. Ann Thorac Surg 2005; 79: 2172. 12. King TE Jr. Interstitial Lung Disease. In: Textbook of Bronchoscopy, Feinsilver SH, Fein AM (Eds), Williams & Wilkins, Baltimore 1995.p.185. 13. Ensminger SA, Prakash UB. Is bronchoscopic lung biopsy helpful in the management of patients with diffuse lung disease? Eur Respir J 2006; 28: 1081. 14.Bradley B, Branley HM, Egan JJ, et al. Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Thorax 2008; 63 Suppl 5: 1. 15.Bjermer L, Thunell M, Rosenhall L, Stjernberg N. Endobronchial biopsy positive sarcoidosis: relation to bronchoalveoler lavage and course of disease. Respir Med 1991; 85: 229. 16.Lee YC, Wu CT, Hsu HH, et al. Surgical lung biopsy for diffuse pulmonary disease: experience of 196 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 984. 17.Lettieri CJ, Veerappan GR, Helman DL, et al. Outcomes and safety of surgical lung biopsy for interstitial lung disease. Chest 2005; 127: 1600. 18.Kreider ME, Hansen-Flaschen J, Ahmad NN, et al. Complications of video-assisted thoracoscopic lung biopsy in patients with interstitial lung disease. Ann Thorac Surg 2007; 83: 1140. 19. Sigurdsson MI, Isaksson HJ, Gudmundsson G, Gudbjartsson T. Diagnostic surgical lung biyopsies for suspected interstitial lung diseases: a retrospective study. Ann Thorac Surg 2009; 88: 227. 20. Dempsey OJ, Keith MK, Remmen H, et al. How to investigate a patient with suspected interstitial lung disease. BMJ 2010; 340: 1294-9. 21. Patel SR, Karmpaliotis D, Ayas NT, et al. The role of open-lung biopsy in ARDS. Chest 2004; 125: 197. 22. Flint A, Martinez FJ, Young ML, et al. Influence of sample number and biopsy site on the histologic diagnosis of diffuse lung disease. Ann Thorac Surg 1995; 60: 1605. 23. Nicholson AG, Fulford LG. Colby TV, et al. The relationship between individual histologic features and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 173. 24. Nicholson AG, Colby TV, du Bois RM, et al. The prognostic significance of the histologic pattern of interstitial pneumonia in patients presenting with the clinical entity of cryptogenic fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2213. 25. Flaherty KR, King TE Jr, Raghu G, et al. Idiopathic interstitial pneumonia: what is the effect of a multidisciplinary approach to diagnosis? Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 904. 36 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA BRONKOSKOPİK VE CERRAHİ BİYOPSİNİN YERİ 26. Hunninghake GW, Zimmerman MB, Schwartz DA, et al. Utility of a lung biopsy fort the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 193. 27. Burt ME, Flye MW, Webber BL, Wesley RA. Prospective evaluation of aspiration needle, cutting needle, transbronchial, and open lung biopsy in patients with pulmonary infiltrates. Ann Thorac Surg 1981; 32: 146.28. 28. Raghu G. Interstitial lung disease: a diagnostic approach. Are CT scan and lung biopsy indicated in every patient? Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 909. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER Prof. Dr. Büge ÖZ İnterstisyel akciğer hastalıkları değişik klinik, radyolojik ve fizyolojik bulgular yanı sıra oldukça farklı histomorfolojik bulgular gösteren antitelerdir. Bu hastalıklarda tanıya ulaşmak için seçilecek yöntem hastalığın durumuna göre farklılık gösterir. Transbronşiyal biyopsi, peribronkovasküler ya da lenfatik yayılım gösteren ya da çok tipik tanısal histopatolojisi olan hastalıklarda yardımcı olabilir. Ancak interstisyel hastalıkların pek azında tipik ve kendine özgü bulgu olduğundan tanı değeri düşüktür. Bu nedenle patolojik inceleme gereken olgularda çoğunlukla açık akciğer biyopsisine gerek vardır. Ayrıca interstisyel akciğer hastalıklarının bir bölümünde tanısal (özgün) histopatolojik bulgu varken, büyük bir bölümünde doğru tanıya ulaşmak için, patolojik bulguları, klinik ve radyolojik verilerle birlikte yorumlamak gereklidir. Birçok olguda primer patolojik değişiklikler yanı sıra değişen oranda ve evrede inflamatuar süreç de işin içine katılmış olabilir ve bunun ayrımını yapmak ve temelde yatan patolojiyi saptamak zor, bazen de imkânsız olabilir. Tüm bu olumsuzluklara rağmen interstisyel akciğer tutulumunun olduğu hastalarda, akciğerdeki histopatolojik değişiklikleri saptamak, hastalığın etiyolojisi, aktivite durumu, lezyonun yaşı, geriye dönebilirliği ve ön önemlisi prognozu hakkında önemli bilgiler verecektir. Patolojik değerlendirme için gönderilen akciğer dokularına ait biyopsiler mümkünse konusunda deneyimli patologlar tarafından değerlendirilmelidir. Kompleks verileri değerlendirmek akciğerin mikroskobik anatomisine hakim olan, temel interstisyel patolojilerin paternlerini bilen, örtüşmeleri değerlendirebilecek, nonneoplastik akciğer dokusuna hakim patologlarca yapıldığında mümkün olabilir. Bu bölümde, İnterstisyel Akciğer Patolojilerini daha iyi yorumlayabilmek için dikkat edilmesi ve bilinmesi gereken konular; akciğerde tutulumun anatomik dağılımının önemi, histopatolojik paternler, lezyonların yaşı gibi özelliklerini değerlendirerek yorumlanmasının prensipleri aktarılmaya çalışılacaktır. 37 38 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER Histopatolojik paternlerin doğru olarak yorumlanabilmesi için açık akciğer biyopsilerinin birden fazla lokalizasyondan yapılması (ortalama 3-5 biyopsi), mümkünse linguladan yapılmaması ve radyolojik olarak en ağır ve hafif bulguların bulunduğu alanları içermesi tanı doğruluğu açısından son derece önemlidir (1-6). H+E boyası ile boyanmış akciğer kesitlerinde doku biraz da distorsiyona uğramışsa, nontümöral akciğer patolojileri konusunda deneyimli patolog tarafından incelenmediğinde, anatomiye hakim olmak zor olabilir. 1 cm3 ya da daha büyük dokularda, ince uçlu bir enjektör yardımıyla doku içine (dokuyu parçalayacak basınç uygulamadan) formalin enjeksiyonu ile fiksasyon, rutin parafin takibi sonrasında elde edilecek kesitlerde anatominin daha iyi algılanmasına yardımcı olabilir. Kesitler öncelikle mikroskobun küçük büyütmesinde değerlendirilmelidir. Bu değerlendirmede anatomik oryantasyon sağlandıktan sonra büyük büyütmede detayların yorumlanmasına geçilebilir (1-6). Anatomik oryantasyon Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi (YRBT)’de elde edilen sonuçlarla kıyaslanarak daha iyi yorumlanabilir. Bunun için aşağıda 5 bölümde aktarılan bulguları (paternler) birleştirerek değerlendirmek faydalı olacaktır (7-9). I. RADYOLOJİK PATERNLERİN PATOLOJİK BİYOPSİ MATERYALLERİNDEKİ KARŞILIĞI Öncelikle YRBT ile difüz parankimal -interstisyel tutulumu olan hastalıklarda basitçe ayırabileceğimiz temel 4 paternden bahsedilebilir (3). Bunlar; 1. “Buzlu cam” paterni ve konsolidasyon: Atenüasyon artışı 2. Fibrozis: Retikülasyon ve parankimal distorsiyon 3. Nodül: Küçük-büyük değişik yuvarlak solid lezyonlar 4. Mozaik patern/ kist: Periferik asiner yapılarda küçük genişleme, kist oluşumu olarak özetlenebilir. Bu paternlere karşılık gelen histopatolojik bulgular Tablo 1’de özetlenmeye çalışılmıştır. II. ANATOMİK LOKALİZASYONLARINA GÖRE DİFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ AYIRICI TANISI Patoloğun yapması gereken mikroskobun küçük büyütmesindeyken değerlendirmesi gereken öncelikli olarak akciğer parankiminde patolojinin belirli bir anatomik dağılım gösterip göstermediğinin saptanmasıdır. Bu inceleme, daha sonra değerlendirilecek olan histomorfolojik paternlerle birleştirildiğinde daha sağlıklı yorumlanması mümkün olacaktır. Aşağıda temelde belirli anatomik dağılım gösteren hastalık-antiteler listeler halinde verilmiştir (1). DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER 39 Tablo 1. Radyolojik bulgulara karşılık gelen histopatolojik bulgular (3) Patern 1 Patern 2 Patern 3 Patern 4 Buzlu cam, Fibrozis Nodül Mozaik patern/ konsolidasyon kist Ödem Pnömokonyozis Enfeksiyon Kr granülomatöz enfek- Lenfoproliferatif siyon hastalıklar Aspirasyon Karsinom ve sarkomlar Küçük hava yolu hast. Olağan interstisyel pnö. Miliyer granülomatöz Hipersensitivite pnöhast monisi Kr hipersensitivite pnö. Aspirasyon bronşiyoliti İlaç reaksiyonları (toksik Romatolojik hastalık ve hipersensitivite) İlişkili Hipersensitivite pnömonisi Duman ve toksik gaz Kr ilaç reaksiyonları zararı Pulmoner Langerhans Sarkoidozis hüc. Histiositozisi Romatolojik hastalık LIP ilişkili Sarkoidozis Fibrotik NSIP* İdiyopatik int. Pnömoni Wegener granülomaKr aspirasyon tozisi • NSIP* Kr radyasyon hasarı Nekrotizan sarkoidoz • LIP** İlerlemiş Langerhans Silikoz ve silika hastalığı • DIP*** hüc. histiositozis Respratuar bronşiyolit/ Hermansky-Pudlak inters. Akc. Hast send. Lenfanjitik tümörler Erdeim-Chester Hast. Wegener granülomatozisi Konstriktif bronşiyolit Vaskülopatik hastalıklar Lenfangioleiyomyomatozis Langerhans hüc. histiositozis Alveoler proteinozis Amiloidozis *NSIP: Nonspesifik interstisyel pnömoni, **LİP: Lenfositik interstisyel pnömoni, ***DİS: deskuamatif interstisyel pnömoni 1. Bronkosentrik/bronkiolosentrik dağılım: Lezyonların periferik akciğer alanında bronş, bronşiyol ve alveoler duktuslar çevresinde lokalize olduğu patolojilerdir. Bir başka deyişle sentr-lobüler dağılım gösteren lezyonlardır. Bu tip dağılım aşağıdaki hastalıklarda görülebilir; • Enfeksiyon (virüs, mikoplazma) • Bronşiyolit (Panbronşiyolit, obliteratif bronşiyolit) • Hipersensitivite pnömonisi • Pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz • Respiratuar bronşiyolit/interstisyel akc. Hastalığı 2. Angiosentrik dağılım: Lezyonların akciğer parankiminda damarlar (arterven) çevresinde dağılım göstermeleridir. Bu tür dağılım interstisyel hastalıklarda nadir görülür. 40 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER • Primer/sekonder vaskülitler • Angiosentrisite gösteren enfeksiyonlar • Pulmoner arter trombüsü • Tromboemboli • Pulmoner hipertansiyon • Akciğer transplant rejeksiyonu • İntravenöz ilaç/uyuşturucu kullanımı • Vasküler yayılımlı primer/sekonder tümörler 3. Plevral dağılım: Lezyonların plevra dokusunda ya da supplevral dokuda izlendiği patolojilerdir. • Asbestozis • Amiloidozis • Bazı maligniteler (lenfoma, Epiteloid hemangioendoteliyoma) • Bazı nadir antiteler (Erdeim-Chester hastalığı, Rosai Dorfman Hastalığı, Idiyopatik Pulmoner fibroelastozis) 4. Lenfanjitik dağılım: Nispeten sık izlenen anatomik tutulum şeklidir. Burada sorun anatomik olarak vasküler dağılım ile lenfatik dağılımın ayrımını yapmadaki zorluk olacaktır. • Sarkoidozis • Lenfanjitik yayılan karsinom • Hemato-lenfoid infiltrasyonlar (primer/sekonder lenfoma, lösemi, lenfoid hiperplazi) • Primer lenfangiomatozis • Bazı pnömokonyozlar 5. Periferik asiner dağılım: Bu tür anotomik dağılım gösteren lezyonları saptamada en büyük güçlük doku plevra ya da asinüsün periferini içeren septal dokuları içermiyorsa ortaya çıkacaktır. Patolojik değişikliğin distal asiner yerleşimli oluşu ancak plevra ya da inter-lobüler alan olan septal bölümleri içeren biyopsi örneklerinde anlaşılabilir. Bu tür patolojinin en tipik örneği Olağan İnterstisyel Pnömoni (UIP) paterninde görülür. • Usual İnterstisyel Pnömoni (UIP)= idiyopatik pulmoner fibrozis • Ailevi pulmoner fibrozis • Sistemik kollagen vasküler hastalıklar (örn. Romatoid artrit) • Fibrotik ilaç reaksiyonları DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER 41 III. HİSTOPATOLOJİK PATERNLER İnterstisyel akciğer hastalıklarına ait biyopsilerin çok küçük bir bölümünde direkt tanı vermek mümkün olabilir. Çoğunlukla patolog gördüğü histopatolojik paterni/paternleri tanımlar; hasta için tanı Klinik-radyolojik ve patolojik bulgular birleştirilerek konabilir. Bu bölümde tek başına ya da interstisyel akciğer hastalıklarının birçoğunda olduğu gibi bir arada görülebilen 6 temel histopatolojik patern kısaca anlatılacaktır (1-8). 1. Akut Akciğer Hasarı (AAH) Temel patoloji interstisyel ödem, intra-alveoler fibrin ve reaktif tip II pnömosit proliferasyonu ile hyalen membrandır. İntraalveoler fibrinin alveol yüzeyine sıvanarak oluşturduğu membran, hyalen membran olarak tanınır (Resim 1). Alveol duvarlarında nekroz, eozinofil infiltrasyonu, fibrin varlığı, hemosiderin yüklü makrofajlar görülebilir. Akut akciğer hasarı akut klinik tablodur, birkaç saatte ya da gün içerisinde gelişir. Eğer neden olabilecek bir koşul, hastalık ya da maruziyet yoksa idiyopatik akut interstisyel pnömoni (AİP) olarak isimlendirilir. Bu bilgi ışığında ve patognomonik olan alveol duvarını döşeyen hyalen membran görüldüğünde bu tanının verilmesi, aksi halde deskriptif tanı verip epikrizle olasılığı belirtmek sağlıklı olacaktır (1,3,10). Resim 1. Akut akciğer hasarında alveol duvarını kaplayan hyalen hembran oluşumları (H+E x200) Tablo 2. Diffüz akciğer hasarı ile ilişkili lezyonlar • Enfeksiyonlar (virüs, mantar,bakteri ve parazit) • Toksik inhalasyon • İlaç reaksiyonları • Şok • Sistemik kollagen vasküler hastalıklar • Radyasyon hasarı (akut) • Akut alerjik reaksiyon (akut hipersensitivite pnö.) • Akut hemorajik sendromlar • İdiyopatik hastalık (AİP) İmmunsüpresyonlu hastalarda AAH paterni görüldüğünde enfeksiyon olasılığı mutlaka düşünülmeli ve bu yönde araştırma yapılmalıdır. Tablo 2’de AAH paterni görülebilen hastalıklar listesi verilmiştir (1,3). Akut akciğer hasarı yanı sıra özellikle alveol boşluklarını dolduran eozinofil polimorf varlığı akut eozinofilik pnömoni olasılığını akla getirmelidir. Tablo 3’de akciğerde eozinofil infiltrasyonu görülebilen hastalıklar listesi verilmiştir (1,3). 42 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER 1-a. Akut Akciğer Hasarı + Difüz alveoler hemoraji: • Bazı infeksiyonlar; parazit inf Akciğerde yeni gelişmiş ve eş • Astım, astımla ilişkili akc. hast. zamanlı yaygın intra-alveoler • Churg-Strauss Sendromu kanama saptanıyorsa immüno• İlaç reaksiyonları lojik mekanizmaların tetiklediği • Akut eozinofilik pnömoni (idiyopatik) hemoraji sendromlarının oluş• Akut sigara ilişkili akc. hast. turduğu hastalıklar akla gelmelidir. Wegener granülomatozisi Tablo 4. Difüz Alveoler kanama ilişkili antiteler ya da Goodpasture sendromu • Goodpasture Sendromu akciğerde yaygın kanamaya neden olabilir. Akut gelişen hasta• Vaskülitler (Wegener granulomatozisi) lardan biyopsi alınırsa alveolleri • Mitral stenozis dolduran yaygın eritrositler ve • IgA nefropatisi hemosiderin yüklü makrofajlar • Behçet Sendromu saptanırken daha kronikleşen • Bazı sistemik kollagen Hastalıklar (ör. SLE) olgulardan biyopsi alınmış ise deskuamatif interstisyel pnömo• HİV enfeksiyonu ni (DİP) tarzı hemosiderin yüklü • Pulmoner veno-okluzif hast. makrofajların doldurduğu alveol• İdiyopatik pulmoner hemosiderozis ler ve alveol yüzeylerini döşeyen • İlaç ve toksik reaksiyonlar tip II pnömositler görülür. Daha • Akut akciğer allogreft rejeksiyonu sonrasında tabloya kanamanın • Sınıflandırılamayan organizasyonunun girdiği, organizasyonlu pnömoni (OP) benzeri özellikler; alveol boşluklarında fibroblastik aktivite saptanabilir. Tablo 3. Eozinofil infiltrasyonlu akciğer lezyonları Bazı hemoraji sendromlarında kapillerit çok belirgin, ancak fokal bulgu olabilir. Kapillerit görüldüğünde fokal bile olsa hastanın fatal hemoptizi nedeniyle kaybedilebilme olasılığına karşı klinisyen uyarılmalıdır. Aşağıdaki Tablo 4’de difüz alveoler kanama ilişkili antitelerin listesi verilmektedir (1,3). Akut hasar eğer fibrotik değişiklikler olan akciğerde meydana gelmişse bunun mutlaka raporda belirtilmesi gerekir. Örneğin idiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) olgularında akut alevlenme görülebilir. Yine ilaç reaksiyonlarında etkileyen maddenin yeniden vücuda girişi akut hasarın görülmesine neden olabilir. 2. Fibrozis Temel patoloji akciğer parankiminde kısmen yeniden yapılanmanın eşlik ettiği kollagen lif artışıdır. İnterstisyel akciğer dokusunda fibrozis gelişimi hemen daima kalıcı hasar anlamına gelen patolojidir. Bu nedenle prognostik önem taşır. Periferik akciğer alanlarında radyolojik olarak saptanan fibrotik değişiklikler yanı sıra oluşan değişik büyüklükteki kistler “Bal Peteği Akciğer”i olarak isimlendirilir. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER Resim 2. Akciğer parankiminde yeniden yapılanma”Balpeteği oluşumu” (H+E x200) Resim 3. Temporal heterogenite; Usual İnterstisyel Pnömoni paterninde supplevral, septal fibrozis mevcut lobulüs ortasındaki akciğer parankim alanları normal morfolojide (H+E x40) Resim 4. Usual İntertisyel Pnömoni; periferik akciğer alanında heterogen yapıda supplevral başlayan fibrozis, akcğer parankiminde yeniden yapılanma, septumlarda fibroblastik aktivite, orta yoğunlukta iltihabi infiltrasyon, düz kas hiperplazisi, plevrada lipomatozis (H+E x80) 43 Aynı değişikliğin mikroskobik bulguları da yine Bal Peteği akciğeri olarak anılır ve bu patoloji oksijen-karbon dioksit gaz değişiminin gerçekleştiği terminal respiratuar ünitenin (respiratuar bronşiyol duktus alveolaris ve alveol yapıları) ortadan kalkması ve yerine duvarları fibrozis nedeniyle kalınlaşmış ve çoğunlukla bronşiyol epiteli ile döşeli fonksiyon göremiyecek hava keseleri oluşmasıyla karakterizedir (Resim 2). Akciğerde izlenecek bu tipte bir patoloji artık geri dönmeyecek değişiklikler olarak son dönem akciğeri anlamı taşır. Bal peteği akciğeri paterninin varlığı ve yaygınlığının patoloji raporunda belirtilmesi, hastanın bundan sonra yapılacak tedavilerden yanıt alamayacağı anlamına gelir. 2-a. Temporal Heterojenite gösteren fibrozis: Bu patern literatürde en eski dönemlerden beri bilinen Liebow'un tanımladığı paterndir. En tipik örneği Usual İnterstisyel Pnömoni (UIP)’dir. Temel olarak yeniden yapılanmanın iyice yerleştiği periferik akciğer (supplevralsubseptal) alanları ile fibroblastik aktivasyonun +/- olduğu alanlar ve normal akciğer alanları geçişi izlenir (Resim 3,4). Burada araştırılacak en önemli parametre, iyi gelişmiş fibrotik değişikliğin izlendiği alan ile sağlam görünen akciğer alanları arasındaki alveol duvarlarında 44 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER Resim 5. Usual intertisyel pnömonide alveol septumlarında ‘genç bağ dokusu’ fibroblastik aktivite (H+E x200) Resim 6. Nonspesifik intertisyel pnömoni fibrotik tipte alveol septumlarını diffüz kalınlaştıran fibrozis dikkati çekmekte (H+E x100) yeni gelişen ‘fibroblastik’ foküslerin olup olmadığıdır (Resim 5). Fibroblastik odakların varlığı UIP için önemli bir bulgudur ancak sadece fokal izleniyorsa UIP olarak tanımlamak için yeterli olmayabilir. Tablo 5’de verilen bazı hastalıkların da (ör. kronik hipersensitivite pnömonisi, romatizmal hastalıklar ve asbestozis) UIP benzeri alanlar içerebileceği unutulmamalıdır. 2-b. Alveol duvarlarında uniform özelikte fibrozis: Bu patern alveol duvarlarının anatomik yapısı korunarak gelişen fibrozisle karakterizedir. En sık fibrotik tip NSİP paterni olarak bilinir (Resim 6). Fibrotik- NSİP'de patolojik bulgular, radyolojide normalden sapmaların saptandığı her alanda eş görünümlü, aynı yaşta özellikler gösteren alveolseptumlarında iltihap hücresiz/az iltihap hücresi içeren, uniform fibrotik kalınlaşma olarak özetlenebilir. 2-c. Havayolu merkezli fibrozis: Fibrozis özellikle bronşiyoller çevresinde görülüyorsa genellikle inhalayon yolu ile alınan organik ya da inorganik etkenlerle oluşan patolojiler ve romatolojik/immün mekanizmalarla gelişen patolojiler akla gelmelidir. Hipersensitivite pnömonisi, aspirasyon pnömonisi, Romatoid Artrit ve Sjögren sendromunun akciğer tutulumunda bu tür fibrozis görülebilir. Ayrıca idiyopatik olarak da gelişebileceği akılda tutulmalıdır. 2-d. Yıldızsı skar oluşturan fibrozis: Sigara ile ilişkili akciğer hastalıklarının son döneminde (ör. Langerhans hücreli histiositozis LHH) görülebilir. Özellikle LHH’un ileri evrelerinde bu anatomik fibrotik değişiklik dışında bulgu olmayabilir; inflamatuar hücre pek az olabilir. Langerhans histiyositleri ve diğer hücrelerin yokluğu/azlığı nedeniyle tanı konulamayabilir. 2-e. Bal peteği oluşumlu fibrozis: Akciğerde primer ya da sekonder tutulum yapan bir çok hastalığın ilerlemiş döneminde yukarıda da belirtildiği gibi “son dö- DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER Tablo 5. Bal peteği oluşumu/yaygın fibrozis ilişkili akciğer hastalıkları • Idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) • DİP • LİP • Sistemik kollagen vasküler hastalıklar • Kronik ilaç reaksiyonu • Pnömokonyoz (Asbestozis,berilyozis, ağır metal, vb.) • Sarkoidozis • Pulmoner Langerhans Hücreli Histiositoz • Kr granülomatöz hastalıklar • Kr aspirasyon • Kr hipersensitivite pnömonisi • Organizasyonlu/organize olan diffüz alveoler hasar • Radyasyon hasarı • İyileşen enfektif pnömoni/inflamatuar süreçler • NSİP/fibrozis • Erdeim-Chester hast • Hermansky-Pudlak sendromu Resim 7. Nonspesifik intertisyel pnömoni (NSİP) sellüler tipte alveol septumlarında uniform lenfositik infiltrasyon (H+E x100) 45 nem akciğeri” olarak isimlendirilen patolojik patern izlenebilir. Eğer hasta 60 yaşın üzerindeyse YRBT bulguları uyumluysa ve daha önceden bilinen başka bir hastalık yoksa UIP paterni rapora yazılabilir. Tablo 5’de ilerlediğinde bal peteği oluşumu görülebilen hastalıklar verilmektedir (1,3). 3. Kronik İnflamatuar (Hücresel) İnfiltrasyon Burada kastedilen alveol duvarlarındaki inflamatuar hücre infiltrasyonudur. Bu hücreler çoğunlukla lenfosit ve belirli oranda plazmositten oluşur. Bu infiltrasyona bazen zayıf yapılı ya da iyi forme küçük granülomlar eşlik eder. Ayrıca alveol duvarında fibrotik değişiklik görmek de mümkündür. 3-a. Sadece lenfosit-plazma hücrelerinden oluşan hücresel infiltrasyon: Septumlarda lenfosit üstünlüklü iltihabi infiltrasyonun saptandığı, her alanda aynı özellikleri taşıyan morfolojik patern NSİP’nin sellüler formu olarak bilinir (Resim 7). NSİP’de ayrıca daha önce bahsedildiği gibi fibrotik varyant ve ayrıca mikst varyant olarak anılan toplam 3 alt grup vardır. Pratikte pür sellüler olanı en az görülenidir (11). 3-b. Zayıf granülom oluşumlu hücresel infiltrasyon: Bu paternin proto tipi olarak hipersensitivite pnömonisi (HP) verilebilir. Organik bir antijenin inhalasyon yolu ile alınması ile görülen HP subakut ve kronik formda görülebilir. İzlenen granülomlar genellikle küçük-orta çaplı havayolu merkezli olup, granülomları oluşturan histiositlerde kollesterol yarıkları vardır (Resim 8). Ayrıca düşük 46 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER gradeli lenfoproliferatif hastalıklar, otoimmun hastalıklarda izlenen akciğer tutulumu da aynı paterni gösterebilir. Bu paternde tutulumu olan akciğerde YRBT bulguları yardımcı olacaktır. HP’inde sıklıkla orta-üst akciğer zonlarında ve sentrlobuler tutulum izlendiğinin bilinmesi önem taşır. 3-c. İyi forme granülomların eşlik ettiği hücresel infiltrasyon: Enfeksiyon hastalıklarıyla birlikte görülen lenfo-plazmositer infiltrasyon ve iyi forme granülom görülebilir. Ayrıca subakut ve kronik aspirasyon pnömonilerinde de iyi forme granülom saptanabilir. Atipik mikobakteri enfeksiyonlarında (Bioairesol inhalasyonu akciğeri) yine sarkoidoza benzer nekrozlaşmayan iyi forme granülomlar görülebilir. 4. Alveollerin İçini Dolduran İnfiltrasyon Burada anlatılacak olan alveol boşluklarını dolduran sellüler ya da non sellüler materyaldir. Hücresel elamanlar immatür fibroblastlar, makrofajlar ve nötrofiller olup, non-sellüler materyal ise proteinöz materyaldir. Resim 8. Hipersensitivite pnömonisinde eribronşiyal lokalizasyonlu kolesterol yarığı içeren dev hücrelerle karakterize zayıf granülom oluşumu (H4E x200) Resim 9. Organizasyonlu pnömonide alveol boşluğunu dolduran genç granülasyon dokusu (H+E x200) 4-a. Alveol boşluklarını dolduran fibroblastlar (Organizasyonlu pnömoni (OP) paterni): OP paterni açık akciğer biyopsilerinde ya da başka nedenle çıkarılmış akciğer dokusunda sık karşılaşılan bir patolojidir. Alveol boşluklarında yumaklaşan genç fibroblastlar ve bunlara eşlik eden az oranda bağ dokusuna ait ekstrasellüler matriks ve iltihabı hücreler histopatolojik bulguyu oluşturur. Aynı özellikteki yapıların alveol boşlukları yanı sıra bronşiyolleri doldurduğu patolojiye Bronşiyolitis Obliterans Organizasyonlu Pnömoni (BOOP) adı verilirdi. Yeni sınıflamalarda eğer genç granülasyon dokusu benzeri bu yapı sadece alveol keseleri ve duktusları dolduruyorsa organize pnömoni (Resim 9); eğer bu yapılar membranöz ve respiratuar bronşiyolleri dolduruyorsa obli- DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER Tablo 6. OP’nin eşlik ettiği antiteler • Eksüda organizasyonu gösteren enfektif pnömoniler • Organizasyonlu Diffüz Alveoler Hasar • Hipersensitivite pnömonisi • Organize infektif pnömoninin eklendiği; o Kr bronşit, amfizem, kr bronşiyolit oBronşiyektazi o Kistik fibrozis o Aspirasyon pnömonisi • İlaç, toksin inhalasyonu • Sistemik kollagen vasküler hastalıklar • Eozinofilik pnömoni • Havayolu obstrüksiyonları • Kriptojenik OP • Bazı lezyonların çevresinde: oAbse oİnfarkt 47 teratif bronşit olarak isimlendirilmektedir. Ayrıca OP paterni görülüyorsa ve eşlik eden başka bir patoloji yoksa, etiyolojik bir neden bulunamıyorsa Kriptojenik Organizasyonlu Pnömoni olarak isimlendirilmektedir. OP genellikle akut zararlar ya da subakut zararlarda karşımıza çıkar. Eğer beraberinde alveol lümenlerini kuşatan hyalen membran ve serbest fibrin var ise akut akciğer hasarının da eklendiğini söylemek gerekir. OP paterni bir çok interstisyel akciğer patolojisi-antite ile birlikte görülebilir. Tablo 6’da OP paternini eşlik edebileceği antiteler verilmektedir. 4-b. Alveol boşluklarını dolduran histiositler (Difüz İnterstisyel Pnömoni (DİP) paterni): Alveol boşluklarını alveoler makrofajların ve buna eşlik eden az sayıda diğer iltihabi hücrelerin doldurduğu patolojik tablodur. DİP son yıllarda Respiratuar bronşiyolit/İnterstisyel akciğer hastalığı (RB/İAH) olarak değerlendirilen sentlobüler anatomik dağılımlı, sigara ilişkili akciğer hastalığının çoğunlukla ileri döneminde ya da tek başına görülen bir antite olarak kabul edilmektedir. • Wegener granulomatozisi RB/İAH’da histiositlerin sitomorfolojik özellikleri tanıda önemlidir. Bu hücreler demir boyaları ile ve PAS boyası ile pozitif, H+E’de açık kahverenkli granül tarzda inrasitoplazmik pigment birikimi gösterirler. Amiodorone reaksiyonunda, obstrüktif pnömonide, lipid pnömonisinde histiositler pigment içermez sadece köpüklü- granüler şeffaf sitoplazmalıdırlar. Ağır metal pnömokonyozlarında (özellikle kobalt pnömokonyozunda) alveolleri dolduran histiositler ise çok çekirdeklidir. Eozinofilik pnömonilerde intersitisyum infiltrasyonu yanı sıra hava yolu boşluklarında eozinofiller, fibrin ve alveoler makrofajlar saptanabilir. DİP’de florasanda ışığı çift kıran materyal saptanabilir. Lipid pnömonisinin egzojen kaynaklı olanında histiositlere küçük-büyük boşluklar eşlik edebilir. 4-c. Alveol boşluklarını dolduran eozinofilik materyal: Bu paternin prototipi pulmoner alveoler proteinozis (PAP) hastalığıdır. Bu kendine özgü hastalık, 48 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER alveol boşluklarını dolduran granüler yapılı eozinofilik asellüler materyal ile karakterlidir. PAP fokal ya da segmental dağılım gösterebilir. Eozinofilik materyale kolesterol yarıkları yada hyalen globüller eşlik edebilir. Bu hastalık idiyopatik olabildiği gibi mesleki hastalıklarla, ilaç reaksiyonu olarak immun yetmezliğin beraberindeki hematolojik hastalıklarla birlikte görülebilir. Alveoler materyalin ince granüler yapıda olması, ayırıcı tanıya alınacak olan pulmoner ödem ve pnömosistis karinii enfeksiyonundan ayrımına yardım eder. 4-d. Alveol boşluklarını dolduran sideroblastlar: Difüz alveoler hemoraji sendomlarında ya da vaskülitlerde görülebilir. 4-e. Alveol boşluklarını dolduran nötrofiller: Bu paternin prototipi akut bronkopnömonilerdir. İnterstisyel akciğer hastalığı sorgulanan olgularda biyopside bu infiltrasyon tipinin yaygın olarak görülmesi pek beklenen özellik değildir. Fokal olarak görüldüğünde kapilleritin eşlik ettiği difüz kanama sendromlarından şüphe edilebilir ya da olguda interstisyel tutuluma yeni gelişen bakteriyel pnömoni eşlik ediyor olabilir. 5. Nodül Nodül olarak isimlendirilen yuvarlak iyi sınırlı yer kaplayan lezyonlar, akciğer biyopsilerinde tek ya da çok sayıda küçük ya da büyük boyutlu olabilir. Bu nodüller lenfositik hücrelerden, atipik hücrelerden, epiteloid özellikler taşıyan dolayısıyla granülom formasyonu oluşturan histiositlerden oluşabilir. Nodülün tek ve büyük oluşu akla öncelikle maligniteyi getirebilir. YRBT'de küçük ve multipl nodül tanımlaması interstisyel akciğer hastalıklarında daha sık görülen bulgudur. Malignitelerin oluşturduğu nodüller burada tartışılmayacaktır. 5-a. Granülomatöz iltihabın oluşturduğu nodüller: Oransal olarak ancak birkaç interstisyel akciğer hastalığı granülom oluşumu ile karakterlidir. Bu granülomlar nekrotizan ya da nonnekrotizan özellikte olabilir. Resim 10. Sarkoidozda alveol septumunda perilenfatik yerleşimli nekrozlaşmayan granülomlar (H+E x100) Burada granülomların nekrozlu ya da nekrozsuz oluşları yanı sıra akciğerdeki anatomik dağılımları da tanıya yardımcıdır (15). Örneğin sarkoidozda ve beriliyozda granülomlar konglomere, nonnekrotizan yapılıdırlar ve perilenfatik dağılım gösterirler (Resim 10). Granülomları eozinofilik hyalinize materyal çevreler, iltihabi infiltrasyon eşlik etmez (çıplak granülom) ve granülomların histomorfo- DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER Tablo 7. Granülomatoz inflamasyonun eşlik ettiği akciğer antiteleri • Granülomatöz enfeksiyonlar (tüberküloz, histopazmozis, mantar enfeksiyonları) • Sarkoidoz • Romatoid nodül • İntravenöz talkozis • Pnömokonyozis (ör. İnhalasyon talkozis, beriliyozis) • Aspirasyon pnömonisi 49 lojileri eş zamanlı geliştiklerini düşündürür. Enfeksiyon nedenli granülomlarda ise tek ya da multipl olmaları yanı sıra sınırlar bu kadar net olmayabilir. Epiteloid histiositlere diğer iltihabi hücreler (sıklıkla lenfositler) eşlik eder, nekrozlu olmaları da beklenen özeliktir. Nekroza ait özelliklerin dikkatlice gözden geçirilmesi gereklidir. Bir miktar erimenin eşlik ettiği koagülasyon nekrozu=kazeifikasyon nekrozunu düşündürecektir. Bu tür nekrozlarda iltihabi etkenin araştırılması şarttır. Özellikle bu tür granülomda tüberküloz basili için ve mantar enfekiyonu için boyamalar yapmak önem taşır. Tüberkülozda nekroza eşlik eden polimorf nüveli lökositler (abseleşme) beklenmezken mikotik etkenlerle gelişen granülomlarda apseleşme görülebilir. Özelikle sarkoidozda ve benzer granülomatöz reaksiyonlarda dev hücrelerin sitoplazmasına aslında patognomonik olmayan, Asteroid cisimcik ve veya Schaumann cisimcikleri saptanabilir. Oksalat kristalleri ve polarize ışıkta çift kırıcılık gösteren materyal ise yabancı cisim aspirasyonunu akla getirebilir. Tablo 7’de granülomatoz inflamasyonun eşlik ettiği akciğer antiteleri verilmektedir (1,3). 5-b. Makrofaj ve inorganik tozların oluşturduğu nodüller: Silikozis ya da silikotozisde izlenen nodüller genelikle yuvarlak şekilli ve değişen oranda fibrozisin eşlik ettiği nodüllerdir. Fibrozis yuvarlakça girdapvari şekil alabilir, lameller ya da hyalin karakterde polarize ışıkta çift kırıcı olan silika tozları (alüminyum ve magnezyum tozları) içerir. Sarkoidoziste olduğu gibi pnömokonyozların bir kısmı perilenfatik dağılım ve interlobuler alanda, plevra altında yerleşen nodüller oluşturabilir. Patolog çoğunlukla sadece morfolojiye bakarak pnömokonyozun tanısına varamaz, sağlıklı değerlendirme için klinik ve radyolojik verilerin de bilinmesi gereklidir. 5-c. Langerhans hücrelerinin oluşturduğu, yıldızlı skar yapısının eşlik ettiği nodül: LHH’da oluşan nodüller genelikle mikst tip iltihabi hücre, fibroblast, kollagen, Langerhans hücreleri, pigmentli alveoler makrofajlar içerir. LHH’un sellüler fazı malignite ile karıştırılabilir. Ancak çoğunluka biyopsiye giden olgularda bu karışık hücreli infiltrasyonun peribronşiyal oluşu ve az ya da çok yıldızsı skarlaşma eşlik eder. 6. Minimal Değişiklik Biyopsi yapılacak kadar klinik/radyolojik bulguları var olan hastalarda, mikroskobik olarak ilk bakışta normalmiş gibi görünen paternler dizisidir. Burada ilk 50 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER olarak düşünülmesi gereken konstriktif bronşiyolit, vasküler ya da lenfatik patolojiler ve kistlerdir. Klinikte kronik pasif kardiyak konjesyon, pulmoner veno-oklüzif hastalıklar interstisyel akciğer hastalığıymış gibi bulgu verebilir. Bu gibi olgularda pulmoner ödem, difüz alveoler akciğer hasarının erken bulguları, endotelyal vakuolizasyon, lenfatik dilatasyon ve interstisyel genişleme gibi minimal bulgular görülebileceği akılda tutulmalıdır. Yine pulmoner emboli olgularında (yağ, fibrin) intravasküler bulgular dikkatlice aranmalıdır. 6-a. Konstriktif bronşiyolit: Ağır klinik bulgular olmasına karşın mikroskopta ilk bakışta normalmiş gibi görünen akciğerde küçük çaplı bronş-bronşiyollerin duvarlarında hafif kalınlaşma, lümende ise belirgin daralma görülebilir (Resim 11). İleri olgularda tamamen oblitere olmuş, hatta ortadan kalkmış bronşiyollerin olup olmadığı dikkatlice araştırılmalıdır. Bronş duvarlarında muskuler hipertrofi, submukozal fibrozis, hafif iltihabi infiltrasyon, lümende mukus birikimi ile hafif ektazi, peribronşiyoler skarlaşma ve bronşiyolar metaplazi saptanabilecek histomorfolojilerdir. Resim 11. Konstriktif bronşiyolit; bronş duvarında epitel ile düz kas arasında lümeni daraltan bağ dokusu artışı (H+E X200) Resim 12. Akciğerde lenfangiomyomatozisin oluşturduğu kist. Duvarında düz kas, lenfatik damar artışının oluşturduğu kalınlaşma (H+E X80) 6-b. Vasküler/lenfatik Patoloji: Akciğerin arteryal, venöz ve lenfatik damarlarıyla ilişkili patolojileri cerrahi materyallerde sık rastlanır. Burada dikkat edilmesi gereken en önemli husus bu anatomik yapıların mutlaka hatırlanarak gözden geçirilmesidir. Diğer kronik interstisyel patolojilerle birlikte arteryollerde sklerotik değişiklik oldukça sıktır, bu nedenle saptandığında klinik olmadan ve patolojinin saptandığı damarlarda tama yakın obliterasyon olmadan pulmoner hipertansiyon tanısı verilmemelidir (3). 6-c. Kist oluşumu: Lenfangiomyomatozis akciğerde minimal değişiklik yapabilecek DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER 51 kistik hastalıkların başında gelir. Küçük biyopsilerde bunu saptamak için önceden hafif fiksatif enjeksiyonu ve biyopsinin kenarlarındaki staplerlerin çıkarılması önem taşır. Akciğer parankiminde genelikle periferik oluşmuş kistlerin duvarında bazı olgularda çok az özel, anormal düz kas hücrelerinden oluşmuş hücresel kalınlaşma olabilir (Resim 12). Bu hücreleri tanımak için HMB 45, Melan-A, östrogen ve progesteron reseptörünü immunhistokimyasal olarak saptamak gereklidir. IV. İDİYOPATİK İNTERSTİSYEL AKCİĞER HASTALIKLARI Kronik interstisyel akciğer hastalıklarının hala tam oturmuş, herkes tarafından kabul görmüş bir sınıflaması yoktur. Bu grup içerisinde yer alan antitelerin pek çoğunun sebebi ve patogenezi belirsizdir. Literatürde ilk sınıflama Liebow ve Carrington’a aittir. Diğer çeşitli sınıflama girişimlerinden sonra 2002 yılında Amerikan Toraks Derneği (ATS) ve Avrupa Solunum Derneği'nin (ERS) ortaklaşa oluşturduğu panelde konusunda en deneyimli klinisyen, radyolog ve patologlardan oluşan araştırmacılar bu hastalık grubunun isimlendirilmesinde uluslararası standardizasyonu sağlayabilmek için bir araya gelmiş ve bu hastalıkların neler olduğunu, tanı için gerekli kriterleri belirlemiştir (12-14). ERS ve ATS sınıflaması içinden Lenfositik İnterstisyel Pnömoni (LİP) idiyopatik olarak pek görülmediğinden bazı araştırmacılarca bu grup içinde anılmamaktadır. Geri kalan Usual İnterstisyel Pnömoni (UIP), Nonspesifik İnterstisyel Pnömoni (NSİP), Deskuamatif İnterstisyel Pnömoni (DİP) ve Akut İnterstisyel Pnömoni (AİP) ye ait ayırıcı tanı/ paternler Tablo 8’de özetlenmiştir (1,3). Tablo 8. İdiyopatik interstisyel pnömonilerin ayırıcı tanısı Histopatolojik bulgu UIP NSİP AİP DİP Değişiklerin dağılımı Parçalı, nonuniform, sıklıkla supplevral Difüz, Uniform Difüz, Uniform Difüz, Uniform Lezyonların yaşı Değişken, farklı Uniform Uniform Uniform Alv. Septal inflamasyon Seyrek, fokal Sellüler tipe belirgin/ fibrotik tipte +/- Nadir Nadir Kollagen ağırlıklı fibrozis Karakteristik, parçalı Yok Değişken, varsa difüz Fibroblastik proliferasyon Büyük çoğunlukla +, varlığı tanısal Nadiren var Difüz, interstisyel Yok İntra alveoler makrofaj birikimi Nadir, fokal Nadir, fokal Yok Çok nadiren görülür Mikroskobik ‘Bal peteği’ Karakteristik bulgu Fibrotik tipte nadiren Yok Çok nadiren görülür Hyalen membran Yok Yok Fokal Yok Fibrotik tipte difüz 52 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER Tablo 9. Diffüz parankimal akciğer hastalıklarının klinik süreçlerine göre sınıflama Akut Subakut Kronik Enfeksiyon Hipersensitivite pnömonisi Romatolojik hast. İlişkili Difüz alveol hasarı Sigara ilişkili Akc Hast. İlaç ilişkili Akut eozinofilik pnö. Sarkoidozis/berilyozis Pnömokonyoz İlaç ilişkili akut hasar Romatoloji ilişkli akc. Sigara ilişkili Akciğer Hast. Toksik gaz, küf ilişkili akut hasar İlaç ilişkili Akc. Hast. Sarkoidozis/berilyozis Bazı enfeksiyonlar Alveoler proteinozis Alveoler proteinozis Küçük hava yolu hast. Kronik eozinofilik pnömoni Amiloidozis Kriptojenik organize pnömoni Olağan intersisyel pnömoni Nonspesifik interstisyel pnömoni Nonspesifik interstisyel pnömoni Romatolojik hast. ilişkili akut h. Vaskülit Difüz alveoler hemoraji Kr hastalığın akut atağı Akut interstisyel pnömoni Lenfositik int. pnömöni V. HASTALIKLARA AİT KLİNİK SÜREÇLERİN YORUMLANMASI = KLİNİK PATERN Akut-Subakut-Kronik olmak üzere 3 klinik evre tanımlanabilir (1,3). Klinik evrelerin kabaca ayrımını yapabilmek için nefes problemleri (çoğunlukla nefes darlığı) ve öksürük şikayetleri olabilir. Bu bulgular eğer birkaç saat ile birkaç gün içerisinde gelişmiş ise akut, birkaç hafta 1-2 aydır var ise subakut ve 2-3 aydan fazla-yıllardır ise kronik fazdan bahsedebiliriz (16). Örneğin eğer hasta akut bir klinik tabloya sahipse immünolojik durumunu bilmek, olası enfeksiyon etkeni için yapılmış/yapılan klinik-mikrobiyolojik araştırmalardan haberdar olmak faydalı olacaktır. Tablo 9’da akut-subakut ve kronik klinik gidişli antitelerin listesi verilmektedir (3). KAYNAKLAR 1. Leslie K, Colby T, Lynch DA. Anatomic distribution and histopathologic patterns of interstitial lung disease. In: Schwartz MI, King TE, eds. Interstitial lung disease. 5th ed. People’s Medical publishing House_USA Shelton, Connecticut, 2011.p.35-60. 2. Katzenstein AL, Aksin FB. Katsenstein and Askin’s surgical pathology of nonneoplastic lung disease.3rd ed. Philedelphia: WB Elsevier Saunder; 2006.p.17-305. 3. Leslie KO. My approach to interstitial lung disease using clinical, radiological and histopathological patterns. J Clin Pathol 2009; 62: 387-401. 4. Travis WD, Colby TV, Koss MN, et al. Idiopathic interstitial pnomonia and other diffuse parenchymal lung diseases. In: Non-neoplastic disorders of the lower respiratory tract. 1. ed. Washington DC: AFIP; 2002.p.49-232. 5. Leslie KO, Wirck MR. Practical Pulmonary Pathology. First ed Philadelphia: ChurchillLivingstone 2005.p.71-181. 6. Corrin B, Nicholson AG. Pathology of Lungs. 2. ed Philadelphia: Churchill- Livingstone 2006; 149-307. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA HİSTOPATOLOJİK PATERNLER 53 7. Panditt-Bhalla M, Diethelm L, Ovella T, et al. Idiopathic Interstitial Pneumonias: An update. J Thoracic Imaging 2003; 18: 1-12. 8. Travis WD, King TE (Co-Chairs) and ATS/ERS Panel. ATS/ERS International Multidisciplinary Consensus Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304. 9. Flaherty KR, Talmadge EK, Raghu G, et al. Idiopatic Interstitial Pneumonia. What is the Effect of a Multidisciplinary Approach to diagnosis? Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 904-10. 10.Katzenstein A, Myers JL, Mazur M. Acute interstitial pneumonia: A clinicopathologic, ultrastructural and cell kinetic study. Am J Surg Pathol 1986; 10: 256-67. 11. Travis WD, Matsui K, Moss J, Ferrans VJ. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: Prognostic significance of cellular and fibrosing patterns - Survival comparison with usual interstitial pneumonia and desquamative interstitial pneumonia. Am J Surg Pathol 2000; 24: 19-33. 12.Katzenstein A, Myers JL. Nonspesific Interstitial Pneumonia and the other Idiopatic Interstitial Pneumonias: Classification and diagnostic criteria. Am J Surg Pathol 2000; 24: 1-3. 13.Dizbay Sak S. İdiyopatik İnterstisyel Pnömonilerde Histopatolojik Bulgular.Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005; 1: 11-7. 14. Nicholson AG. Non-neoplastic lung disease. Histopathology. 2002; 41: 424-58. 15.Cheung OY, Muhm JR, Helmers RA, et al. Surgical pathology of granulomatous interstitial pneumonia. Ann Diagn Pathol 2003; 7: 127-38. 16. Bjoraker JA, Ryu JH, Edwin MK, et al. Prognostic Significance of Histopathologic subsets in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 199-203. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ Doç. Dr. Güngör ÇAMSARI Diffüz parankimal akciğer hastalıkları, bilinen veya bilinmeyen çeşitli nedenlere bağlı olarak akciğer dokusunun diffüz olarak gelişen inflamasyon ve fibrozisle yaygın hasarı sonucu, akciğer fonksiyon kaybına götüren benzer klinik, radyolojik ve fizyolojik bulgular gösteren çok geniş bir hastalık topluluğudur. İnterstisyel akciğer hastalıklarında interstisyumda oluşan patolojilere ek olarak havayolları ve damarsal yapı da çoğu kez kalıcı olarak etkilenmektedir. İnterstisyel akciğer hastalıklarının en sık rastlanan iki formu sarkoidozis ve idiopatik pulmoner fibrozis (İPF) olmakla birlikte klinik tablo, radyolojik bulgular ve histopatolojik araştırmalar temelinde 150’den fazla hastalık bu gruba girmektedir. Ancak hastalıkların pek çoğunun insidans ve prevelansının düşük olması, ilaç tedavilerinin değerlendirilmesi için gereken güçlü, ses getiren çalışmaların yapılmasını zorlaştırmaktadır. Ayrıca çoğu olguda tanı koyma güçlüğü ve belirli tanı kriterleri taşımayan olguların varlığı tedavide yaşanan problemlerin önde gelen nedenlerinden biridir. İnterstisyel akciğer hastalıkları için etkili tedavi rejimlerini değerlendirmek ve uygun tedavilerin kategorize edilmesi, heterojen hastalıkları kapsayan değişik formların, kesin hassas bir sınıflandırması olmadığı için güç olmaktadır. İlaç tedavilerine yanıtda histopatolojik sınıflama önemli olup, eozinofilik pnömoniler, bronşiyolitis obliterans organize pnömoni (BOOP), deskuamatif interstisyel pnömoni (DİP), lenfositik interstisyel pnömoni (LİP), nonspesifik interstisyel pnömoni (NSİP), granülomatöz interstisyel pnömoniler, Pulmoner kapillerit ve vaskülitlerde yanıt iyi iken, patolojide usual interstisyel pnömoni (UİP), Fibrotik NSİP ve Lenfanjioleiomyomatozis saptanmışsa yanıt kötü olmaktadır. Diffüz alveol hasarı, diffüz alveoler hemorajiler ve bazı granülomatöz interstisyel hastalıklarda ise yanıt değişken olup tedaviye bazen iyi cevap vermektedirler (Tablo 1) (1). Diffüz parankimal akciğer hastalıklarının tedavi prensipleri: Genel Önlemler, İlaç tedavisi ve akciğer transplantasyonu olarak üç kategoride değerlendirilebilir. 54 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ 55 Tablo 1. Diffüz parankimal akciğer hastalığında histopatoloji ve tedavi yanıtı ilişkisi (1) TEDAVİYE İYİ YANIT BAZEN YANIT TEDAVİYE YANITSIZ - Kr. Eozinofilik pnömoni - Diffüz alveol hasarı - Usual İnterstisyel pnömoni - Akut Eozinofilik pnömoni ARDS İPF İdiyopatik / ilaca bağlı AEP Bağ dokusu hastalığı Bağ dokusu hastalığı -NSİP Sitotoksik ilaçlar Asbestozis İdiyopatik / Bağ dokusu hast. Akut İnterstisyel pnömoni Kr.hipersensitivite pnömonisi İlaca bağlı olanlar İdiyopatik pnömoni send. (Kİ transp) Kronik eozinofilik pnömoni Toksik gaz inhalasyonu idiopatik//Bağ dokusu hast. Hipersensitivite pnömonisi -BOOP İdiyopatik (KOP) Bağ dokusu hastalığı Radyasyona bağlı İlaca bağlı Graft-versus host hastalığı İnfeksiyon - Lenfositik interstisyel pn. İdiyopatik Primer sjögren sendromu Bağ dokusu hastalıkları Diğer otoimmün hastalıklar Hipogamaglobülinemi Edinsel immün hastalıklar - Deskuamatif interstisyel pn. - Pulmoner kapillarit Wegener granülomatozisi Mikroskopik polianjitis Bağ dokusu hastalıkları Goodpasture sendromu Diğer küçük damar vaskülitleri İzole pulmoner kapillarit - Granülomatöz interstisyel pn. Sarkoidoz Hipersensitivite pnömonisi İlaca bağlı Mikobakteri, mantar infeksiyonları Berilyozis - Alveoler Proteinozis (idiopatik) - Vaskülitler (Wegener, ChurgStrauss h.) - Diffüz alveoler hemoraji Goodpasture sendromu İdiyopatik pulmoner hemosiderozis Sistemik lupus eritematozus Veno-oklusive hastalık Mikroskopik polianjitis - Granülomatöz interstisyel H. Eozinofilik granüloma Berilyozis - Fibrotik NSİP Hipersensitivite pnömonisi İlaca bağlı Progressif Diffüz alveol hasarı Progressif organize pnömoni Progressif LİP, DİP - Düz kas depolanması Lenfanjioleiomyomatozis 56 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ GENEL ÖNLEMLER - Eğitim: İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konulan her hasta tanı, tedavi seçenekleri ve prognoz konusunda bilgilendirilmeli ve hasta bilgilendirme formları verilmelidir. İlerleyici fibrozis ve solunum yetmezliğine götüren,etkin bir tedavinin bulunmadığı İPF ve diğer interstisyel hastalıklarda öncelikle hastalar iyi düzenlenmiş klinik çalışmalara yönlendirilmelidir. Genellikle hastalık şiddeti hafif ve orta düzeyde olanlar klinik çalışmalar için en uygun adaylardır. İlerlemiş hastalıkta ise, yaş genç ve komorbidite yoksa, en uygun tedavi olan akciğer transplantasyonu için hastalar yönlendirilmelidir. - Multidisipliner yaklaşım: Hastanın, tanı ve tedavi sürecinde interstisyel akciğer hastalığı üzerine yoğunlaşmış bir merkezde göğüs hastalıkları, radyoloji ve patoloji uzmanlarından oluşan multidisipliner bir ekip tarafından izlenmesi gereklidir (2). - Etyolojik nedenden uzaklaştırma: İnterstisyel akciğer hastalıklarının tedavisinde ilk önce etyolojik nedenin elimine edilmesine odaklanmalıdır. Bu durum özellikle ilaç kullanımına bağlı gelişen interstisyel hastalıkta, çevresel ve mesleki interstisyel hastalıklarda (hipersensitivite pnömonisi, pnömokonyozlarda) önem taşımaktadır. Hipersensitivite pnömonisinde (HP) maruz kalınan antijenden uzaklaştırma hastalığın tedavisi için yeterli olabilir. Herhangi bir nedenle ilaç kullanımı söz konusu ise, daha önce interstisyel hastalık yaptığı saptanmamış olsa bile ilaca bağlı interstisyel akciğer hastalığı düşünülerek, ilaçların kesilmesi yada değiştirilmesi ile interstisyel hastalık düzelebilir. Etyoloji saptanamıyor veya temas kesilmesine rağmen hastalık ilerliyorsa farmakolojik tedaviye başvurulur. - Sigaranın bıraktırılması: Langerhans hücreli histiositozis (LHH), deskuamatif interstisyel pnömoni (DİP) ve respiratuar bronşiyolite bağlı interstisyel akciğer hastalığında (RB-İAH) ve İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) gibi interstisyel hastalıkların etyolojisinde sigara önemli rol oynar. Ayrıca sigara içmeye devam eden İPF li hastalarda akciğer kanseri, içmeyen hastalara göre 10 kat artmaktadır. Sigara bırakma kliniklerinde bu hastalara öncelik verilmeli ve sigaranın mutlaka bıraktırılması sağlanmalıdır. Langerhans hücreli histiositozis (LHH), deskuamatif interstisyel pnömoni (DİP) ve respiratuar bronşiyolite bağlı interstisyel akciğer hastalığında (RB-İAH) sigaranın kesilmesi hastalığın tedavisi için yeterli olabilir. - Gözlem: Bazı hastalarda ilaç tedavisi verilmeksizin bir süre gözlenmesi hastalığın doğal seyrini kavramada yararlı olmaktadır. Bu durum özellikle pulmoner sarkoidoziste sözkonusu olabilir. Sarkoidoziste, spontan remisyon oranları yüksek olduğundan evre I, II, III’te asemptomatik olgularda farmakolojik tedavi öncesi olgular bir süre izlenmeli, hastalığa ait klinik ve radyolojik bulgularda ilerleme ve solunum fonksiyon testlerinde bozulma olursa farmakolojik tedavi düşünülmelidir. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ 57 - Destek tedavi: Özellikle İPF’de ve diğer solunum yetmezliği ile seyreden progressif fibrozisli hastalarda, tedavinin en önemli kısmı olup, her hastada öncelikle uygulanmalıdır. Özellikle hastalarda giderek artan dispnenin kontrolüne yönelik ilaç tedavisi ve gerektiğinde Oksijen tedavisi (başlangıçta egzersiz esnasında, daha sonraları ise sürekli) ile hem hastanın normal aktivitelerini sürdürmesi sağlanır, hem de hipoksemik hastalarda gelişecek olan sekonder pulmoner hipertansiyon geciktirilir. İPF’de son dönem hastalıkta aşırı öksürük ve dispne nedeniyle oral opiatlar kullanılabilir. Tablo 2. Diffüz parankimal akciğer hastalıklarında kullanılan ve diğer alternatif Etkisi olmayan ilaçlar kesilmelidir. tedaviler Anti-inflamatuar tedavi -Kortikosteroidler - Sitotoksik ve immunsupressan ilaçlar Azathioprin Siklofosfamid Siklosporin Mikofenolat mofetil Antifibrotik tedavi -Kolşisin -D-penisilamin –İnterferon-y-1b -Pirfenidon Antioksidan tedavi - N-asetil sistein (NAC) Antikoagülan ve fibrinolitik tedavi - İnhale heparin - İnhale plazminojen aktivatörü -Warfarin Antifibrojenik tedavi - Bosentan, macicentan,ambrisentan (endotelin reseptör antagonistii) - Etanercept, İnfliximab (TNF-α antagonisti) - İmatinib, BIBF 1120 (tirozin kinaz inhibitör) - Rapamycin (Sirolimus) (makrolid) Antiangiogenik tedavi - Bosentan, macicentan, ambrisentan (endotelin reseptör antagonisti) - Vasküler b-FGF inhibitörleri - Endotelial growth faktör inhibitörleri - Basic-fibroblast growth faktör Grip ve diğer solunum sistemi enfeksiyonlarına karşı kötü tolerans göstereceklerinden, tüm hastalara İnfluenza ve pnömokok aşıları önerilmelidir. Gastroözofageal reflü (GER), interstisyel hastalık olsun olmasın, sistemik skleroziste sık rastlanan bir bulgudur. Bunun dışında İPF gelişiminde ve progresyonunda da GER ve mikroaspirasyon önemli bir risk faktörü olarak kabul edildiğinden mutlaka tedavi edilmelidir. Pulmoner rehabilitasyon interstisyel akciğer hastalığı olanlarda da yararlı olup, yapılan çalışmalarda dispnede anlamlı azalma ve 6 dakika yürüme testinde düzelme gözlenmiştir (2). İLAÇ TEDAVİSİ İnterstisyel akciğer hastalıklarında kullanılan ve etkisi araştırılan ilaçlar tabloda gösterilmiştir (Tablo 2). Halen de, özellikle İPF’de patogenez temelinde çok sayıda ilaç çalışmaları devam etmektedir (www.clinicaltrials.gov). - Anti-inflamatuar tedavi: en yaygın olarak uygulanan tedavidir. Kortikosteroidler tek başına veya diğer sitotoksik ve immünsupresan ilaçlarla birlikte en sık kullanılan ilaçlardır. 58 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ Kortikosteroidler: 1948’de kortizonun klinik kullanıma girişinden kısa bir süre sonra diffüz interstisyel akciğer hastalıklarının tedavisinde önemli bir yer aldı. Bu hastalık grubunda kortikosteroid tedavisi ile ilgili ilk bildiriler 1957 yılında Hamman-Rich sendromunda yayınlandı. Daha sonra da 1970'lerin başına kadar kortikosteroidlerin interstisyel akciğer hastalıklarında, özellikle de idiyopatik pulmoner fibroziste etkilerini araştıran büyük seriler yayınlandı. Bu yayınlarda İPF tanılı hastalarda kortikosteroidlere yanıt oranı %12 saptanmakla birlikte, yanıt verdiği düşünülen hasta grubu, o yıllarda henüz net olarak sınıflandırılmamış olan diğer idiyopatik interstisyel pnömoni türlerini de içermekteydi. Kortikosteroidler günümüzde hala en yaygın kullanılan ilaçlardır ve eozinofilik pnömoniler, hipersensitivite pnömonileri, ilaçların neden olduğu interstisyel akciğer hastalığı, sellüler NSİP, DİP ve KOP gibi hastalıklarda tek başına tedavi edici olmaktadır (Tablo 3). Bu hastalıklarda 0.5-1 mg/kg/gün prednison oral yollarla verildiğinde genellikle dramatik ve çabuk bir cevap gözlenir. Daha sonra cevap değerlendirilerek doz azaltılır ve hastalığı kontol altında tutan minimal doza inilerek tedavi sürdürülür. Sarkoidozis tedavisinde, göz, kalp, santral sinir sistemi, renal tutulum veya hiperkalsemi gibi sistemik tutulum söz konusu ise ve Evre II ve III olup, semptomatik, yaygın radyografik opasitelerle birlikte, SFT bozukluğu olan olgularda kortikosteroidler kullanılır. Sarkoidoziste, kortikosteroidler semptomları ve radyolojiyi düzeltirler, ancak hastalığın doğal seyrini değiştirdiğine dair veri olmadığı gibi, doz konusunda fikir birliği de yoktur.Yalnızca akciğer tutulumu olan olgularda 20-40 mg/gün prednison (veya eşdeğeri) 4-6 hafta süreyle verildikten sonra doz azaltılıp, 10 mg/gün e kadar düşürülerek 6-24 ay süre ile tedavi sürdürülür. İnhaler steroidler, yalnızca Evre I veya II hastalık hafif pulmoner semptomlar olan olgularda, hava yolu hiperreaktivitesi olsun olmasın, inatçı öksürükte kullanılır. İnhaler steroidler semptom skorlarını düzeltmekle birlikte, akciğer fonksiyonlarında değişiklik gösterilememiştir (3). İntravenöz yüksek doz steroid (500-3000 mg/gün metil prednisolon) sıklıkla siklofosfamid veya diğer immünsupressif ilaçlarla kombine olarak özellikle alveoler hemoraji ve hızlı ilerleyen glomerülonefritle seyreden ağır vaskülitlerde kullanılır (4). İPF tedavisinde, kortikosteroidlerle tedavi edilen hastalarda sürvi yönünden yarar gösterilememiş ve yan etki fazla olduğu için tek başına steroid tedavisi önerilmemektedir. Yalnızca pulse veya yüksek doz steroidler (1-2 gr/gün metil prednisolon), tek başına veya siklofosfamid gibi diğer sitotoksik ilaçlarla kombine olarak İPF'deki akut eksaserbasyonlarda kullanılabilir (5). Ancak İPF akut eksaserbasyonunda, pek çok vaka serilerinde. tedaviye rağmen mortalite yüksek oranlarda bildirilmektedir. Kombinasyon tedavisi Kort'ikosteroidler, akciğerlere nötrofil ve lenfosit göçünü baskılayıp, immünkompleks düzeylerini azaltarak ve alveoler makrofaj fonksiyonunu değiştirerek DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ 59 Tablo 3. Değişik diffüz parankimal akciğer hastalıklarında uygulanan tedaviler (4) İnterstisyel Hastalık Güncel Tedavi Alternatif Tedavi İPF Destek tedavi N-Asetilsistein Antireflü önlemler/ilaçlar Antikoagülasyon Kortikosteroidler+AZA+NAC Vazodilatatörler (PH için) Akciğer transplantasyonu Anti-reflü tedavi Deneysel klinik çalışmalar Sarkoidozis Yalnızca gözlem(hafif/stabil hastalıkta) Thalidomide Kortikosteroidlerİnfliximab MethotreksatPentoksifillin AzathioprinTransplantasyon NSIP Kortikosteroidler AzathioprinTransplantasyon Diğer İmmün Supressifler KOP Kortikosteroidler Diğer İmmün Supressifler Makrolidler DIP Sigaranın kesilmesi Diğer İmmün Supressifler KortikosteroidlerTransplantasyon AİP/DAH Kortikosteroidler Diğer İmmün Supressifler Siklofosfamid LİP Kortikosteroidler Diğer İmmün Supressifler RB-ILD Sigaranın kesilmesi Kortikosteroidler HP Maruziyetin kesilmesi Diğer İmmün Supressifler KortikosteroidlerTransplantasyon Eozinofilik pnömoni Kortikosteroidler Skleroderma Kortikosteroidler Kemik iliği transpl. Siklofosfamid Kök hücre tedavisi Mikofenolat Pulmoner vazodilatatör (PH varsa) Wegener GR. Kortikosteroidler SiklofosfamidMikofenolat Azathioprin Metotreksat LCH Sigaranın kesilmesi KortikosteroidlerTransplantasyon Diğer İmmün Supressifler LAM Sirolimus (deneysel) Transplantasyon Alveoler proteinozis Akciğer lavajı GM-CSF etkide bulunmaktadırlar. IPF tedavisinde yaklaşık 50 yıldır kullanılmasına rağmen, kortikosteroidlere yanıt çok iyi anlaşılamamıştır. 2000 yılında yayınlanan, ATS/ERS Uluslararası uzlaşı raporunda İPF'de Kortikosteroidlerin immünmodülatuar ajanlarla (azotioprin veya siklofosfamidle) kombine kullanımı önerilmekte- 60 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ dir (6). 2008 yılında yayınlanan BTS rehberinde ve daha sonra 2011’de yayınlanan ATS/ERS kanıta dayalı İPF tanı ve tedavi rehberinde hastaların çoğunda uygulanan destek tedaviye karşın, aktif tedaviyi tercih eden olgularda, hastaların yüksek kaliteli bir ilaç çalışmasına dahil edilmesi konusunda teşvik edilmesi gerektiği vurgulanmakta, bu sağlanamıyorsa özellikle erken evredeki hastalarda, kortikosteroid+azatioprin+N-asetil sistein kombinasyonu (zayıf tavsiye) önerilebileceği bildirilmektedir (2,7). Kortikosteroidler, sitotoksik veya immünsupressif ilaçlarla (siklofosfamid, azatioprin, metotreksat, siklosporin, mikofenolat mofetil, leflunomid) kombinasyon halinde, ağır vaskülitler veya alveoler hemorajiler gibi başlangıçta ağır hastalığı olanlarda veya İPF ve kollagen doku hastalıklarına sekonder olarak gelişen interstisyel akciğer hastalığı gibi glukokortikoidlere cevabın yetersiz olduğu durumlarda tercih edilir. Bunun dışında glukokortikoidlere tolerans varsa veya hastalıkta relapların geliştiği durumlarda da kombinasyon tedavisi uygulanabilir. Azotioprin: DNA ve RNA sentezini inhibe eden bir pürin analoğudur. Sitotoksik etkilerine ilaveten, naturel killer (NK) hücre aktivitesini, antikor yapımını ve antikora bağlı hücresel sitotoksisiteyi ve otoantikor yapımını baskıladığı gösterilmiştir (8). IPF’de tavsiye edilen dozu 2-3 mg/kg/gün olup, maksimum doz oral 150 mg/gündür. Tedaviye 25-50 mg/gün ile başlanır. 7-14 günde bir 25 mg artırılarak uygun doza çıkılır. Siklofosfamide nazaran daha iyi tolere edilmekte ise de hematolojik (anemi, lökopeni, trombositopeni, pansitopeni gibi) ve gastrointestinal yan etkileri (bulantı, kusma, diyare, peptik ülser gibi) görülebilmektedir. Sistemik skleroz, polimiyozit ve romatoid artrite bağlı interstisyel akciğer hastalığında da tedavi rejimlerine eklendiğinde akciğer fonksiyonlarını stabilize ettiği gösterilmiştir. İdiyopatik NSİP ve kollagen doku hastalığına bağlı NSİP’de de etkili bulunmuştur (4). Siklofosfamid: Alkilleyici ajan olup, lenfositleri ve lenfosit fonksiyonlarını baskılar. Şiddetli vaskülit veya diffüz alveoler hemorajiye neden olan hastalıklarda birinci basamak ajan olarak kullanılır. İPF’de sürviye katkısı gösterilememiştir. Kortikosteroidlere cevap vermeyen vakalar siklofosfamide de cevap vermezler (9). Sarkoidoziste, siklofosfamidin refrakter kardiyak hastalık veya nörosarkoidoziste de yararlı olduğu bildirilmiştir. Kollagen doku hastalığına bağlı interstisyel akciğer hastalığında (özellikle polimiyozit/dermatomiyozit, skleroderma ve SLE de) SFT’de ve semptom skorlarında olumlu etkiler gözlenmişse de ciddi yan etkiler görülebilmektedir. En önemli yan etkileri, hematolojik (lökopeni anemi, trombositopeni) ve gastrointestinal (bulantı, kusma) yan etkiler dışında, hemorajik sistit, kemik iliği supresyonu ve oportünistik enfeksiyonlardır. Mikofenolat mofetil: T ve B hücre proliferasyonunu inhibe eder. Aktive T lenfositlerin apopitozisine yol açar ve Lökositlerin inflamasyon yerine göçünü önler. İPF ve sarkoidoziste etkinliği ile ilgili veri bulunmamaktadır ancak kollagen DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ 61 doku hastalığına bağlı interstisyel akciğer hastalığında (sjögren, skleroderma ve polimiyozitte) semptomlar, radyoloji ve solunum fonksiyonları üzerinde olumlu etkileri saptanmıştır (10). Siklosporin: T hücrelerinde calcineurini bloke ederek, matürasyon ve proliferasyonu için gerekli sitokinleri baskılar. Kontrolsüz çalışmalarda, steroid dozunu azaltıp, semptomlar ve SFT’de düzelme bildirilmiş ise de ilerlemiş İPF’li olgularda sürvi yararı gösterilememiştir (11). İnfeksiyon, ciddi hipertansiyon, renal yetersizlik gibi yan etkileri sıktır. Konnektif doku hastalığına bağlı interstisyel hastalıkda (Romatoid Artrit, polimiyozit/dermatomiyozitde) yararlı olabilir. Methotreksat: DNA sentezi ve rejenerasyonunu bozar. Kendisi de pulmoner toksisite (%7) oluşturduğu için IPF’de kullanılmaz. Progressif sarkoidozisli hastalarda etkin bir steroid azaltıcı ajan olduğu gösterilmiştir (12). Romatoid Artrit ve polimiyozit/dermatomiyozite bağlı interstisyel hastalıkta da etkinliği saptanmıştır. Son yıllarda fibroproliferasyonun biyolojik mekanizmaları hedeflenerek bazı yeni tedavi yaklaşımları giderek artan bir şekilde araştırılmaktadır. Bazı yeni immünmodülatuar veya antifibrotik ajanlar tek başına veya kombine olarak interstisyel akciğer hastalıklarında, özellikle de İPF’li hastalarda araştırılmaktadır. Antioksidan Tedavi: Pulmoner fibroziste, oksidanların oluşturduğu hasar, parankimal hasara yol açan mekanizmalardan biri olduğundan, oksidan zedelelenmenin inhibisyonunun fibrozis tedavisinde etkili olabileceği düşünülmüştür. Bu amaçla en sık N-asetil sistein (NAC) kullanılmaktadır. N-asetil sistein (NAC): Alveol epitelini çevreleyen sıvıdaki redükte glutation ve bunun sentez ve yıkımındaki enzimler, antioksidan savunma sisteminin en önemli bileşikleridir. N-asetil sistein (NAC), glutation sentezini stimüle ederek anti-oksidan etki sağlamaktadır. İlk araştırmalarda, oral veya aerosol olarak verilen NAC’la tedaviyi takiben İPF li hastalarda solunum fonksiyonlarında ve YRBT’de düzelme bulguları gözlenmiştir (4). Daha sonra yüksek doz (1800 mg) NAC’ın etkileri immünsuppressif tedaviye eklenerek araştırıldığında, NAC verilen grupta, plaseboya göre Solunum fonksiyonlarının daha iyi olduğu ve daha az yan etki gözlendi (13). Ancak sürvi üzerine etkisi bilinmemekte ve gösterilen klinik yararın hastalık üzerine etkiden mi yoksa immünsupressif tedavi ile ilişkili toksisitenin supresyonu nedeniyle mi olduğu açık değildir. Ancak İPF tedavisinde immünsupressif tedavi (Kortikosteroid+Azatioprin) verilecek olan hastalarda, mutlaka yüksek doz NAC ile birlikte verilmesi önerilmektedir (7). Antifibrotik Tedavi: Antifibrotik ajanlar, in vitro ve hayvan deneylerinde fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini azaltmaktadırlar. Ne yazık ki İPF de, ilk kuşak ajanların çoğu hayal kırıklığı yaratmıştır. D-Penisilamin ve Kolşisin 62 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ bunların en bilinenleri olup, interferonlar ve pirfenidonda son yıllarda bu amaçla denenmiştir. D-penisilamin: Yan etkileri fazla olduğundan antifibrotik ajan olarak kullanımı sınırlıdır. Kolşisin: Kollagen sekresyonunu ve fibroblast proliferasyonunu inhibe eder. İPF’de yapılan ilk retrospektif çalışmalarda etkili gibi görünmekle birlikte, sonraki çalışmalarda prednison ile karşılaştırıldığında tedavi yararı yetersiz bulunmuştur (14). İnterferonlar: Makrofaj fonksiyonlarını düzenleyerek ve fibrogenezi inhibe ederek etkide bulunmaktadır. İPF’li hastalarda interferon γ 1-b ile yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü bir çalışmada, hastalıksız sürvi yönünden yarar gözlenememişken, subgrup analizinde, erken safhadaki hastalarda etkili olabileceği düşünülmüştür (15). Ancak erken evrede, daha sonra yapılan çalışmalarda bu görüş desteklenmemiş olup, bu gün için İPF tedavisinde yararına dair veri yoktur (16). Pirfenidon: Antifibrotik, antiinflamatuar bir bileşik olup,antioksidan özellikleri de vardır.Transforming Growth Faktör-β inhibisyonu yaparak kollagen sentezini önler. Ekstrasellüler matriksi azaltır ve fibroblast proliferasyonunu önler. İPF tedavisinde hastalık progresyonunu yavaşlatabileceği düşünülmüştür. Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, akciğer fonksiyonlarını stabilize ettiği ve akut eksaserbasyon sayısını azaltığı gösterilmiştir (17). Daha sonra yapılan bazı, büyük, çok merkezli çalışmalarda pirfenidon kullananlarda vital kapasite kaybında azalma gösterilmiştir (18,19). Bu çalışmaların sonucu pirfenidonun progresyon riskini %30 kadar azaltabildiğini göstermiştir. Ancak etkilerinin yalnızca toksisiteyi düzeltme yönünde olup olmadığı konusu net değildir ve uzun süreli etkileri konusunda şüpheler vardır. DİĞER TEDAVİ ÇALIŞMALARI Antikoagülan Tedavi: Pulmoner emboli, İPF’li hastalarda sık görülen bir ölüm nedenidir. Ayrıca İPF ile birlikte sekonder pulmoner hipertansiyonu olan ve vasküler fenotipik patolojilerin saptandığı hastalarda mikrovasküler hasarlar gösterilmiştir (20). IPF’de warfarinin etkisinin araştırıldığı prospektif bir çalışmada, prednisolonla birlikte warfarin kullanan hastalarda, yalnız prednisolon kullananlara göre sürvi daha iyi ve mortalite oranları daha düşük bulundu (21). Ancak antikoagülasyonun akut eksaserbasyon insidansını azaltmaması yanı sıra çalışma dizaynı konusunda problemleri de taşıması etkileri konusunda süphelere yol açmıştır. Venöz tromboembolizmin önlenmesi dışında, İPF’de ayrı bir etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Tek başına antikoagülan tedavinin etkisinin değerlendirildiği çalışmalara ihtiyaç vardır. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ 63 Endotelin Reseptör Antagonistleri Bosentan: Nonselektif Endotelin-1 reseptör antagonistidir. Endotelin-1 vazokonstrüksiyona neden olan, hayvan deneylerinde profibrotik özelliği gösterilmiş bir molekül olup, İPF’lilerde serum ve BAL’da yüksek Endotelin-1 düzeyleri, akciğer dokusunda da gösterilmiştir. Bosentan pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılmakta olup, hayvan deneylerinde bleomisinin neden olduğu fibrozisi önlediği gösterilmiştir (22). Bunun üzerine İPF ve diğer sistemik hastalıklardaki interstisyel fibrozis üzerine etkisi konusunda, çok merkezli çalışmalar yapılmıştır. İPF’de bosentanın antifibrotik etkilerinin değerlendirildiği prospektif, randomize, plasebo kontrollü çalışmalar sonucu hastalık üzerine anlamlı bir etki gözlenmemiştir (23,24). Macitentan, potent bir doku hedefli endotelin reseptör antagonisti olup, erken dönem İPF de etkileri araştırılmakltadır. Ambrisentan, Tip A endotelin reseptör antagonisti olup, İPF’li hastalarda yapılan çok merkezli çalışma etkinliğinin olmaması nedeniyle sonlandırılmıştır (25). TNF Antagonistleri Etanercept, infliximab ve adalimumab TNF-α inhibitörleri olup, hepsi de pulmoner fibrogenezis ve granülomatöz inflamasyona aracılık eden önemli bir sitokin olan TNF-α’yı nötralize ederler. Bu ajanların sarkoidozda etkili kullanımlarına ilişkin olgu bildirimleri olmasına karşın, etanercept (direkt TNF antagonisti) ile yapılan iki sarkoidoz çalışmasında etkisiz olduğu saptanmıştır. İnfliximab (TNFα’ya karşı monoklonal antikor) kronik sarkoidozda daha etkili olmakla, birlikte düzelme sınırlıdır. Ayrıca ciddi hastalık ve nörosarkoidozis gibi sistemik tutulumda da kullanılabilir. Vaskülitlerde etkisiz olup, konnektif doku hastalığına bağlı İAH’da da SFT ve YRBT’de stabilitenin sağlandığı küçük olgu serileri vardır. İPFde 2008’de prospektif, çift kör, plasebo kontrollü etanercept çalışmasında etanerceptle hastalık progresyonunda anlamlı olmayan bir azalma olup, FVC ve DLCO’da değişiklik gözlenmemiştir (26). Pnömoni ve kanser riski artışı gibi yan etkiler söz konusudur. Pentoksifillin: Bir metilksantin olup, TNF sentezini inhibe eder. Kronik, tedaviye dirençli sarkoidozla ilgili olarak hastalık aktivitesini durdurabileceği bildirilmişse de günümüzde halen sarkoidoz veya diğer interstisyel hastalıkların tedavisinde yeri ile ilişkin sağlıklı veri bulunmamaktadır (27). Tirozin Kinaz İnhibitörleri: Pulmoner fibroziste birçok tirozin kinaz reseptörlerinin aktive olduğu gösterildiğinden, inhibisyonlarının progressif hastalığı önleyeceği düşünülmüştür. 64 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ İmatinib mesylat: Spesifik bir tirozin kinaz inhibitörüdür. İPF patogenezinde anahtar rol oynayan büyüme faktörlerinden biri olan Platelet Derive Growth Factor (PDGF) antagonistidir. Gastrointestinal tümörlerde ve kronik myeloid lösemide kullanılmaktadır. Fibrogenezi önlediği düşünüldüğünden çalışmalar yapılmakla birlikte yeni bir faz III klinik çalışmada FVC azalması üzerine veya sürvi üzerine yararlı etki gösterilememiştir (28). BIBF 1120: Platelet kökenli büyüme faktörü reseptörleri (PDGFR) α ve β, vasküler endoteliyal büyüme faktörü reseptörleri (VEGFR) 1, 2 ve 3 ve fibroblast büyüme faktörü reseptörleri (FGFR) 1, 2 ve 3 gibi hedefler üzerine etkili potent bir intrasellüler tirozin kinaz inhibitörüdür. İPF ve bazı kanser tiplerinin tedavisi için düşünülmüştür. Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda bleomisinin neden olduğu pulmoner fibrozisini önlediği gösterilmiştir. İPF’de Faz II çalışmada, günde 2 kez 150 mg verildiğinde plaseboyla karşılaştırıldığında, akciğer fonksiyon kaybında azalmanın daha az olduğu, daha az akut atak geliştiği ve yaşam kalitesinin korunduğu gösterildiğinden Faz III çalışması yapılmaktadır (29). Fosfodiesteraz inhibitörleri: Sildenafil: Fosfodiesteraz 5 inhibitörü olup, cGMP’yi stabilize ederek vazodilatation yapar. İPF’de, bir çalışmada (olgu serisi) hastaların yarısında 6 Dakika Yürüme Testinde artış gözlenmiştir (30). Daha sonra ilerlemiş İPF’lilerde yapılan prospektif, çift kör, randomize plasebo kontrollü çalışmada, 6 dakika yürüme testinde anlamlı düzelme gözlenmemiş, ancak DLCO ve yaşam kalitesi skorlarında düzelme gözlenmiştir (31). Makrolidler: Sirolimus: İmmünsupressif ve antiproliferatif özellikleri olan bir makrolid olup, solid organ transplantasyonunda immünsuppressif bir ajan olarak kullanılmaktadır. Lenfositik alveolit, LİP, alveoler hemoraji gibi ciddi yan etkileri fazladır (32). Sirolimus, LAM tedavisinde denenmiş ve bir hastada FEV1 ve FVC’de dramatik artış ve 6 DYT’de 4 kat artış gözlenmiştir (33). Tuberous sclerosis +/- LAM lı hastalarda solunum fonksiyonlarında düzelme ve %70 air traping azalması saptanmıştır (34). Eritromisin, Klaritromisin, Azitromisin gibi anti imflamatuar özelliklere sahip diğer makrolidlerle, inflamatuar interstisyel hastalıkların tedavisi için hiçbir klinik çalışma bulunmamasına rağmen, bu ajanların DİP ve KOP tedavisinde etkinliğe sahip olduğu tanımlanmıştır. Bu ajanlarla ayrıca klinik çalışmalar düzenlenmesi gerekmektedir. İmmünmodülatörler: Pulmoner fibroziste, muhtelif sitokin ve büyüme faktörlerinin rolleri hakkında henüz bilinmesi gereken çok şey olmasına rağmen bu ajanların önemi tartışılamaz. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ 65 TNF-α antagonistleri, İnterlokin-1 reseptör antagonistleri (IL-1ra), anti-CD11 antikorları gibi spesifik fibrojenik sitokinlerin veya büyüme faktörlerinin inhibisyonu fibrotik proçesi geciktirmede yararlı olabilir. Bunların, pulmoner fibrozis oluşturulan hayvan deneylerinde etkinlikleri gösterilmişse de insanlarda yapılacak randomize-plasebo kontrollü çalışmalar gerekmektedir. Bir başka yeni tedavi yaklaşımı da akciğerlerde lökositlerin birikimini önleyecek yöntemlerdir. Lökosit birikiminde önemli rolleri olan adezyon moleküllerine karşı oluşan antikorların kollagen depolanmasını önlediği hayvan deneylerinde gösterilmiştir. Adezyon moleküllerinin ekspresyonu ya da fonksiyonunun bloke eden ajanlar klinik yarar sağlayabilirler. İLAÇ TEDAVİ YANITININ İZLENMESİ Tedavi yanıtı genellikle 3-6 ay arayla hastanın semptomlarının değerlendirilmesi gibi subjektif bulgular ile tadyolojik bulgular, SFT, egzersiz toleransı ölçümleri gibi objektif testlerle değerlendirilir. İPF’de hastalığın stabilizasyonu veya progresyonu için genellikle FVC, DLCO ve 6 dakika yürüme testi gibi objektif testlerin seri ölçümleriyle izlem uygundur. Kısa süreli çekimlerde, değişiklikleri göstermede pek yararı olmadığından seri YRBT izlemlerinin rolü şüphelidir. Dispne ve öksürük gibi semptomlarda gerileme veya stabilizasyon, radyolojik bulgularda progresyon olmaması ve FVC, DLCO ve 6 dakika yürüme testinde iyileşme veya stabilizasyon tedavide olumlu yanıta işaret eder (35). Tüm farmakolojik tedavi ajanlarının kullanımında risk-yarar oranı göz önüne alınmalı ve kullanılan ilaca göre uygun gözlem ve testler belirli peryodlarla tekrarlanmalıdır. Yaygın immünsupresyon yapılan hastalarda tüberküloz veya pnömosistis pnömonisi gelişim riskine karşı profilaksi uygulanmalıdır. İlaçların potansiyel yan etkileri kadar, birbirleriyle etkileşimleri de göz ardı edilmemelidir. Ayrıca methotreksat, siklofosfamid gibi bazı immünsupressif ilaçların akciğer toksisitesi yapabilme potansiyelleri dikkate alınmalıdır. AKCİĞER TRANSPLANTASYONU İnterstisyel akciğer hastalıklarının, solunum yetmezliğine götüren progressif formlarında yaşam kalitesi ve sürviyi düzelten tek tedavidir fakat hastaların çoğunda, ileri yaş veya eşlik eden diğer hastalıkların varlığı en büyük engeldir. İnterstisyel akciğer hastalığında transplantasyon yapılan hastalar için 5 yıllık sürvi oranı, son iki dekatta biraz artmış olmakla birlikte yaklaşık %50’dir. Ne yazık ki uygun merkez ve verici olanakları kısıtlı olup, hastalar uygun donör için uzun süre beklemektedirler (36). Kısıtlı merkez ve verici olanakları ve bekleme sürecinde gelişen akut ataklar mortalitede artışa yol açarlar. İPF akciğer transplantasyonu için en sık başvuru nedenidir. Sarkoidozis, langerhans hücreli histiositozis, lenfanjioleiomyomatozis, idiyopatik pulmoner hemosiderozis, DİP, talk granülomatozisi, pulmoner alveoler proteinozis gibi birçok hastalık transplante akciğerde de nüksedebilmektedir. 66 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ Günümüzde, tek akciğer transplantasyonu tercih edilmektedir. Tek akciğer transplantasyonu için Uluslararası Kalp ve Akciğer Transplantasyonu Derneği tarafından üst yaş sınırı, 65 olarak verilmiştir. Cerrahi başarısını etkileyen faktörler.diğer majör organ disfonksiyonu, daha önceki toraks cerrahileri, beslenme durumu, osteoporoz varlığı ve fizyolojik ve sosyal faktörlerdir (36). İPF’de transplantasyon için hasta referansının, tanı konduğu zaman yapılması gerektiği düşünülmektedir. Çünkü İPF’li hastalar çoğu kez bekleme listesinde iken kaybedilmektedir. Ancak transplantasyon için, referans yanında, ciddi hastalık durumu olması (DLCO: <%39, 6 aylık takipte FVC’de >%10 azalma, 6 dakika yürüme testinde pulse oksimetrede %88’in altına düşme veya YRBT’de bal peteği görünümü gibi faktörlerden herhangi birisinin olması) önem taşımaktadır (37). KAYNAKLAR 1. Schwartz MI, King TE Jr. Approach to the evaluation of interstitial lung disease. In: Schwartz MI, King TE, editors.Textbook in interstitial lung diseases 4th ed. London: BC Decker; 2003.p.1-30. 2. Wells AU, Hirani N and BTS interstitial lung diseases guideline group: İnterstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Thorax 2008: 63: 1-58. 3. Alberts C, Van der Mark TW, Jansen HM. Inhaled budesonide in pulmonary sarciidosis.a double-blind, placebo-controlled study. Eur Respir J 1995: 8: 682-8. 4. Kim R, Meyer KC. Therapies for interstitial lung disease: past,present and future. Therapeutic Advances in Respiratory Disease 2008; 2: 319-38. 5. Song JW, Hong SB, Lim CM, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence,risk factors and outcome. Eur Respir J 2011; 37: 356-66. 6. ATS/ERS International Consensus Statement. Idiopathic pulmonary fibrosis: Diagnosis and Treatment. Am J Respir Crit Care Med 2000; 262: 646-64. 7. Raghu G, Collard HR, Egan J, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopatik Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824. 8. King TE, Schwarz MI. Approach to diagnosis and management of the idiopathic interstitial pneumonias in Mason RJ. Broaddus VC, Murray JF, Nadel JA Eds: Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine Vol 2, 4th ed. Philadelphia: Elsevier Inc 2005: 1571-608. 9. Eiser AR, Shanies HM. Treatment of lupus interstitial lung diseases with intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum 1994; 37: 428-31. 10. Swigris JJ, Olson AL, Fisher A, et al. Mycophenolate mofetil is safe, well tolerated and preserves lung function in patients with connective tissue disease-related interstitial lung disease. Chest 2006; 130: 30-6. 11. Alton EWFW, Johnson M, Turner-Warwick M. Advanced cryptogenic fibrosing Alveolitis: preliminary report on treatment with cyclosporine. A Respiratory Medicine 1989; 83: 277-9. 12.Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute Sarkoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000; 17: 60-6. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ 67 13.Demedts M, Behr J, Buhl R, et al. High dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary Fibrosis. New Engl J Med 2005; 353: 2229-42. 14. Selman M, Carillo G, Salas J, et al. Colchicine, D-penicillamine and prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a controlled clinical trial. Chest 1998; 114: 507. 15. Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, et al. A placebo controlled trial of interferon gamma1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. New Engl J Med 2004; 350: 125-33. 16.King TE Jr, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of interferon gamma-1b on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 374: 222-8. 17. Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double-blind, placebo controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1040-7. 18. Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010; 35: 821. 19. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACİTY). two randomised trials. Lancet 2011; 377: 1760. 20. Gagermeier J, Dauber J, Yousem S, et al. Abnormal vascular phenotypes in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and secondary pulmonary hypertension. Chest 2005; 128: 601. 21. Kubo H, Nakayama K, Yanai M, et al. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005; 128: 1475-82. 22.Park SH, Saleh D, Giaid A, Michel RP. Increased endothelin-1 in bleomycin- induced pulmonary fibrosis and the effect of an endothelin receptor antagonist. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 600-8. 23. Raghu G, King TE Jr, Behr J, et al. Quality of life and dyspnoea in patients treated with bosentan for idiopathic pulmonary fibrosis (BUILD-1). Eur Respir J 2010; 35: 118. 24.King TE Jr, Brown KK, Raghu G, et al. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 92-9. 25.Molina-Molina M, Vicens V, Estany S. New aspects of idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical Pulmonary Medicine 2010; 17: 170-6. 26. Raghu G, Brown KK, Costabel U, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with etanercept: an exploratory, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 948-55. 27.Zabel P, Entzian P, Dallhoff K, et al. Pentoxyfilline in treatment of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1665-9. 28.Daniels CE, Lasky JA, Limper AH, et al. Imatinib treatment for idiopathic pulmonary fibrosis: Randomized placebo- controlled trial results. Am J Respir Crit Care Med 2010; 180: 604. 29. Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 365: 1079-87. 30.Collard HR, Anstrom KJ, Schwartz MI, et al. Sildenafil improves walk distance in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007: 131: 897-9. 31.Zisman DA, Schwarz M. Idiopathic pulmonary fibrosis clinical research network. A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010; 363: 620. 68 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ 32. Buhaesku I, Izzedine H, Covic A. Sirolimus-challenging current perspectives. Ther Drug Monit 2006; 28: 576-84. 33.Taille C, Debray MP, Crestain B. Sirolimus treatment for pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Ann Intern Med 2007; 146: 667-8. 34. Bissler JJ, Mc Cormack FX, Young LR, et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med 2008; 358: 140-51. 35.Walter N, Collard HR, King TE. Current perspectives on the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 330-8. 36.Nathan SD. Lung transplantation: disease specific considerations for referral. Chest 2005; 127: 1006-16. 37. Orens JB, Etsene M, Arcasoy S, et al. International Guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update; a consensus report from the pulmonary scientific council of the international society for heart and lung transplantation J Heart Lung Transplant 2006; 25: 745-55. DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PULMONER REHABİLİTASYON Doç. Dr. Pınar ERGÜN İnterstisyel akciğer hastalıkları (İAH); idiyopatik pulmoner fibrosiz (İPF), akut ve kronik interstisyel pnömoniler, kollajen doku hastalıkları ve sarkoidozis gibi büyük oranda yetersizlik nedeni olan heterojen bir grup hastalıktan oluşur. Akciğer parankiminin interstisyel ve/veya alveoler kompartmanlarında değişik derecelerdeki inflamasyon ve fibrozis; restiktif ventilatuvar hasar, düşük akciğer volümleri ve gaz değişim bozukluklarına neden olur (1). İAH’de pulmoner rehabilitasyon (PR) uygulamalarına gerekçe oluşturan semptomlar; dispne, kuru öksürük, egzersiz intoleransı ve yorgunluktur (2,3). Günlük yaşam aktivitelerinde kısıtlıklık oluşturan egzersiz dispnesi en önemli yetmezlik nedenidir. Yapılan birçok çalışmada egzersiz kapasitesi ve günlük yaşam aktivitelerinde azalma ile birlikte dispne algı ve yetmezlik düzeylerinde artış raporlanmıştır (4). İAH’de PR uygulamalarına gerekçe oluşturan diğer başlıklar KOAH’lı olgularda olduğu gibi egzersiz kapasitesi ve fonksiyonel kapasitede azalma, yaşam kalitesinde azalma, psikolojik durumda kötüleşme ve vücut kompozisyonunda bozulmadır (2). PR’nin sayılan tüm bu başlıklarda KOAH’lı olgularda yüksek kanıt düzeyleri (Kanıt 1A) ile etkin bir tedavi yaklaşımı olduğu gösterilmiştir. Amerikan Collage of Chest Physicians/American Assosiation of Cardiovascular Pulmonary Rehabiliton (ACCP/AACVPR) rehberinde PR’nin KOAH dışı hastalıklarda da etkin bir tedavi yaklaşımı olduğu Kanıt 1B düzeyi ile verilmiştir (5). İAH’da PR etkinliği ile ilgili günümüzde artan orandaki bilgi birikimine karşın bu hastalık grubundaki olgularda PR başarısında belirleyici olacak özellikler henüz netlik kazanmamıştır. İAH’de en önemli PR uygulama gerekçelerinden biri olan dispnenin şiddeti; aynı düzeyde İAH olan bireyler arasında farklı ifade edilmekte, altta yatan hastalığın progresyonu ile artmaktadır. İnterstisyel akciğer hastalıklarında dispne gelişim mekanizmalarından en ön planda olanı nöromekanik disosiyasyon iken, azalmış komplians ve artmış elastik recoil, ventilasyon-perfüzyon dengesizliği, diffüzyon 69 70 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PULMONER REHABİLİTASYON bozukluğu, kardiyovasküler kısıtlanmalar, anksiyete, depresyon, solunum ve iskelet kas zayıflığı da dispne gelişimine katkıda bulunan diğer nedenlerdir (6,7). Solunum mekaniğinde oluşan değişikliklere bağlı olarak bu hastalarda hızlı ve yüzeyel solunum ortaya çıkmaktadır. İAH’da egzersiz kapasitesindeki azalma çoğu zaman birbiriyle ilişkili farklı mekanizmalarla gelişmektedir. Pulmoner kapiller yatağın harabiyeti sonucunda gelişen bozulmuş gaz alış verişi, ventilasyon perfüzyon dengesizliği ve diffüzyon kapasitesinde azalma ile sonuçlanır. Pulmoner kapiller destrüksiyon ile ilişkili dolaşımsal kısıtlılık ve pulmoner vazokonstrüksiyon pulmoner hipertansiyona ve bazı durumlarda kardiyak disfonksiyona neden olur. Egzersize ventilatuar yanıtta kısıtlılık majör belirleyici olmamakla birlikte birçok olguda egzersiz kapasitesindeki azalmadan sorumludur (2,8-10). Alveoler boşlukların inflamatuvar ve fibrotik materyal ile dolması veya destrüksiyonu, akciğerin katılaşması, kompliansın azalması ölü boşluk ventilasyonunda artmaya ve gaz değişiminde bozulmaya neden olur. İnspiratuvar kapasite azaldığından, egzersiz sırasında solunum hızı tidal volüm ile orantısız olarak artar. Ayrıca bu hastalıklarda ekspiratuvar akımlarda kısıtlanma da oluşabilmektedir (9). İnterstisyel akciğer hastalıklarının ileri evrelerine kadar hipoksemi genellikle orta derecede olmaktadır ancak egzersizde oksijen desaturasyonu hastalığın en önemli özelliklerinden biridir. Bazı interstisyel akciğer hastalıklarında direk vasküler tutulum, diğerlerinde de alveoler kapiller destrüksiyonun pulmoner vasküler direnci artırması sonucunda hipoksemi artar. Hipoksemi, miyokardın iş yükünün ve kardiyak atım gereksiniminin artmasına neden olur. Egzersiz sırasında oksijen gereksinimi artmış olan kaslara yeterince oksijen sağlanamaz. Pulmoner vasküler direnç ve pulmoner arter basıncında artma kardiyak fonksiyonlarda bozulmanın yanı sıra sol ventriküler venöz dönüşte azalmaya yol açarak egzersiz sırasında baş dönmesi ve senkopa neden olabilmektedir. Sonuç olarak İAH’de egzersiz hem ventilatuar ve hem de dolaşımsal patolojiler nedeniyle kısıtlanmaktadır (1,9,10). Ancak ventilatuar ya da dolaşımsal patolojiler egzersiz kısıtlanmasında her zaman en önemli belirleyiciler değildir. İAH tanılı birçok olguda altta yatan hastalığın sistemik tutulumu, immünsüpresif ya da kortikosteroid kullanımına ikincil myopati ya da immobilite ilişkili kondüsyon kaybına ikincil periferik ve/veya solunum kas disfonksiyonu egzersiz kapasitesindeki azalmadan sorumludur. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinin en düşük olduğu olgular ise egzersiz kapasitesindeki azalmanın en fazla olduğu olgulardır (10). Diğer kronik solunum hastalıklarında olduğu gibi interstisyel akciğer hastalıklarında da sıklıkla kilo kaybı, kas kütlesinde kayıp ve kondüsyonsuzluk ortaya çıkmaktadır (2). Birçok olgu egzersizin durdurulmasında majör neden olarak bacak yorgunluğunu göstermektedir (9). Akciğerlerdeki kalıcı yapısal hasarın tersine İAH’da periferik kaslarda meydana gelen disfonksiyonun pulmoner rehabilitasyon programlarına katılımla düzeltilebileceği bu konuda yapılan çalışmalar ile ortaya konmuştur (9-12). DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PULMONER REHABİLİTASYON 71 İAH’nin birçok formunda hastalık zaman içerisinde progresyon gösterir. Anksiyete, depresyon ve inatçı öksürük kaynaklı yılgınlık da yaşam kalitesindeki azalmada belirleyici faktörler olarak rol oynar (2). Yukarıda sayılan gerekçelerle İAH yönetiminde yer alması gereken önemli bir tedavi yaklaşımı pulmoner rehabilitasyon uygulamalarıdır. pulmoner rehabilitasyon; kronik solunum hastalığı olup semptomatik ve sıklıkla günlük yaşam aktiviteleri azalmış olgularda, kanıta dayalı, multidisipliner, kapsamlı ve kişiye özel bir tedavi yaklaşımıdır. Temel hedefleri; semptomları azaltmak, fonksiyonel ve emosyonel durumu kişinin kendi en iyi düzeyine getirerek günlük yaşama katılımı ve yaşam kalitesini arttırmaktır (2,3). İAH’da pulmoner rehabilitasyonun önemli bileşenleri olarak egzersiz eğitimi ve hasta eğitim başlıkları Tablo 1’de özetlenmiştir (2). Amerikan Toraks Derneği/Avrupa Solunum derneğinin Pulmoner rehabilitasyon raporunda PR’nin altta yatan hastalık tanısından bağımsız olarak kronik solunum hastalıklarının yönetiminde yer alması önerilmekle birlikte kullanımına ilişkin kanıta dayalı etkinlik başlıkları olan dispne algısında azalma, egzersiz kapasitesi ve yaşam kalitesinde artma, ve sağlık kaynaklarının kullanımında azalma gibi sonuçların ağırlıklı olarak KOAH’lı olgulardan elde edilen verilere dayandığı bilinmektedir (3). İdeal olarak İAH tanılı olgular bireysel ihtiyaçları doğrultusunda yapılandırılan PR programlarına hastalık ileri evreye gelmeden, belirgin ventilatuvar kısıtlanma ve pulmoner hipertansiyon gelişmeden önce alınmalıdır. Transplantasyon için yönlendirilmiş olan seçilmiş hastaların transplantasyona hazırlanmasında ve transplantasyon sonrasında da PR’nin temel bir yaklaşım olduğu bilinmelidir (10). İAH’de uygulanan PR programlarında genel olarak amaç; kas gücü, endurans, ve mekanik etkinliğini artırarak dispne algısını azaltmak, kondüsyonsuzluğu gidermek, fonksiyonel kapasiteyi geliştirmek, yaşam kaliteTablo 1. İnterstisyel akciğer hastalıklarında pulmoner rehabilitasyon program içeriği (2) Hasta eğitiminde konu başlıkları - Hastalık seyri ve prognozu - Semptomların ve egzersiz kısıtlanmasının fizyolojik temeli - Medikal tedavi ve potansiyel yararları - O2 tedavisi - Pulmoner direnaj teknikleri (özellikle bronşektazili hastalarda) - Sekonder infeksiyonlara ait belirtiler - İnfeksiyonlardan korunma yöntemleri: grip aşısı ve pnömokok aşısı - Anksiyete ve depresyon ile başa çıkma yöntemleri - Mekanik ventilasyonu da içeren diğer tedavi seçenekleri Egzersiz eğitimi - Üst ve alt ekstremite endurans, gerilme ve gevşeme teknikleri - Enerji koruma yöntemleri - Oksijen gereksiniminin belirlenmesi (istirahat ve egzersiz sırasında) - Nutrisyonel değerlendirme, kas ve kilo kaybının önlenmesi 72 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PULMONER REHABİLİTASYON sini arttırmak, hastanın hastalığı ile ilgili olarak bilgilendirilmesidir (3,8,10-12). 2008’de Cochrane veri tabanında PR’nin en önemli bileşeni olarak egzersiz eğitiminin İAH’da güvenli bir yaklaşım olduğu, egzersiz kapasitesi ve yaşam kalitesinde artış sağlanırken dispne algısında azalma sağlanabildiği vurgulanmıştır. Egzersiz eğitiminin bu grup olgularda uzun dönem etkinliği ile ilgili bilgi birikimi günümüzde yetersizdir. İAH’da egzersiz eğitim etkinliğinin incelendiği çalışmalarda 6 dakika yürüme testi (6 DYT) ile değerlendirilen fonksiyonel kapasitede anlamlı artış olurken kardiyopulmoner egzersiz testleri (KPET)’nde maksimum egzersiz kapasitesinde artış sağlanamadığı gösterilmiştir (10). İAH’de 6 DYT’de ortalama artış 38.61 m iken, KOAH’lı olgularda PR programı sonrası bu artışın 50 m olduğu gösterilmiştir (13). Egzersiz eğitimi ile İAH’de daha düşük etkinlik düzeyleri elde edilmesindeki temel nedenin çalışmalara dahil edilen hasta gruplarının nadir hastalıklar olmaları nedeniyle az sayıdaki olgu gruplarını içermeleri ve farklı patofizyolojik özelliklere sahip olmalarından kaynaklanabileceği düşünülmektedir. 6DYT mesafesindeki artışın klinik anlamlı düzeyde olup olmadığı konusunda çalışmalara ihtiyaç olsa da dispne algısı ve yaşam kalitesindeki iyileşmeler fonksiyonel kapasitedeki klinik anlamlı iyileşmeyi desteler niteliktedir (10). Ferreira ve arkadaşlarının 99 olguyu içeren çalışmalarında egzersiz eğitimi sonrasında 6DYT’de 56 m artış sağlandığı ve bazal egzersiz kapasitesi düşük olgulardaki artışın daha belirgin olduğu vurgulanmıştır. Bu veriler KOAH’lı olgularda kabul edilen minimal klinik anlamlı artışın üzerindedir (7). Otuz bir hastadan 26’sının İAH tanılı olduğu restriktif akciğer hastalıklarında PR etkinliğinin değerlendirildiği Salhi ve arkadaşlarının çalışmasında PR egzersiz eğitim programlarının bu olgu gruplarında da güvenle uygulanabileceği gösterilmiştir. KOAH’lı benzer olgularda olduğu gibi oksijen gereksinimi olan olguların da egzersiz eğitimini herhangi bir yan etki olmaksızın tamamlayabildikleri gösterilmiştir. Hastalık ciddiyetinin programlara hasta kabulünde dışlanma kriteri olmaması gerektiği çünkü ciddi hastalığı olanlarda kazanımların çok daha belirgin olduğu vurgulanmıştır. Bu çalışma daha uzun süreli programlarda kazanımların çok daha belirgin olduğunu göstermesi açısından da önemlidir (14). İAH’de önemli bir grup olgu İPF’li olgulardır. PR kapsamında egzersiz eğitimi ile İPF’li olgularda da egzersiz kapasitesinde artma, yaşam kalitesinde iyileşme gibi etkinlik başlıklarında benzer sonuçlar elde edilmekle birlikte ciddi hastalığı olup egzersizle desature olan olgularda cochrane veri tabanında incelenen çalışmalardan net sonuçlar elde edilememiştir. Direkt gözetimli PR programları sonrasında yapılandırılan idame tedavi protokollerinin bu grup olgulardaki etkinliği de henüz netlik kazanmamıştır (10). ERJ’de 2011’de İPF’li olgulardaki non-farmakolojik tedavi yaklaşımları ve takibin ele alındığı derlemede egzersiz eğitiminin İPF’li olgularda günlük yaşam aktiviteleri ile ilişkili olarak submaksimal kapasitesinin değerlendirildiği 6DYT mesafesinde ve dispne algısında istatistiksel anlamlı iyileşme sağladığına atıfta bulunulmuştur. Aynı incelemede hasta eğitiminde tedavi ve enfeksiyonlardan korunma yöntemleri konularının öncelenmesi, akciğer transplantasyonuna refere edilen olguların seçiminde de Pre DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PULMONER REHABİLİTASYON 73 ve post operatif dönemdeki PR programlarının yol gösterici olabileceğinden söz edilmiştir (15). 2011’de güncellenen İPF durum raporunda da PR’nin bu olgu gruplarının yönetimindeki önemine dikkat çekilmiştir (1). İAH’da en etkin egzersiz modalitesinin ne olduğu, ve yoğunluk, süre, sıklık gibi egzersiz reçetelenmesi ile ilgili başlıklar henüz netlik kazanmamıştır. Çalışmalarda KOAH’lı olgularda önerilen protokollerin dikkate alındığı, egzersiz eğitim sürelerinin 5 hafta-6 ay, haftada 2-5 seans şeklinde yapılandırıldığı görülmektedir. Uzun süreli programlarda ve daha sık seanslarla uygulandığında kazanımların daha fazla olduğu görülmüştür (10). Kapsamlı, multidisipliner, kişiye özel pulmoner rehabilitasyon programları interstisyel akciğer hastalıklarının yönetiminde standart yaklaşım olarak yer almalıdır. Hastalar pulmoner rehabilitasyon programlarına son dönem akciğer gelişmesi beklenmeden tanı ve medikal tedavi aşamasında yönlendirilmelidir. KAYNAKLAR 1. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidencebased Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-24. 2. Disease-specific approaches in pulmonary rehabilitation In; American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation’s (AACVPR’s) Guidelines for Pulmonary Rehabilitation Programs, 3rd ed 2004; 73-5. 3. Nici L, Donner C, Wouters E, et al. American Thoracic Society / European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1390-413. 4. Collard HR, Pantilat SZ. Dyspnea in interstitial lung disease. Curr Opin Support Palliat Care 2008; 2: 1751-4258. 5. Pulmonary Rehabilitation: Joint ACCP/AACVPR Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2007; 131: 4-42. 6. Hansen JE, Wasserman K. Pathophysiology of activity limitation in patients with interstitial lung disease. Chest 1996; 109: 1566-76. 7. Ferreira A, Garvey C, Connors GL, et al. Pulmonary rehabilitation in interstitial lung disease: Benefits and predictors of response. Chest 2009; 135: 442-7. 8. Spruit MA, Thomeer MJ, Gosselink T, et al. Skeletal muscle weakness in patients with sarcoidosis and its relationship with exercise intolerance and reduced health status. Thorax 2005; 60: 32-8. 9. Hansen JE, Wasserman K. Pathophysiology of activity limitation in patients with interstitial lung disease. Chest 1996; 109: 1566-76. 10. Holland AE, Hill C. Physical training for interstitial lung disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008; 4: CD006322. 11. Nishiyama O, Kondoh Y, Kimura T, et al. Effects of pulmonary rehabilitation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology 2008; 13: 394-9. 12. Naji NA, Connor MC, Donnelly SC. Effectiveness of pulmonary rehabilitation in restrictive lung disease. J Cardpulm Rehabil 2006; 26: 237-43. 74 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PULMONER REHABİLİTASYON 13. Varadi RG, Goldstein RS. Pulmonary rehabilitation for restrictive pulmonary rehabilitation. Chest 2010; 137: 247-8. 14. Salhi B, Troosters T, Behaegel M, et al. Effects of Pulmonary Rehabilitation in patients with Resrictive Lung Disaease. Chest 2010; 137: 273-9. 15. Egan JJ. Follow-up and nonpharmacological management of the idiopathic pulmonary fibrosis patient. Eur Respir Rev 2011; 20: 114-7. SARKOİDOZ Prof. Dr. Özlem ÖZDEMİR KUMBASAR Sarkoidoz nedeni bilinmeyen, sistemik, granülomatöz bir hastalıktır. En sık akciğerleri etkilerse de pek çok organ tutulabilir. Sarkoidoz 1800’lerin sonlarında deri lezyonları ile tanımlanmış, daha sonra sistemik bir hastalık olduğu anlaşılmıştır (1). Epidemiyoloji Sarkoidoz tüm dünyada görülebilmektedir. Ancak görülme sıklığı ile ilgili veriler çok değişkendir. Yıllık insidansı 100000’de 0.1-81; prevalansı 100000’de 0.1640 arasında değişen oranlarda bildirilmiştir. Ülkemizde yapılan epidemiyolojik çalışmada sarkoidozun yıllık insidansı 100000’de 4 olarak hesaplanmıştır (2). Sarkoidoz insidansının en yüksek olduğu toplumlar İskandinav ülkeleri ve A.B.D.’deki siyahlardır (3). Yapılan çalışmalarda en sık başlangıç yaşı 20-40 yaşlar arası olarak saptanmıştır, kadınlarda 50 yaş üzerinde ikinci bir sık görülme dönemi olduğunu bildiren çalışmalar vardır. Amerika Birleşik Devletleri'nde 10 merkezin katılımı ile yürütülen ve 2 yıl boyunca yeni tanı alan olguların kaydedildiği ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) çalışmasında olguların 35-45 yaşlar arasında yoğunlaştığı, katılan hastaların yaklaşık 1/3’ünün ise 50 yaş üzerinde olduğu bildirilmiştir (4). Ülkemiz verilerinin değerlendirildiği epidemiyolojik çalışmada erkeklerin yaş ortalaması 38±12; kadınların yaş ortalaması ise 48±13 bulunmuştur. Bazı serilerde genç yaş grubunda kadın erkek oranı eşit olarak bildirilmiş olsa da, ülkemiz verilerine göre kadın/erkek oranı 2.08’dir. Olguların %75’i sigara içmeyen bireylerdir (2). ACCESS çalışmasında akciğer %95, deri (eritema nodosum dışı) %15.9, lenf nodu 15.2, göz %11.8 oranında tutulmuştur (4). Ülkemiz verilerine göre sarkoidozlu olgularda akciğer dışı tutulum %40.6 oranında saptanmıştır; en sık tutulumlar eritema nodosum, periferik lenfadenopati ve artrittir (5). Sarkoidozun ortaya çıkış şekli ırk, yaş ve cinsiyet gibi özelliklere göre değişmektedir. Siyahlarda genellikle daha ağır ve kronik tablolar görülmektedir. Belli 75 76 SARKOİDOZ topluluklarda akciğer dışı sarkoidoz formları daha sıktır; örneğin A.B.D.’deki siyahlarda kronik üveit, Porto Riko'lularda lupus pernio, Avrupalılarda eritema nodosum daha sık görülür. Siyahlarda ve Japon'larda sarkoidoza bağlı eritema nodosum nadirdir. Japon'larda kalp ve göz tutulumu daha sıktır ve Japonya’da sarkoidozlu hastalarda en sık ölüm nedeni myokardiyal tutulumdur. Diğer toplumlarda ise en önemli mortalite nedeni solunum yetmezliğidir (1,6). ACCESS çalışmasında kadınlarda eritema nodosum, göz ve nörolojik tutulum erkeklere göre daha fazla iken, erkeklerde hiperkalsemi daha sık bulunmuştur. Siyahlarda eritema nodosum dışı deri lezyonu, göz, karaciğer, kemik iliği ve toraks dışı lenfadenopati diğer gruplara göre daha sıktır (4). Etyoloji Sarkoidoz gelişimi için hem genetik yatkınlık hem de çevresel tetikleyici etkenin gerektiği kabul edilmektedir, ancak sorumlu çevresel etken(ler) henüz kanıtlanamamıştır (3). Sarkoidozda ailesel yatkınlık uzun yıllardır bilinmektedir (6). ACCESS çalışmasında sarkoidozlu olguların birinci derece yakınlarında, kontrol grubunun yakınlarına göre sarkoidoz riskinin 5 kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir (7). Genetik çalışmalarda belirli genlerin gerek sarkoidoza yatkınlığı gerekse sarkoidozun klinik fenotipini etkilediği gösterilmiştir (8). Sarkoidozla ilgili genetik çalışmalar içinde ‘Human Leucocyte Antigen’ler (HLA) önemli bir yer tutmaktadır; çünkü sarkoidoz HLA ilişkisini araştıran çalışmalar 30-35 yıl önce başlamıştır. Bu konudaki ilk veri HLA class I antijeni HLA-B8 ile akut sarkoidoz ilişkisidir. Daha sonraki çalışmalarda HLA class I ve class II antijenler ile sarkoidoz ilişkisi araştırılmıştır (9). HLA genleri sarkoidozun fenotipik özellikleri ve prognozu ile de ilişkilidir. HLA-DRB1*03 varlığı Löfgren sendromu ve spontan düzelme ile ilişkili bulunmuştur (10). Ülkemizde de sarkoidoz HLA ilişkisini araştıran çalışmalar yapılmıştır. 1977 yılında yayımlanan küçük bir çalışmada hastalarda HLA-A9 ve HLA-B5 sıklığı kontrollere göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (11). Daha yeni bir çalışmada hastalarda HLA-A9, HLA-B5, HLA-B8 anlamlı olarak yüksek; HLA-A24, HLA-A26 ve HLA-A62 anlamlı olarak düşük bulunmuş; ancak Bonferoni düzeltmesinden sonra istatistiksel anlamlılığın kaybolduğu görülmüştür (12). Sarkoidoz patogenezinin temel özellikleri göz önüne alınarak sarkoidoz etyolojisinde sorumlu olabilecek aday genler belirlenmiştir ve bunlarla ilgili çalışmalar yapılmıştır. HLA dışı pek çok aday gen araştırılmıştır (angiotensin dönüştürücü enzim, CC kemokin reseptör 2, CC kemokin reseptör 5, klara hücresi 10kD protein, kompleman reseptör 1, kistik fibrozis transmembran regülatör, IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-18, toll like reseptör 4, TGF, vitamin D reseptör genleri… gibi). Araştırılan genlerin bir kısmının sarkoidoz riskini artırdığı görülürken bazılarının SARKOİDOZ 77 etkisi gösterilememiştir. Bazı mutasyonlar kronik hastalıkla, bazıları progresyonla ilişkili bulunmuştur. Bazı genlerin hastalıkla ilişkisi ırklara göre değişiklik göstermiştir. İmmünregülatör bir gen olduğu varsayılan butyrophilin-like 2 (BTNL-2) ile Alman ailelerinde yapılan çalışmada BTNL-2’nin bir varyantı sarkoidozla ilişkili bulunurken, Amerikalı siyahlarda etkisi olmadığı görülmüştür (9,13). Sarkoidoz gelişimi için genetik yatkınlığın yanı sıra bir ya da daha fazla dış etkenle karşılaşmanın gerekli olduğu kabul edilmektedir. Hastalığı tetikleyen etkenin etnik köken, bireysel genetik temeller, coğrafi özellikler gibi faktörlerle değişebileceği de düşünülmektedir. Dış etken olarak pek çok infeksiyon etkeni araştırılmıştır. İnfeksiyon etkenleri içinde en çok çalışılan ve tartışılanlar mikobakteriler ve Propionibacterium acnes’tir (13). Japon araştırıcıların çalışmalarında sarkoidli dokularda P. acnes saptanmıştır. Hayvan deneylerinde de P. acnes’in granülomatöz hastalıklarda granülom oluşumunda önemli bir kemokinin ekspresyonunu artırabildiği ve granülom oluşumunu başlatabildiği gösterilmiştir (14). Ancak daha yeni bir çalışmada P. acnes’in periferik akciğer dokusu ve mediastinal lenf nodlarında normal olarak bulunduğu, sarkoidli lenf nodlarında saptanan suşların sarkoidoz için özgül olmadığı bildirilmiştir (15). Sarkoidoz etyolojisinde en uzun süredir tartışılan infeksiyon ajanı mikobakterilerdir. Sarkoidli dokularda mikobakteriyel DNA ve RNA araştıran çalışmalar yapılmıştır. Sarkoidozda mikobakterilerin rolünü araştıran 31 çalışmanın değerlendirildiği bir meta-analizde sarkoidozlu hastaların yaklaşık %30’unda lezyonlarda mikobakteriyel nükleik asitler bulunduğu ve sarkoidli olgularda mikobakteri saptama oranının kontrol grubuna göre anlamlı oranda (OR:9.67) yüksek olduğu görülmüştür. Sarkoidozla mikobakteriler (hem tüberküloz hem de tüberküloz dışı mikobakteriler) arasında bir ilişki olabileceği, buradaki mikobakterilerin kültüre edilebilen etkenlerden farklı olabileceği, düşük patojenik potansiyelleri olsa da tip IV immün yanıtı başlatabilecek özellikler taşıyabileceği öne sürülmüştür. Ayrıca mikobakteri pozitif olguların daha sık kronik seyir gösterdiği, klasik immünsüpresif tedaviye diğerleri kadar iyi yanıt vermediği belirtilmiştir (16). Sarkoidli dokularda mikobakteriyel katalaz-peroksidaz (mKatG) proteni varlığı ve buna karşı hümoral immünite geliştiği gösterilmiş; daha sonraki çalışmalarda da mKatG’ye karşı periferik kan lenfositlerinde, bronkoalveoler lavaj (BAL) lenfositlerinde T hücre cevabı saptanmıştır (13). T hücre cevabı mKatG proteini dışında mikolil transferaz antijen 85A, mikobakteriyel süperoksid dismutaz için de gösterilmiştir. Sarkoidozlu bireylerin, PPD (-) sağlıklı kontrollerin ve latent tüberküloz infeksiyonlu bireylerin mikobakteriyel 85A antijenini (Ag85A) tanıyıp tanımadıklarının araştırıldığı çalışmada sarkoidozlu 25 olgunun 15’inde, PPD (-) 22 olgunun 2’sinde, PPD (+) 16 olgunun 14’ünde Ag85A’ya karşı reaktivite gözlenmiştir (17). 78 SARKOİDOZ Sarkoidoz etyolojisinde çevresel maruziyetlerin etkisi ve meslek ile sarkoidoz ilişkisi de araştırılmıştır. Bugüne kadar çeşitli meslek grupları sarkoidoz açısından riskli olarak kabul edilmiştir; bu tür meslek grupları arasında tarımla uğraşanlar, itfaiyeciler, sağlık çalışanları…vb. sayılabilir. ACCESS çalışmasında çevre ve meslek ile çok net bir ilişki gösterilememiştir. Bu çalışmada tarımla uğraşmak, insektisid, pestisid maruziyeti sarkoidozla ilişkili; ancak sağlık çalışanı olmak, odun tozu, çam poleni, metal, talk, silika maruziyeti sarkoidozla ilişkisiz bulunmuştur. Çalışmada itfaiyecilerle ilgili kesin sonuç verilemezken, sigara içimi ve hayvan tozlarının sarkoidoz gelişme olasılığını azalttığına ilişkin veriler elde edilmiştir (2,14). Bir başka çalışmada fotokopi çekiminin sarkoidoz riskini artırdığı bildirilmiştir (18). Türkiye çalışmasında olguların yarısının ev hanımı olduğu bulunmuş ve hastalıkla ilişkilendirilecek bir mesleksel etkilenme saptanmamıştır (2). 11 Eylül 2001’de A.B.D.’de Dünya Ticaret Merkezine yapılan saldırıdan sonra itfaiyeciler ve diğer kurtarma ekiplerinde çalışanlar arasında sarkoidoz veya sarkoid benzeri granülomatöz akciğer hastalığı insidansının önceki yıllara göre anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir; bu grupta önceki yıllarda 100000’de 15 olan insidans, saldırı sonrası 4 yıllık sürede 100000’de 22’ye yükselmiştir (19). Bağışıklık sistemi üzerine etkisi olan tedaviler sırasında veya sonrasında sarkoidoz gelişebilmektedir. HIV + hastalarda HAART (highly active antiretroviral therapy) ile sarkoidoz geliştiğini bildiren çok sayıda yayın vardır. HAART ile ‘immün restorasyon sendromu’ adlı bir tablo gelişebilmektedir, bu bağlamda Th-1 immün yanıtın artışı sarkoidoz gelişimine yol açabilir (14). Th-1 yanıtı destekleyen interferon tedavisi sırasında veya sonrasında da sarkoidoz gelişimi bildirilmiştir (14,20). TNF antagonistlerinin sarkoidoz tedavisindeki yeri araştırılmış ve bazı kronik, tedaviye dirençli olgularda bu ajanların kullanımı gündeme gelmiştir. Ancak bu tedavilerle sarkoidoz geliştiğini bildiren olgu sunuları da vardır. Romatoid artrit tedavisi için etanercept verilen olgularda sarkoidoz gelişimi bildirilmiştir (21). Seronegatif artritli bir olguda infliximab tedavisi sırasında, ankilozan spondilitli bir hastada tedavi kesildikten sonra sarkoidoz tablosunun ortaya çıktığı gözlenmiştir (22,23). TNF antagonistlerinin kullanımıyla sarkoidoz geliştiğini bildiren olgu sunumları giderek artmaktadır. Etanercept, infliximab ve adalimumabın üçüyle de sarkoidoz gelişimini bildirilmiş olması bu paradoksal yan etkinin yeni bir “sınıf etkisi” olduğunu düşündürmüştür (24). Ülkemizden bir makalede spesifik immünoterapi yapılan 3 olguda sarkoidoz gelişimi bildirilmiş ve bunun bir tesadüf veya immünoterapi tarafından tetiklenen subklinik sarkoidoz olabileceği tartışılmıştır (25). Patogenez Son yıllarda büyük gelişmeler olmasına karşın sarkoidoz immünopatogenezi hala tam anlaşılamamıştır. Temel olay granülom gelişimidir. Sarkoidoz için yatkınlığı SARKOİDOZ 79 olan birey sorumlu antijen(ler) ile karşılaşınca, antijen-sunan hücreler (antigenpresenting cells-APCs), özellikle makrofaj ve dendritik hücreler antijeni fagosite eder. APC’ler antijeni hazırlar ve HLA classII molekülleri aracılığı ile başlıca CD4+ grupta olan T hücrelerine sunar. T hücreler Th 1 fenotipine polarize olur, ardından sarkoid granülomu oluşumuna yol açan hücresel toplanma, çoğalma ve farklılaşma süreci gelişir. Bu süreçte özellikle Th1 tipte çeşitli sitokin ve kemokinler hücreleri yönlendirir, bunlar arasında interferon gama (IFN-γ), interlokin-12 (IL-12), tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) önemlidir. Sarkoid granülomu merkezde mononükleer fagositlerin, epiteloid ve multinükleer hücrelerin yerleştiği, çevresini başlıca CD4+ T lenfositlerden, nadir CD8+ T lenfosit ve B lenfositlerden oluşan lenfosit grubununun sardığı sıkı bir yapı olarak ortaya çıkar. Granülom oluşumunun basamakları: 1) immün hücrelerin hastalık bölgesinde toplanması, 2) yerel antijen sunan hücreler tarafından T hücrelerin tetiklenmesi, 3) sitokinlerin salınımı olarak özetlenebilir (13,26,27). Sarkoidozda sınırlı T hücre reseptörü (TCR) Vα veya Vβ kullanımı sürecin antijen uyarısı ile geliştiğini kanıtlamaktadır (3,6,8). Kalıcı granülomatöz inflamasyon oluşumunda, inflamasyon sürecinin süresini sınırlayan immün regülatör mekanizmaların yetersizliğinin de katkısı olabilir. Sarkoid granülomlarında serum amiloid A proteininin depolandığı gösterilmiştir. Amiloid proteini immün yanıtları ortaya çıkarma ve sitokin salınımını tetikleme yeteneğine sahiptir. Granülomatöz süreçte amiloidin bulunması, sarkoidozdan sorumlu etyolojik ajanın immün mekanizmalarla temizlenmesini azaltıyor olabilir (13). Bu konuda regülatör T lenfositlerin (T-reg) rolü de tartışılmaktadır ancak kesin etkisi ortaya konamamıştır (28). T-reg hücreler hücresel immün yanıtın baskılanması için gereklidir. Sarkoidozda aktif hastalık sırasında perifer kanda, BAL ve granülomlarda artmış bulunmuştur; ancak bu hücrelerin fonksiyonel olarak defektif olduğuna dair veriler vardır (13). Doğal öldürücü T hücreler (NKT hücreler) CD4 aracılıklı immün yanıtı sınırlar; Löfgren dışındaki sarkoidozlu olgularda BAL ve kanda NKT hücrelerin normallere göre anlamlı olarak azaldığı gösterilmiştir (8,13). Olguların %60’ından fazlasında hastalık kendini sınırlar ve granülomlarda spontan rezolüsyon olurken, bir grup hastada masif granülom oluşumu söz konusudur, bir kısmında tedavi ile bile yanıt alınamayabilir. Kontrolsüz granülom oluşumu fibrozis ile sonuçlanabilir. Bu farklı seyirde etkili faktörler, remisyonda apoptozun ve TNFα, Fas/FasL sisteminin rolü hala tam aydınlanamamış konulardır (27). Bir çalışmada sarkoidozlu hastalardan alınan BAL lenfositlerinin apopitozise dirençli olduğu ve antiFas monoklonal antikorları ile apopitoz olmadığı bildirilmiştir (29). Sarkoid granülomlarında spontan remisyonu sağlayan mekanizmalar bilinmemektedir; apoptozisin rol oynayabileceği düşünülmektedir. Sarkoidozlu hastalarda spontan remisyonda Fas (CD95) ile ilişkili apoptozun rolünün tartışıldığı bir çalışmada BAL lenfositlerinde CD95 ekspresyonuna bakılmış ve spontan 80 SARKOİDOZ remisyona giden olgularda değil, kronik seyreden olgularda CD95 ekspresyonu yüksek bulunmuştur. Sonuç olarak spontan remisyonda başka bir mekanizmanın rolü olabileceği, kronik olgularda apoptozisi indüklemek için CD95 ekspresyonunun yükseldiği, ancak apotozise direnç nedeniyle remisyonun gelişmediği iddiası ortaya atılmıştır (30). Patoloji Sarkoidozun tipik histopatolojik lezyonu kazeifikasyon nekrozu içermeyen, sıkı yapılı epiteloid hücre granülomlarıdır. Granülomlar epiteloid hücreler, dev hücreler ve lenfositler içerir. Dev hücreler asteroit cisimcikler ve Schaumann cisimcikleri gibi sitoplazmik inklüzyonlar içerebilir. Bazen granülomlarda fokal koagülasyon nekrozu bulunabilir. Sarkoid granülomlarında periferden başlayıp merkeze ilerleyen tam fibrozis ve/veya hyalinizasyonla sonuçlanan fibrotik değişiklikler gelişebilir. Granülomlar kaybolabilir veya fibrozise ilerleyebilir (1). Klinik Sarkoidoz hiçbir yakınması olmayan bir hastada rastlantıyla çekilen akciğer grafisinde saptanabileceği gibi, konstitüsyonel belirtiler veya tutulan organ sistemine ait belirtilerle de ortaya çıkabilir (1,3). Sarkoidozlu hastaların üçte biri ateş, halsizlik, çabuk yorulma, kilo kaybı gibi özgül olmayan konstitüsyonel belirtilerle başvurur. Ateş genellikle çok yükselmez ama bazen 39-40°C olabilir. Ateş infeksiyon hastalıklarındaki kadar sık olmasa da, sarkoidoz sebebi bilinmeyen ateşin önemli nedenlerindendir. Sarkoidozun erken dönemlerinde ateş olabilir, ama 6 haftadan daha uzun süren ateş sarkoidozlu olguların %5’inden daha azında görülür. Kilo kaybı genellikle son 2-3 ay içinde 2-6 kg civarındadır. Halsizlik sık görülür. Akut sarkoidozda ve kronik fibrozisli hastalarda yorgunluk sıktır. Halsizlik, yorgunluğun sarkoidozda görülme sıklığı tam bilinmemektedir. Bazen hastanın günlük işlerini yapmasını engelleyecek kadar ciddi boyutlarda olabilir. Seyrek olarak gece terlemesi bulunabilir (1,3,31). Akciğer sarkoidozu Sarkoidozda en sık tutulan organ akciğerlerdir. ACCESS çalışmasında olguların %95’inde akciğer tutulumu saptanmıştır. Akciğer sarkoidozu olan olgular semptomsuz olup başka nedenle çekilen akciğer grafisi ile tanı alabileceği gibi, efor dispnesi, öksürük, halsizlik gibi yakınmalarla da başvurabilir. Göğüs ağrısı da sık rastlanan bir yakınmadır; nedeni çok net anlaşılamamış olsa da medistinal büyümüş lenf nodları ile ilgili olduğu düşünülmektedir (1,4,28). Akciğer sarkoidozunda fizik inceleme bulguları pek belirgin değildir. Radyolojik infiltratlar yaygın bile olsa olguların %20’sinden daha azında ral duyulur; çomak parmak nadirdir. İlerlemiş hastalıkta kor pulmonale gelişebilir (32). SARKOİDOZ 81 Sarkoidozda akciğer radyografisine göre radyolojik evreleme yapılmaktadır: Evre 0: Normal akciğer grafisi Evre 1: Bilateral hiler lenfadenopati (Resim 1) Evre 2: Bilateral hiler adenopati ve parankimal infiltratlar (Resim 2) Evre 3: Sadece parankimal infiltratlar Evre 4: Fibrozis (Resim 3) Resim 1. Evre 1 sarkoidozlu bir olguya ait PA akciğer grafisi Olguların büyük çoğunluğunun radyolojisi evre 1 veya 2 ile uyumludur. ACCESS çalışmasında olguların sadece %15’inde evre 3 veya 4 radyoloji izlenmiştir (1,4,31). Bilateral hiler lenfadenopatiye sık olarak sağ paratrakeal lenfadenopati eşlik eder. Parankimal infiltratlar yamalı veya diffüz olabilir, en sık üst ve orta zonlar tutulur. Genellikle retikülonodüler interstisyel infiltratlar görülür. Fibrozis geliştiğinde hacim kaybı, hiluslarda çekilme, kaba lineer bantlar izlenir. Resim 2. Evre 2 sarkoidoz İlerlemiş fibrokistik sarkoidozda büyük büller, kistik alanlar, bronşektazi, miçetoma bulunabilir (31). İnterstisyel infiltratların yanı sıra tek veya multiple nodüler veya kitle benzeri infiltrasyonlar görülebilir; nodüler sarkoidozun daha çok gençlerde bulunduğu ve prognozunun iyi olduğu bildirilmiştir (33). Bilgisayarlı tomografide (BT) lezyonlar direkt grafiye göre daha ayrıntılı görülür. Bilgisayarlı tomografide sol paratrakeal, paraaortik ve subkarinal lenfadenopatiler de saptanabilir, ama bunlar genellikle direkt grafide görülmez (Resim 4). En sık görülen bulgu perilenfatik dağılım gösteren, sınırları düzensiz 1-5 mm’lik küçük nodüllerdir. Nodüller daha çok üst ve orta zonlarda yerleşir, simetriktir. 82 SARKOİDOZ Resim 3. Evre 4 sarkoidozlu bir olgunun PA akciğer grafisi Atipik olarak daha çok alt zon yerleşimli veya asimetrik dağılım gösteren nodüller de izlenebilir. Granülomların birleşmesiyle hava bronkogramı içeren veya içermeyen nodül, kitle benzeri görünümler olabilir (Resim 5). Çok sayıda nodülün birleşmesi ile oluşan ve galaksi görüntüsü izlenimi yaratan lezyonlara “sarkoid galaksisi” adı verilmektedir. BT’nin lezyonları gösterme konusunda direkt grafiden daha üstün olmasına karşın her olguda BT çekilmesine gerek yoktur (3,31,34). Sarkoidozlu olgularda hava yolu tutulumu, bronşiyal kalınlaşma olabilir. Bronş mukozasında nodüler kabarıklıklar izlenebilir, bazen kitle lezyonu görünümü olabilir (35) (Resim 6). Sarkoidozlu hastaların %20 -30’unda daha fazlasında ilk tanı döneminde solunum fonksiyon testlerinde restriktif defekt saptanır. Pek çok çalışmada obstrüktif tipte solunum fonksiyon bozukluğu da bildirilmiştir. ACCESS çalışmasında hastaların %14’ünde FEV1/ FVC oranı %70’in altında buResim 4. Evre 1 sarkoidozlu bir olgunun toraks BT'si lunmuştur. Solunum fonksiyon mediyasten penceresi testleri radyoloji ve semptomlar çok uyumlu olmasa da hastaların takibinde çok önemlidir (3,4). Sarkoidozda egzersiz kapasitesi düşer, hastalarda 6 dakika yürüme mesafesinin azaldığı gözlenmiştir. Sarkoidozlu olguların değerlendirilmesinde egzersiz testleri henüz rutin uygulamaya girmemiştir (3). Akciğer sarkoidozunda mortalite radyolojik evre 4 fibrokistik hastalıkta solunum sorunlarına bağlı olarak gelişir. Evre 4 hastalıkta yaşam süresi normal topluma SARKOİDOZ 83 göre belirgin olarak azalmıştır; en önemli mortalite nedenleri akut ve kronik solunum yetmezliği, pulmoner hipertansiyon, aspergillomaya bağlı hemoptizi olarak sayılabilir (36,37). Sarkoidozda pulmoner hipertansiyon gelişebilmektedir. Akciğer parankiminde fibrozis ve pulmoner damarlarda hasarlanma, pulmoner damar yatağında kısıtlanmaya yol açabilir. Ancak Resim 5. Evre 2 sarkoidozlu bir olgunun BT kesiti-galaksi küçük bir grupta da olsa parangörünümü kim tutulumu olmadan (radyolojik evre 0 ve 1) pulmoner hipertansiyon gelişebilmektedir. Pulmoner damarların granülomlarla tutulumu- granülomatöz vaskülit, lenfadenopatiler yüzünden pulmoner damarlara dıştan bası, pulmoner venookluzif hastalık, hipoksik vazokonstiksiyon, kardiyak faktörler sarkoidozda pulmoner hipertansiyon gelişimini açıklamak için ileri sürülen mekanizmalarResim 6. Sarkoidozun endobronşiyal tutulumuna bağlı dır. Pulmoner hipertansiyonun kitle görünümü beş gruba ayrıldığı sınıflamada sarkoidoz beşinci (çeşitli) grupta yer almaktadır. Sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyonun gerçek prevalansı bilinmemektedir. Pulmoner hipertansiyonlu sarkoidoz hastalarının çoğu ağır akciğer sarkoidozlu kronik olgulardır. Sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyonda uygun tedavi yaklaşımı net olarak bilinmemektedir. Sistemik antiinflamatuar tedavi, pulmoner vazodilatörler, antikoagülanlar, oksijen desteği tartışılmaktadır (38-40). Sarkoidozda plevra tutulumu nadirdir. Plevra sıvısı, pnömotoraks, plevra kalınlaşması ve nodülleri, hidropnömoraks, şilotoraks gelişebilir. Klinik olarak anlamlı plevra tutulumu hastaların %2-4’ünde görülmektedir. BT nin yaygın kullanımı ile klinik olarak belirti vermeyen plevra tutulumları fark edilmeye başlanmıştır. Plevra sıvısı sıklığı %0-5 arasında bildirilmektedir, genellikle önemli bir belirtiye yol açmamaktadır. Sarkoidoza bağlı plevra sıvısı çok nadir olduğu için sarkoidozlu bir 84 SARKOİDOZ olguda plevra sıvısı saptandığında öncelikle diğer plevra patolojilerini düşünmek gerekir. Sarkoidoza bağlı plevra sıvısı tanısı plevra biyopsisinde kazeifikasyon nekrozu içermeyen granülom gösterilmesi ve granülom yapan diğer nedenlerin dışlanması ile konur. Sarkoidozlu olgularda subplevral granülomun nekrozu veya bül rüptürü ile nadir de olsa pnömotoraks gelişebilir (3,31). Lenfatik sistem tutulumu Sarkoidoz sistemik bir hastalık olduğu için hastalar solunum sistemi dışındaki sorunlarla da başvurabilir. Olguların %10’dan fazlasında periferde palpe edilebilen lenfadenopati bulunur. En sık boyun, aksiller, epitroklear ve inguinal lenf bezleri tutulur. Lenfadonapatiler ağrısız ve hareketlidir, ülsere olmaz. Dalak tutulup büyüyebilir, bu durum genellikle belirti vermez, bazen sol üst kadran ağrısı olabilir. Bazen dalak sarkoidozuna bağlı hematolojik sorunlar bulunabilir (1,41). Deri sarkoidozu Sarkoidoza bağlı deri tutulumu sıktır. Deri lezyonlarının sıklığı siyahlarda ve kadınlarda daha fazladır. Deri tutulumu biyopside granülomların saptandığı özgül lezyonlar veya biyopside granülomatöz inflamasyonun bulunmadığı özgül olmayan lezyonlar şeklinde olabilir. Özgül olmayan lezyonlar daha çok akut başlangıçlı hastalıkta bulunur, özgül lezyonlar ise genellikle kronik hastalığa eşlik eder. Eritema nodosum en sık görülen, kolaylıkla tanınan özgül olmayan lezyondur; eritema nodosumdan alınan biyopside granülomlar izlenmeyeceği için biyopsi ile örneklenmesi sarkoidoz tanısını koydurmaz. Eritema nodosum genellikle bacak ön yüzlerinde yerleşen ağrılı, kırmızı kabarıklıklardır; komşu eklemlerde sıklıkla şişlik olur (1,41,42). Sarkoidozlu olguların bir kısmı eritema nodosum, ateş, artralji ve akciğer filminde bilateral hiler adenopati (parankimal infiltratlar da bulunabilir) ile başvurur. Löfgren sendromu olarak adlandırılan bu tablo kuvvetle sarkoidozu düşündürür, eğer başka bir hastalık kuşkusu yoksa bu tablo varlığında doku tanısı olamadan sarkoidoz tanısı konabilir. Bu grup hastaların prognozu genellikle iyidir (Resim 7). Eritema nodosum sıklıkla 3 hafta içinde düzelir (41,42). HLADRB1*03 ile Löfgren arasında bir ilişki olduğu bilinmektedir. HLA-DRB1*03 pozitifliğinin Resim 7. Löfgren sendromlu 24 yaşında kadın hasta; Löfgrenli hastalarda prognozla sağda nodüler konsolidasyon alanı izleniyor. Hastanın tada ilişkili olduğu gösterilmiştir. kibinde spontan remisyon izlendi SARKOİDOZ 85 DRB1*03 pozitif hastaların hemen tümü 2 yıl içinde tam düzelirken negatif hastaların %49’unun iyileşmediği bildirilmiştir (10). Sarkoidoz deri tutulumunun özgül lezyonları olarak plaklar, makülopapüler döküntüler, deri altı nodüller, eski skarların belirginleşmesi, hipo veya hiperpigmente alanlar, alopesi sayılabilir. Bu tür deri lezyonlarından alınan örneklerde sarkoidozla uyumlu granülomların görülmesi tanıya yardımcıdır (42). Sarkoidozda kolaylıkla tanınan önemli bir diğer deri tutulumu Resim 8. Evre 4 akciğer lezyonları ve lupus perniosu olan lupus perniodur. Sıklıkla kro40 yaşında kadın hastanın kemik kisti görülmektedir nik sarkoidoz işaretidir, kemik kistleri ve pulmoner fibrozisine eşlik eder. Burun, yanaklar, dudak veya kulakta renk değişikliği ve sert plaklar oluşumu ile seyreder, parmaklarda da lezyonlar bulunabilir (Resim 8). Üst solunum yolu tutulumu da bulunabilir, burun tutulumunda alttaki kemik ve kıkırdakta erozyon gelişebilir (41,42). Göz tutulumu Göz tutulumunun sıklığı %10-80 arasında değişen oranlarda bildirilmektedir; sarkoidozlu her hastanın rutin göz konsültasyonuna gönderilmesi gereklidir. Gözün her tabakası tutulabilirse de en sık üveit görülür. Kronik üveit glokom, katarakt ve körlüğe kadar gidebilir. Sarkoidozda ayrıca konjonktival foliküller, retinal vaskülit, lakrimal bezde büyüme, dakriyosistit, keratokonjonktivitis sikka görülebilir (41). Ülkemizden yapılan bir çalışmada sarkoidozlu olgu grubunda göz tutulumu sıklığı %12.9 saptanmıştır. Literatürde göz tutulumu kadınlarda daha sık olarak bildirilirken bu çalışmada erkeklerde daha sık olduğu gözlenmiştir. Çalışmada en sık tutulum şekli anterior ve posterior segmentin birlikte tutulumudur (43). Romatolojik Tutulum Sarkoidozlu hastalarda kemik, kas, eklem tutulumu olabilir. Semptomatik kas tutulumu nadir görülür. Sarkoidoza bağlı akut myozit, nodüler myopati veya kronik myopati gelişebilir. Myopatide yardımcı görüntüleme yöntemleri MRG ve PET’tir (44). Sarkoidoza bağlı kemik lezyonlarının sıklığı %3-13 arasındadır, en 86 SARKOİDOZ sık el ve ayak kemikleri tutulur. Kemikte litik lezyonlar (kemik kistleri), retiküler görünüm, destrüktif değişiklikler oluşabilir. Kemik kistleri kronik hastalığı, özellikle lupus perniyosu olan kadın hastalarda, siyahlarda daha sık görülür. Eklem tutulumu akut eklem şişliği ve ağrısı şeklinde veya kronik artralji şeklinde olabilir, deformasyon yapan artrit nadirdir. Akut sarkoid artriti sıklıkla Löfgren sendromuna eşlik eder, iyi prognozludur (1,41,44). Sarkoidozla birlikte sakroileit, psöriatik artrit, periartrit, kostokondrit de bildirilmiştir (44). Sarkoidozla vaskülit, SLE, Sjögren sendromu birlikteliği de bildirilmiştir (44). Karaciğer ve Gastrointestinal Sistem Tutulumu Karaciğer biyopsilerinde sık olarak granülom saptanabilir; ama hastaların çoğunun yakınması yoktur. Sarkoidozlu olguların %10’unda karaciğer enzimleri yüksek çıkabilir. Karaciğer sarkoidozunun sıklıkla sessiz olmasına rağmen nadiren karaciğer tutulumuna bağlı kaşıntı, sarılık, karaciğer yetmezliği ve portal hipertansiyon gelişebilir. Karaciğer yetmezliği, hepatopulmoner sendrom, varis kanamalarıyla seyreden portal hipertansiyon olguların %1’den azında görülür (1,28). Gastrointestinal sistem tutulumu çok nadirdir, olguların %10’dan azında gastrik sarkoidoz bulunabilir. Gastrointestinal tutulum genellikle klinik belirti vermez (45). Kalp Tutulumu Sarkoidozda kalp, hem akciğer tutulumundan dolayı hem de doğrudan hastalık tutulumu ile etkilenebilir. Klinik olarak saptanan kalp tutulumu %5 civarındadır; ancak otopsi serilerinde daha yüksek oranlar bildirilmektedir. Kardiyak sarkoidoz nadir ama yaşamı tehdit edebilen tutulum formlarındandır. Kardiyak sarkoidozlu olgularda tanı akla gelmemişse ani ölümler olabilir. Kalp tutulumu sarkoidozun seyri boyunca herhangi bir dönemde, diğer organ tutulumlarından önce, diğerleriyle eş zamanlı veya diğer tutulumlardan sonra ortaya çıkabilir. Sarkoid granülomları kalbin her tabakasını tutabilir, en sık myokard etkilenir. Klinik tablo granülomların lokalizasyonu ve yaygınlığı ile ilişkilidir. Başlıca klinik bulgular myokard ve ileti sisteminin infiltrasyonu ile ortaya çıkar. Bu infiltrasyon ile benign aritmiler, ileti gecikmeleri, bloklar, kalp yetmezliği, hatta ani kardiyak ölüm olabilir. Tanı güçtür; tanı güçlükleri ve tanının gecikmesi prognozu olumsuz etkilemektedir. Kesin tanı yöntemi olan endomyokardiyal biyopsi hem güç bir yöntemdir hem de tanı değeri düşüktür. Bu nedenle kalp dışı bir organda granülomların gösterildiği bir olguda klinik belirti ve bulgular, EKG ve diğer invazif olmayan kardiyak görüntüleme yöntemleri ile kardiyak sarkoidoz tanısı konabilmektedir. Tanıda elektrokardiyografi, 24 saatlik holter monitörizasyonu, ekokardiyografi, talyumlu myokard perfüzyon sintigrafisi, galyum sintigrafisi, elektrofizyolojik çalışma yardımcı tetkiklerdir. Son yıllarda kardiyak magnetik rezonans görüntüleme (MRG) ve 18F-fluoro-2-deoxyglukoz pozitron emisyon tomografi (FDG-PET) kardiyak sarkoidoz tanısında en çok üzerinde durulan yöntemlerdir. Bu yöntemlerden PET daha duyarlı, MRG ise daha özgüldür (8,46-49). SARKOİDOZ 87 Nörosarkoidoz Klinik olarak saptanabilen sinir sistemi tutulumu %10’un altındadır, ancak otopsilerde %25’e kadar varan oranlarda sinir sistemi tutulumu bildirilmektedir. Nörosarkoidozun sık görülen formu kraniyal sinir tutulumudur; kraniyal sinirler içinde en sık faysal sinir tutulur, 2. sırada optik sinir etkilenir, trigeminal ve vestibulokohlear tutulum da bildirilmiştir. Ayrıca hipotalamik ve hipopitüiter lezyonlar, daha seyrek olarak yer işgal eden kitleler, periferik sinir tutulumları, lenfositik menenjit görülebilir. Klinik tabloda kraniyal sinir paralizisi, baş ağrısı, ataksi, bilişsel işlevlerde bozukluk, kuvvet kaybı ve konvülziyonlar bulunabilir. Nörosarkoidozlu hastaların %62-74’ünde nörolojik belirtiler hastalığın başlangıç belirtileridir; bu olgularda diğer sistemik belirtiler daha sonra ortaya çıkar. Klinik tablo akut, subakut veya kronik, sinsi olabilir. Tanıda BOS incelemeleri (lenfositoz, ACE düzeyi), kraniyal MR ve PET yardımcıdır (50). Yedinci kafa çiftinin paralizisi, uveo-parotid ateşe (Herfort sendromu-üveit, parotiste şişme, 7. sinir paralizisi) eşlik edebilir (51). Sarkoidozda “small-fiber nöropati” periferik ağrı ve otonom disfonksiyon ile seyreden, henüz mekanizması tam aydınlatılamamış bir tablodur (28). Hematolojik Sorunlar Çok ciddi olmayan anemi, lökopeni bulunabilir. Hematolojik bozukluklar splenomegali veya kemik iliği tutulumu ile ilgili olabilir. Lökomoid reaksiyon, eozinofili, trombositopeni nadirdir. Dalak büyümesi genellikle hafif ve semptomsuzdur; ama bazen çok büyüyüp bası belirtileri ve hiperseplenizme yol açabilir (1). Diğer Hiperkalsemi olguların %2-10’unda bulunur, hiperkalsiürü daha sıktır; hiperkalsemi ve hiperkalsiürinin saptanıp düzeltilmemesi böbrek taşları, nefrokalsinozis ve böbrek yetmezliğine neden olabilir. Bu nedenle sarkoidoz tanısı konan tüm hastalarda kan kalsiyumu ve 24 saatlik idrar kalsiyumu bakılmalıdır. Hiperkalsemi ile ilgili belirti ve bulgular kalsiyum düzeyine bağlıdır. Kalsiyum düzeyinin 14-15 mg/dL üzerine çıkması yaşamı tehdit eden aritmilere yol açabilir. Sarkoidozda kalsiyum metabolizması bozuklukları uzun süredir bilinen bir komplikasyondur, ancak son yıllarda vitamin D eksikliğinin sarkoidoz patogenezinde rolü olabileceği de tartışılmaktadır (52). Diyabetes insipitus, hipotroidi, hipertroidi, adrenal süpresyonu gibi endokrin bulgular çok nadirdir. Parotis bezlerinde şişme, ağrılı büyüme olabilir. Seyrek olarak böbrekler, üreme organları, meme dokusu tutulabilir (1,41). Sarkoidozda seyrek olarak ağız boşluğu, larenks, tonsiller, nazofarenks tutulumu görülebilir; ses kısıklığı, boğaz ağrısı, akut solunum yetmezliği ve obstrüktif uyku apnesi gelişebilir (53). 88 SARKOİDOZ Tanı Sarkoidoz tanısı için uyumlu klinik tablo varlığında, histolojik olarak kazeifikasyon nekrozu içermeyen granülomların gösterilmesi ve aynı tabloya yol açabilecek diğer nedenlerin dışlanması gerekir. Tanıda histopatoloji önemlidir ama her zaman gerekli olmadığı gibi yeterli de değildir. Tüberküloz ve mantar infeksiyonları başta olmak üzere pek çok infeksiyon etkeni, berilyum, diğer bazı metaller, yabancı cisim aspirasyonu, ilaç reaksiyonları granülom oluşturabilir; kanser veya lenfomalara reaksiyon olarak granülom gelişebilir (1,54). Sarkoidoz multisistem bir hastalık olduğu için, hem tanıyı koymada hem de olası diğer organ tutulumlarını belirlemede sistemik değerlendirme önemlidir. Tanı için klinik radyolojik ve histopatolojik değerlendirme gereklidir (55). Fazla organ tutulumunun saptanması ayırıcı tanı konusunda yardımcıdır. Örneğin sarkoidoz, lenfoma ve tüberkülozla karışabilir; ancak hastada üveit saptanırsa, üveit bu hastalıklarda çok nadir olduğu için sarkoidoz tanısına yardımcı bir bulgudur. Multiple skleroz sarkoidoz gibi optik nörit ve üveit yapabilir, nörosarkoidozla karışabilir, ama bu hastalarda mediastinal, hiler lenfadenopati bulunmaz (56). Sarkoidozun ilk değerlendirmesinde öykü ve fizik incelemeden sonra tüm hastalara akciğer grafisi, solunum fonksiyon testleri (spirometri, diffüzyon testi), tam kan, tam idrar tetkiki, tüm biyokimya (karaciğer, böbrek fonksiyonları, angiotensin converting enzyme-ACE düzeyi), 24 saatlik idrar kalsiyumu, EKG, PPD yaptırılmalı, tüm hastalar rutin göz konsültasyonuna gönderilmeli ve fiberoptik bronkoskopi, bronş mukoza ve transbronşiyal akciğer biyopsisi, BAL incelemesi planlanmalıdır. Göz muayenesi dışındaki konsültasyonlar ve ileri incelemeler hastanın öyküsü, fizik incelemesi veya basit tetkikleri diğer sistemlere ait tutulum düşündürdüğünde gündeme gelmelidir. Örneğin çarpıntı yakınması olan bir hastada 24 saatlik holter monitörizasyonu, ekokardiyografi yaptırılmalı, kardiyak tutulum açısından kuşku duyulursa talyum sintigrafisi, MR, PET planlanmalıdır (55). Sarkoidoz düşünülen hastada tutulum olan her organdan biyopsi yapılabilir. Bronkoskopi yapılarak bronkoalveoler lavaj, bronş mukoza biyopsisi, transbronşiyal iğne aspirasyonu, transbronşiyal biyopsi alınabilir. BAL’da yüksek CD+/ CD8 oranı tanıyı destekleyen bir ipucudur. BAL’da lenfosit oranının %15’in üzerinde olması %90 sensitifdir ama özgüllüğü düşüktür. BAL CD4/CD8 oranının >3.5 olmasının duyarlılığı %53, özgüllüğü %94’tür. Tanı güçlüğü çekilen olgularda mediastinoskopi ve açık akciğer biyopsisi seçenek olabilir (1,54-56). Endobronşiyal ultrasound rehberliğinde transbronşiyal iğne aspirasyonu yapılmasının sarkoidoz tanısında yararlı (hastaların %91.8’inde tanı konmuş) ve güvenli olduğu bildirilmiştir (55,57). Ülkemizde yapılan bir çalışmada dudak biyopsisinin tüberküloz ve sarkoidozu ayırmada yararlı olduğu saptanmıştır. Tüberkülozlu hastalarda dudak biyopsisi SARKOİDOZ 89 negatif çıkarken, sarkoidozlu hastaların yaklaşık yarısında granülom bulunduğu görülmüştür (58). Akciğer grafisi bulguları atipikse, hastalık düşünüldüğü halde akciğer grafisi normalse BT özellikle YRBT tanıda yardımcıdır. BT’de genellikle bronkovasküler ve subplevral dağılım gösteren nodüller, interlobüler septumda kalınlaşma, yapısal bozulma, konglemere kitleler izlenir; daha seyrek olarak bal peteği ile uyumlu değişiklikler, kist oluşumu ve bronşektazi, alveoler konsolidasyon izlenebilir (31,34). Sarkoidoz bazen akciğer grafisi ve BT’de tek ya da birden fazla nodül ya da kitle lezyonları ile seyreder. Bu olgularda malign hastalıkların dışlanması önemlidir, bronkoskopi ve transbronşiyal biyopsi tanıda değerlidir (33). Serum ACE düzeyinin yüksekliği tanıya yardımcıdır, sarkoidozda total granülom yükünü yansıtır. Duyarlılığı düşüktür, bu nedenle tanısal değildir; diğer granülomatöz hastalıklarda, diabetes mellitus ve hipertroidizmde yanlış pozitif olabilir. Tanıda yeri olmasa da aktivitenin izlenmesi için kullanılabilir (3). Sarkoidozda çok çeşitli aktivite belirteçleri araştırılmıştır. Bunlardan biri de “chitotriosiase”dır. “Chitotroisidase” sarkoidozlu hastaalrın serumlarında kontrollere göre yüksek bulunmuştur; aktif sarkoidozlu hastalarda daha yüksektir. “Chitotroisidase” profibrotik tip 2 (Th2) sitokinlerin salınımını artırabilir, hastalığın şiddeti ve prognozu tahmin etmede işe yarayabilir (8). Galyum sintigrafisi tanıya yardımcı tetkiklerdendir. Galyum sintigrafisinde panda (parotis ve lakrimal bez tutulumu) ve lambda bulgusu (bilateral hiler ve sağ paratrakeal tutulum), Löfgren sendromu, Heerfort sendromu varlığında doku tanısı olmaksızın sarkoidoz tanısı konabilir (13). PET sarkoidozda sistemik inflamatuar aktiviteyi yansıtır ve galyum sintigrafisinden daha duyarlıdır. FDG-PET diğer granülomatöz hastalıklarda, infeksiyonlarda ve tümörlerde de pozitif çıkar. L-3-18F-α-methyltyrosine PET kanserli olgularda pozitif çıkarken sarkoidozda negatiftir (55). Hastaların yaklaşık %85’inde PPD negatiftir. PPD’nin negatif bulunma sıklığı açısından tüberkülozun seyrek veya sık görüldüğü ülkeler açısından pek fark yoktur. Ayırıcı Tanı Sarkoidozun ayırıcı tanısında klinik radyolojik olarak benzer tabloların yanı sıra histopatolojik olarak granülom oluşturan süreçler de akla gelmelidir. Tüberküloz, lenfoma, berilyozis başta olmak üzere pnömokonyozlar, bağ doku hastalıkları ve vaskülitler, interstisyel pnömoniler, eozinofilik granülom, ilaç reaksiyonları, akciğer kanseri, lenfanjitis karsinomatoza, mantar infeksiyonları, bruselloz, atipik mikobakteri infeksiyonları, PCP, toksoplazmoz, Kikuchi hastalığı, kedi tırmığı hastalığı, primer biliyer siroz, şistozomiyazis, Chron hastalığı ve GLUS sendromu (önemi bilinmeyen granülomatöz lezyon) değişik sistem tutulumlarının ayırıcı tanısında düşünülmesi gereken tablolardır (28,31,54). 90 SARKOİDOZ Tedavi Sarkoidozda tedavi kararı hastanın semptomlarının şiddeti ve organ fonksiyonlarının bozulma derecesine göre verilir (59). Sarkoidoz tedavisinde kullanılan ajanlar çok etkin olsa da küratif bir tedavi sağlamamaktadır (6). Steroid tedavisi verilen hastalarda nüksler çok sık görülürken, tedavi almadan iyileşen olgularda nüks çok nadirdir (60). Sarkoidozlu olgular seyrine göre akut, kronik ve dirençli olgular şeklinde sınıflanmaktadır. Akut olgular aktif inflamasyonun 2-5 yıl içinde düzeldiği olgulardır. Tanıdan 5 yıl sonra devam eden olgular kronik olgu, yeterli sistemik tedaviye karşın kötüleşen kronik hastalar da dirençli olgu olarak kabul edilmektedir. Tedavi kararı ve planında olguların akut mu kronik mi olduğu önemlidir (61). İzole kraniyal sinir paralizis dışındaki nörosarkoidoz olguları, kardiyomyopati veya ciddi ritm bozuklukları bulunan kardiyak sarkoidoz, ağır üst solunum yolu tutulumu, semptomatik karaciğer veya dalak tutulumu, ciddi hiperkalsemi acilen tedavi başlanmasını gerektiren durumlardır (59). Görünüm bozan cilt lezyonları, fonksiyon bozukluğu yapan böbrek ve karaciğer tutulumu, myopati ve myozit, ağız ve göz kuruluğu yapan tükürük bezi ve lakrimal bez tutulumları da tedavi düşünülmesi gereken akciğer dışı sarkoidoz formlarıdır. Lokal tedavi verilebilecek durumlarda öncelikle lokal steroidler denenmelidir. Deri lezyonları, anterior üveit, veya öksürük lokal steroidlerle tedavi edilebilir. Deri lezyonlarında lokal steroid dışında lokal takrolimus da denenmiştir (61). Evre I, semptomsuz olgular tedavisiz izlenmelidir (13). Evre II ve III olguların 6 ay süreyle tedavisiz izlendiği bir çalışmada olguların %20’sinde spontan düzelme olurken, %40’ında bozulma gözlenmiş ve steroid başlanması gerekmiştir (62). Tedavi başlandığı zaman olguların önemli bir kısmına uzun süre tedavi gerekmektedir. Uzun süre tedavi gerekecek olguları önceden belirlememizi sağlayacak yeterli veri yoktur. Öte yandan steroid ya da başka bir tedavinin progresyonu ve fibrozisi engellediğine dair yeterli kanıt da yoktur (13). Evre II ya da III olgular hafif ya da orta derecede semptomlu ise tedavi kararı yakın bir izlemle 6-12 ayın sonuna bırakılabilir. Bu olgularda 2-3 aylık aralarla kontrol yapılması ve hastalıkta kötüleşme olursa tedaviye başlanması uygundur. Semptomatik, solunum fonksiyon testleri bozuk, diffüz infiltrasyonlu olgular tedavi edilmelidir (1,13,41). Evre IV olgular steroid/immünsüpresif tedaviye pek yanıt vermez. Ancak semptomatik ya da fonksiyonel düzelme olup olmayacağını değerlendirmek için bir süre tedavi denenebilir. Bu grup olgulara daha çok destek tedavi gerekecektir. Uygun durumlarda steroide göre daha az yan etkisi olan tedavi seçenekleri düşünülmelidir. Örneğin yaygın deri lezyonlarında veya tedavi gerektiren hiperkalsemi, hiperkalsiüride öncelikle hidroksiklorokin denenebilir (61). SARKOİDOZ 91 Kortikosteroid Tedavi Kortikosteroidler 50 yıldır sarkoidoz tedavisinin temelini oluşturmaktadır. Kortikosteroid tedavisi için değişik protokoller önerilmektedir. Genellikle başlangıç dozu olarak günde 30-40 mg prednizon yeterli görülmektedir; fakat ağır kardiyak ve nörolojik tutulumu olan olgularda daha yüksek dozlar gerekebilir. Akciğer sarkoidozunda 20 mg üzeri dozların gerekmediğini bildirenler de vardır. Steroid dozunun azaltılma hızı ile ilgili değişik öneriler vardır. Ancak toplam tedavi süresinin en az 1 yıl olması genel olarak kabul edilmektedir. Steroid kesildikten sonra nüks oranları %70’lere yaklaştığı için sterod azaltma döneminde ve steroid kesildikten sonra hastaların yakın izlemi önemlidir (41,59,63). Steroid başlanan olgular steroid yan etkileri konusunda uyarılmalı ve gerekli önlemler alınmalıdır. Kilo alımı, diyabet, osteoporoz, gastrointestinal toksisite açısından önlem alınmalı, Pneumocystis jirovecii profilaksisi tartışılmalıdır (59). Genellikle 4-8 haftada tedaviye yanıt alınır. Üç ayda yanıt vermeyen olgular steroide dirençli kabul edilmeli ve tedavi kesilmelidir (41). Tedaviye yanıt vermeyen hastalarda tedaviye uyumsuzluk, inflamasyonun bulunmadığı fibrotik hastalık, hastalığın ikincil komplikasyonları (pulmoner hipertansiyon, hidrosefali, katarakt… gibi), tedavi komplikasyonları ve steroide direnç düşünülmelidir (61). İnhaler Kortikosteroidler İnhaler steroidlerin pulmoner sarkoidozisteki yeri henüz tam aydınlanmamıştır. Günümüzde rutin tedavi olarak kullanılması önerilmemektedir. Hafif pulmoner hastalığı olan olgularda başlangıçtaki oral steroid tedavisinin ardından idamede veya sadece öksürük yakınması ya da bronş hiperreaktivitesi olan olgularda düşünülebilir (59,61). Steroide Alternatif İlaçlar Eritema nodosum, sarkoid poliartriti, akut üveit, fliktenüler konjonktivit gibi akut eksudatif sarkoidozda nonsteroidal antiinflamatuarlar oldukça yararlıdır. Eritema nodosumlu bir olguda 2-4 ay içinde semptomlar düzelir ve tedaviyi sürdürmek gerekmez (41,64). Antimikrobiyal İlaçlar Antimalaryal ilaç olarak geliştirilen klorokin ve hidroksiklorokin özellikle romatoid artritte antiinflamatuar olarak kullanılmaktadır. Sarkoidozda deri lezyonlarında kullanımı çok eskilere dayanmaktadır. Klorokin tedavisinin ekstrarenal 1,25(OH)2D üretimini inhibe ettiği ve sarkoidoza bağlı hiperkalsemi ve hiperkalsiürüde steroid yerine kullanılabileceği kanıtlanmıştır. Sarkoidozun tedavi gerektiren karaciğer tutulumlarında kortikosteroidlere bağlı sorunlar çıkarsa ikinci sıra 92 SARKOİDOZ ilaç olarak klorokinin kullanılabileceği bildirilmektedir. Kortikosteroidlere yanıt vermeyen ya da steroide bağlı yan etkiler çıkan nörosarkoidozlu olgularda klorokin ve hidroksiklorokin alternatif ajanlar olarak önerilmektedir. En önemli yan etkileri gastrointestinal semptomlar, myopati ve retinal toksisitedir. Hidroksiklorokinin oküler toksisite riski klorokine göre daha düşüktür. Klorokin 250 mg/gün, hidroksiklorokin 200 mg/gün kullanılabilir; 6 aylık kullanımdan sonra en az 6 ay ara verilmesi önerilmektedir (1,59,61,64). Deri sarkoidozunda minosiklin ve doksisiklinin yararlı olabileceğini belirten yayınlar vardır (65). Sitotoksik İlaçlar Sitotoksik ve immünsüpressif ilaçlar romatoid artrit gibi nonneoplastik inflamatuar hastalıkların tedavisinde steroid gereksinimini azaltıcı ilaçlar olarak kullanılmaktadır. Hastalığın steroide yanıtsız olması ya da önemli steroid yan etkilerinin çıkması bu ilaçlar için başlıca indikasyondur. Bu indikasyon kronik sarkoidoz için de tartışılmaktadır. Steroide refrakter ya da steroid yan etkilerini tolere edemeyen kronik olgularda bu ilaçların kullanılabileceği belirtilmektedir. Bu ilaçların etkinlikleri ve yan etkileri değişmekle birlikte ortak yan etkileri hematolojik ve gastrointestinal toksisite; teratojenik ve karsinojenik etkidir. Metotreksat (MTX) bir folik asit antagonistidir. Yüksek dozlarda sitotoksik ve sitostatiktir; düşük dozlarda ise güçlü bir antiinflamatuar ve immünmodulatör bir ajandır. Kronik refrakter olgularda, steroid yan etkileri tolere edilemediğinde kullanılabilir. Akut olgularda (<2 yıl olup steroid gerektiren olgular) steroidle birlikte verildiğinde 6 aylık kullanımdan sonraki dönemde steroid dozunda azalma sağladığı (steroid sparing etkisi olduğu) gösterilmiştir. MTX için önerilen doz haftada bir 5-15 mg’dır, tedaviye folik asit eklenmesi toksisiteyi azaltır. İlk 2 ay 2 haftada bir, sonra 4 haftada bir tam kan kontrolü, her ay karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinin kontrolü önerilmektedir. MTX akciğer, göz, deri, karaciğer, nörolojik ve kalp tutulumlarında kullanılmış ve düzelme sağladığı görülmüştür. Anlamlı bir etki 6 aylık kullanımdan önce çıkmaz (13,59,66,67). Azatioprin bir pürin analoğudur. Birçok inflamatuar hastalıkta “steroid sparing” ajan olarak kullanılmaktadır. 50-200 mg/gün dozunda verilmesi önerilmektedir (13,59). Siklofosfamid, alkilleyici ajanlardandır. T hücre aktivasyonunu ve B hücre immünglobulin üretimini baskılar. Günde 100-150 mg oral ya da 2 haftada bir 1-1.5 g intravenöz olarak uygulanabilir. Özellikle nörosarkoidozda başarılı sonuçlar bildirilmiştir (41,59). Leflunamid de metotreksata benzer etkinlik gösteren bir ilaç olarak önerilmektedir. Ayrıca leflunamidin metotreksatla birlikte kullanılmasının daha etkin olabile- SARKOİDOZ 93 ceği tartışılmaktadır. Bir diğer kombinasyon olarak metotreksat ve azatioprinin birlikte kullanımı da denenmiştir (13,59,68). Küçük serilerde, kronik üveitte mikofenolat mofetil ile olumlu sonuçlar bildirilmiştir (59). Antisitokin Tedaviler-Biyolojik ajanlar: Sarkoidoz patofizyolojisinde sitokinler ve kemokinler çok önemli yer tutmaktadır. Sitokinlerin patogenetik rolünün anlaşılması tedavide sitokin antagonistlerinin kullanımını gündeme getirmiştir. TNF-α sarkoidoz patogenezindeki en önemli sitokinlerdendir. Bu nedenle konvansiyonel tedavilere refrakter sarkoidozun tedavisinde anti-TNF stratejilerin yeri olabileceği düşünülmektedir. TNF salınım inhibe eden Pentoksifilin ile 18 sarkoidozlu olguda yapılmış bir çalışma olumlu sonuçlar vermiştir (69). Bir sedatif olan Talidomidin aktive monositler tarafından TNF-α salınımını baskıladığı gösterilmiştir. Deri sarkoidozunda talidomid yararlıdır. Teratojenik etkisi nedeniyle çok dikkatli olunmalıdır (68,70). TNF-α antagonisti monoklonal antikorların sarkoidoz tedavisinde yararlı olduğu görülmüştür. Bu gruptan Infliximab tedaviye refrakter sarkoidozlu olgularda kullanılmış ve olumlu sonuçlar bildirilmiştir (71,72). Kronik akciğer sarkoidozlu 138 olguda infliximabın etkinliğinin araştırıldığı faz 2 çalışmada 3 mg/kg ve 5 mg/kg dozlarda infliximab plasebo ile karşılaştırılmış ve tedavinin 24. haftada FVC değerinde anlamlı düzelme sağladığı görülmüştür. Tedavinin iki dozu arasında fark bulunmamıştır. FVC’de düzelme izlenirken 6 dakika yürüme testinde, yaşam kalitesi değerlendirmesinde, dispne skorlamasında herhangi bir değişiklik saptanmamıştır (73). Antisitokin ajanlardan infliksimab ile başarılı sonuçlar bildirilirken, etanercept etkisiz bulunmuştur (59,74). Anti TNF ajanların kullanımı ile ilgili öneriler günlük steroid dozunun 10 mg’ın altına düşürülemediği olgularda sitokinlerin kullanılması, sitokinlere yanıt alınmadığı durumda da bir anti-TNF ajanın denenmesi şeklindedir. Yaşam kalitesi daha kötü, FVC değeri daha düşük, dispnesi daha şiddetli, hastalık süresi daha uzun olan veya önemli ekstrapulmoner hastalığı (lupus pernio, santral sinir sistemi tutulumu) olan olgularda bu ilaçlara daha iyi yanıt alınmaktadır (74). Anti-TNF kullanım süresi net değildir. Tedavi kesildikten sonra genellikle 3-12 ay içinde nüks görülmektedir (75). Adalimumab, certolizumab, golimumab etkinliği araştırılan anti-TNF ajanlardır (59). 94 SARKOİDOZ Anti CD20 etkinliği olan rituksimab, B hücreli lenfoma tedavisinde kullanılan bir biyolojik ajandır. Dirençli sarkoidozda yararlı olabileceğine dair olgu sunuları vardır (76). Diğer Tedaviler Nörosarkoidozda hidrosefali ya da kitle lezyonları için cerrahi gerekebilir. Az sayıda nörosarkoidozlu olguya radyoterapi uygulanmıştır, ancak önemli yan etkileri vardır (1). Kardiyak tutulumda antiaritmikler, kalp yetmezliği tedavisi, pace-maker, implantable kardioverter defibrilatör uygulanması gerekebilir. Sarkoidoza bağlı yorgunluk yakınmasının tedavisinde d-metilfenidat plaseboya göre üstün bulunmuştur (77). Semptomatik hepatik sarkoidozlu olgularda ursodeoksikolik asit ile başarılı sonuç alınabilir. Bronşektazi, kor pulmonale gelişen olgularda antibiotik, bronkodilatör, antibiyotik, diüretik gerekir. Son dönem organ yetmezliği gelişen olgular için transplantasyon düşünülmelidir (59). KAYNAKLAR 1. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16: 149-73. 2. Musellim B, Kumbasar OO, Ongen G, et al. Epidemiological features of Turkish patients with sarcoidosis. Respir Med 2009; 103: 907-12. 3. de Boer S, Wilsher M. Sarcoidosis. Chronic Resp Dis 2010; 7: 247-58. 4. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1885-9. 5. Okumus G, Musellim B, Cetinkaya E, et al. Extrapulmonary involvement in patients with sarcoidosis in Turkey. Respirology 2011; 16: 446-50. 6. Grutter JC, Drent M, van den Bosch JMM. Sarcoidosis. Eur Respir Mon 2009; 46: 126-54. 7. Rybicki B, Ianuzzi MC, Frederick MM, et al. and the ACCESS Research Group. Familial aggregation of sarcoidosis. A case control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS). Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 2085-91. 8. Morgenthau AS, Ianuzzi MC. Recent Advances in Sarcoidosis. Chest 2011; 139: 17482. 9. Ianuzzi MC, Rybicki BA. Genetics of sarcoidosis. Candidate genes and genome scans. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 108-16. 10. Grunewald J, Eklund A. Lofgren’s syndrome: human leucocyte antigen strongly influences disease course. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 307-12. 11. Akokan G, Çelikoglu S, Göksel F, Demirci SI. Antigens in Turkish patients with sarcoidosis. N Engl J Med 1977; 296: 759. SARKOİDOZ 95 12. Çelik G, Şen E, Ülger AF, et al. Human leucocyte antigens A and B in Turkish patients with sarcoidosis. Arch Bronconeumol 2004; 40: 449-52. 13. Baughman RP, Culver DA, Judson MA. A concise review of pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 573-81. 14. Moller DE, Chen ES. What causes sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2002; 8: 429-34. 15.Ishige I, Eishi Y, Takemura T, et al. Propionibacterium acnes is the most common bacterium commensal in peripheral lung tissue and mediastinal lymph nodes from subjects without sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005; 22: 33-42. 16.Gupta D, Agarwal N, Aggarwal AN, Jindal SK. Molecular evidence for the role of mycobacteria in sarcoidosis: a meta-analysis. Eur Respir J 2007; 30: 508-16. 17. Hajizadeh R, Sato H, Carlisle J, et al. Mycobacterium tuberculosis Antigen 85 A induces Th-1 immune responses in systemic sarcoidosis. J Clin Immunol 2007; 27: 445-54. 18.Rybicki BA, Amend KL, Maliarik MJ, Ianuzzi MC. Photocopier exposure and risk of sarcoidosis in African-American sibs. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21: 4955. 19. Izbicki G, Chavko R, Banauch GI, et al. World Trade Center “Sarcoid like” granulomatous pulmonary disease in New York City Fire Department Rescue Workers. Chest 2007; 131: 1414-23. 20. Celik G, Sen E, Ulger F, Kumbasar Ozdemir O, et al. Sarcoidosis caused by interferon thrapy. Respirology 2005; 10: 535-40. 21. Verschueren K, Essche EV, Verschueren P, et al. Development of sarcoidosis in etanercept treated rheumatoid arthiritis patients. Clin Rheumatol 2007; 26: 1969-71. 22. O’Shea FD, Marras TK, Inman RD. Pulmonary sarcoidosis developing during infliximab therapy. Arthritis Rheumatism 2006; 55: 978-81. 23.Almodovar R, Izquierdo M, Zarco P, et al. Pulmonary sarcoidosis in a patient with ankylosing spondilitis treated with infliximab. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 35-9. 24. Massara A, Cavazzini L, La Corte R, Trotta F. Sarcoidosis appearing during anti-tumoe necrosis factor α therapy : A new class effect” paradoxical phenomenon. Two case reports and literature review. Semin Arthritis and Rheum 2010; 39: 313-9. 25.El-Jundi O, Karakaya G, Kalyoncu FA. Sarcoidosis following specific immunotherapy: more than just coincidence? Allergol immunopathol 2007; 35: 32-4. 26. Agostini C, Adomi F, Semenzato G. New pathogenetic insights to the sarcoid granuloma. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 71-6. 27.Agositini C, Meneghin A, Semenzato G. T lymphocytes and cytokines in sarkoidosis. Curr Opin Pulm Med 2002; 8: 435-40. 28. Hamzeh N. Sarcoidosis. Med Clin North Am 2011; 95: 1223-34. 29. Stridh H, Planck A, Gigliotti D, et al. Apoptosis resistant bronchoalveoler lavage (BAL) fluid lymphosytes in sarcoidosis. Thorax 2002; 57: 897-901. 30. Ozdemir Kumbasar O, Celik G, Dalva K, et al. High CD95 expression of BAL lymphocytes predicts chronic course in patients with sarcoidosis. Respirology 2007; 12: 869-73. 31. Mihailovic-Vucunic V, Jovanovic D. Pulmonary Sarcoidosis. Clin Chest Med 2008; 29: 459-73. 32. Keir G, Wells AU. Assesssing pulmonary disease and response to therapy: Which test? Semin Resp Crit Care Med 2010; 31: 409-18. 33. Malaisamy S, Dalal B, Bimenyuy C, Soubani AO. The clinical and radiological features of nodular pulmonary sarcoidosis. Lung 2009; 187: 9-15. 96 SARKOİDOZ 34. Nishino M, Lee KS, Itoh H, Hatabu H. The spectrum of pulmoanry sarcoidosis: varaitions of high-resolution CT findings and clues for specific diagnosis. Eur J Radiol 2010; 73: 66-73. 35. Ozdemir Kumbasar O, Kaya A, Ülger F, Alper D. Multiple endobronchial mass lesions due to sarcoidosis. Tüberküloz ve Toraks 2003; 51: 190-2. 36. Judson MA. The management of sarcoidosis by the primary care physician. The Am J Med 2007; 120: 403-7. 37. Nardi A, Brillet PY, Letoumelin P, et al. Satge IV sarcoidosis: comparison of survival with the general population and causes of death. Eur Respir J 2011; 38: 1368-73. 38. Saleem I, Moss J, Egan JJ. Lung transplantation for rare pulmonary diseases. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005; 22: 85-90. 39. Diaz-Guzman E, Farver C, Parambil J, Culver DA. Pulmonary hypertension caused by sarcoidosis. Clin Chest Mrd 2008; 29: 549-63. 40.Palmero V, Sulica R. Sarcoidosis-associated pulmonery hypertension. Assesment and management. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 494-500. 41. Judson MA. Sarcoidosis: Clinical presentation, diagnosis and approach to treatment Am J Med Sci 2008; 335: 26-33. 42. Marchell RM, Judson M. Cutaneous sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 442-51. 43.Atmaca LS, Atmaca-Sönmez P, Idil A, et al. Ocular involvement in sarcoidosis. Ocul Immunol and Inflamm 2009; 17: 91-4. 44. Sweiss N, Patterson K, Sawaqed R, et al. Rheumatologic manifestations of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 463-73. 45.Friedman M, Ali MA, Borum ML. Gastric sarcoidosis: a case report and review of literature. South Med J 2007; 100: 301-3. 46.Pierre-Louis B, Prasad A, Frishman WH. Cardiac manifestations of sarcoidosis and therapeutic options. Cardiology in Review 2009; 17: 153-8. 47. Hiramitsu S, Morimoto S, Uemura A, et al. National survey on status of steroid therapy for cardiac sarcoidosis in Japan. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005; 22: 210-3. 48. Pandya C, Brunken RC, Tchou P, et al. Detecting cardiac involvement in sarcoidosis: a call for prospective studies of newer imaging techniques. Eur Respir J 2007; 29: 418-22. 49. Nunes H, Fruynet O, Naggara N, et al. Caediac sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 428-41. 50. Vargas D, Stern BJ. Neurosarcoidosis: Diagnosis and management. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 419-27. 51. James DG, Sharma OP. Parotid gland sarcoidosis. Sarc Vasc Diffuse Lung Dis 2000; 17: 27-32. 52.Vucinic V, Skodric-Trifunovic V, Igntjatovic S. How to diagnose and manage difficult problems of calcium metabolism in sarcoidosis: an evidence-based review. Curr Opin Pulm Med 2011; 17: 297-302. 53. Mendoza V, Vahid B, Weibel S. Upper respiratory tract manifestations of sarcoidosis. Clin Pulm Med 2007; 14: 278-80. 54. Judson MA. The diagnosis of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008; 29: 415-27. 55. Costabel U, Ohshimo S, Guzman J. Diagnosis of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2008; 14: 455-61. 56. Baughman RP. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med 2004; 25: 521-30. SARKOİDOZ 97 57. Wong M, Yasafuku K, Nakajima T, et al. Endobronchial ultrasound: new insights for the diagnosis of sarcoidosis. Eur Respir J 2007; 29: 1182-6. 58. Tabak L, Agirbas E, Yilmazbayhan D, et al. The value of labial biyopsi in the differentiation of tuberculosis from sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18: 191-5. 59. Lazar CA, Culver DA. Treatment of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 501-18. 60.Gottlieb JE, Israel HL, Steiner RM, et al. Outcome in sarcoidosis. The relationship of relapse to corticosteroid therapy. Chest 1997; 111: 623-31. 61. Baughman RP, Costabel U, du Bois RB. Treatment of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008; 29: 533-48. 62.Gibson PJ, Prescott RJ, Muers MF, et al. British Thoracic Society Sarcoidosis Study: effects of long term corticosteroid treatment. Thorax 1996; 51: 238-47. 63. Judson MA. An approach to the treatment of pulmonary sarcoidosis with corticosteroids. Chest 1999; 115: 1158-65. 64. James DG. Treatment in: Sarcoidosis and other granulomatous disorders. James DG, ed. Lung biology in health and disease New York, Marcel Dekker 1994; 73: 607-17. 65.Bachelez H, Senet P, Cadranel J, et al. The use of tetracyclines for treatment of sarcoidosis. Arch Dermatol 2001; 137: 69-73. 66. Baughman RP, Lower EE. Alternatives to corticosteroids in the treatment of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997; 14: 121-30. 67. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000; 17: 60-6. 68. Baughmann RP, Lower EE. Novel therapies for sarcoidosis. Semin respir Crit Care Med 2007; 28: 128-33. 69. Zabel P, Entzian P, Dalhoff K, Schlaak M. Pentoxifylline in treatment of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1665-9. 70.Estines O, Revuz J, Wolkenstein P, et al. Sarcoidosis: thalidomide treatment in ten patients. Ann Dermatol Venereol 2001; 128: 611-3. 71. Baughman RP, Lower EE. Infliximab for refractory sarcoidisis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18: 70-4. 72.Saleh S, Godsian S, Yakimova V, et al. Effectiveness of infliximab in treating selected patients with sarcoidosis. Respiratory Medicine 2006; 100: 2053-9. 73.Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 795-802. 74.Baughman RP, Lower EE, Drent M. Inhibitors of tumor necrosis factor (TNF) in sarcoidosis: who, what and how to use them. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2008; 25: 76-89. 75. Panselinas E, Rodgers JK, Judson MA. Clinical outcomes in sarcoidosis after cessation of infliximab treatment Respirology 2009; 14: 522-8. 76. Belkhou A, Younsai R, El Bouchitti I, El Hassani S. Rituximab as a treatment alternative in sarcoidosis. Joint Bone Spine 2008; 75: 511-2. 77. Lower EE, Harman S, Baughman RP. Double-blind randomized trial of dexmethylfenidate hydrochlorid fort the treatment of sarcoidosis-associated fatigue. Chest 2008; 133: 1189-95. İDİYOPATİK İNTERSTİSYEL PNÖMONİLER Prof. Dr. Levent TABAK İdiyopatik interstisyel pnömoniler (İİP), diffüz parankimal akciğer hastalıklarının bir alt grubudur (Şekil 1). Bu grubu, farklı paternlerde interstisyel inflamasyon ve fibrozis içeren ancak interstisyum dışında hava boşlukları, periferik hava yolları ve damarsal yapıların da farklı oranlarda etkilendiği heterojen yapıda hastalıklar oluşturur. İİP’lerin her biri diğerlerinden farklı klinikopatolojik antitelerdir. İİP’leri diğer gruplardan ve birbirlerinden anamnez, fizik muayene, radyolojik bulgular, laboratuar tetkikleri ve patolojik özelliklerine göre ayırd etmek mümkündür (1-4). Klinik pratikte en sık yapılan hata, hastaların çoğunun yanlışlıkla İİP olarak sınıflandırılmasıdır. Zira yetersiz anamnez alınması nedeni ile radyolojik ve histopatolojik olarak İİP tanısı konulan hastaların çoğunda hastalığın gelişiminden mesleki veya çevresel ekspozisyon, ilaç kullanımı ya da henüz tanısı konulmamış sistemik bir hastalık örneğin bağ dokusu hastalığı sorumlu olabilir (5-7). Dolayısıyla İİP düşünülen bir hastada tanı amacı ile yapılan araştırmalar sırasında her aşamada tanı yeniden gözden geçirilmeli, hastalığın gelişiminden sorumlu olabilecek bir etyolojik faktör saptandığında İİP tanısı revize edilmelidir. Benzer şekilde ilk kez Liebow ve Carrington tarafından histopatolojik bulgulara dayanılarak yapılan İİP sınıflandırıl- Kalıtsal* Bağ dokusu hastalıkları İlaç Akciğeri Granülomatöz Hastalıklar** Mesleki Çevresel Özgün*** Hastalıklar İdiyopatik İnterstisyel Pnömonitis İPF (UIP) İPF dışı NSIP DIP RBILD Şekil 1. İnterstisyel akciğer hastalıkları *Tuberoz skleroz, Hermansky-Pudlak, nörofibromatozis, Depo hast., familyal IPF **Sarkoidoz, EAA, berilyoz ***LAM, Histiositozis, PAP, neoplazi, pulmoner kapillarit, veno oklusiv hast. 98 KOP AIP LIP İDİYOPATİK İNTERSTİSYEL PNÖMONİLER 99 masında da yıllar içinde elde edilen bilgiler ışığında değişiklikler meydana gelmiştir ve gelecekte de değişiklikler olması beklenmektedir (Tablo 1) (8-11). İİP hastalarının değerlendirilmesi detaylı anamnez alınması ile başlar. Anamnez de semptomların başlangıç hızı, seyri, ko-morbid hastalıkların bulunup bulunmadığı, ilaç kullanımı, çevresel ve mesleki ekspozisyon, sigara kullanımı ve soy geçmiş sorgulanmalıdır (12,13). Fizik muayenede rallerin karakterine, çomak parmak ve sistemik hastalıkların ekstrapulmoner belirtilerinin bulunup bulunmadığına bakılmalıdır (14). Hastaların değerlendirilmesinde daha sonra solunum fonksiyon testleri ile radyolojik tetkiklere başvurulur. Solunum fonksiyon testlerinde genel olarak saptanan restriksiyon dışında, küçük hava yollarının tutulduğu hastalarda obstruksiyon, interstisyum ve vasküler tutulumun göstergesi olarak diffüzyon kapasitesinde azalma tesbit edilebilir. Birlikte bulunan amfizem, İPF’li hastalarda vital kapasitedeki düşmeyi maskeleyebilir (15). Bazı hastalarda 6 dakika yürüme testi ya da kardiyopulmoner egzersiz testleri tanıda, hastalığın seyrinin veya tedaviye yanıtın izlenmesinde yararlı olabilir (16-18). Hastaların çok azında akciğer grafisi başka bir radyolojik tetkike gerek kalmadan tanı için yeterli olabilir. İİP’lerin tutulum paternleri birbirinden çok farklı olduğundan tanı koymada yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi çok duyarlıdır. İİP’lerin her biri için YRBT bulguları tanımlanmıştır (Tablo 2) (19,20). YRBT’de saptanan bulgular ile biyopside tanımlanan patolojik bulguların korelasyonu oldukça yüksektir. İİP değerlendirilmesinde YRBT’nin bir diğer avantajı da, bazı diğer İİP dışı interstisyel akciğer hastalıklarının da ayırd edilebilmesidir. Tablo 1. İdiyopatik İnterstisyel Pnömoni Sınıflamasında değişiklikler Liebow- Katzenstein Carrington (1997) (1969) Müller- Colby (1997) ATS/ERS (2002) UIP UIP UIP UIP DIP DIP/RBILD DIP DIP RBILD BOOP+DAD (-) BOOP KOP (-) AIP AIP AIP (-) NSIP NSIP NSIP LIP (-) (-) LIP GIP (-) (-) (-) UIP: Usual interstisyel pnömoni, DIP: Deskuamatif İnterstisyel Pnömoni, RBILD: Respiratuar Bronşiyolit İnterstisyel Pnömoni, BOIP: Bronşiyolitis Obliterans İnterstisyel Pnömoni, BOOP: Bronşiyolitis Obliterans Organize Pnömoni, KOP: Kriptojenik Organize Pnömoni, AIP: Akut İnterstisyel Pnömoni, NSIP: Nonspesifik İnterstisyel Pnömoni, LIP: Lenfositik İnterstisyel Pnömoni, GIP: Dev hücreli İnterstisyel Pnömoni YRBT değerlendirmesi sırasında radyoloğun ilk yapması gereken idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) tanısı için Tablo 3’de görülen tanımlanmış paternlerin mevcut olup olmadığını araştırmak ve İPF’yi diğer İİP’lerden ayırt etmeye çalışmaktır. İİP’lerde en güvenilir kliniko-patolojik tanı için cerrahi biyopsi gerekir. Sedece tipik klinik ve radyolojik UIP/İPF olan olgularda biyopsi gerekmeyebilir (21,22). YRBT bulgularının atipik olduğu durumlarda; lezyonlar ağırlıklı olarak üst loblarda veya pe- 100 İDİYOPATİK İNTERSTİSYEL PNÖMONİLER Tablo 2. IIP’lerin YRBT bulgularının özeti YRBT Bulgusu Dağılım İPF Retiküler, bal peteği, buzlu cam az, volüm kaybı Alt zonlar, periferik NSİP Buzlu cam hakimiyeti, retiküler opasite Alt zonlar, homojen KOP Yamalı bilateral nonsegmental konsolidasyon Periferik, yer değiştiren RBİLD Bronş duvarı kalınlaşması, sentrilobüler nodül Üst zonlar, homojen DİP Buzlu cam, nodül, bal peteği Orta-alt zonlar, periferik AİP Nonsegmental yamalı konsolidasyon Difffüz, santral LİP Buzlu cam, kistik değişiklikler Diffüz, tüm zonlar Tablo 3. YRBT UIP patern kriterleri (3) UIP PATERNİ (4 özelliğin tamamı) MUHTEMEL UIP PATERNİ (3 özelliğin tamamı) UIP İLE UYUMSUZ PATERN • Subplevral bazal hakim dağılım • Subplevral bazal hakim dağılım • Üst-orta lob hakim dağılım • Retiküler görünüm • Retiküler görünüm • Traksiyon bronşiyektazisi ile birlikte veya tek başına bal peteği • UIP ile uyumsuz patern bulgularının olmaması • UIP ile uyumsuz patern bulgularının olmaması • Peribronkovasküler dağılım • Buzlu cam>retiküler görünüm • Bilateral üst loblarda hakim yaygın mikronodüler görünüm • Bal peteği alanlarının dışında multipl, bilateral kistik lezyonlar • 3 veya daha fazla lobda, bilateral diffüz mozaik paterni veya hava hapsi alanları • Bronkopulmoner segmental veya lober konsolidasyon ribronkovasküler olarak yerleştiğin de, buzlu cam görünümün retiküler görünümden daha hakim olduğun da veya mikronodüllerin bulunduğu hastalarda ya da atipik klinik özellikler; genç yaş, çevresel veya mesleki maruziyet olmaması, dispne yokluğu, solunum fonksiyon testlerinin normal olması, bronkoalveoler lavajda lenfositoz olması durumunda ise idiyopatik interstisyel pnömoni tanısı için biyopsi gerekir (23). İPF tanısı için yapılan biyopsilerde Tablo 4’de görülen özelliklere göre İPF olasılığı YRBT bulguları ile birleştirilerek tercihen multidisipliner bir yaklaşım içinde Tablo 5’da görüldüğü şekilde belirlenebilir (24). İİP’lerde biyopsi kararı alındıktan sonra hatırlanması gereken bazı önemli noktalar vardır. İİP tanısında transbronşiyal akciğer biyopsisi (TBB) çok az hastada tanı koydurucudur (25). TBB’nin asıl amacı sarkoidoz, neoplazi ve infeksiyonu dışlamaktır. Cerrahi biyopsi ile patolojik örnek alınmasının en az yararlı olduğu durumların hastalığın son evresinde ya da tedavi başlanıldıktan sonra yapılan biyopsiler olduğu unutulmamalıdır. İDİYOPATİK İNTERSTİSYEL PNÖMONİLER 101 Tablo 4. Histopatolojik UIP patern kriterleri UIP PATERNİ MUHTEMEL UIP (4 özelliğin tamamı) PATERNİ* OLASI UIP UIP DEĞİL PATERNİ** (3 özelliğin tamamı) • Subplevral/parasep- • Subplevral/parasep- • Yamalı veya diffüz tal belirgin fibrozis tal belirgin fibrozis parankimal fibrozis ve yapısal distorsive yapısal distorsive, veya yon± bal peteği yon ± bal peteği interstisyel inflamasyon • Yamalı parankimal • Yamalı parankifibrozis mal fibrozis veya • Diğer UIP kriterlerifibroblastik focus nin olmaması • Fibroblastik focus varlığından birisinin varlığı • UIP tanısı ile uyumolmaması suz başka tanıyı • UIP tanısı ile uyum• UIP tanısı ile uyumdestekleyen bulgu suz başka tanıyı suz başka tanıyı olmaması destekleyen bulgu destekleyen bulgu olmaması olmaması • Hyalin membran • Organize pnömoni • Granülom • Bal peteğinden uzakta belirgin interstisyel inflamasyon • Havayolları ağırlıklı değişiklikler • Başka bir tanıyı düşündüren diğer özellikler *Muhtemel: olma olasılığı olmama olasılığından yüksek, ** Olası: olabilir de olmayabilir de Tablo 5. İPF tanısı için YRBT ve Cerrahi Biyopsi Kombinasyonuna göre değerlendirme YRBT Paterni Cerrahi Biyopsi paterni İPF Tanısı UIP Muhtemel UIP UIP Olası UIP EVET Sınıflandırılamayan fibrozis IPF değil UIP MUHTEMEL UIP MUHTEMEL OLASI UIP Sınıflandırılamayan fibrozis UIP ile Uyumsuz HAYIR EVET MUHTEMEL IPF Değil HAYIR UIP OLASI Muhtemel UIP Olası UIP Sınıflandırılamayan fibrozis UIP değil HAYIR 102 İDİYOPATİK İNTERSTİSYEL PNÖMONİLER Cerrahi biyopsi alırken YRBT çok yol gösterici olur. Zira cerrahi biyopsinin akciğerin en kötü gözüken bölgelerinden alınmaması gerekir, ancak fibrozis veya bal peteği görünümünün bulunmadığı hastalarda cerrah mutlaka radyolojik ya da göz ile kötü gözüken bölümleride içerecek şekilde biyopsi almalıdır. Biyopsiler birden fazla lobdan alınmalı ve biyopsi alınırken akciğerin klemp veya başka bir enstrüman ile sıkıştırılmamasına dikkat edilmeli, sıkıştığı gözlenen iyatrojenik atelektazi gelişmiş örnekler formol injeksiyonu veya sıvı içerisinde sallanarak şiştiği görüldükten sonra patolojiye gönderilmelidir (26). Birden fazla lobdan alınan biyopsilerde farklı patolojik tanı veya uyumsuzluk bulunması durumunda, klinik bulgular ve radyolojik olarak daha belirgin paterne göre karar verilmelidir. İİP’lerde patolojik paternlerin özellikleri Tablo 6’da görülmektedir (27). Loblar arasında patolojik farklılık durumunda tanı için karar verirken prognozu daha kötü olan sonuç, ya da sarkoidoz, ekstrensek allerjik alveolit gibi spesifik bir lezyon olduğunda ise spesifik hastalık son tanı olarak kabul edilmelidir (28). İİP tanısında bronkoalveoler lavaj (BAL) her zaman gerekli değildir. Ancak BAL parankimal akciğer hastalıklarında infeksiyon veya tümörü ekarte etmek ve cerrahi biyopsi kararı almak için yararlıdır. İİP’lerde BAL tanı koydurucu olmamakla birlikte bazen tipik hücresel dağılım paternleri veya morfolojisi pulmoner alveoler proteinozis, histiositozis-X veya ilaç akciğeri tanısı koydurmada değerlidir (29). İİP’lerin tedaviye yanıtları ve prognozları da çok farklılık gösterir. Tedavide kullanılan ilaçların detaylarından burada bahsedilmeyecektir ancak tedavinin temelini geçmişte olduğu gibi günümüzde de kortikosteroid tedavisi oluşturmaktadır. Kortikosteroidler dışında sürekli oksijen tedavisi, immunsupresif ajanlar (siklofosfamid, azothioprin), antikoagülanlar ve pulmoner rehabilitasyon teknikleri tedavide kullanılır (30,31). Başta İPF olmak üzere tedaviye yanıt vermeyen hastalarda en etkin tedavi akciğer transplantasyonudur. İİP’lerin klinikopatolojik özellikleri Tablo 7’de görülmektedir. İİP tanı ve tedavisinde ise Şekil 2’deki yaklaşım şeması izlenebilir (32). Tablo 6. İPF tanısı için YRBT ve Cerrahi Biyopsi Kombinasyonuna göre değerlendirme Hasar Bölgesi Dağılım Tutulum Ayırıcı Özellik İPF Subplevral, periferik Yamalı Heterojen Fibroblastik focus NSİP Alveoler septal Diffüz Homojen Septal fibrozis KOP Bronkiolosentrik Yamalı Homojen İnterstisyel granülasyon RBİLD Bronkiolosentrik Yamalı Homojen Bronkiolosentrik nodül DİP Alveoler septum Diffüz Homojen Alveolit, septal fibrozis AİP Alveoler Yamalı Homojen Alveoler hasar, kanama LİP Alveoler septal Diffüz Homojen İnflamasyon, fibrozis yok 103 İDİYOPATİK İNTERSTİSYEL PNÖMONİLER Tablo 7. İİP’lerin klinikopatolojik özellikleri ve ayırd ettirici farklılıkları IPF Yaş NSIP 50-60 40-50 Cins E>K Süre >6 ay Eşit 1-2 yıl Sigara + - + Dispne + Kons smp. SYİ Çomak p. - ++ - +++ RBILD 40-50 Eşit E>K <3 ay Öksürük + ++ KOP 50-60 ay - - ++ EşitK>E + ++ + - - ++ - ++- ++ Lab RF, ANA ANA, RF, CRP, ESR C3-4Lökositoz Normal Normal SFT/DLCOR,↓ R, /O,↓ O/R,↓ O/R,↓ -- + - R,↓ <3 hafta >3 yıl + - - LIP E>K Hafta-ay +(+balgam) + + AIP 5050 + +++ + DIP 40-50 ++++ - Bazen Geç+ ARDS Anemi R,↓ R,↓ BALPNL ↑LNF ↑ Total hücre ↑ Alveoler Mak. Alveoler Mak. PNL↑LNF↑ CD4/CD8 ↓ Pigment PigmentHemoraji Radyoloji Alt, periferik Bil alt zonlar Periferik Üst zonlar Radyoloji interstisyel GGO Nonsegmental Nodüler GGO (-) interstisyel az konsolidasyon Tedavi Yanıtı Kötü İyi Çok kötü İyi Orta-alt Diffüz Baziler GGO interstisyel ARDSGGO İyi Kötü Anamnez, Fizik Muayene, Radyoloji, Solunum fonksiyon testi İİP Olabilir? YRBT Tipik Klinik/Radyolojik İPF Steroid dışı tedavi Oksijen, PR, İmmunsupresif Atipik Klinik/Radyolojik İPF Tipik ya da Olası İİP’den farklı DPAH Retiküler Buzlu cam (>%25 retiküler) (<%25 retiküler) TBB/BAL Tanı (+) Transplantasyon Tanı (-) Cerrahi Biyopsi İPF İPF dışı İİP Kortikosteroid? Şekil 2. İİP tanı ve tedavi yaklaşım şeması (32) DPAH: Diffüz Parankimal Akciğer Hastalığı, PR: Pulmoner Rehabilitasyon Tedavi İyi 104 İDİYOPATİK İNTERSTİSYEL PNÖMONİLER KAYNAKLAR 1. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 967-72. 2. American Thoracic Society; European Respiratory Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment: International consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646-64. 3. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788. 4. Kim DS, Collard HR, King TE Jr. Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 285-92. 5. Iwai K, Mori T, Yamada N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: epidemiologic approaches to occupational exposure. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 670-5. 6. Nadrous HF, Myers JL, Decker PA, Ryu JH. Idiopathic pulmonary fibrosis in patients younger than 50 years. Mayo Clin Proc 2005; 80: 37-40. 7. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810-6. 8. Liebow A. Definition and classification of interstitial pneumonias in human pathology. Prog Respir Res 1975; 8: 1. 9. Katzenstein AL, Myers JL. Idiopathic pulmonary fibrosis: clinical relevance of pathologic classification. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1301. 10. Müller NL, Colby TV. Idiopathic interstitial pneumonias: high-resolution CT and histologic findings. Radiographics 1999; 17: 1011-22. 11. American Thoracic Society, European Respiratory Society. American Thoracic Society/ European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277. 12.Baumgartner KB, Samet JM, Stidley CA, et al. Cigarette smoking: a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 242-8. 13. Patti MG, Tedesco P, Golden J, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: how often is it really idiopathic? J Gastrointest Surg 2005; 9: 1053-6. 14.Johnston ID, Prescott RJ, Chalmers JC, Rudd RM. British Thoracic Society study of cryptogenic fibrosing alveolitis: current presentation and initial management. Fibrosing Alveolitis Subcommittee of the Research Committee of the British Thoracic Society. Thorax 1997; 52: 38-44. 15. Akagi T, Matsumoto T, Harada T, et al. Coexistent emphysema delays the decrease of vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2009; 103: 1209-15. 16.Eaton T, Young P, Milne D, Wells AU. Six-minute walk, maximal exercise tests: reproducibility in fibrotic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1150-7. 17.Fell CD, Liu LX, Motika C, et al. The prognostic value of cardiopulmonary exercise testing in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 402-7. İDİYOPATİK İNTERSTİSYEL PNÖMONİLER 105 18.Hallstrand TS, Boitano LJ, Johnson WC, et al. The timed walk test as a measure of severity and survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2005; 25: 96-103. 19.Lynch DA, Godwin JD, Safrin S, et al. High-resolution computed tomography in idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and prognosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 488. 20.Souza CA, Muller NL, Lee KS, et al. Idiopathic interstitial pneumonias: prevalence of mediastinal lymph Node enlargement in 206 patients. AJR Am J Roentgenol 2006; 186: 995-9. 21. Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA, et al. Radiological versus histological diagnosis in UIP and NSIP: survival implications. Thorax 2003; 58: 143-8. 22. Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV, et al. Computed tomography findings in pathological usual interstitial pneumonia: relationship to survival. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 433-9. 23. Quadrelli S, Molinari L, Ciallella L, et al. Radiological versus histopathological diagnosis of usual interstitial pneumonia in the clinical practice: does it have any survival difference? Respiration 2010; 79: 32-7. 24. Flaherty KR, King TE Jr, Raghu G, et al. Idiopathic interstitial pneumonia: what is the effect of a multidisciplinary approach to diagnosis? Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 904-10. 25.Berbescu EA, Katzenstein AA, Snow JL, Zisman DA. Transbronchial biopsy in usual interstitial pneumonia. Chest 2006; 129: 1126-31. 26. Monaghan H, Wells AU, Colby TV, et al. Prognostic implications of histologic patterns in multiple surgical lung biyopsies from patients with idiopathic interstitial pneumonias. Chest 2004; 125: 522-6. 27. Visscher DW, Myers JL. Histologic spectrum of idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 322-9. 28. Nicholson AG, Colby TV, du Bois RM, et al. The prognostic significance of the histologic pattern of interstitial pneumonia in patients presenting with the clinical entity of cryptogenic fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2213-7. 29. Ohshimo S, Bonella F, Cui A, et al. Significance of bronchoalveoler lavage for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 1043-7. 30. Rudd RM, Prescott RJ, Chalmers JC, Johnston IDA, Fibrosing Alveolitis Subcommittee of the Research Committee of the British Thoracic Society. British Thoracic Society Study on cryptogenic fibrosing alveolitis: Response to treatment and survival. Thorax 2007; 62: 62-6. 31. Jastrzebski D, Gumola A, Gawlik R, Kozielski J. Dyspnea and quality of life in patients with pulmonary fibrosis after six weeks of respiratory rehabilitation. J Physiol Pharmacol 2006; 57: 139-48. 32.http://www.uptodate.com/contents/idiopathic-interstitial-pneumonias-clinicalmanifestations and pathology. ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI Doç. Dr. Metin AKGÜN Solunum yolları ve akciğerler sürekli olarak dış ortamla etkileşim halindedir. Dolayısıyla dış ortamda bulunan birçok zararlı madde ile kronik obstrüktif hastalığı, astım, akciğer kanseri, diffüz parankimal akciğer hastalıkları gibi birçok temel akciğer hastalığının gelişiminde çevresel etkenlerin rolü bulunmaktadır. Örneğin KOAH gelişiminde tütün dumanı, iş ortamında maruz kalınan oranik ve inorganik tozlar, ısınma veya pişirme amaçlı ‘biomass’ kullanımına bağlı iç ortam kirliliği ve dış ortam kirliliği gibi çevresel kaynaklı risk faktörleri önemli role sahiptir (1). Her ne kadar diffüz parankimal akciğer hastalıkları nedeni bilinen, idiyopatik interstisyel pnömoniler, granülomatöz ve diğerleri şeklinde dört farklı gruba ayrılsa da (2) hem idiyopatik grupta (ör. idiyopatik pulmoner fibrozis gelişiminde sigara ve metal tozu maruziyeti) hem de granülomatöz gruptaki hastalıklarda (ör. sarkoidozun mikst toz maruziyeti olan askeri personel ve itfaiyecilerde görülmesi) hastalık gelişiminde çevresel maruziyetin rolü olabileceği düşünülmektedir (3). Çevresel maruziyetin önemli bir bölümü mesleksel kaynaklıdır. Bu yüzden çevresel maruziyeti değerlendirirken meslekten bağımsız olarak değerlendirmek çoğu zaman mümkün değildir. Hastalıkların etiyolojisinde bazen birden fazla risk faktörü söz konusu olabilir. Hastalık gelişimine çevresel ve mesleksel faktörler ile diğer faktörler arasındaki etkileşim (örneğin sigara içme ile genetik arasındaki etkileşim) neden olabilir. Çevresel ve/veya mesleksel maruziyet dikkatli bir öykü alındıktan sonra ortaya çıkarılabilir. Çevresel/mesleksel maruziyetin bilinmesi hastalığın tedavisinde ve prognozunda kritik role sahiptir. Örneğin mesleksel astım veya hipersensitivite pnömonisi gelişen hastalarda, hastalığın gelişiminde rolü olan etkene olan maruziyet sonlandırılmadıkça hastalığın etkin bir şekilde tedavi edilmesi mümkün değildir. Eğer maruziyet bir iş ortamında oluşmuşsa, çalışanın aynı ortamda çalışamaması veya işini kaybetmesine bağlı olarak tazminat gerektiren bir takım yasal sonuçlar ortaya çıkabilir. Diğer maruz kalan kişilerde benzer hastalığın olup olmadığı belirlenebilir veya henüz hastalık gelişmemişse koruyucu önlemler alınarak hastalık gelişiminin önüne geçilebilir. Maruziyet ile hastalık arasındaki ilişki ilk kez ortaya konuluyor olabilir (örneğin naylon flok işçisi akciğeri ve 106 ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI Tablo 1. Çevresel ve Mesleksel Maruziyet ile İlişkili Parankimal Akciğer Hastalıkları Organik (hipersensitivite pnömonisi)* İnorganik • Silikozis • Asbestozis • Talk pnömokonyozu • Kaolin pnömokonyozu • Diyatomik toprak pnömokonyozu • Aluminyum oksit fibrozisi • Berilyozis • İndiyum bileşikleri Ağır metal fibrozisi Kömür işçisi pnömokonyozu Baritozis (baryum) Antimon pnömokonyozu Siderosilikozis (demir oksit) Polivinilklorid pnömokonyozu Killi şist pnömokonyozu Siderozis (kaynakçı akciğeri) Stannozis (kalay) Silikon pnömokonyozu Odun ateşi pnömokonyozu Tekstil işçisi pnömonisi • Flok akciğeri (naylon) * Hipersensitivite pnömonisi başka bir bölümde ele alındığı için ayrıntıları burada verilmemiştir Tablo 2. Solunan maddelerin tipleri (7) Gaz: Maddenin şekilsiz hali, moleküller serbest hareket ettiği için kapalı bir alanı tamamen doldurur. Aerosol: Gaz bulunan bir ortamda solid partiküller veya sıvı damlacıklarının stabil süspansiyonu • Kaba partiküller: Çapı 1-10 μm olan partiküller • İnce partiküller: Çapı 0.1-1 μm olan partiküller • Ultra-ince partiküller: Çapı 0.1 μm’den küçük olan partiküller Buhar: Normalde sıvı veya gaz halinde bulunan bir maddenin gaz hali. Sıcalığın azalması veya basıncın artmasıyla tekrar sıvı veya gaz haline geçebilir. Füme: Eritilen materyalden çıkan buharın yoğunlaşması veya kimyasal reaksiyonu sonucu açığa çıkan genellikle 0.1 μm’den küçük solid partikül eerosolü Duman: Yanma sonucu açığa çıkan uçucu gaz veya genellikle 0.5 μm’den küçük partiküller 107 patlamış mısır imalatında ortaya çıkan diasetil-maruziyetine bağlı bronşiyolitis obliterans gibi) (4,5). Her ne kadar akciğer hastalıklarının gelişiminde çevresel ve mesleksel maruziyetin önemli bir rolü olduğu ve çok sayıda kişinin bu nedenle risk altında olduğu düşünülse de bunun ne kadarlık bir orana sahip olduğu tam olarak bilinmemektedir. Diffüz parankimal akciğer hastalıkları etiyoloji, klinik-radyolojikhistopatolojik özellikler veya tedaviye yanıt gibi farklı özelliklerine göre sınıflandırılmaktadır. Çevresel ve mesleksel maruziyete bağlı oluşan başlıca diffüz parankimal akciğer hastalıkları Tablo 1’de verilmiştir (6). Bu bölüm içerisinde tabloda yer alanlardan sık görülenler (silikozis, kömür işçisi pnömokonyozu, asbestozis gibi) ile tabloda yer almayan fakat çevresel maruziyet sounucu oluşan bazı hastalıklardan (örneğin toksik inhalasyona bağlı oluşan parankim hastalıkları) bahsedilecektir. TOKSİK İNHALASYONA BAĞLI AKCİĞER HASARI Toksik maddeler inhale edildiğinde hemen başlayan solunum sıkıntısına yol açabileceği gibi günlerce sürebilen sistemik hastalığa veya kronik akciğer hastalığı gelişimine neden olabilir. Solunan toksinler çok farklı formlarda olabilir, bunlar genellikle fiziksel özelliklerine göre sınıflandırılmaktadır. Temel olarak gaz, aerosol, buhar, füme veya duman şeklinde 108 ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI bulunurlar (Tablo 2). Toksik inhalasyonun sonucunu belirleyen bir takım faktörler bulunmaktadır: Solunan partikülün çapı, suda çözünürlüğü, solunan ortam havasındaki konsantrasyonu, maruziyetin süresi, havalandırma olup olmaması ve kişiye ait faktörler (yaş, sigara içme durumu, eşlik eden hastalık, koruyucu maske kullanımı ve genetik duyarlılık) şeklinde sıralanabilir. Toksik maddelerin farklı kimyasal ve biyolojik aktivitelerinin patogenezde rolü olmasına rağmen pulmoner hasarın yeri ve ağırlığı temel olarak bu maddelerin fiziksel özelliklerine, özellikle de partikül çapına ve suda çözünürlüğüne bağlıdır. Solunan aerosol partiküllerinin çapı, solunan toksinin yol açtığı hastalık tablosunun patogenezindeki rolü kritik bir öneme sahiptir. Genellikle daha büyük çaplı partiküller çarpma sonucu nazofarinkste birikme eğiliminde olup bunlar alt solunum yollarına ulaşamazlar. Küçük partiküller daha küçük havayollarına ulaşarak zararlı etkilerini alveol düzeyinde gösterebilirler. Alveollere 5 μm’den büyük partiküller ulaşamazlar. Çap dışında diğer önemli faktör suda çözünürlükleridir. Suda çözünürlükleri yüksek olan maddeler (örneğin amonyak ve sülfür dioksit) konjonktiva ve üst solunum yolu mukozasında doğrudan hasar oluşturabilirler. Larinks ve farinks mukozasını döşeyen mukus örtü tarafından adsorbe edilip yakıcı alkali ve asit oluşumuna neden olurlar. Üst solunum yolarında irritatif semptomlar oluşması nedeniyle bu maddelere maruz kalanlar, hızla tehlike bölgesinden uzaklaşarak zararlı etkinin artmasını bir şekilde engellemiş olurlar. Bu maddeler aynı zamanda bronkokonstriksiyona da yol açtığı için alt solunum yolları çok fazla etkilenmez. Ancak şuur kaybı nedeniyle olduğu gibi uzun süreli maruziyet veya bir anda yüksek miktarda maruziyet olması durumunda bu maddeler alt solunum yollarına ulaşabilirler. Alt solunum yollarına genelde suda çözünürlüğü az olan maddeler (örneğin fosgen, ozon ve nitrojen dioksit) ulaşabilir. Bu maddelerin suda çözünürlükleri az olduğu için irritatif semptomlar oluşmaz ve maruz kalan kişiler maruziyetin farkında olmadan daha fazla zararlı maddeye maruz kalabilirler. Suda çözünürlüğü az olan maddelere maruz kalanlarda erken dönemde semptom olmayabilir. Etkiler geç dönemde ortaya çıkabileceği için maruziyetten sonra en az 24 saat boyunca takip edilmelidirler. Bazı toksik maddeler (örneğin klor) orta derecede çözünürlüğe sahip olduğu için solunum yollarının herhangi bir bölgesinde hasar oluşturabilir. Toksik inhalasyon sonrası solunum yolarında erken dönemde bronkokonstriksiyon gelişirken, uzun vadede reaktif hava yolu disfonksiyonu sendromu veya vokal kord disfonksiyonu gelişebilir. Daha distal hava yollarına ve alveollere kadar ulaşabilen toksik maddeler erken dönemde öksürük, dispne gibi hafif semptomlar veya hafif pulmoner infiltrasyondan akut respiratuar distress sendromuna kadar farklı taloların oluşumuna neden olabilir. Uzun vadede ise bronşiyolitis obliterans veya bronşiyolitis obliterans organize pnömoni gelişimine neden olabilir. ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI 109 Bronşiyolitis Obliterans Bronşiyolitis obliterans (BO) özellikle nitrojen dioksit maruziyeti sonrası (amonyak, cıva ve sülfür dioksit maruziyeti sonrası da oluşabilir) gelişen nadir bir komplikasyondur. Hastalık ilk maruziyet ve pulmoner ödem gelişiminden yaklaşık 1-3 hafta sonra ortaya çıkar. Ara dönemde semptom görülmez. BO geliştiğinde efor dispnesi veya spirometride obstrüktif patern vardır. Fizik muayene normal olabilir veya inspiratuar raller duyulabilir. Akciğer filmi normaldir veya hiperinflasyon bulguları görülür. Biyopside küçük havayollarının lümeninde granülasyon dokusu görülür, bronşiyol duvarı fibröz skar dokusu ile oblitere olabilir. Erken dönemde steroid verilmesi BO gelişimini veya progresyonunu önleyebilir ancak tartışmalıdır (8). Bronşiyolitis Obliterans Organize Pnömoni Bronşiyolitis obliterans organize pnömoni (BOOP) toksik inhalasyon sonucu geç dönemde gelişebilen diğer bir sekeldir. Maruziyetten haftalar sonra hastalarda ateş, inatçı-kuru öksürük, boğaz ağrısı ve halsizlik gibi şikayetler olur. İnspiriyum sonu raller duyulabilir. Akciğer filminde fokal olarak başlayan, daha sonra birleşebilen bilateral yamalı buzlu cam görünümünde opasiteler görülür. Solunum fonksiyon testlerinde genellikle restiriktif patern ve diffüzyon kapasitesinde azalma vardır. Histopatolojik olarak, bazen interstisyel skar ile birlikte, terminal bronşiyollerin distaline kadar uzanan granülasyon dokusu görülür. Hastaların bir kısmında progresif fibrozis gelişse de BOOP steroid tedavisine iyi yanıt verir (8). SİLİKOZİS Silikozis, kristal yapıdaki silikanın (sıklıkla kuvars, kristobalit veya tridimit) inhalasyonuyla oluşan, parankimal nodül ve pulmoner fibrozisle seyreden kronik bir akciğer hastalığıdır. Silika veya silikon dioksit yer kabuğunda en bol bulunan mineral olmasının yanı sıra endüstride oldukça geniş bir kullanım alanı bulunmaktadır. Amorf veya kristal yapıda olmayan silika partikülleri (örneğin diatomit ve vitröz/camsı silika), kristal yapıda olanlara göre daha az fibrojeniktir. Silika partiküllerinin farklı metallerle kombine olmasıyla oluşan silikatlar (asbestoz, mika, talk gibi) yeni ve özgün bir özellik kazandığından pulmoner toksisiteri de farklılık göstermektedir. Silikozis gelişimi partikül konsantrasyonu, maruziyet süresi ve maruz kalınan tozun silika içeriği ile doğrudan ilişkilidir. Madencilik, tünel açma, kazı çalışmaları, taş ocakları, dökümcülük, seramik yapımı, cam imalatı ve kumlamacılık yapılan sektörler silikozis gelişimi için riskli iş kollarıdır. Silikoz çok eskiden beri bilinen bir hastalık olmasına rağmen günümüzde daha önce tanımlanmamış bir çok sektörde (kot kumlama, elektrik kablo imalatı, teflon mutfak gereçleri imalatı gibi) karşımıza çıkmaktadır (9-15). Tanı için pulmoner nodül, kütle veya interstisyel akciğer hastalığı ile başvuran bir hastada silika maruziyeti açısından dikkatli bir 110 ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI meslek öyküsü alınması gerekir. Hastalık diğer pnömokonyozlarda olduğu gibi maruziyet sona erdikten uzun bir süre sonra ortaya çıkabileceğinden geçmişe yönelik tüm mesleki öyküsü iyice irdelenmelidir. Silikozisin üç farklı klinik formu bulunmaktadır: Kronik (en sık görülen formu), akut ve akselere. Kronik formda tipik olarak peribronşiyal yerleşim gösteren, çapı <1 cm olan ve yuvarlak nodüller vardır. Silikotik nodülde histopatolojik olarak üç bileşen vardır: 1) yoğun, asellüler, hiyalinize kollajen içeren silika partiküllerinin polarize ışıkta görüldüğü santral bir alan, 2) konsentrik olarak tabakalanan kollajen içeren orta-zon ve 3) toz-yüklü marofajların ve lenfositlerin kollajenle birlikte yer aldığı periferik kalın bir kapsül. Maruziyetten yıllar sonra gelişebilen silikotik nodüller, tipik olarak üst zonlarda, parankimi çok fazla etkilemeden, dağınık bir şekilde yerleşir. Bu nedenle de minimal semptom görülür. Basit silikozis (kronik silikozisin erken döneminde), silikotik nodüller zamanla genişledikçe kompleks silikozis haline gelir. Bronşları ve vasküler yapıları etkiler, sonuçta da birleşerek, nekroza gidebilen büyük kütleler oluşturur (progresif masif fibrozis [PMF]). Kavite varlığında tüberküloz da akla gelmelidir. Komşu akciğerde retraksiyon ve amfizem bulguları görülebilir. Silika ile birlikte diğer tozlara da (örneğin kömür, mika ve kaolin) maruz kalınmışsa, nodüller tipik görünümünden uzak, daha yıldızımsı bir görünüm kazanabilir. Silika maruziyetinde hiler ve mediastinal lenf nodları oluşabilir, bu lenf nodları kalsifiye olabilir (yumurta kabuğu kalsifikasyonu) ve solunum yolları etkilenebilir (bronkolith). Silikotik nodüller akciğer dışında da (karaciğer, dalak, kemik iliği ve böbrek) görülebilir. Böbrekte silikon nefropatisi, hafif renal yetmezlikten nekrotizan vaskülit ile ilişkili hızlı gelişen böbrek yetmezliğine kadar farklı tablolarla kendini gösterebilir. Akut silikoziste, alveoler boşluklar diffüz olarak eozinofilik, proteinöz ve sürfaktan içeren materyalin bulunduğu sıvı ile dolmaktadır. İnterstisyel aralıkta tipik olarak alveoler epitel hücre hasarı, hipertrofik alveoler tip II hücreler, küçük fokal nodüller ve fibrozis görülür. Silikozis riski maruz kalınan partikül düzeyine (doz ve süre), solunan silikanın tipine ve içeriğine bağlıdır (16). Fibrozis gelişimi ile solunan silika tipi arasındaki kesin ilişki bilinmemesine rağmen kuvars, kristobalit ve trimidit amorf silikadan daha fibrojeniktir. Çapı <5 μm olan partiküller alveollere ulaşabilir, burada alveoler savunmanın birinci basamağı olan alveoler makrofajlar tarafından fagosite edilir. Silika tarafından aktive olan makrofajlar daha sonra serbest oksijen radikalleri, reaktif nitrojen türleri, fibronektin, farklı sitokinler ve büyüme faktörleri salgılar. Özellikle silika ve diğer partiküller ‘transforming growth factor-β ekspresyonunu aktive ederek aşırı ekstrasellüler matriks birikimine neden olurlar. Ayrıca, silika doğrudan alveoler tip I hücre hasarı yaparak hiperplastik tip II hücre oluşumuna neden olabilir. Yüksek düzeyde silikaya yoğun maruziyet olduğunda görüldüğü gibi, aşırı alveoler hasar oluştuğunda sürfaktan yapımında ve ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI 111 metabolizmasında değişiklik oluşarak akut silikozis gelişir. PMF, zaman içerisinde gelişebileceği gibi mikobakteriyel enfeksiyonla ilişkili olarak da ortaya çıkabilir. Klinik Özellikler Silika maruziyetinin süresine ve yoğunluğuna bağlı olarak sikozisli hastalar kronik, akselere veya akut hastalık tablosu ile başvurabilirler. En sık görülen kronik silikozis formu, tipik olarak düşük konsantrasyondaki silikaya >20 yıllık bir maruziyetten sonra gelişir. Kronik basit silikozisli hastaların büyük bir kısmı asemptomatiktir. Tanı mesleksel maruziyet öyküsü ve tipik radyolojik bulgulara dayanılarak konulur. Biyopsiye tipik mesleksel öyküsü ve/veya radyolojik bulguları olmayan hastalarda başvurulabilir. Silikotik nodüller genellikle küçük (1-3 mm), simetrik ve üst zon ağırlıklı yerleşim gösterir. Kalsifikasyon, nodüllerin %10-20’sinde görülebilir. Komplike silikoziste konglomere nodüller görülür ve sonuçta kütle-benzeri PMF gelişebilir. PMF’te görülen lezyonlar, bronkojenik karsinomun aksine simetrik yerleşir, ‘melek kanadı’ görünümüne sahip olabilir. Yumurta kabuğu kalsifikasyonu sık değildir. Varlığında kuvvetle silikozu düşündürür ama patognomonik değildir. Zamanla kütle lezyonlar (özellikle üst loblarda) kontrakte olurken, etraflarında kütleyi çevreleyen amfizematöz bir halka oluşur. Kütle içerisinde tüberkülozdakine benzer kavite gelişse de, lezyonun boyutu değiştiğinde veya kaviteleştiğinde aktif tüberkülozdan şüphelenilmelidir. Hastalık ilerlerken efor dispnesi, öksürük ve balgam semptomları ortaya çıkabilir. Inspiratuar raller ve çomak parmak beklenmez, varlığında başka bir interstisyel akciğer hastalığı, bronkojenik karsinom veya enfeksiyonu düşündürmelidir. Kor pulmonale ve siyanoz silikozun ileri dönemlerinde görülebilir. Akselere ve akut silikoz formları yoğun silika maruziyetinden sonra aylar-yıllar içerisinde ortaya çıkar. Akselere silikozda orta derecede kuvars içeren silika maruziyetinden yaklaşık 5-15 yıl sonra dispne gelişir. Akut silikoz ise yüksek düzeyde silikaya genellikle yeterli korunma önlemlerinin alınmadığı durumlarda yoğun maruziyet sonrası (örneğin kumlama, sondaj, tünel açma, silika unu üretimi ve seramik yapımı) aylar içerisinde gelişir. Bu hastalarda dispne, öksürük ve kilo kaybı ortaya çıkabilir. Hastalık tablosu hızla ilerleyerek solunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Solunum fonksiyon testleri, nodüllerin varlığıyla korelasyon göstermez. Hastalığın erken dönemlerinde solunum fonksiyon testleri normal olabilir. Hastalık ilerlediğinde veya silika maruziyeti arttığında, progresif restriktif patern ve DLCO’da azalma görülür. Bazen obstrüktif veya mikst patern belirgin olabilir. Basit silikozlu olgularda radyolojik anormallikler solunum fonksiyon testindeki etkilenmeye göre çok daha çarpıcı olabilir. Komplike olgular, akut veya akselere silikozisi olan olgularda radyolojik görünüm yanında solunum fonksiyon testlerindeki etkilenme de belirgindir. 112 ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI Tüberküloz silikozisin herhangi bir döneminde ortaya çıkabilir fakat genellikle hastalık ilerledikçe görülme oranı artar. Pulmoner tüberküloz, morbidite ve mortalitenin önemli derecede arttığı PMF’li olgularda her zaman göz önünde bulundurulmalıdır. Kronik silikozisli hastalarda tüberküloz riski sağlıklı bireylere göre üç kat daha fazladır (17). Silikozis gelişmese bile silika maruziyeti pulmoner tüberküloz gelişme riskini artırır, silika maruziyeti ortadan kalksa bile artmış risk devam eder (18). Sigara içimi de tüberküloz gelişme riskini doza bağımlı olarak artırır (19). Progresif masif fibrozisli hastalarda veya diğer enfeksiyonlarda ateş, kilo kaybı, hemoptizi, halsizlik ve belirgin dispne gibi nonspesifik şikayetler olduğundan klinik olarak pulmoner tüberkülozdan şüphelenilmeyebilir. Konak savunma mekanizmaları bozuk olduğundan ve silikotik nodüllere ilaç penetrasyonu azaldığından tüberküloz tedavisinin bu hastalarda normal protokollere göre daha uzun tutulması önerilmektedir (17). Akciğer kanseri gelişme riski silika maruziyeti olan fakat hastalık tablosu gelişmeyenlerde tartışmalıdır. Uluslararası Kanser Ajansı, 1997 yılında mevcut deneysel ve insan çalışmalarına dayanarak kuvars veya kristobalit formundaki silikayı grup I karsinojen (insanlarda da karsinojen) olarak sınıflandırmıştır. Çok sayıda çalışmada silikozis gelişen hastalarda akciğer kanserinden ölme riskinin 2-4 kat arasında arttığı ortaya konulmuştur. Bu etkinin akciğer kanseri gelişimi için bir diğer risk faktörü olan pulmoner fibrozis nedeniyle mi olduğu çok net değildir. Kristal silika maruziyetinin kollajen vasküler hastalıklar (romatoid artrit, skleroderma, vaskülit ve sistemik lupus eritematozis), sarkoidoz ve glomerülonefrit gibi hastalıkların gelişiminde de rol oynadığı düşünülmektedir. Ancak bu tür ilişkiler oldukça nadir görülmekte olup tam olarak netlik kazanmamıştır. Silika maruziyetine bağlı pulmoner toksisiteyi önleyen veya azaltan bir tedavi yöntemi henüz yoktur. Kronik silikozisli hastalarda gelişen pulmoner fibrozis irreversibl olduğu ve doğrudan silika maruziyetinin düzeyine bağlı olduğundan ek silika maruziyetinden kaçınılmalıdır. Silika maruziyeti olanlarda çalışanların periyodik akciğer filmi ile değerlendirilmesi önerilmektedir (Tablo 3) (20). NIOSH (‘The National Institute for Occupational Safety and Health’) kabul edilebilir maruziyet üst limitini 50 μg/m3, OSHA (‘The Occupational Safety and Health Administration’) 100 μg/m3 olarak önermesine ragmen her iki düzeyde de silikozis Tablo 3. Silikoziste akciğer filmi ile izlem önerileri OSHA İşe girmeden, ilk 20 yıl 5 yılda bir, 20 yıldan sonra iki yılda bir, işten çıkışta WHO İşe girmeden, 2-3 yıl sonra, daha sonra da her 2-5 yılda bir ACOEM İşe girmeden, ilk 10 yıl 3 yılda bir, 10 yıldan sonra iki yolda bir, işten çıkışta ACOEM: American College of Occupational and Environmental Medicine, OSHA: The Occupational Safety and Health Administration, WHO: World Health Organization ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI 113 gelişebilmektedir. Silikaya maruz kalan işçiler için NIOSH tarafından onaylanmış değiştirilebilir 95 filtreleri olan ve solunan havayı temizleyen çok sayıda maske bulunmaktadır. Büyük risk altında olan veya aşındırıcı kumlama yapan işçiler için ise başı tamamen içine alan pozitif basınç modunda çalışan CE tipi kumlama maskeleri bulunmaktadır. Tedavi silika-ilişkili komplikasyonlarda gündeme gelebilir. Akciğer transplantasyonu bir seçenek olarak durmaktadır. KÖMÜR İŞÇİSİ PNÖMOKONYOZU Kömür işçisi pnömokonyozu (KİP) kömür tozu, grafit ve diğer karbon formlarına uzun süreli maruziyet sonrası oluşur. Kömür içerisinde bazı mineral ve elementsel konkomitantlar (pirit, kaolinit, ankerit, kuvars, titanyum dioksit ve kalsit) yanı sıra iz metaller (kadmiyum, bakır, nikel, demir, kurşun ve çinko) bulunur. KİP hem kendine özgü bulguları olması hem de karbonun kuvarsa göre daha az fibrojenik olması nedeniyle silikozisten farklı bir klinik antitedir. Kömür tozuna maruz kalanların bir kısmında mikst toz maruziyeti söz konusudur. Kömür karbon içeriğine, jeolojik yaşına, mineral ve oksijen içeriğine göre dört alt gruba ayrılır: Linyit, alt bitümlü kömür, bitümlü kömür ve antrasit. Ülkemizde en fazla bulunan kömür türü linyittir. En büyük linyit rezervi de Afşin-Elbistan bölgesindedir. Ülkemizde karbon içeriği %95 civarında olan antrasit bulunmamaktadır. Karbon içeriği ile antrasit ile linyit arasında yer alan taşkömürü ise Zonguldak-Ereğli bölgesinden çıkarılmaktadır. Yer altı madenlerinde çalışanlar KİP gelişimi açısından yer üstünde çalışanlara göre daha fazla riske sahiptir. Geçmişte bir çok ülkede olduğu gibi ülkemizde de kömür madenlerinde çalışanlarda KİP’na bağlı morbidite ve mortalite oranları oldukça yüksekti. Etkin toz-kontrol önlemlerinin alınması sonucu KİP mortalitesinde belirgin düşüş görülmüştür. Yine de günümüzde her madende toz-kontrol önlemlerinin etkin bir şekilde uygulandığından bahsetmek imkansızdır. Silikozla karşılaştırıldığında komplike pnömokonyoz veya PMF gelişimi çok daha azdır. PMF gelişimi doğrudan radyografik profüzyon ve kömür madenindeki kuvars oranı ile ilişkilidir. Histopatolojik olarak kömür tozuna karşı ilk doku reaksiyonu kömür makülünün oluşmasıdır. Etrafı fokal amfizemle çevrildiğinde basit KİP olarak adlandırılır. Kömür makülleri tipik olarak 4 mm kadar çapa sahip olup genellikle üst loblarda respiratuar bronşiyollerin birleşim yerlerinde oluşma eğilimindedir. Kömür-tozu içeren makrofajlar ve fibroblastlardan oluşan makül büyürken alveoel duvarlarının bronşiyollerle olan bağlantısının kopması sonucu fokal amfizem alanları gelişir. Silikotik nodüllerdeki konsantrik kollajen diziliminin ve polarize ışıkta görülen partikülün aksine KİP’nda rastgele dizilmiş kollajen liflerinin arası siyah boyanan antrakotik pigmentle dolmuştur. Kömür maruziyeti sonucu oluşan maküller de silikozistekine benzer şekilde büyüyebilir ve birleşme eğilimi gösterir. Hem silikoziste hem de KİP’nda radyolojik olarak lezyonlar >1 cm olduğunda PMF olarak adlandırılır. 114 ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI KİP ve silikozis arasında yakın bir ilişki olsa da farklılık gösterirler. KİP’nun ağırlığı kuvarstan çok kömür tozu düzeyi ile ilişkilidir. KİP prevalansı antrasit kömür madenlerinde, hem kristal silika düzeyi fazla olduğundan hem de karbona bağlı serbest radikal düzeyi daha fazla olduğundan, bitümlü kömür madenlerine göre daha yüksektir. Kömürün daha küçük parçalara ayrılması sırasında ortaya çıkan kömür tozunda normal kömüre göre daha fazla serbest radikal ortaya çıkar. Tozun toksik potansiyelini daha iyi şekilde yansıtmaktadır (21). Alveoler makrofajlara kömürün ve karbonun toksik etkisi bulunmamaktadır. Toksik etki kömürün kuvars ile birlikteliğinde ortaya çıkar. Kömür silikaya göre daha az fibrojenik olduğundan kuvars ile birlikte olduğunda onun etkilerini de azaltır (22). Kömür madeninde çalışan 253 madencide yapılan bir çalışmada, tümör nekrozis faktör-α ve lenfotoksin-α’yı kodlayan genlerdeki genetik polimorfizm artmış KİP riski ile ilişkili olduğu bulunmuştur. (23). Nötrofil aktivasyonunu, proinflamatuar sitokinleri ve reaktif oksijen türlerini düzenleyen bir lenfokin olan interlökin-18’in kömüre bağlı oluşan fibrotik akciğer hastalığın gelişimini azaltmadaki rolü de bir başka çalışmada gösterilmiştir (24). Bu bulgular diğer pnömokonyozdakilere benzer şekilde KİP olan hastalarda hastalık gelişiminde çevresel toz maruziyeti ve belirli genler arasındaki etkileşimin kritik rol oynadığını düşündürmektedir. Klinik Özellikler İlk KİP olgusu 1831 yılında Britanya’da bir kömür madeninde tanımlandı. Kömürün inert olduğuna ve pulmoner toksisitenin büyük oranda silika ile oluştuğu düşünülmesine rağmen, sonraki çalışmalar KİP’nun ayrı bir antite olduğunu ortaya koymuştur (25). Klinik olarak KİP (basit KİP, komplike KİP ve PMF dahil) silikozis ile birçok benzerlik taşımaktadır. Ancak, silikozisin aksine, kronik bronşit en belirgin özelliğidir. Ayrıca hastalıkta akselere ve akut şekilde bir başlangıç yoktur. Basit KİP en sık görülen formdur. Tipik olarak düşük miktarda kömür tozuna >20 yıl maruziyetten sonra ortaya çıkar. Hastaların çoğu asemptomatiktir; bazen öksürük ve balgam görülebilir. Tanı mesleksel maruziyet öyküsü ve tipik akciğer filmi ile konulur. Kömür maruziyeti ile ilişkili nodüllerin boyutu genelde küçüktür (1-3 mm), rastgele yerleşen lezyonlar daha çok üst zonlarda ve posteriorda yerleşse de diğer zonları da etkileyebilir. Efor dispnesi komplike KİP’li veya PMF’li hastalarda görülür. Büyük nodülleri çevreleyen amfizem halkası tipiktir. Bu dönemde hastalarda solunum fonksiyon testlerinde mikst obstrüktif-restriktif defekt görülür. Kömür işçisi pnömokonyozu ile romatoid artrit birlikteliği (Kaplan sendromu) tanımlandığı için romatoid artrite ait klinik bulgular dikkatle değerlendirilmelidir. Kütle lezyonlar içerisinde santral nekroz geliştiğinde mikobakteriyel enfeksiyon varlığı ekarte edilmelidir. Ral veya çomak parmak varlığı başka bir interstisyel akciğer hastalığı, bronkojenik karsinom veya enfeksiyon gibi alternatif bir nedeni düşündürmelidir. Kor pulmonale ve siyanoz hastalığın ilerlemesiyle ortaya çıkar. ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI 115 Radyolojik bulgular yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografide daha iyi belirlenmektedir. Şu bulgular görülmektedir: 1) Fokal amfizem, 2) noktasal opasiteler, 3) subplevral nodüller, 4) PMF, 5) kaviteleşen lezyonlar, 6) diffüz interstisyel pulmoner fibrozis ve 7) bronşektazi (26). Silikoziste olduğu gibi, solunum fonksiyon testindeki anormallikler radyolojik olarak görülen nodüllerle iyi korele değildir. Erken dönemde solunum fonksiyon testleri normaldir. Hastalık ilerlediğinde veya kömür tozu maruziyeti arttıkça kömür makülünü çevreleyen amfizem nedeniyle DLCO’da azalma veya mikst obstrüktif/restriktif patern görülür. PMF geliştiğinde solunum fonksiyon testlerindeki bozukluk belirginleşir. Ekspiratuar kısıtlanma hastalığın herhangi bir döneminde oluşabilir. Silikoziste olduğu gibi kömür maruziyetinin fibrojenik etkisini azaltacak veya önleyecek bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Akciğer kanseri riski silikozise göre daha az olmasına rağmen genel popülasyona göre yine de yüksektir (27). Mortalite hastalığa bağlı solunum yetmezliği veya KOAH nedeniyle oluşur. Tozdan korunma, erken tanı ve oluşabilecek komplikasyonların önlenmesi temel yaklaşımdır. ASBESTOZİS Asbest doğal olarak oluşan bir grup hidratlı silikat lif için ortak olarak kullanılan bir terimdir. Dayanıklı olması, hem yapısal hem de kimyasal özellikleri açısından esnek bir yapıya sahip olması nedeniyle birçok alanda inşaat ve izolasyon amaçlı kullanım için ideal özelliklere sahiptir. Çevresel veya mesleksel maruziyet olabilir. Asbestin endüstriyel alanda kullanımı 1850’li yıllara kadar geriye gitmektedir. Asbestin tüm formları non-malign (plevral efüzyon, plevral plaklar, round atelektazi ve asbestozis) ve malign (mezotelyoma ve bronkojenik karsinom) akciğer hastalıklarına yol açabilir. Asbest ile ilişkili ilk fibrozis olgusu 1900’lerin başında tanımlanmıştır. Asbestozis terimi de ilk olarak 1927’de Cooke tarafından kullanılmıştır (28). Asbestin endüstriyel kullanımında son yıllarda azalma olmasına rağmen hem endüstri dışı çevresel maruziyetin devam etmesi hem de asbest maruziyeti ile hastalığın ortaya çıkması arasında uzun bir latent dönem olması nedeniyle günümüzde önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Asbestin karsinojen olduğu iyi bilinmektedir. Maligniteye yol açmayan bir eşik değer olup olmadığı henüz tam olarak bilinmemektedir. OSHA’nın belirlediği müsade edilen maruziyet limiti boyu >5 cm olan en/boy oranı 3/1 olan tüm asbest lifleri için 8 saat süreyle 0.1 lif/cm3 şeklindedir. Epidemiyolojik çalışmalar tüm asbest lifleri için bu düzeyin üstünde mesleksel maruziyet oluştuğunda malignite riskinin arttığını göstermektedir. Çevresel asbest maruziyetine bağlı malignite riski mesleksel maruziyete göre 10 kat daha düşüktür (29). 116 ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI Asbest maruziyeti başlıca üç kaynaktan olmaktadır: 1) Asbestin çıkarılması ve öğütülmesi; 2) asbestin endüstriyel kullanımı (tekstil, çimento, izolasyon, yalıtım, gemi yapımı, fren balatası yapımı veya boru kesme) ve 3) çevresel maruziyet. Asbest gelişimi doğrudan maruziyetin boyutu ve süresi ile ilişkilidir. Kısa süreli inhalasyon sonrası asbestoz geliştiği bildirilmiş olmasına rağmen hastaların büyük kısmında uzun süreli asbest maruziyeti öyküsü bulunmaktadır (30). Çevresel olarak asbest maruziyeti olan bölgelerde veya binalarda havadaki asbest oranı OSHA’nın belirttiği düzeylerin oldukça altındadır. Badana, restorasyon ve yıkım işlemleri sırasında oldukça yüksek düzeylerde asbest lifine maruz kalınmaktadır. Asbestin toksik etkileri toplam maruz kalınan doza ve ilk maruziyetten sonra geçen zamana bağlıdır. Asbestin tüm zararlı etkileri inhalasyon sonrası ortaya çıkar. İki grup asbest lifi vardır: Serpentin ve amfibol lifler. Serpentin lifler (örneğin krizolit) yuvarlak kıvrımlı, amfibol lifler (krokidolit, amozit ve tremolit) ise düz, çubuk şeklindedir. Asbest liflerinin fiziksel özelliklerine göre hastalık potansiyeli oluşturduğu düşünülmektedir. Örneğin amfibol lifler serpentin yapıdaki krizolitten daha toksiktir. Amfibol yapıdaki lifler hava yollarının distalinde ve parankimde daha fazla birikmekte, etkin bir şekilde temizlenememekte ve uzun süre (aylar-dekatlar) bu bölgede kalabilmektedir. Krizolite bağlı asbestozis gelişmesi için amfibollerin üç katı kadar fazla lif konsantrasyonu gerekmektedir. Klinik Özellikler Asbestozis asbest liflerinin inhalasyonu sonucu diffüz pulmoner fibrozis gelişimine yol açan yavaş seyirli bir hastalıktır. Genellikle ilk maruziyetten sonra solunumsal şikayetlerin gelişimine kadar yaklaşık 20-40 yıllık bir latent dönem vardır. İlk semptom genellikle efor dispnesidir. Asbest maruziyeti sona erse bile semptomlar belirginleşmeye devam eder. Öksürükle birlikte görülen balgam, asbest maruziyetinden çok sigara içimine bağlanır. Asbestli hastalarda bazallerde raller (%32-64), çomak parmak (%32-42) ve ilerleyen dönemlerde kor pulmonale bulguları görülebilir (31,32). Akciğer filminde idiyopatik pulmoner fibrozistekine benzer şekilde alt zonlarda nodüler ve/veya retiküler patern şeklinde parankimal opasiteler görülür. Plevral plaklar genelde vardır. Hastaların %10-20’sinde görülmeyebilir (33). Asbestozisin erken dönemlerinde interstisyel ve plevral tutulum orta-alt zonları etkiler. Belli belirsiz olan buzlu cam görünümü akciğer filminde kalp (şagi kalp bulgusu) ve diyafram sınırlarını bulanıklaştırır (34). Hiler veya mediastinal lenf nodları büyümez. Bal peteği akciğer ve üst lob tutulumu hastalığın ilerleyen dönemlerinde görülür. Akciğer filminde asbestle ilgili bulgular her zaman belirgin olmaması ve YRBT’nin daha sensitif olması nedeniyle hastalar sıklıkla YRBT ile değerlendirilir. YRBT’deki bulgular şöyledir: 1) Plevraya paralel subplevral çizgisel dansiteler, 2) Plevra komşuluğunda 2-5 cm boyunda parankimal bantlar, 3) interlobüler ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI 117 septal kalınlaşma, ve 4) bal peteği akciğeri. Asbest maruziyeti olduğu halde normal akciğer grafisi olan 169 işçinin YRBT ile değerlendirildiği bir çalışmada YRBT’de 57 hastada (%33.7) asbestozis ile uyumlu bulgular belirlenmiştir (35). Asbestozisli hastalarda solunum fonksiyon testleri başlangıçta normal olabilir. Genellikle restriktif tipte patoloji ve DLCO’da azalma gözlenir. Obstrüksiyon asbest maruziyetinden çok beraberinde sigara içme durumuna atfedilir. Ancak yine de obstrüksif bulguların respiratuar bronşiyoller ve alveoler duktusların bifurkasyonlarındaki asbest liflerinin birikimi sonucu büyük havayollarındaki inflamasyona da bağlanabileceği düşünülmektedir. Asbestozis tanısı tipik klinik özelliklere dayanarak konulur. Amerikan Toraks Derneği’nin organize ettiği bir uzlaşı panelinde asbestozis tanısı için, akciğer doku biyopsisi olmadığında, tanının aşağıdaki kriterlere dayanarak konulabileceği belirtilmiştir: 1) Güvenilir bir maruziyet öyküsü, 2) uygun bir latent dönem, 3) tipik akciğer radyografisi (ILO sınıflamasına göre 1/1 veya üstü opasite), 4) akciğer volümlerinde ve/veya DLCO’da azalma, 5) inspiriyum sonu raller (31). Atipik özellikleri olan hastalar için asbestozis tanısını destekleyen en önemli bulgu, diffüz interstisyel pnömoni varlığında dokuda asbest cisimciklerinin gösterilmesidir. Asbestoziste IPF’ye benzer şekilde alt zonlarda yamalı fibrozis alanları görülebilir. Erken dönemlerde alveol düzeyinde patoloji olmaksızın peribronşiyal fibrozis görülür. Hastalık ilerledikçe IPF’de olduğu gibi fibrotik proçes distal havayollarına doğru ilerler; traksiyon bronşiyektazisi ve bal beteği akciğer gelişir. Mikst toz maruziyeti sonucu silikaya maruz kalınmadığı sürece konglomere (birleşme eğiliminde olan) lezyonlar görülmez. Asbestozis sonuçta solunum yetmezliğine kadar gitse de genellikle yavaş seyirli bir hastalıktır. Bir mortalite çalışmasında 655 asbestozisli işçiden ölen 233’ünün %20’sinin asbestozisten, %39’unun akciğer kanserinden, %9’unun mezotelyomadan ve %32’sinin diğer nedenlerden öldüğünü belirlenmiştir (K-64). Hastalık ile maruziyet arasındaki uzun latent dönem, 33’ten fazla ülkede asbest kulanımı ile asbeste bağlı mortalite (asbestozis, mezotelyoma ve akciğer kanseri gibi) arasında doğrudan bağlantı olması nedeniyle ILO asbestin dünya genelinde yasaklanması çağrısında bulunmuştur (36). Ülkemizde de asbest kulanımı 2010 yılında yasaklanmıştır. BERİLYOZİS Berilyum ender bulunan hafif bir metaldir. ABD, Brezilya ve Çin’de bulunan beril madenlerinden çıkarılmakta, ABD, Japonya, ve Rusya’da işlenmektedir. Berilyum oldukça yüksek erime noktasına sahiptir. Düşük yoğunluklu, elastik yapıda ve radyasyona dayanıklıdır. Tüm bu özellikleri ısı kalkanı, motor pervanesi, radyografi tüpleri, mikrodalga ekipmanları ve nükleer reaktörler için ideal hale getirmektedir. Berilyumun floresan ampullerdeki fosforlarda kullanılmasından kısa bir süre sonra toksik özellikleri anlaşılmaya başlanmıştır (37,38). Berilyum iki farklı 118 ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI patolojiye yol açar: Kısa süreli yüksek maruziyet sonrası oluşan akut pnömonitis ve uzun süreli düşük doz maruziyet sonrası sarkoidoz benzeri inflamasyona yol açan kronik hastalık. Berilyum maruziyeti başlıca uçak, nükleer, bilgisayar ve elektronik gibi sektörlerde görülmektedir. Akut berilyum pnömonitisi yüksek düzeyde berlyum partiküllerinin akut inhalasyonu sonucu gelişen akut akciğer hasarına bağlı olarak oluşmaktadır. Berilyum ayrıca antijen-spesifik immün yanıta da yol açtığı için non-kazeifiye granülomatöz reaksiyon oluşturabilir. Sürekli düşül doz berilyum maruziyeti sonucu kronik interstisyel fibrozisin görüldüğü, büllöz değişiklikler, deri, karaciğer, dalak, lenf nodları, miyokard, böbrek, kemik, tükrük bezi gibi sistemik tutulumla seyreden kronik berilyozise yol açar. Berilyozisli hastaların akciğerlerinden veya kanlarından alınan T-lenfositler, -antijen veya hapten olarak davranan- berilyum tuzlarına in-vitro maruz kaldıklarında prolifere olurlar. Bu reaksiyon berilyozisin tanısında erken dönemde bir belirleyici olarak kullanılmaktadır. Berilyuma maruz kalan işçiler lenfosit proliferasyon testi ile değerlendirildiğinde %16 kadarında berilyum sensitizasyonunun geliştiği gösterilmiştir (37). Klinik Özellikler Günümüzde endüstriyel hijyen yöntemlerinin gelişmesi nedeniyle akut berilyozis hastalığı oldukça nadirdir. Tanı yüksek düzeyde berilyum maruziyeti öyküsü ile birlikte akut pnömonitis, konjonktivit, periorbital ödem, nasofarenjit ve trakeobronşite ait bulguların varlığında düşünülmelidir. Hastalar tipik olarak dispne, öksürük, balgam çıkarma, göğüs ağrısı, taşikardi, raller ve hipoksemi vardır. Akciğer filminde diffüz alveoler opasiteler olurken, solunum fonksiyon testlerinde restriktif patern ve DLCO’da azalma görülür. Hastaların daha fazla berilyuma maruz kalmaları engellenir, ihtiyaç varsa oksijen desteği yapılır, destek tedavisi verilir, ilerlemiş olgularda steroid verilebilir. Hastaların çoğu tamamen düzelir, %25 olguda kronik berilyozis gelişir (37). Kronik berilyozis, berilyum maruziyeti başladıktan birkaç aydan 10 yıla kadar değişen latent dönem sonrasında gelişir. Yeterli berilyum maruziyet öyküsü olan, dispne (en sık şikayet), öksürük, göğüs ağrısı, kilo kaybı, halsizlik ve atralji gibi şikayetlerle başvuran, akciğer filminde de ağırlıklı olarak üst loblarda (tüm loblar etkilenebilir) retikülo-nodüler infiltrasyonların varlığında kronik berilyozis düşünülmelidir. Akciğer filminde görülen genellikle sarkoidozdakine benzer şekilde hiler ve mediastinal lenfadenopatiler görülebilir. Duyarlılığı ortaya koymak için lenfosit proliferasyon testi yapılmalıdır. İlk başvuruda berilyum duyarlılığı olanların yaklaşık yarısında berilyozis tespit edilmektedir. Longitudinal bir çalışmada, hastalık gelişmemiş fakat berilyum duyarlılığı olan olguların %31’inde takipte 3.8 yıl içerisinde (1 yıl-9.5 yıl) berilyozis geliştiği gösterilmiştir (39). Yine de asemptomatik işçilerde rutin olarak lenfosit proliferasyon testinin uygulama önerisi için yeterli kanıt bulunmamaktadır. ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI 119 Büyük kalsifiye kütleler ve plevral reaksiyonlar görülebilir; hastaların üçte birinde bilateral hiler adenopati bulunmaktadır. Solunum fonksiyon testlerinde restriktif patern ve DLCO’da azalma görülür. Hastalığın klinik seyri değişkenlik göstermesine rağmen hastaların çoğunda yavaş ve kaçınılmaz ilerleme görülür. Hastaların üçte birinde kor pulmonale gelişir. Tedavide berilyum maruziyeti engellenmesi ve steroid tedavisi önerilmektedir. Etkinliği gösterilmiş kontrollü çalışma olmamasına rağmen maruziyetin engellenmesinin ve steroid tedavisinin klinik ve radyolojik düzelme sağladığı bildirilmektedir. Sarkoidozda olduğu gibi steroid kesildiğinde çoğu olguda nüksler görülmektedir. Bir çalışmada berilyum imalatı yapan bir fabrikanın yakınında yaşayan 16 olguda da çevresel maruziyete bağlı kronik berilyum hastalığı geliştiği bildirilmiştir (40). AĞIR METAL HASTALIĞI Tablo 4’de görüldüğü gibi farklı ağır metaller değişik akciğer hastalığı tablolarına yol açmaktadırlar. Ağır metal hastalığı çoğunlukla mesleksel maruziyetten kaynaklansa da, çevresel maruziyete bağlı hastalık tablosu da bildirilmiştir (örneğin cıvaya bağlı kimyasal pnömonitis). Metal maruziyeti ile oluşan akciğer toksisitesi ya antijene özgü immünolojik reaksiyon ya da kısmen oksidatif stresle oluşan nonspesifik immün/inflamatuar yanıt sonucu oluşur. Kobalt Ticari olarak kullanımda olan ağır metaller tungsten ve titanyum karbidler (%7095), kobalt (%5-25) ve çok az miktarda diğer metallerdir (nikel, krom, tantalum ve vanadyum). Tungsten inert olduğu için, geriye ağır metal maruziyetine bağlı akciğer toksisitesine yol açan başlıca suçlu olarak kobalt kalmaktadır. Kobalt metal sertleştirici olarak veya metal alaşımlarında (tungsten, alüminyum, krom, molibden ve berilyum) bağlayıcı olarak kullanılmaktadır. Tablo 4. Metal maruziyeti sonrası oluşan akciğer hastalıkları Metal Histopatoloji Aluminyum İnterstisyel fibrozis, sarkoid benzeri granülom Alüminyum madeni; rafinerisi Maruziyet Berilyum Sarkoid-benzeri granülomlar, İAH* Berilyum madeni; uçak, nükleer, elektronik sektörleri Kadmiyum Akut pnömonitis, İAH, amfizem Kurşun veya çinko eritme, piller (Brazier Hastalığı) Kobalt Dev hücreli İAH, sarkoid-benzeri granülom, Tungsten karbid için metal sertleştirici (alet taşlama, metal parlatıcı, matkap ucu) Demir Toz makülü, İAH Demir madeni; kaynakçı Cıva Trakeobronşit, pnömonitis, pulmoner ödem Elektrik endüstrisi, bilimsel ekipman, katalizör * İAH: İnterstisyel akciğer hastalığı 120 ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI Kobalta mesleksel maruziyet (özellikle sert malzemelerin kullanıldığı kesici, delici metal aletlerin yapımında) oluştuğunda üç farklı klinik tablo oluşmaktadır: 1) mesleksel astıma benzer havayolu obstrüksiyonu, 2) hipersensitivite pnömonisi özellikleri ile birlikte akut interstisyel pnömoni, 3) son dönem fibrozise ilerleyen kronik interstisyel fibrozis. Kobalta bağlı kronik interstisyel fibrozis gelişen hastalarda efor dispnesi, öksürük, kilo kaybı ve restriktif pulmoner patoloji görülür. Histopatolojik olarak deskuamatif interstisyel pnömoni, dev hücreli interstisyel pnömoni, farklı derecelerde bronşiyolitis obliterans, interstisyel fibrozis ve sarkoid-benzeri granülomlar görülebilir. Karakteristik tanısal bir bulgu, garip şekilli dev multinükleer hücrelerin görülmesidir. Kobalt maruziteine bağlı pulmoner toksisite gelişiminde Süpresör T lenfositlerin de katıldığı bir immün mekanizma rol oynamaktadır. Kobalt’a bağlı akciğer hastalığı oluştuğunda, çalışanların kobalt maruziyeti olmayan başka bir alana kaydırılması gerekir. Kobalt maruziyeti kesildiğinde bile hastalıkta progresyon görülebilir. Siderozis Demir maruziyetinin olduğu meslekler (maden çıkartma, eritme, kaynakçılık ve çelik yapımı) siderozise yol açabilir. Sıklıkla benign bir durumdur. Genellikle asemptomatik bir işçide tesadüfi bir bulgu olarak veya akciğer filminde lineer opasiteler görüldüğünde farkına varılır. Nadiren, çok yoğun maruziyet olması durumunda, restriktif pulmoner patoloji ve pulmoner fibrozis gelişebilir (41). Patolojik bulgular tipik demir tozu makülünden interstisyel fibrozise kadar değişiklik gösterir. Daha fazla demir maruziyetin önleme dışında özel bir tedavisi yoktur. Metal Dumanı Ateşi Metal işçilerinde yüksek oranda metal dumanına, özellikle çinko oksit dumanına, maruz kalınması sonrasında 4-12 saat içerisinde gelişen grip-benzeri semptomlardan oluşur. Arsenik, bor, kadmiyum, krom, bakır, magnezyum, manganez, nikel ve titanyumun metal oksit dumanına maruz kalındığında da benzer semptomlar oluşabilir (42). Hastalarda yüksek ateş, ağızda metalik tat, boğaz irritasyonu, öksürük, dispne, halsizlik, yorgunluk, miyalji, atralji, terleme, üşüme ve titreme gibi semptomlar görülür. Bu sendromda tipik olarak orta derecede hava yolu obstrüksiyonu ve 24-48 saat içerisinde düzelen minimal radyolojik bulgular görülür. Latent dönem olmadığı için metal dumanı ateşi immünolojik mekanizmalardan çok doz ilişkili bir toksisite ile ilişkilidir. Hastalar çalışmaya devam ettiklerinde bir süre sonra tolerans gelişir ve semptomlar azalır. Kısa bir aradan sonra işe döndüklerinde yeniden semptomlar gelişir. KAYNAKLAR 1. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2010 Update. http: //www.goldcopd.org/. Son erişim tarihi: 11.11.2011. ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI 121 2. American Thoracic Society, European Respiratory Society. American Thoracic Society/ European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304. 3. Taskar V, Coultas D. Exposures and idiopathic lung disease. Semin Respir Crit Care Med 2008; 29: 670-9. 4. Kern DG, Crausman RS, Durand KT, et al. Flock worker’s lung: chronic interstitial lung disease in the nylon flocking industry. Ann Intern Med 1998; 129: 261-72. 5. Kreiss K, Gomaa A, Kullman G, et al. Clinical bronchiolitis obliterans in workers at a microwave-popcorn plant. N Engl J Med 2002; 347: 330-8. 6. Cosgrove GP, Schwarz MI. Approach to the Evaluation and Diagnosis of Interstitial Lung Disease. In: Schwarz MI, King Jr TE (eds). Interstitial Lung Disease. Fifth Edition. People’s Medical Publishing House-USA, Connecticut 2011; 3-33. 7. Kizer KW. Toxic inhalations. Emerg Med Clin North Am 2 1984; 2: 649-66. 8. Dickson RP, Schwartz DA. Acute and Chronic Responses to Toxic Inhalations. In: Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Senior RM, Pack AI; (eds). Fishman’s Pulmonary Disease and Disorders. 4th ed. Newyork; Mc Graw-Hill; 2008; 993-1006. 9. Akgun M, Gorguner M, Meral M, et al. Silicosis caused by sandblasting of jeans in Turkey: a report of two concomitant cases. J Occup Health 2005; 49: 405-10. 10. Akgun M, Mirici A, Ucar EY, et al. Silicosis in Turkish denim sanblasters. Occup Med (London) 2006; 56: 554-8. 11. Sahbaz S, Inonu H, Ocal S, et al. Denim sandblasting and silicosis: two subsequent cases in Turkey. Tuberk Toraks 2007; 55: 87-91. 12.Akgun M, Araz O, Akkurt I, et al. An epidemic of silicosis among former denim sandblasters. Eur Respir J 2008; 32: 1295-303. 13. Bakan ND, Ozkan G, Camsari G, et al. Silicosis in denim sandblasters. Chest 2011; 140: 1300-4. 14. Talay F, Gurel K, Gurel S, et al. Silicosis in manufacture of electric cable: report of four cases. J Occup Health 2007; 49: 405-10. 15. Köksal N, Kahraman H. Acute silicosis in Teflon-coated pan manufacturing due to metal sandblasting. Int J Occup Environ Health 2011; 17: 210-3. 16. Mossman BT, Churg A. Mechanisms in the pathogenesis of asbestosis and silicosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1666-80. 17.American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 603-62. 18. Hnizdo E, Murray J. Risk of pulmonary tuberculosis relative to silicosis and exposure to silica dust in South American gold miners. Occup Environ Med 1998; 55: 496-502. 19. Leung CC, Yew WW, Law WS, et al. Smoking and tuberculosis among silicotic patients. Eur Respir J 2007; 29: 745-50. 20. Schwerha JJ. Occupational Medicine Forum. J Occup Environ Med 2008; 50: 101-4. 21. Kamp DW, Vallyathan V. Influence of mineral dust surface characteristics and generation of reactive species. In: Vallyathan V, Castranova V, Shi X, eds. Oxygen/nitrogen radicals: lung biology in health and disease series (vol 187). New York: Marcel Dekker, 2004; 139-60. 22. Wallace WE, Harrison JC, Grayson RL, et al. Aluminosilicate surface contamination of respirable quartz particles from coal mine dusts and from clay works dusts. Ann Occup Hyg 1994; 38: 439-45. 122 ÇEVRESEL AKCİĞER HASTALIKLARI 23. Nadif R, Jedlicka A, Mintz M, et al. Effect of TNF and LTA polymorphisms on biological markers of response to oxidative stimuli in coal miners: a model of gene-environment interaction; tumour necrosis factor and lymphotoxin. J Med Genet 2003; 40: 96-103. 24. Nadif R, Mintz M, Marzec J, et al. IL18 and IL18R1polymorphisms, lung CT and fibrosis: a longitudinal study in coal miners. Eur Respir J 2006; 28: 1100-5. 25. Castranova V, Vallyathan V. Silicosis and coal workers’ pneumoconiosis. Environ Health Perspect 2000; 108: 675-84. 26. Blum T, Kollmeier J, Ott S, et al. CT for diagnosis and grading of dust-induced occupational lung disease. Curr Opin Pulm Med 2008; 14: 135-40. 27. Greenberg MI, Waksman J, Curtis J. Silicosis: a review. Dis Mon 2007; 53: 394-416. 28. Cooke WE. Pulmonary asbestosis. BMJ 1927; 2: 1024-5. 29. Kamp DW. Asbestos-induced lung diseases: an update. Transl Res 2009; 153: 143-52. 30.Barbers RG, Abraham JL. Asbestos occurring after a brief inhalational exposure: usefulness of BAL in diagnosis. Br J Ind Med 1989; 46: 106-10. 31. Guidotti TL, Miller A, Christiani D, et al. Diagnosis and initial management of nonmalignant diseases related to asbestos. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 691-715. 32.Murphy RL, Becklake MR, Brooks SM, et al. The diagnosis of nonmalignant diseases related to asbestos. Am Rev Respir Dis 1986; 134: 363-8. 33.Kim JS, Lynch DA. Imaging of nonmalignant occupational lung disease. J Thorac Imaging 2002; 17: 238-60. 34.Merchant JA. Human epidemiology: a review of fiber type and characteristics in the development of malignant and nonmalignant disease. Environ Health Perspect 1990; 88: 287-93. 35. Staples CA, Gamsu G, Ray CS, et al. High resolution CT and lung function in asbestosexposed workers with normal chest radiographs. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 1502-8. 36.Lin RT, Takahashi K, Karjalainen A, et al. Ecological associations between asbestosrelated diseases and historical asbestos consumption: an international analysis. Lancet 2007; 369: 844-9. 37.King TE, Kamp DW, Panos RJ. Pneumoconiosis, chronic interstitial fibrosis and bronchiolitis. In: Witorsch P, Spagolo SV, eds. Air pollution and lung disease in adults. Boca Raton, FL: CRC Press, 1994; 207-84. 38. Kreiss K, Day GA, Schuler CR. Beryllium: a modern industrial hazard. Annu Rev Public Health 2007; 28: 259-77. 39. Newman LS, Mroz MM, Balkissoon R, et al. Beryllium sensitization progresses to chronic beryllium disease. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 54-60. 40.Maier LA, Martyny JW, Liang J, et al. Recent chronic beryllium disease in residents surrounding a beryllium facility. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1012-7. 41.Akbar-Khanzadeh F. Short term respiratory function changes in relation to work shift welding fume exposure. Int Arch Occup Environ Health 1993; 64: 393-7. 42. Kelleher P, Pacheco K, Newman LS. Inorganic dust pneumoconiosis: the metal-related parenchymal disorders. Environ Health Perspect 2000; 108: 685-96. HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ Doç. Dr. Oğuz UZUN GİRİŞ Ekstrensek allerjik alveolit olarak da bilinen hipersensitivite pnömonisi (HP) duyarlaşmış kişilerde başta organik antijenler olmak üzere çok sayıda değişik antijenlerin tekrarlayan inhalasyonu sonucu meydana gelen kompleks bir sendromdur. Bu antijenler arasında tarımsal kökenli tozlar, mikroorganizmalar (bakteriler, mantarlar ve protozoalar), organik maddeler ve bazı kimyasal maddeler bulunmaktadır. İmmünolojik kökenli olan bu hastalıkta duyarlı kişilerde tekrarlanan antijen inhalasyonu sonucu distal bronşiyol ve bunları çevreleyen interstisyel alanda lenfositik bir inflamasyon oluşur. Antijenler bir dizi humoral ve hücresel immün yanıta neden olur. Bununla birlikte, hastalığın patogenezini anlamadaki en önemli zorluk bu yanıtların hem semptomatik hem de asemptomatik kişilerde görülmesidir. Bu hastalığın özelliği çevresel kökenli bir veya daha fazla sayıdaki antijen ile konakçı immün sisteminin etkileşimi sonucu meydana gelmesidir. Her geçen gün yeni bir antijene bağlı çok sayıda HP sendromu tanımlansa da, hastalığın en çok bilinenleri “çiftçi akciğeri” ve “kuş yetiştiricisi akciğeri” dir. “Çiftçi akciğeri” ilk defa 1713 yılında Ramazzani tarafından tahıl işçilerinde tanımlandı ve 1892 yılında Arlidge küflü samana maruz kalanlarda benzer tabloyu tespit etti (1). Uzun yıllar HP’den bahsedildiğinde çiftçi akciğeri referans olarak kullanılmıştır. Bununla birlikte, çiftçilik pratiğinin modernizasyonu bu hastalık sıklığının azalmasına yol açmıştır. Yeni yaşam koşulları her geçen gün HP’ye neden olan yeni ve değişik çevresel ajanların artmasına neden olmaktadır. Tablo 1’de bu çok değişik spektrumdaki HP’lerin bir listesi görülmektedir. HP isimleri de hastalığın klinik bulguları ve seyri gibi oldukça ilginçlikler taşımaktadır. Bu tablodaki HP isimleri Türkçeleştirilmiş, bununla birlikte bazı nadir görülen hastalık isimlerine parantez içinde İngilizce orijinal isimleri de ilave edilmiştir. Klinisyenler çoğunlukla bu çok değişik spektrumdaki hastalıklar karşışında tanıya ulaşmakta zorluklar yaşarlar. Bu bölümde oldukça karmaşık ve değişik klinik tablolarla karşımıza çıkabilecek HP’lerin epidemiyoloji, klinik ve radyolojik bulguları, fizyopatoloji, tanı ve tedavi prensipleri güncel bilgiler eşliğinde anlatılacaktır. 123 124 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ Tablo 1. Hipersensitivite pnömonilerine neden olan ajanlar Çiftçilik ile ilişkili hipersensitivite pnömonileri Hastalık Maruziyet Major neden olan antijen Çiftçi akciğeri Küflü saman, tahıl ve silaj Thermophilic actinomycetes (Saccharopolyspora rectivirgula, Micropolyspora faeni) Mantarlar, Aspergillus umbrosus gibi Bagassozis Küflü sıkıştırılmış şeker kamışı Thermoactinomyces saccharii, T. vulgaris Tütün yetiştiricisi Tütün bitkileri akciğeri Aspergillus sp. Scoupulariopsis brevicaulis Mantar işçisi akciğeri Küflü kompost ve mantarlar Mantar sporlar Thermophilic actinomycetes Patates soyucu akciğeri Patates etrafındaki küflü ot Thermophilic actinomycetes T. vulgaris F. rectivirgula Aspergillus sp. Paprica dilimleyici akciğeri Paprica meyvesi Mucor stolonifer Şarap işçisi akciğeri Üzümler üzerindeki küf Botrytis cincrea Peynir yıkayıcı akciğeri Küflü peynir Penicillum casei Kahve işçisi akciğeri Kahve çekirdeği tozu Kahve Çay yetiştiricisi akciğeri Çay bitkisi Bilinmiyor Ventilasyon ve su-kaynaklı kontaminasyona bağlı gelişen hipersensitivite pnömonileri Nemlendirici ateşi Nemlendiriler (“Humidifier fever”) Thermoactinomyces (T. vulgaris, T. sacchari, T. candidus) Jakuzi akciğeri (“hot-tub lung”) Buhar; tavan ve küvet etrafında küf Cladosporium sp. Mycobacterium avium complex Sauna akciğeri Kontamine sauna suyu Aureobasidiium sp. Yaz-tipi HP Kontamine evler Trichosporon cutaneum Cankurtaran akciğeri Havuz suyu spreylerinden aerolize endotoksin Bodrum katı akciğeri Atık su Cephalosporium Yüzme havuzu işçisi akciğeri Havuz suyu spreyleri ve çeşmeleri bilinmiyor Kuşlar ve kümes hayvanları teması ile bağlantılı hipersensitivite pnömonileri Kuş besleyici akciğeri Muhabbet kuşu, papağan, güvercin, Hayvan dışkısı, tüyler tavuk, hindi, kaz, ördek ve serum proteinleri Tahıl ve un işleme ile ilişkili hipersensitivite pnömonileri Değirmenci akciğeri Toz-kontamine tahıl Malt işçisi akciğeri Küflü arpa taneleri Sitophillus granarius Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus Yapı ve inşaat ile ilişkili hipersensitivite pnömonileri Ağaç işçisi akciğeri Kontamine ağaç hamuru ve tozu Alternaria spp. Bacillus subtilis HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ Sekoyozis Küflü kızılağaç tozu Graphium spp. Pullularia spp. Ağaç kesici akciğeri Kontamine ağaç kırpıntısı (Wood-trimmer’s lung”) Rhizopus spp. Mucor spp. Suberozis Penicillum spp. Küflü mantar tozu Kompost akciğeri Kompost T. vulgaris Aspergillus Sazdan-çatı akciğeri Kurumuş ot ve yapraklar (“thatched-roof lung”) Saccharomonospora viridis, T. vulgaris 125 Plastik üretimi, boyama, elektronik endüstrisi ve diğer kimyasallarla ilgili hipersensitivite pnömonileri Kimyasal madde işçisi akciğeri Poliüretan köpükler, sprey boyalar, Diisosiyanatlar, trimellitik anhidrid elastomerler, yapıştırıcılar Deterjan akciğeri Deterjanlar (kullanım veya işleme esnasında) Bacillus subtilis enzimleri Epoksi reçinesi akciğeri Isıtılmış epoksi reçinesi Fitalik anhidrid Makine operatörü Kontamine metal-çalışma suyu akciğeri Pseudomonas fluorescens Aspergillus fumigatus Non-tuberküloz mikobakteriler Tekstil işçilerinde görülen hipersensitivite pnömonileri Bisinozis (gerçek bir HP nedeni olup olmadığı belirsiz) Pamuk fabrikası tozu (pamuk ve keten taraklama ve eğirme alanları) Bilinmiyor Kadife işçisi akciğeri Naylon kadife ipliği Tannik asit, patates nişastası Likoperdonozis (“Lycoperdonosis”) Lycoperdon pratense Karahinhiba sporları EPİDEMİYOLOJİ Hastalığın tanı konmasında zorluklar ve HP’nin bir çok hastalıkla karışabilmesi nedeniyle HP epidemiyolojisi kesin olarak bilinmemektedir. Ayrıca maruziyet koşulları ülkeden ülkeye, ülke içinde bölgeden bölgeye, bölgesel alışkanlıklara ve bölgesel çalışma koşullarına göre değişebilir. Bu nedenle, değişik HP türlerinin prevalansıyla ilgili epidemiyolojik çalışmaların bir çok zorluğu mevcuttur. Prevalans oranları ülkeler arasında değişebilmekte ve iklimsel, mevsimsel ve coğrafi koşullardan, lokal alışkanlıklardan, sigara içme alışkanlığından, genetik faktörlerden ve değişik çalışma koşullarından etkilenmektedir. HP epidemiyolojisi ile ilgili veriler, çoğunluğu çiftçiler ve kuşçularda yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Maruzuyet ile karşılaşmış çiftçilerde “çiftçi akciğeri” sıklığı %1 ile 19 arasında değişebilmektedir. Buna karşılık “kuşçu akciğeri” (güvercin) prevalansı ise maruz kalanlar arasında değişik çalışmalar arasındaki oranlar daha da farklıdır (%1.6 ile 44). HP’lerinin değişik türlerini belirlemek için tutarlı, standart epidemiyolojik bir yaklaşım yoktur. Tablo 2’de değişik HP türlerinin sıklığı ve araştırmalarda kullanılan çalışma yöntemleri görülmektedir (2-12). HP sıklığının 126 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ çalışmalar arasında bu denli farklı oranlar görülmesi sadece hastalığın bölgesel ve kişisel farklılıkları, ve maruziyet koşulları ile açıklamak olası değildir. Tablo 2’den de anlaşılacağı gibi sadece anket uygulaması ile tanı konulan çalışmalarda (11) HP sıklığı oldukça yüksek (%44) çıkmasına rağmen, ileri tanı yöntemlerinin (solunum fonksiyon testi, radyolojik incelemeler, seroloji ve provokasyon testi gibi) kullanıldığı çalışmalarda bu oran daha düşüktür. Bizim yaptığımız bir çalışmada (12) güvercin besleyenler arasında hastalık prevalansını şimdiye kadar yapılan çalışmalardaki en düşük değer olan %1.6 oranını tespit ettik. Tanı için radyolojik yöntemler, bronkoskopik ve doğal provokasyonun testinin kullanıldığı bu çalışma HP tanısı koymak ve ayırıcı tanısını yapmak için sadece anket çalışmalarının yeterli olmadığını göstermektedir. SINIFLAMA Hipersensitivite pnömonileri klasik olarak maruziyetin uzunluğu, yoğunluğu ve oluşan hastalığın süresine bağlı olarak üç gruba ayrılmıştır; akut, subakut ve kronik formlar. Bu sınıflamadaki bazı belirsizlikler nedeniyle literatür incelendiğinde başka sınıflamalar (Tablo 3) önerilse de hastalık prezentasyon ve kliniğindeki büyük değişiklikler nedeniyle hiçbiri hastalığın klinik ve seyrini tam olarak yansıtmamaktadır (13-16). KLİNİK BULGULAR HP sabit bir klinik tablo olmaktan çok başlangıçtaki klinik görünümüyle daha sonraki klinik gidişatının değişkenlik gösterdiği heterojen bir klinik sendromdur (Şekil 1). Hastalık akut, subakut ve kronik olarak sınıflanmakla birlikte bu klinik sendromlar Tablo 2. Hipersensitivite pnömonileri ile ilgili yapılmış prevalans çalışmalarında kullanılan yöntemler ve prevalans oranları Yazar Kişi sayısı Prevalans (%)Kullanılan metodlar A SSFTR Depierre (2) 4.3 + +++ L PT Christensen (3)53 21 + +++ McSharry (4) 507 20 + + Banham (5) 277 10 + + Bourke (6) 258 31 + + Carrillo (7) 160 18 + + DeCastro (8) 343 8 + + Baldwin (9) 250 + + 19 + Charitopoulus (10) 54 3,7 + +++ + McSharry (11) 50 44 + Oğuz Uzun (12) 185 1.6 + + + + + + A: anket, S: seroloji, SFT: solunum fonksiyon testi, R: radyoloji, L: laboratuar, PT: doğal provakasyon testi HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ 127 Tablo 3. Hipersensitivite pnömonileri sınıflandırmaları Klasik Boyd Cormier Selman Sınıflandırma (13) Sınıflandırması (14) Sınıflandırması (15) Sınıflandırması (16) Akut Akut progresif Aktif Aktif nonprogresif ve intermitan Subakut Akut progresif ve intermitan Akut intermitan nonprogresif Kronik NonakutResidüel Kronik Nonprogresif Progresif birbirinin içine geçmiş vaziyette karşımıza çıkabilir (Tablo 4) (17). Akut, subakut klinik formlar kronik forma dönüşebileceği gibi kronik formda maruziyet kesildiği takdirde önemli klinik düzelme sağlanabilir (18). Akut HP Akut HP neden olan ajana yoğun bir şekilde maruziyetten sonra meydana gelir. Hastalar genellikle maruziyetten 4 ile 6 saat sonra aniden başlayan yüksek ateş, titreme, kas ağrıları, öksürük ve nefes darlığı yakınmalarıyla acil servise başvururlar ve hastalığın Şekil 1. Hipersensitivite pnömonisi ilk klinik pre- bu formu viral veya bakteriyel enfekzentasyon ile klinik gidişatın farklılık gösterebildiği siyonlar ile karıştırılır (19). Bu tablo kompleks dinamik bir klinik sendromdur (17) etkenden uzaklaştıklarında kendiliğinden düzelir, ancak tekrarlayan maruziyetlerde aynı tablo tekrarlar. Hastalar çoğu zaman maruziyet ile hastalıklarını ilişkilendirmezler, hatta doktor şüphe ettiğinde bile uzun aylar veya yıllardır maruziyetleri olduğu için hastalığı kabul etmeyebilirler. Bu gruptaki hastalarda fizik muayenede çoğunlukla taşipne ve yaygın ince raller tespit edilir. Olayı başlatan alandan uzaklaşma (ki bu çoğu zaman akut hastalık nedeniyle kendiliğinden gerçekleşir) tüm belirti ve bulguların 12 saat ile birkaç gün içinde tamamen iyileşmesi ile sonuçlanır. Radyolojik bulguların düzelmesi biraz daha uzun sürse de maruziyet tekrarlandığında hastalık yine kendini gösterebilir. Bu dönemde laboratuvar bulguları arasında eritrosit sedimentasyon hızında, immünglobulin, LDH ve CRP’de yükselme ve romatoid faktörde pozitiflik görülebilir. Ancak hiçbiri hastalığa spesifik değildir. Sık karşılalaşılan ajanlara karşı IgG tipi presipitan antikorlar ve bronkoalveoler lavajda lenfositoz görülebilir. Solunum fonksiyon testlerinde çoğunlukla restriktif bir bozukluk tespit edilir. 128 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ Tablo 4. Hipersensitivite pnömonilerinin değişik klinik prezentasyonlarının özellikleri (17) Akut Subakut Ateş, titreme Özellik + - - Nefes darlığı + + + Öksürük Nonproduktif Kronik ProduktifProduktif Halsizlik, miyalji + + + Kilo kaybı - + + Raller Akciğer grafisi Bibasiller DiffüzDiffüz Nodüler infiltrasyonlar Nodüler infiltrasyonlar Fibrozis Restriktif Miks Miks ↓ ↓ ↓ Solunum fonksiyon testleri Diffüzyon kapasitesi Bu evrede akciğer grafisi normal olabilir. En sık karşılaşılan lezyonlar arasında gelip geçici diffüz buzlu-cam opasiteler, havaboşluğu konsolidasyonu ile birlikte bir miktar mikronodüller yer almaktadır (20). Subakut ve Kronik HP Subakut formda, devamlı maruziyet ile karşılaşan kişilerde akut formdakine benzer semptomlar daha hafif şekilde ve uzun süreli (haftalar/aylar) görülür. Hastalar çoğunlukla ateşin eşlik ettiği progresif nefes darlığı ve öksürükten şikayet ederler. Halsizlik, iştahsızlık ve kilo kaybı da bu gruptaki hastalarda görülebilir. Bu tip daha hafif akut atakların görüldüğü form subakut formdur. Kronik form devamlı şekilde, genellikle ev içinde beslenen kuşlardan (muhabbet kuşu, papağan) kaynaklanan düşük seviyede maruziyet sonucu meydana gelir (21). Bu formda sinsi bir şekilde ilerleyen nefes darlığı, kuru öksürük, halsizlik ve kilo kaybı vardır. Akut atakların olmaması ve semptomların yavaş yavaş ilerlemesi nedeniyle hastalığın başta idiyopatik pulmoner fibrozis olmak üzere diğer kronik interstisyel pnömoniler ile karıştırılmasına yol açar (2). Bu evrede maruziyetten kaçınmak akciğerler fibrotik evreye ilerlemeye başladığından, semptomlarda kısmi bir düzelmeye yol açabilir. Her hastada hastalık akut formdan kronik forma ilerlemeyebilir. Bazı hastalarda akut semptomlar görülmeksizin pulmoner fibrozisi görülürken, bazılarında ise aralıklı akut semptomlar yıllarca devam ederken belirgin bir pulmoner fibrozisi gelişmeyebilir. Hastalığın geliştiği kişilerde semptomlar başlamadan önce yıllarca antijenle bir dengede kalma durumu söz konusudur (17). Bazı hastalarda ise devam eden antijen maruziyetine karşı hastalıkta regresyon görülebilir. Hastalığın kronik formunda hastalık geliştikten sonra antijenden sakınmak hastalığın geriye dönüşünü engellemeyebilir. Hastalığın ilk prezentasyonu ve daha sonraki gidişatını hangi faktörlerin belirlediği açık değildir. Bununla birlikte, antijenle karşılaşmanın sıklığı ve yoğunluğunun önemli olduğu düşünülmektedir. Düşük düzeyde, uzun süreli az miktardaki anti- HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ 129 jenle (örneğin, evde beslenen papağan, muhabbet kuşu) karşılaşmanın hastalığın kronik formuna yol açtığı zannedilmektedir. Bu formdaki hastalık güvercinlerin evlerde bakıldığı Meksika’da tanımlanmıştır (22). Burada hastalık daha fazla kadınları etkiler ve sinsi bir seyir göstererek çoğunlukla pulmoner fibrozisine ilerler. Bu durum İngiltere’deki muhabbet kuşu meraklılarında görülene benzer bir durumdur. Buna karşın, İngiliz güvercin meraklılarında görülen aralıklı yüksek yoğunluktaki maruziyet daha çok akut hastalığa yol açarken, pulmoner fibrozise ilerlemesi daha az oranda görülür. Sigara içme antijenlere karşı antikor yanıtını azalttığından, sigara içenlerde HP daha az oranda veya bir kısmında daha kronik bir formda görülür (23). Bu evrede laboratuvar bulguları çok fazla işe yaramayabilir. BAL’da lenfositoz görülebilmekle birlikte nötrofili ve eozinofili de ağırlıklı bulgu olabilir. Orta ile şiddetli bir restriktif bozuklukla birlikte diffüzyon bozukluğu ve hipoksemi beklenen bulgulardır. Bilateral bazallerde raller ve parmaklarda çomaklaşma görülebilir. Hastalığın ileri evresinde kor pulmonale bulguları ve bazı hastlarda eşlik eden bronşiyolite bağlı squak duyulabilir. FİZYOPATOLOJİ HP patogenezi tekrarlayan antijen maruziyeti, konakçının antijene karşı duyarlılaşması ve pulmoner ve sistemik belirtilere yol açan immün inflamatuvar yanıttan oluşmaktadır. Aerodinamik yapısı 5 µm’den daha küçük partiküller akciğer periferine ulaşarak HP oluşmasına yol açabilirler. İnflamatuvar yanıt granülom oluşumuyla birlikte intertisyel ve alveoler inflamasyon ile karakterizedir. Başlangıçta antijen inhalasyonundan sonra bronşiyoller, alveoller ve interstisyumda mononükleer hücreler ve nötrofillerden oluşan nonspesifik pnömonitis oluşur. Devam eden veya tekrarlayan antijenik maruziyet bronşiyollerin merkezinde lenfositik bir inflamasyon ile karakterizedir. Daha sonraki, kronik fazda ise epiteloid hücrelerden oluşan non-kazeifiye granülomlar görülebilir. Uzun süreli maruziyette ise, progresif fibrozis ve bronşiyolitis obliterans gelişebilir. Balpeteği ile birlikte fibrozis yaygın bir hal alarak, hastalığın ileri evrelerinde histopatoloji “usual” interstisyel pnömoniden (UIP) ayırt edilemeyebilir. HP’de bu histopatolojik bulgular sekonder lobülün santral bölgesi özellikle etkilemektedir (24). Hastalığın patogenezinde birkaç immün reaksiyonun rol oynadığına ait kanıtlar vardır. Antijene karşı serumda ve bronkoalveoler sıvıda presipitan antikorların bulunması, antijenin subkütan olarak enjekte edildiğinde Arthus tipi bir cilt-testi reaksiyonunun görülmesi HP’nin tip III hipersensitivite reaksiyonu (immünkompleks reaksiyonu) ile meydana geldiğini düşündürmüştür. Ayrıca hastaların inhale antijen ile karşılaşmalarından sonra semptomların tip III reaksiyonu ile uyumlu bir şekilde 4-8 saat sonra meydana gelmesi de bu görüşü desteklemektedir. Bununla birlikte, serum presipitanları olmaksızın hastalığın geliştiği hastalar olması, histopatolojik bulgular arasında vaskülitin, ağırılıklı nötröfilik inflamasyo- 130 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ nun görülmemesi, pasif serum transferi ile HP’de görülen histopatolojik değişikliklerin oluşturulamaması bu hipotez ile uyumlu bulunmamıştır. Buna karşın, akciğerlerde görülen mononükleer hücre infiltrasyonu ve non-kazeifiye granülomların görülmesi tip IV reaksiyonu (hücresel immün yanıt) desteklemektedir. Hastalığın bu iki tip immün yanıtın kompleks bir etkileşimi sonucu meydana geldiği düşünülmektedir (23). Bu mekanizmalar hastalığın oluşumunu ve histopatolojik değişiklikleri açıklayabilse de neden bu değişikliklerin sadece maruziyet ile karşılaşan kişilerin bir kısmında görüldüğü kesin olarak belli değildir. Hastalığın oluşması için tetikleyici faktör (inhale antijen) ve kolaylaştırıcı faktörlerin gerekli olduğu öne sürülmüştür (19). İntrensek kolaylaştırıcı faktörler arasında genetik faktörler, ekstrensek kolaylaştırıcı faktörler arasında insektisid inhalasyonu ve araya giren viral enfeksiyonlar sayılabilir. Bazı major histokompatibilite kompleksi sınıf II genleri ile hastalık oluşumu arasında ilişki tespit edilmiştir. TNF-alfa polimorfizmi tespit edilen kuş-besleyenler akciğerli hastalarda yüksek TNF üretimi olduğu gösterilmiştir (25). HP olan hastaların birçoğu HP semptomlarının başlangıcında solunum yolu viral enfeksiyonlarına benzer semptomlardan yakınırlar. Normal insanlara göre HP’li hastaların akciğerlerinde viral antijenler daha fazla eksprese olurlar (26). Viral enfeksiyonların HP’yi artırmasının olası mekanizması olarak makrofajlar ve dendritik hücrelerdeki antijen sunan hücreler üzerindeki CD28 ko-stimülatör molekülü ile etkileşimi düşünülmektedir. Buna karşılık, nikotin, ve lenfosit ve makrofaj serisinin bazı supresif hücrelerinin HP oluşumundan koruduğu düşünülmektedir. Sigara alışkanlığı alveoler makrofaj fagositoz fonksiyonunu ve IL-1 ve TNF oluşumunu azaltarak HP’yi önlediği düşünülmektedir (24). AYIRICI TANI Hastalık inhalasyon ateşi, toksik alveolit ve organik toz toksik sendromu gibi allerjik olmayan inflamatuvar reaksiyonlardan ayırt edilmelidir. Bu reaksiyonlar tipik olarak çok yüksek oranda organik tozlara tek bir karşılaşmayla meydana gelirler ve daha önce maruziyeti olmayan kişilerde görülebilirler. Bu şekildeki toksik reaksiyonlarda, bireysel duyarlılık daha az göze çarpar ve aynı derecede maruzuyeti olan tüm bireylerde benzer bir klinik hastalık tablosu gelişir. Buna karşın, HP bireysel duyarlılığın önemli olduğu bir hastalıktır ve antijene maruz kalanların sadece az bir kısmında hastalık gelişir. HP’de hastalığın geliştiği kişilerde bireysel duyarlılık söz konusu olmakta ve konakçı ve antijen arasındaki etkileşim hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenmektedir. Hastalığın ayırıcı tanısında düşünülmesi gereken hastalıklar Tablo 5’de gösterilmiştir (27). TANI Hipersensitivite pnömonisi için akciğer biyopsisi dahil olmak üzere hiç bir test patogonomik değildir. Sadece tek bir klinik özellik veya laboratuvar testi HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ 131 hastalık için tanısal değildir. Tanıda en önemli basamağın hastalıktan şüphelenmek ve bu klinik bulgulara Akut evre yol açabilecek antijeni araştırmak Akut trakeabronşit, bronşiyolit veya pnömoni olduğu unutulmamalıdır. Bunun için Akut endotoksin maruziyeti ayrıntılı bir iş, çevre ve hobi öyküsü Organik toz toksik sendromu alınması son derece önemlidir. Tek Allerjik bronkopulmoner aspergillozis rar eden solunum semptomları ve Reaktif havayolu disfonksiyonu sendromu radyolojik anormallikler varlığında Pulmoner embolizm HP şüphesi artar. Antijen araştırıl Aspirasyon pnömonisi madığı sürece, bazen araştırılsa bile, Bronşiyolitis obliterans organize pnömoni ortaya çıkarılamayabilir. Hasta yıl Diffüz alveoler hasar lardır veya doğduğundan beri aynı Subakut evre ortamda yaşadığı ve/veya çalıştığı Rekürren pnömoni için değişik ajanlardan şüphe etmez Allerjik bronkopulmoner aspergillozis veya hastalığı ile bağlantı kuramaya Granülamatöz akciğer hastalığı bilir. Bu nedenle hastanın yaşadığı Enfeksiyon-mikobakteri, fungus ev ve çevre, iş ortamı doktor tarafınBeriliozis dan ziyaret edilmesi antijenin belirSilikozis lenmesi için fayda sağlayabilir. Tanı Talkozis klinik özellikler, radyolojik anormal Langerhans’hücreli histiositozis likler, akciğer fonksiyon testleri ve Churg-Strauss sendromu immünolojik testlerin kombinasyo Wegener granülamatozu nuyla konabilir. Tanısal işlemde ilk Sarkoidozis Kronik evre adım provoke eden antijen temasıy İdiopatik pulmoner fibrozis la semptomlar arasındaki ilişkiden Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ile pulmoşüphelenmektir. Hastalığın akut ner fibrozis formunda, hasta bu ilişkiyi kolay bir Bronşektazi şekilde tespit edebilir ve tanı kolaylıkla konabilir. Kronik formda, antijen maruziyetiyle semptomlar arasında zamansal bir ilişki görülmeyebilir ve hastaya HP antijeni maruziyeti özellikle sorulmadığı veya araştırılmadığı sürece hatalar yapılabilir. Tablo 5. Hipersensitivite pnömonilerinin ayırıcı tanısında düşünülmesi gereken hastalıklar HP için birkaç tanısal algoritma geliştirilmesine rağmen, bunların yüksek rezolüsyonlu BT ve bronkoalveoler lavajın kullanımından önce geliştirildiği unutulmamalıdır. Ayrıca tanı kriterleri tipik akut hastalar için geçerli olurken, subakut ve kronik hastalar için geçerlilikleri sınırlıdır. Hastalarda tanının doğru konulabilmesi için önerilen tanı basamakları şunlardır (17): 1. Neden olan antijen ile maruziyetin belirlenmesi. 2. Antijene karşı meydana gelen immün yanıtın gösterilmesi. 132 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ 3. Antijen maruziyeti ile semptomlar arasındaki ilişkinin gösterilmesi. 4. Akciğer fonksiyonlarındaki kaybın derecesine karar verilmesi. 5. Radyolojik bozukluğun yaygınlığına karar verilmesi. 6. Akciğer biyopsisi veya bronkoalveoler lavaj gerekliliğinin düşünülmesi. 7. Doğal veya laboratuvar bazlı maruziyet çalışmasının faydasının düşünülmesi. 8. Alternatif tanıların (örneğin sarkoidozis, inhalasyon ateşi) ekarte edilmesi. Schuyler ve Cornier (28) tarafından geliştirilen tanı kriterleri ise Tablo 6’da gösterilmiştir. Buna göre sarkoidoz veya İPF gibi diğer tanıların dışlanması durumunda tanı için 4 major ve 2 minör kriterin karşılanması gereklidir. 2003 yılında yayınlanan bir çalışmada (29) lojistik regresyon analizi yaparak 6 önemli HP belirleyicisi olduğu gösterilmiştir; 1.Bilinen bir antijene maruziyet, 2.Serumda spesifik IgG’nin gösterilmesi, 3.Semptomların tekrarlaması, 4.Oskültasyonda rallerin duyulması, 5.Maruziyetten 4-8 saat sonra semptomların ortaya çıkması, 6.Kilo kaybı. Bu çalışmada bir hastanın HP olma ihtimali bu 6 kriterin karşılanıp karşılanmaması üzerine kurulmuştur. Eğer hastada bu kritelerden hiçbiri yoksa %0, hepsi varsa %98 olasılıkla HP olabileceği belirtilmiştir (Tablo 7). Ancak kronik HP tanısında bu 6 kriterin kullanılması önerilmemektedir. Tablo 6. Hipersensitivite pnömonisinde tanı kriterleri Major Kriterler 1. Uyumlu klinik semptomlar 2. Antijen maruziyetinin hikaye veya presipitan antikorların serumda veya BAL’da tespiti ile gösterilmesi 3. Uyumlu radyolojik bulgular 4. BAL’da lenfositozun gösterilmesi 5. Uyumlu patolojik bulgular 6. Pozitif provakasyon testi Minör Kriterler 1. Oskültasyonda bilateral rallerin duyulması 2. DLCO'da azalma 3. Egzersiz veya istirahatte hipokseminin olması DLCO: Karbon monoksit diffüzyon testi 133 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ Tablo 7. Klinik ve laboratuvar bulgularına göre bir hastanın hipersensitivite pnömonisi olma ihtimali (29) Bilinen bir Tekrarlayan Maruziyetten Kilo antijene semptomların 4-8 saat kaybı maruziyet olması sonra semptomların meydana gelmesi + + + + + + + + Raller, % + Serumda Serumda presipitan presipitan antikor antikor + - + - + 98 92 9372 + - 97 85 8756 - + 90 62 6627 + - - 81 45 4915 + - + + 95 78 8144 + - + - 90 64 6828 + - - + 73 33 3710 + - - - 57 20225 - + + + 62 23266 - + + - 45 13153 - + - + 18 4 51 - + - - 10 2 20 - - + + 33 8 102 - - + - 20 4 51 - - - + 6 1 10 - - - - 3 1 10 Aşağıda HP tanısında kullanılan önemli tanısal yöntemlerin özellikleri özetlenmektedir. Presipitan Antikorlar Serumda küf, mantarlar, tahıl tozları ve hayvan kaynaklarının kan ve diğer sekresyonları gibi bir çok potansiyel antijenlere karşı presipitan IgG antikorlarına bakılabilir. Böyle bir immün cevabın gösterilmesi hastanın sensitizasyon için antijene yeterli miktarda maruz kaldığını gösterebilir. Ancak bu tanı için yeterli değildir. Serum antikorları hastalıktan ziyade antijen maruziyetinin göstergesidir. Örneğin hastalığı olmadığı halde çiftçilerin %30 ile 60 kadarında presipitan antikorlar tespit edilebilir (19). Tam tersi de mümkündür. Hastalığı olan hastalarda presipitan antikorlar negatif olabilir. Bu konu ile ilgili diğer bir problem presipitan antikorların yokluğu hastalığı ekarte ettirmemesidir. Ayrıca serum antikor oluşumu maruziyetin yoğunluğu ve süresi ile korele değildir. Maruziyet kesildikten sonra serum antikor seviyesi azalmaya başlar, bu nedenle bir süre antijen maruziyetine uğramayan kronik HP’li hastalarda antikor olu- 134 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ şumu gösterilemeyebilir. Tek bir immünolojik test karmaşık ve farklı şekillerde hastalığa cevap veren immün sistem cevabını ölçmek için yeterli değildir. Cilt testlerinin HP tanısında yeri yoktur. Radyoloji Akciğer Grafisi Bulguları: HP’li hastaların akciğer grafisinde değişik bulgular olabileceği gibi tamamen normal de olabilir. Bu görünümler hastalığın evresine bağlı olarak değişiklik gösterebilir (Resim 1,2). Akut dönemde diffüz zorlukla seçilebilen nodüler dansiteler, buzlu cam dansitesi alanları, lineer radyodansiteler ve ara sıra konsolidasyon görülebilir (17,19). Nodüler ve buzlu cam dansitesi görünümü maruziyetten sonra kaybolabilir. HP’nin akut dönemi geçtikten sonra akciğer grafisi tamamen normal olabilir. Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi (YRBT) Bulguları: HP’nin akut fazında bilateral konsolidasyon sahaları, buzlu cam dansitesi, küçük sentrilobüler nodüler görünüm olabilir. HP’de nodüller diffüz, yuvarlak, belirgin olmayan, sentrilobüler ve 5 mm’den daha küçüktürler (Resim 1). Sarkoidozun aksine HP’deki nodüller nadiren plevra veya bronkovasküler dallara temas ederler. Nodüller ve çevresindeki akciğer alanları ile arasındaki sınır iyi çizilmiştir (30). Subakut fazda bilateral buzlu cam dansitesi görünümü ve/veya sentrilobüler nodüler patern olabilir. Ekspiratuar BT’de daha belirgin olan hipoatenuasyon alanları bronşiyol inflamasyonu ve obstrüksiyonuna bağlı olarak gelişen hava hapsinin göstergesidir (Resim 1,2). a b c d e f Resim 1. Subakut HP tanısı konan 60 yaşındaki kadın hastanın akciğer grafisinde diffüz buzlu-cam opasite (a) dikkati çekiyor. Hastanın YRBT’sinde sentrilobüler nodüller (b, c) ve mozaik patern (‘head cheese sign’) alanları (d) görülüyor. Bu bulgular subakut HP için patogonomik kabul edilmektedir. Hastanın transbronşiyal akciğer biyopsisinde gevşek granülom (f) yapısı ve BAL’da ağırlıklı lenfoslerden zengin bir lavaj (e) tespit edildi. HP nedeni olarak hastanın ev ortamı ziyaretinde evinin yanında bulunan küçük kümes hayvanların yetiştirdiği ve yaz aylarında yattığı küflü kulübe belirlendi HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ a c b d 135 e Resim 2. Altmış dört yaşında fındık yetiştiriciliği yapan progresif nefes darlığı ile başvuran akut HP’li kadın hastanın akciğer grafisinde (a) alt zonlarda belirgin buzlu-cam opasite ve konsolidasyon dikkati çekiyor. YRBT’de (b, c) tipik buzlu cam alanları ve hipoatenuasyon alanlarının bir arada olan hastanın transbronşiyal akciğer biyopsisinde interstisyel lenfositlerden zengin inflamasyon görülüyor (d). Sadece etkenden uzaklaşma ile hastanın 1 ay sonraki akciğer grafisinde (e) tamamen düzelme sağlandı Kronik evre subakut evrenin özellikleriyle beraber fibrozisle karakterizedir. Bal peteği akciğer görünümü kronik faza özgüdür. Fibrozis alanları irregüler lineer opasiteler ve yapısal bozulmalar, traksiyon bronşektazileri, volüm kaybıyla karakterizedir (31). Septal kalınlaşma ve fibrozis hem subakut hem de kronik fazda görülebilir. Yamalı buzlu cam dansiteleri ile beraber normal ve hava hapsi alanlarının birlikte oluşturduğu mozaik patern (‘head cheese sign’) ve sentrilobüler nodüllerin olması HP tanısını kuvvetle düşündürmelidir (Resim 1,2) (31). Sentrilobüler nodüller ve buzlu cam dansitesi görünümü geri dönüşünü olabilen bulgularken, bal peteği görünümü ve amfizem irreversibl olarak kabul edilmektedir. Benzer BT bulguları diğer İAH’larda da bulunabilir. Kronik HP histolojik ve radyolojik olarak nonspesifik interstisyel pnömoni (NSIP) ya da UIP özelliklerini gösterebilir. Özellikle antijen maruziyet öyküsünün tam belli olmadığı kronik HP’li vakaların IPF’den radyolojik olarak ayrımı kolay olmayabilir. Bu durumda BT’de mikronodüllerin ve buzlu cam dansitesi veya hava hapsinin olması ve bal peteği akciğer görünümünün yaygın olmaması, üst ya da orta zon tutulumunun olması kronik HP lehineyken, akciğerlerin periferik alanlarının ve alt zon tutulumunun baskın olması İPF lehine değerlendirilebilir (32). Bronkoalveoler Lavaj (BAL) Bulguları BAL’da tüm interstisyel akciğer hastalıkları içinde en fazla lenfositoz HP’de görülür (Resim 1). Bu artış özellikle de CD8 T-Lenfosit populasyonunda daha faz- 136 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ la orandadır ve bu CD4/CD8 oranında azalmaya (genellikle <1) yol açar. Bu durum hastalığın fazına göre değişebilmekle birlikte toplam lenfosit sayısı her zaman normalden fazladır. BAL’da lenfosit sayısı çoğunlukla yüzde 50’den daha fazladır, fakat fibrotik hastalıkta bu oran azalabilir. BAL’da belirgin lenfositoz nonspesifik olmakla birlikte bu oranda yüksek lenfositoz ayırıcı tanıda düşünülen hastalıklarda nadir olarak görülür (19). Hücre profili antijen maruziyetinden sonra geçen süreye bağlı olarak değişmektedir. İnhasyon antijenlerinin verilmesinden hemen sonra etkilenen hastalarda lenfositler hakim olmadan önce nötrofilik alveolit görülmektedir. Maruziyet sonrası özellikle ilk 48 saatte nötrofil sayısında T hücrelere nazaran daha fazla artış olmaktadır. 48-96 saat sonra T lenfositler hakim olmaya başlamaktadır. Antijen temasının kesilmesinden sonra zamanla CD8 hücreleri düşmeye başlamakta ancak CD4 hücrelerinin artmaya başlaması nedeniyle toplam T lenfosit sayısı artmaktadır. Kronik dönemde BAL sıvısında CD4 T lenfosit ve nötrofil miktarının fazla olması fibrozisle ilişkili bulunmuştur (17,19). Biyopsi Bulguları HP’de klinik ve radyolojik bulguların karmaşıklığı nedeniyle bir çok hastanın tanısı için histopatolojik konfirmasyonu gerekebilir ve açık akciğer biyopsisinin daha yüksek tanı şansının olduğu ilerlemiş hastalar dışında transbronşiyal akciğer biyopsisi tercih edilmelidir. Birçok farklı HP türünün histopatolojik özellikleri çok benzerdir ve patogonomik bir bulgusu yoktur. HP’de görülebilecek histopatolojik bulgular aşağıda özetlenmiştir (33): 1. Respiratuvar veya terminal bronşiyoller etrafına lokalize olmuş küçük, belirsiz nonkazeifiye granülomlar (Resim 1). Bu tam tanımlanamayan epiteloid makrofaj kümelerine multinukleer dev hücreler eşlik edebilir. Sarkoidozdan farklı olarak iyi-oluşmuş granülomlar HP’de çoğunlukla görülmez. 2. Tipik olarak bronkosentrik olarak yerleşmiş alveol duvarlarında yama tarzında mononükleer hücre (özellikle lenfosit ve plasma hücresi) infiltrasyonu. 3. Alveol ve interstisyumda köpüksü stoplazmalı büyük histiyositler. 4. İzole dev hücreler, gevşek oluşmuş granülomlar veya Schauman cisimciklerinin eşlik ettiği peribronşiyal fibrozis HP tanısını destekler. Kronik dönemde akciğerlerde meydana gelen hasarın şiddetine ve sıklığına bağlı olarak değişen derecelerde interstisyel fibrozis izlenebilir. Kronik dönemde granülom yapısına daha az rastlanır. Kronik HP’de UIP, NSIP veya organize pnömoni benzeri lezyonlarla karşılaşılabilir. UIP benzeri ve fibrotik NSIP benzeri tutulum olanlar kötü prognozlu iken, selüler NSIP benzeri ve organize pnömoni benzeri olanlar daha iyi prognozludur. HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ 137 Provokasyon (Maruziyet) Testleri Provakasyon testleri HP’nin tanısında oldukça yararlıdır ve hastane şartlarında, tecrübeli ekip gözetiminde güvenle yapılabilir. Provokasyon testleri 2 türlü yapılmaktadır. Birincisi güvercin serum veya atıklarından antijenlerinin hazırlanıp nebulizatör ile hastalara verilmesiyle yapılan “inhalasyon provokasyon testi”, ikincisi ise hastanın antijenlerin bulunduğu doğal ortamda maruz bırakılmasıyla yapılan “doğal” ya da “çevresel” provakasyon testidir. Provokasyon testleri başta kuşçu akciğeri olmak üzere HP tanısında altın standart olarak kabul edilmeye başlanmıştır. Provokasyon testleri özellikle akut HP tanısında faydalı olmasına rağmen yapılan bazı çalışmalarda kronik HP’nin İPF’den ayrımında da faydalı olduğu gösterilmiş ve hastaların cerrahi işlemlere yönlendirilmesine gerek kalınmayacağı belirtilmiştir (34,35). Provokasyon testlerinin pozitifliğine aşağıdaki kriterlere göre karar verilmektedir (34): 1. Radyolojik anormalliklerde artış, 2. Alveoler-arteryel oksijen gradyentinde (P-AO2) 10 mm Hg’dan fazla artma ve/veya DLCO’da %20’den fazla azalma, 3. Vital kapasitede (VC)’de %15’den fazla düşme, 4. Periferik lökosit sayısında %30’dan fazla artış, 5. CRP’de 1.0 mg/dL’den fazla artış, 6. Vücut ısısnda 1.0°C’den fazla artış ve/veya üşüme ve yorgunluk dahil sistemik semptomların gelişmesi, 7. Solunum semptomlarının gelişmesi (öksürük ve dispne), Buna göre 3 veya daha fazla kriter gerçekleşmişse test pozitif kabul edilir. 2 kriter gerçekleşmişse muhtemel pozitif kabul edilir. İnhalasyon testleri hem standartize edilmiş antijen eksikliğinden hem de uzmanlaşmış merkez tarafından yapılması gerektiği için sıklıkla uygulanamaktadır (17). Doğal provokasyon testleri uygulaması daha kolaydır ve özellikle akut HP tanısında çok faydalı olabilir (Resim 3). 2011 yayınlanan “Güvercin Besleyicisi Akciğeri” prevalansı ile ilgili çalışmamızda doğal provokasyon testi şüpheli hastaların %12.5’de pozitif bulunmuştur (12). Doğal provokasyon testi uygulama kolaylığı nedeniyle HP tanısında daha yaygın olarak kullanılması gerekmektedir. TEDAVİ HP konakçı immün yanıtı ile çevresel faktörlerin bir etkileşimi sonucu meydana geldiğinden, tedavi teorik olarak çevre ve/veya konakçı immün sisteminin modifikasyonunu kapsamalıdır. Bununla birlikte, hastalığın patogenezi tam olarak açığa çıkarılmadığından çevresel faktörlerin kontrolü tedavinin temelini oluşturmaktadır. 138 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ Hastalığın Önlenmesi a b c d Provokatif antijen maruziyetinin azaltılması HP sıklığını azaltabilir. Bu da olası ajanlarla temasın minimuma indirilmesi, ev ya da işyerinde mikrobiyal kontaminasyonun azaltılması veya koruyucu cihazların kullanılması ile sağlanabilir. Antijen yükünün azaltılması: Olası mikrobik kökenli antijen kaynaklarının depolanması ve taşınması ile ilgili yapılacak değişiklikler HP gelişimini önleyebilir. Örneğin, taşınmadan önce kompostun ıslatılması aktinomiçes sporlarının dağılımını azaltır ve şeker kamışı işleme sırasında antimikrobik solüsyonların kullanılması fungal üremeyi ve bagassozis gelişimini azaltır. Ev içi mikrobiyal kontaminasyon genellikle nem kontrolü problemleri ile bağlantılıdır (36). Mikrobiyal üreme için uygun bir ortam oluşturan durgun suya yapılacak uygun işlemlerle bu olay önlenebilir. Ülkemizde özellikle binaların inşaat kalitesi yetersiz olması, izolasyon sistemlerinin bozuk olması ve birçok bölgenin de aşırı derecede yağışlı ve nemli olduğu düşünüldüğünde ev içi rutubet ve nem önemli bir sağlık sorunu ve HP kaynağı olabilmektedir. Özellikle ahşap binalarda veya zemin kaplamada ahşap malzemenin kullanılması, ufak bir nem, su kaçağı veya rutubette mantar kolonizasyonuna yol açabilmektedir. Ülkemizde betonarme binalarda da rutubet önemli bir problem olarak karşımıza çıkabilmektedir. Binalarda nem oranının 60’ın altında olması sağlanmalı, rutubet önlenemiyorsa özellikle evlerde boydan boya halılardan kaçınılmalıdır. Su kaçağı yönünden dikkatle su sistemleri gözden geçirilmeli ve tespit edilir edilmez tamir edilmelidir. Su ile temas edip zarar görmüş mobilya, alçıpan veya halılar derhal kaldırılmalıdır. Binalarda ısıtma, havalandırma ve soğutma sistemlerinde kullanılan su yeniden devir edilmemelidir. Taşınabilir buhar ve nemlendiricilerin artıkları günlük olarak boşaltılmalı ve çamaşır suyu ya da hidojen peroksit ile sık sık sterilize edilmelidir (36). Resim 3. Akut HP (güvercinci akciğeri) tanısı konulan hastanın YRBT’sinde üst zonlarda hafif buzlu-cam opasiteler (a, b) görülüyor. Tanıyı kesinleştrimek için yapılan doğal provokasyon testi sonuçları tabloda (c) ve tanı sonrası hastanın evinin teras katına güvercinleri gözlemek için yaptığı camdan bölme (d) görülmektedir HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ 139 Antijen maruziyetinin tamamen önlenmesi mümküm değilse, antijenin çevreden uzaklaştırılması, koruyucu maskelerin giyilmesi gibi antijen azaltıcı önlemler faydalı olabilir (19). Merkezi havalandırma sistemlerinden geriye dönen tozlar elektrostatik toz filtreleriyle önemli oranda azaltılabilir. Antijen duyarlaşmasını engellemek için kullanılan kişisel respiratörlerin etkinliği bilinmemektedir. Bu cihazlar neden olan ajandan sakınmak kolay ve hızlı bir şekilde mümkün değilse önerilmektedir. HP’nin Tedavisi HP ile ilgili en iyi çalışmalar “çiftçi akciğeri” ve “güvercin besleyicisi akciğeri” ile ilgilidir. Diğer HP tedavileri de bu çalışmalardan çıkan değerlendirmelere dayanmaktadır. HP tedavisinde anahtar rol antijenden sakınmadır. Antijenden sakınma hastalığın regresyonunu sağlarken, bazı şiddetli hastalarda kortikosteroid tedavisi gerekebilir ve klinik bulguların düzelmesini hızlandırır (17,19). Antijenden sakınma HP neden olan antijenin belirlenmesi hastanın tedavisi ve diğer bireylerin duyarlaşmasının önlenmesi açısından önem taşır. Bu hastalar için provoke eden ajanın maruziyetinden tamamen kaçınma tavsiyesi en güvenilir tavsiyedir ve hastalara kuvvetli bir şekilde önerilmelidir. Antijen maruziyetinin tamamen önlenmesi çoğu zaman duygusal, mesleksel ve ekonomik nedenlerden mümkün olmayabilir (Resim 3). Bu durumda, antijenin çevreden uzaklaştırılması, koruyucu maskelerin giyilmesi gibi antijen azaltıcı önlemler alınmalıdır. Güvercin meraklılarına güvercinlikte daha az zaman harcamaları, süpürme gibi daha yüksek oranda antijen maruz kalacak aktivitelerden kaçınma, güvercinlikten çıktıktan sonra antijene maruz kalmayı önleyecek güvercinlik elbisesi ve şapkası kullanması tavsiye edilebilir. Güvercinliğin havalandırması da son derece önemlidir. Bir kaç çalışmada çiftçi akciğeri olan hastaların çoğunluğunun işlerinde bir değişiklik yapmasalar bile klinik olarak kötüleşmedikleri gösterilmiştir (37-38). Kortikosteroidler Hastalığın akut formunda kortikosteroidlerin belirgin faydalı yanıtı olmasına karşın, tedavinin etkisini, hastalığın doğal seyrinden ve antijenden kaçınmanın etkisinden ayırt etmek zordur. Kortikosterodiler uzun dönemde hastalığın seyrini değiştirmez (19). Kortikosteroid tedavisi genellikle fonksiyonel kaybı olan subakut ve kronik hastalarda denenir. Tedavi fizyolojik bozuklukta olabilecek en iyi düzelmenin olduğu evreye kadar devam edilir. Tedavi çoğunlukla sarkoidoz ve diğer intertisyel akciğer hastalıklarındakine benzer ve 40-50 mg ile başlanır. Bir ay bu dozda kullanıldıktan sonra 2-3 aylık süre içinde 7.5-15 mg’lık idame dozuna düşülür (19). 140 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ PROGNOZ Hastalığın prognozu büyük oranda antijen maruziyetinin süre ve tipine, inhale antijenin dozuna ve hastalığın klinik formuna bağlıdır. Hastaların bir kısmında antijenden korunmalarına ve tedavi olmalarına rağmen progresyon gelişebilir. Buna yol açan neden tam olarak açıklanamamıştır. Genel olarak, akut HP’nin prognozu daha iyidir ve akut ataklardan sonra genellikle tam remisyon görülür. “Kuşçu akciğeri” nin prognozu “çiftçi akciğeri” ne göre daha kötüdür. Yine akciğer biyopsilerinde pulmoner fibrozisle uyumlu bulguları olan hastaların prognozu olmayanlara göre daha kötüdür. Hastalığın başlangıç prezentasyonunu ve klinik gidişatını hangi faktörlerin belirlediği tam olarak aydınlatılmamıştır, fakat antijen maruziyetinin yoğunluğu ve sıklığının önemli olduğuna inanılmaktadır. Aralıklı yüksek dozda maruziyetin akut atakların gelişmesine yol açtığı, buna karşın düşük-dozda uzun sürekli maruziyetin ise HP’nin kronik formuna neden olduğu düşünülmektedir. Teşekkür Hastalarımızın akciğer biyopsi ve bronkoalveoler lavajlarını değerlendiren ve fotoğraflarının paylaşan Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. İlkser Akpolat’a teşekkür ederim. KAYNAKLAR 1. Dhar S, Daroowalla F, Jenkins PA, et al. Hypersensitivity pneumonitis. Clin Pulm Med 2011; 18: 169-74. 2. Depierre A, Dalphin JC, Pernet D, et al. Epidemiological study of farmer’s lung in five districts of the French Doubs province. Thorax 1988; 43: 429-35. 3. Christesen LT, Schmidt CD, Robbins L, et al. Pigeon breeder’s disease; a prevalance study and review. Clin Allergy 1975; 5: 417-30. 4. McSharry C, Banham SW, Lynch PP, et al. Antibody measurement in extrinsic allergic alveolitis. Eur J Respir Dis 1984; 65: 259-65. 5. Banham SW, McSharry C, Lynch PP, et al. Relationships between avian exposure, humoral immune response and pigeon breeder’s disease among Scottish pigeon fanciers. Thorax 1986; 41: 274-8. 6. Bourke SJ, Carter R, Anderson K, et al. Obstructive airway disease in non-smoking subjects with pigeon fanciers’ lung. Clin Expt Allergy 1989; 19: 629-32. 7. Carrillo T, DeCastro FR, Cuevas M, et al. Effect of cigarette smoking on the humoral immune response in pigeon fanciers. Allergy 1991; 46: 241-4. 8. DeCastro FR, Carillo T, Castillo R, et al. Relatonships between characteristics of exposure to pigeon antigens, clinical manifestations and humoral immune response. Chest 1993; 103: 1059-63. 9. Baldwin CI, Todd A, Bourke S, et al. IgG subclass responses to pigeon intestinal mucin are related to development of pigeon fanciers’ lung. Clin Exp Allergy 1998; 28: 349-57. HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ 141 10.Charitopolus K, Gioulekas D, Sichletidis L, et al. Hypoxemia: an early indication of pigeon breeder’s disease. Clinical and laboratory findings among pigeon breeders in the Salonica area. J Invest. Allergol Clin Immunol 2005; 15: 211-5. 11.McSharry C, Dye GM, Ismail T, et al. Quantifying serum antibody in bird fanciers’ hypersensitivity pneumonitis. BMC Pulmonary Medicine 2006; 6: 16. 12. Uzun O, Yılmaz K, Sunter AT, et al. The Prevalence of “Pigeon Breeder’s Disease” in a Turkish City and Review of the Literature. Lung 2011; 189: 243-50. 13.Richerson HB, Berstein IL, Fink JN, et al. Guidelines for the clinical evaluation of hypersensitivity pneumonitis. Report of the Subcommittee on Hypersensitivity Pneumonitis. J Allergy Clin Immunol 1989; 84: 839. 14. Boyd G, McSharry CP, Banham SW, Lynch PP. A current view of pigeon fancier’s lung. A model of pulmonary extrincic allergic alveolitis. Clin Allergy 1982; 12: 53-9. 15. Cormier Y, Lacasse Y. Keys to the diagnosis of hypersensitivity pneumonitis: The role of serum precipitans, lung biopsy, and high-resolution computed tomography. Clin Pulm Med 1996; 3: 72-6 16. Selman M. Hypersensitivity Pneumonitis. In: Schwarz MI, King TE, Eds. Interstitial Lung Diesase. Hamilton, Decker, 1998; 393-422. 17. Bourke SJ, Dalphin JC, Boyd G, et al. Hypersensitivity pneumonitis: current concepts. Eur Respir J 2001; 18: Suppl. 32: 81-92. 18. Grammer LC. Occupational allergic alveolitis. Ann Allerg Asthma Immunol 1999; 83: 602-6. 19.Costabel U, Guzman J. Less common diseases: Hypersensitivity pneumonitis. In: Baughman RB, duBois R (eds). Diffuse Lung Disease. New York Oxford University Press, 2004: 203-12. 20. Hirsmann JV, Pipavath S, Godwin JD. Hypersensitivity pneumonitis: a historical, clinical and radiological review. Radiographics 2009; 29: 1921-38. 21. Ohtina Y, Saiki S, Sumi Y, et al. Clinical features of recurrent and insidious chronic bird fancier’s lung. Ann Allerg Asthma Immunol 2003; 90: 604-10. 22. Perez-Padilla R, Salas J, Chapela R. Mortalitiy in Mexican patients with chronic pigeon breeder’s lung compared with those with usual interstitial pneumonia. Am Rev Resp Dis 1993; 148: 49-53. 23. Calvert JE, Baldwin CI, Allen A, et al. Pigeon fanciers’ lung: a complex disease. Clinical and Experimental Allergy 1999; 29: 166-75. 24.Coleman A, Colby TV. Histologic diagnosis of extrinsic allergic alveolitis. Am J Surg Pathol 1988; 12: 514-8. 25.Camarena A, Juarez A, Mekia M, et al. Major histocompatibility complex and tumor necrosis factor-alpha polymorphisms in pigeon breeder’s disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1528-33. 26.Dakhama A, Hegele RG, Laflamme G, et al. Common respiratory viruses in lower airways of patients with acute hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1316-22. 27. Patel AM, Ryu J, Reed CE. Hypersensitivity pneumonitis: Current concepts and future questions. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 661-70. 28. Schuyler M, Cornier Y. The diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Chest 1997; 111: 534-53. 142 HİPERSENSİTİVİTE PNÖMONİSİ 29. Lacasse Y, Selman M, Costabel U, et al. Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 952-8. 30. Hansell DM, Wells AU, Padley SPG, et al. Hypersensitivity pneumonitis: Correlation of individual CT patterns with functional abnormalities. Radiology 1996; 199: 123-8. 31.Hirchmann JV, Pipavath JD, Godwin JD. Hypersensitivity pneumonitis: A Historical, Clinical, and Radiologic Review. Radiographics 2009; 29: 1921-38. 32. Lynch D, Newell J, Logan P, et al. Can CT distinguish idiopathic pulmonary fibrosis from hypersensitivity pneumonitis? Am J Roentgenol 1995; 165: 807-11. 33. Takemura T, Akashi T, Ohtani Y, et al. Pathology of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 2008; 14: 440-54. 34. Ohtani Y, Kojima K, Sumi Y, et al. Inhalation provacation tests in chronic bird fancier’s lung. Chest 2000; 118: 1382-9. 35. Ramirez-Venagas A, Sansores RH, Perez-Padiia R, et al. Utility of a provacation test for diagnosis of chronic pigeon breeder’s disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 862-9. 36. Rose CS. Water-related lung diseases. Occup Med 1992; 7: 271-86. 37. Cormier Y, Belanger J. Long-term physiological outcome after acute famer’s lung. Chest 185; 87: 796-800. 38.Braun SR, Dopico GA, Tsiaits A, et al. Farmer’s lung disease. Long-term clinical and physiological outcome. Am Rev Respir Dis 1979; 119: 185-91. İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Dr. Hatice TÜRKER GİRİŞ İlaçlara bağlı interstisyel akciğer hastalıkları (İBİAH) sadece tanımlanmış ilaçlara karşı değil, herbal, alternatif tıp, iyonize radyasyon, diyet ve yasa dışı ilaçlara karşı da gelişebilir. İlk kez 1880 yılında Osler tarafından otopsi sırasında opiyatlara bağlı akciğer ödemi olgusundan sonra 1900’lü yıllarda ilaçlara bağlı akciğer hastalığı oluşabileceğine dikkat çekilmiş, ilk makale 1972 yılında yayınlanmıştır (1). Çünkü ilaçlara bağlı akciğer hastalıklarında klinik, laboratuvar, radyolojik, histolojik bulgular nonspesifik olduğundan tanı zordur. Tedavide, sorumlu ilacın kesilmesi, destek tedavi ve bazı olgularda kortikosteroidler önerilir. EPİDEMİYOLOJİ Günümüzde akciğer toksisitesine neden olan 380’den fazla ilaç vardır (2). Akciğer toksisitesine neden olan ilaçların listesi geniş olarak www.pneumotox.com web sayfasında bulunmaktadır (3). En sık akciğer hastalığından sorumlu olan ilaçlar metotreksat, amiodaron, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), nitrofurantoin ve anjiotensin konverting enzim inhibitörleridir (ACE). Tüm interstisyel akciğer hastalıklarının %2.5-3’ünün ilaçlara bağlı olarak meydana geldiği düşünülmektedir. Yaklaşık olguların %0.5-1.2’de ilaç reaksiyonlarına bağlı solunumsal semptomlar ortaya çıkar (4,5). Kemoterapi tedavisinde veya romatoid artrit gibi inflamatuvar hastalığı olanlarda birden fazla toksik ajanın kullanımına bağlı olarak yan etkiler daha sık görülür. Romatoid artritli olgularda metotreksat pnömonisinin görülme sıklığı %0.3 ile %11.6 arasında bildirilmektedir (6). Yan etkiler ilacın oral ve parenteral yolla uygulama sırasında daha sık ortaya çıkmaktadır. Kadınlarda, çocukluk ve ileri yaşta daha sık görülür. Toksisiteye neden olan ilaçlar özet halinde Tablo 1’de gösterilmiştir. RİSK FAKTÖRLERİ Akciğerler kan yolu ile gelebilecek ilaçların etkilerini gösterebileceği geniş bir yüzeye sahiptirler. Buna rağmen ilaca maruz kalan kişilerin az bir kısmında ak143 144 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Tablo 1. İnterstisyel akciğer hastalığına neden olan ilaçlar İlaç grupları İlaçlar Alkilleyici ajanlar Busulfan, klorambusil, siklofosfamid, ifosfamid, prokarbozin Analjezikler Eroin, metadon, naloksen, plasidil, propoksifen, salisilatlar Antibiyotikler AmfoteresinB, sefalosporin, siprofloksazin, klaritromisin, daptomisin, eritromisin, itrofurantoin, penisilin, pentamidin, sulfasalazin, sulfanamid Antiepileptikler Karbamazepin, fenitoin Antidepressanlar Bupropiyon, sitalopram, dulaksetin, trisiklik, ventafaksin Antidiabetikler Tiazolidin, pioglitazon, rosiglitazon Antiinflamatuvarlar Asetilsalisilik asit, altın, metotreksat, NSAİİ*, penisilamin Antimetabolitler Azatiopirin, sitarabin, merkaptopirin, metotreksat Biyolojik ajanlar Adalimumab, etanersept, granülosit koloni stimulan faktör, interlökin-2, İnterferon, lefunomid, talidomid, tümör nekroz faktör Kardiyovasküler Amiodaron, ACE inhibitörleri*, antikaogülanlar, beta-blokerler, karvediol, dipiridamol, diltiazem, fibrinolitikler, protamin, statinler Kemoterapötik Aktinomisin D, bleomisin, doksorubisin, mitomisin sitotoksik ajanlar Hormonlar Oral kontraseptifler, progesteron İmmünreaktifler Kortikosteroidler, interlokin-2 İnhalerler Aspire oil, oksijen İntravenöz Kan, talk, morihuate sodyum Nitroüreler Karmustin, lomustin, semustin Bitki alkaloidleri Etoposid, teniposid, paksitel, vinblastin, vinkristin Prostoglandinler Epoprostenol, prostoglandin E1 Radyasyon Akut, kronik SÖRM’leri* Raloksifen, tamoksifen İskelet kas gevşeticileri Dantrolen, tizanidin Diğer Benzokain, siklosporin A, hidrokloratiazid, lökotrienler, *NSAİİ: Non steroid anti inflamatuvar ilaçlar, ACE: anjiotensin konverting enzim, SÖRM: Selektif östrojen reseptör modülatörleri ciğer toksisitesi gelişir. İleri yaş, oksijen tedavisi, kümulatif ilaç dozu, radyasyon, çevresel faktörler, altta yatan hastalığın varlığı bilinen bazı risk faktörleridir. FİZYOPATOLOJİ Terapötik ve diagnostik ajanların akciğere ilişkin yan etkileri sadece akciğer parankiminde değil plevrada, havayollarında, pulmoner damar yatağında, mediastende ve solunum kaslarında da görülebilir. Bu reaksiyonlar akut, subakut kroniktir (Tablo 2). İBİAH’nın oluşum mekanizmaları ile ilgili net bir görüş olmamakla birlikte, teorik olarak bazı mekanizmalarım sorumlu olabileceği düşünülmektedir (7). 1. Oksidan hasar: Bazı ilaçlar, hidrojen peroksit, hidroksil radikali gibi oksijen radikallerinin açığa çıkmasına neden olurlar. Antioksidan ve oksidan dengesi- İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 145 Tablo 2. İlaçlara bağlı akciğer hastalıkları Akciğer hastalığı Radyolojik bulgular Tanı kriterleri Alveoler hemoraji Diffüz bilateral alveoler infiltrasyon Dispne, ateş, akut solunum yetmezliği, hemoptizi Alveoler Normal veya atelektatik değişiklikler hipoventilasyon Hiperkapnik solunum yetmezliği, zor weaning, Guillain-Barre Sendromu Bronşiyolitis Normal veya hiperinflasyon, obliterans lokalize asiner veya nodüler infiltrasyonlar Dispne, öksürük, ateş,hipoksi, hipokapni, wheezing, obstrüksiyon, akciğer volümlerinde artma, DLCO’da azalma Bronkospazm Dispne, wheezing, öksürük Normal veya hiperinflasyon Hipersensitivite Asiner veya asiner- interstisyel pnömonisi patern, plevral efüzyon Subakut başlama, progressif dispne, ateş, öksürük, göğüs ağrısı, döküntü,miyalji, eozinofili, restriksiyon, DLCO’da azalma Nonkardiyojenik Diffüz asiner infiltrasyon, ödem plevral efüzyon Subakut başlama, progressif dispne, taşipne, normal sistolik fonksiyon Pnömonit/Fibrozis Progressif dispne, öksürük, kilo kaybı, clubbing, restriktif defekt, DLCO’da azalma Bilateral retiküler veya retikülonodüler infltrasyon, plevral efüzyon Pulmoner Normal veya pulmoner arterler hipertansiyon belirgin, sağ vetrikülde büyüme Progressif dipne, göğüs ağrısı, senkop, sağ kalp yetmezliği bulguları Pulmoner infiltrasyon ve eozinofili Ateş, dispne, öksürük, wheezing Yer değiştiren yamalı tarzda alveoler infiltrasyonlar (akut hastalık), diffüz interstisyel infiltrasyonlar (kronik hastalık) Pulmoner-renal Diffüz asiner veya retiküler sendrominfiltrasyonlar Akut dispne, öksürük, hemoptizi, hematüri. Goodpasture sendromuna benzer fakat antiglomerüler bazal membran antikorları yoktur. SLE Plevral efüzyon, seyrek alveoler ve interstisyel infiltrasyonlar Sistemik bulgular, artralji, poliartrit, plöretik ağrı, antinükleer antikorların varlığı nin bozulmasına bağlı inflamatuvar ve fibrotik reaksiyon meydana gelir (örn: nitrofurantoin). 2. Pulmoner vasküler hasar: İlaçlara bağlı pulmoner vasküler hastalıklar akut akciğer ödemi, diffüz interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner vasküler oklüzyon, pulmoner hipertansiyon veya hemorajidir. Bu damarsal hastalıkların olası mekanizmaları, • Mikrovasküler hidrostatik basıncın artması, • Damar endotelinin geçirgenliğinin artması, 146 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI • İnflamatuvar ve immün mekanizmaların direkt aktivasyonuna veya indirekt olarak intravasküler koagülasyonun stimülasyonuyla damarsal oklüzyon, • Hemostazın bozulması. 3.Fosfolipid birikimine bağlı hasar: Bazı ilaçlar tip II alveoler hücreler ve makrofajlarda fosfolipidozise neden olarak interstisyel pnömoniye yol açarlar (ör: amiodaron). 4. İmmun sistem aracılıklı hasar: Bazı ilaçlar histonlara karşı antikor oluşumuna neden olurlar. İlaca bağlı SLE veya hipersensitivite reaksiyonları bu şekilde gelişir. 5. Santral sinir sistemi depresyonu: Bazı ilaçlara bağlı olarak otonomik sinir sisteminin sempatik komponentlerinin aktivasyonu sonrası, intrakranyal basınç artar. Medulladaki vazomotor merkezlerin ve hipotalamusun stimülasyonu nörojenik pulmoner ödeme yol açar (ör: naloksan, interlokin-2). 6. Direkt toksik etki: İlaçları inaktive edici enzimlerin yetersizliği nedeniyle ilacın hücre içinde birikerek, hücrenin DNA’sını fragmente etmesine dayanır (ör: bleomisin). AKCİĞER HASARINA BAĞLI KLİNİK SENDROMLAR İlaçlar, solunum sisteminin tüm komponentlerinde, yan etkileri gösterebilirler, akciğerde meydana getirdiği reaksiyonlar Tablo 2'de gösterilmiştir (2,8,9). Öksürük ve bronkospazm Birçok ilaca bağlı olarak en sık en sık görülen semptom öksürüktür. ACE inhibitörleri ile bronkospazm olmadan öksürük görülme sıklığı %5-35 olarak bildirilmektedir (10). Öksürük, muhtemelen ilacın, bradikinin metabolizmasını inhibisyonuna bağlı olarak havayollarında bradikinin birikimi ile ilişkilidir. İlacın kullanılması sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir ve doz ile bağlantılı değildir. Kadınlarda daha sıktır, sigara ve yaşla ilgisi yoktur. İlacın kesilmesinden 1-4 hafta sonra geriler ancak tam düzelme 3 ay sonra olur (11,12). İlaç toksisitesiden hem küçük hem büyük havayolları etkilenir. Bronkospazm, birçok ilaca bağlı olarak gelişir ve reversibldır (Tablo 3). Yapılan bir çalışmada aspirin ve NSAİİ’ın %24 oranında bronTablo 3. Bronkospazma neden olan kospazma neden olduğu saptanmıştır (13). ilaçlar İlacın kullanımı sonrası öksürük, wheezing AdenozinNitrofurantoin ve dispne oluşur. Bronkodilatör ilaçlarla AspirinPenisilamin semptomlar geriler. Beta-blokerlerPentamidin Kontrast ajanlar Sulfanomid DipridamolVinblastin İnterlökin-2 Penisilamin ve altın tuzlarının neden olduğu bronşiyolitis obliteransa bağlı progressif küçük havayolu obtrüksiyonu irreversibldır. İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Tablo 4. Akciğer fibrozisine neden olan ilaçlar Adalimumabİnfliksimab AmiodaronMetotreksat AzatiopirinMetiserjit BCNUMeksiletin BleomisinMitomisin-C BusulfanNitrofurantoin KlorambusilPaksitaksel SiklofosfamidPenisilamin EtanerseptFenitoin FludarabinRituksimab Altın Sirolimus INF-alfaSulfasalazin INF-beta Tablo 5. BOOP’a neden olan ilaçlar AmiodaronINF-beta Amfoteresin-BNitrofurantoin 147 Diffüz akciğer hastalıkları İlaçlara bağlı parankimal akciğer hastalıkları, kronik interstisyel pulmoner hastalığı, hipersensitivite pnömonisi, bronşiyolitis obliterans organize pnömoni ve diffüz alveoler hemoraji gibi değişik paternlerde karşımıza çıkabilir. En sık görülen şekil kronik interstisyel akciğer hastalığına bağlı pulmoner fibrozisi olup, buna neden olan ilaçlar Tablo 4’te görülmektedir. Klinik olarak öksürük ve dispne vardır. Solunum sistemi muayenesinde raller duyulur ve clubbing vardır. YRBT’de bazallerde subplevral retiküler infiltrasyonlar, traksiyon bronşektazileri, bal peteği görünümü olabilir. Akciğer fonksiyon testlerinde restriksiyon ve DLCO’da azalma mevcuttur. Progressif bir durum olup tedaviye yanıt azdır. BleomisinPenisilamin Hipersensitivite pnömonisinde, öksürük, dispne, ateş ve döküntü en belirgin sempINF-alfa tomlardır. İlacın kullanılmasından günler ya da yıllar sonra ilk semptom görülebilir. Akciğer grafisinde bilateral opasiteler, YRBT’de yamalı tarzda veya diffüz buzlu cam görünümü, üst alanlarda sentrilobüler sınırları düzensiz nodüller vardır. Akciğer fonksiyon testlerinde restriksiyon ve DLCO’da azalma mevcuttur. SiklofosfamidFenitoin Eozinofilik pnömoniye en sık antibiyotikler sebep olur. Ateş, kilo kaybı, nonprodüktif öksürük vardır. Klasik olarak her iki apikal bölgede ve subplevral alanda buzlu cam görünümü ile akciğer ödemi görünümünün negatifi şeklindedir. Periferik kan ve BAL’da %25’den fazla eozinofili saptanır. İlacın kesilmesi ile düzelir, prognoz iyidir. Bazı olgularda steroid gerekebilir. BOOP, klinik olarak öksürük, dispne ve plöretik göğüs ağrısı radyolojik olarak akciğer grafisinde yamalı tarzda infiltrasyonlar, obstrüktif ve restriktif patern ile karakterizedir. Tedavide sebep olan ilacın kesilmesi ve kortikosteroidler önerilmektedir. BAL’da spesifik bulgular yoktur. Akciğer biyopsisinde KOP ile uyumlu patern görülebilir. BOOP birçok ilaca bağlı gelişebilir (Tablo 5). Diffüz alveoler hemorajide akut dispne, hipoksi, diffüz bilateral alveoler infiltrasyonlar belirgindir. Tanı bronkoskopi ve BAL sıvısının kanlı olması ile konulur. Seyrek olmakla beraber penisilamin ve azatiopirine bağlı gelişebilir. 148 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Tablo 6. Akciğer ödemine neden olan ilaçlar Akciğer ödemi Sol kalp yetmezliği olmadan akut dispne, alveoler opasiteler ve hipoksi ile karakKarbamazepinMuromonab-CD-3 terizedir. İlaçlara bağlı akciğer ödemi iki Kontrast ajan Retinoik asit mekanizma ile meydana gelir. Birincisi SiklofosfamidSalbutamol bazı ilaçların kapiller endotelini hasara uğHidroklorotiazidSulfonamidler ratarak sıvı ve proteinlerin akciğer interstisyumuna geçmesine neden olması, ikinci Lenfosit immun Terbutalin globulin, antitimosit mekanizma ise bazı ilaçların santral sinir globulin sistemini baskılayarak nörojenik pulmoner ödeme sebep olmasıdır. Nonkemoterapötik ve kemoterapötik ilaçlar akciğer ödemine sebep olabilir (Tablo 6). AspirinMetotreksat Plevra hastalıkları Hidralizin, prokainamid gibi ilaçlara bağlı round atelektazi, plevral kalınlaşma, nadiren plevral fibrozis görülebilir. Pulmoner vasküler hastalık İlaçlar venöz tromboemboli, pulmoner hipertansiyon, vaskülit veya veno-okluziv hastalığa neden olarak pulmoner damar yatağını etkilerler. İştah azaltıcı ilaçlar pulmoner arteryel hipertansiyon, oral kontraseptifler ve hormon replasman tedavileri tromboembolik akciğer hastalığı riskini artırırlar. Klinik olarak hemoptizi, dispne ve hipoksi vardır. Mediasten hastalıkları Fenitoin, bleomisin, karbamazepin gibi ilaçlar hiler ve mediastinal lenf nodu büyümesine neden olabilirler. TANI Tanıda ilk hedef, klinik olarak şüphelenmek ve iyi bir anamnez almaktır. Mutlaka, iştah kesici ilaçlar, yasadışı ilaçlar ve radyasyon tedavisi olup olmadığı sorgulanmalıdır. Bazı ilaçlara bağlı bronkospazm gibi yan etkiler hızla gelişirken, siklofosfamid gibi pulmoner fibrozisine neden olan ilaçların yan etkileri yıllar içinde başlayabilir. Semptomlar öksürük şeklinde başlayıp, akut hipoksik solunum yetmezliğine kadar değişik şekillerde ortaya çıkabilir. Ekstrapulmoner olarak ilaçlara bağlı lupus gelişmesi veya vaskülitler görülebilir. Akciğer infeksiyonları, kardiyojenik pulmoner ödem, sistemik hastalıklara bağlı akciğer tutulumu ve maligniteler gibi olası diğer tanılar dışlanmalıdır. Akciğer grafisi, akciğer fonksiyon testleri, YRBT bulguları tanıya yardımcıdır. Fonksiyonel olarak birçok ilaçla, TLC’de, RV’de, FVC ve DLCO’da düşme ile restriktif patern görülür. FEV1, FEV1/FVC normal veya artmıştır. Bronşiyolitis obliteransa neden olan ilaçlar ise FEV1/FVC ve FEV1’de azalma, RV ve RV/ İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 149 TLC oranında artma ile obstrüktif ventilasyon kusuruna neden olurlar. Kan gazları tetkikinde istirahat halinde hipoksemi gözlenir. En duyarlı test DLCO ölçümüdür. Kanser hastalarında tedavi öncesi akciğer fonksiyon testlerinin, özellikle DLCO’nun ölçülmesi ilaç toksisitesi tanısında yararlıdır. Bazı araştırıcılar kemoterapi sırasında DLCO’nun %50 veya daha fazla azaldığı durumlarda kemoterapinin kesilmesini önermektedirler (14). Radyolojik incelemede buzlu cam görünümü, ağır olgularda bilateral simetrik konsolidasyonlar, irregüler lineer opasiteler, kötü sınırlı nodüler opasiteler şeklinde lezyonlar görülebilir. Bronkoskopik inceleme infeksiyon ve malign hastalıkların, ilaçlara bağlı akciğer hastalıklarından ayırıcı tanısı amacıyla seçilmiş olgularda yapılır. BAL bulguları ilaçlara bağlı akciğer hastalıkları için spesifik olmadığından tek başına kesin tanı için yeterli değildir. Ancak ilaçlara bağlı akciğer hastalıklarının patolojik paterninin tanısında yardımcıdır. BAL’da akciğer infeksiyonlarında tanı %70-90, akciğer kanseri ve lenfomalarda %35-70’dir (15). Bu nedenle BAL alternatif hastalıkların ayırıcı tanısı açısından yararlıdır. CD4/CD8 lenfosit oranının düşük bulunması spesifik olmamakla birlikte ilaçlara bağlı akciğer hastalıklarını düşündürür (16). BAL örneklerinin kanlı olması alveoler hemoraji açısından tanıya yardımcıdır. Tablo 7’de ilaçlara bağlı oluşan akciğer hastalıklarının tipik BAL bulguları görülmektedir. Eozinofilik pnömonide BAL’da eozinofil sayısı %25’in üzerindedir. Transbronşiyal biyopsi bulguları nonspesifiktir. Tablo 8’de bazı spesifik ilaçların BAL bulguları gösterilmiştir. Cerrahi biyopsi ile tanı koyma olasılığı yüksektir. Yapılan bir çalışmada diffüz infiltrasyon bulgusu olan hastaların %20’sinde cerrahi biyopsi sonrası patolojik bulgular ilaç reaksiyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (17). Tedavide sebep olan ilacın kesilmesi ve destek tedavi önerilir. BOOP, eozinofilik pnömoni ve hipersensitivite pnömonisinde semptomların gerilemesinde kortikosteroidlerin yararı vardır, ancak pulmoner fibrozisi ve pulmoner vasküler hastalıklarda yararlı değildir. Tablo 7. İlaçlara bağlı akciğer hastalıklarında BAL bulguları İlaçlara bağlı akciğer hastalığı BAL bulguları Diffüz alveoler hemoraji Hemosiderin yüklü makrofajlar, Lavaj sıvısının kanlı olması Hipersensitivite pnömonisi BAL’da lenfositoz, CD4/CD8 oranında azalma Eozinofilik pnömoni Eozinofil>%25 Lipoid pnömoni Boş vakuollü makrofajlar, Oil Red O stain pozitif Amiodaron kullanım Köpüksü makrofajlar Sitotoksik reaksiyon Atipik tip II pnömositler, BAL’da nötrofili 150 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Tablo 8. Bazı spesifik ilaçların BAL bulguları Amiodaron Nötrofiller ve köpüksü makrofajlar NONKEMOTERAPİK İLAÇLARA BAĞLI AKCİĞER TOKSİSİTELERİ KARDİYOVASKÜLER İLAÇLAR AMİODARON Lenfositler Pulmoner toksiteye neden olan kardiyovasküler ilaçlardan en iyi bilinenidir. İodin, Metotreksat benzofuran-türevi olup ventriküler ve supLenfositler raventriküler taşiaritmi tedavisinde kullanılNötrofil, makrofaj, eozinofil yok maktadır. Akciğer dokusundaki konsantrasyonu, diğer organlarınkinden 4-7 kat daha Bleomisin yüksektir, tedavi kesildiken sonra akciğer Nötrofiller dokusunda bir yıl kalır, en ciddi yan etkisi Lenfosit ve eozinofiller akciğer toksitesidir, yaklaşık %5-15 oranınMakrofajlar yok dadır. Kronik interstisyel pnömoni, organiTalk ze pnömoni, ARDS, soliter pulmoner nodül Cisimler paternleri gelişebilir (18). Kronik interstisyel Nötrofil, makrofaj, lenfosit, eozinofil yok pnömoni en sık görülen yan etkidir. Nonprodüktif öksürük, dispne, kilo kaybı ile karakterizedir. Amiodaronun günlük dozu arttıkça toksisite riski artmaktadır. Akciğer grafisinde fokal ve difüz interstisyel opasiteler görülür. Tedaviden 2 ay sonra, özellikle 400 mg/gün doz kullananlarda ortaya çıkar. Patolojik olarak mononükleer hücreler, köpüksü makrofajlar, tip II hücrelerde hiperplazi ve fibrozis görülür. Eozinofil yok Organize pnömoni (bronşiyolitis obliterans ile birlikte veya değil), amiodaron kullanan olguların %25’inde ortaya çıkar. Nonprodüktif öksürük, plöretik göğüs ağrısı, dispne, akciğer grafisinde yamalı alveoler opasiteler vardır. Oskültasyonla raller ve plevral frotman duyulur. ARDS, seyrek görülür fakat fatal seyreder. Cerrahi uygulanacak hastalarda perioperatif amiodaron tedavisinde veya pulmoner anjiografi sonrası iyotlu kontrast madde kullanımına bağlı ARDS görülmüştür (18). Patogenez, kesin olarak bilinmemekle birlikte, direkt toksik hasar ve indirekt immonolojik reaksiyona bağlı olduğu düşünülmektedir (19). Hedef hücrelerin lizozomları içinde fosfolipid yıkımını inhibe edip fosfolipid içeriklerini artırarak, patolojik olarak köpüksü makrofajların görülmesi karakteristiktir. Hastaların BAL sıvısında nötrofil ve lenfosit sayıları artmıştır. Özellikle CD8 lenfositlerde artış vardır. Günlük dozun 400 mg/gün üzerinde olması ve tedavinin 2 aydan uzun süredir devam etmesi, ileri yaş, altta yatan hastalık, toraks veya toraks dışı ameliyat ve pulmoner anjiografi toksisitenin ortaya çıkmasındaki risk faktörleridir. Yapılan bir çalışmada 60 yaş üzeri ve 6-12 aydan beri amiodaron tedavisi görenlerin yüksek risk grubunda olduğu belirtilmektedir (20). İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 151 Tanı için kesin bir laboratuvar yöntemi yoktur. DLCO’nun düşük bulunması akciğer toksisitesi tanısında duyarlıdır, ancak ilacın kesilmesini gerektirmez. Amiodarone toksisitesinin özellikle kalp yetmezliği, pnömoni, pulmoner emboli ve malignitelerden ayırd edilmesi gerekir. Tablo 9’de gösterilen bulgulardan 3 ya da daha fazlasının bulunması amiodaron toksisitesini düşündürür. Klinik olarak, nonprodüktif öksürük ve dispne olguların %50-75’inde görülür. Plöretik ağrı, kilo kaybı, ateş, halsizlik görülen diğer semptomlardır. Laboratuvar incelemelerinde, lökosit sayısında, sedimentasyonda ve LDH seviyesinde artış vardır. Prolifere tip II pnömositlerden salınan, bir musin benzeri glikoprotein olan, serum KL-6 düzeyinde artış olması amiodaron toksisitesinin önemli bir göstergesidir. Akciğer grafisinde diffüz veya lokalize interstisyel, alveoler veya mikst opasiteler görülür. Plevra sıvısı seyrektir. BT’de, amiodarone %37 iyot içerdiğinden yüksek yoğunluk saptanır. Bu durum ilacın akciğerde birikiminin göstergesidir. Plevra tabanlı, kama şeklinde bilateral konsolidasyon alanları, retiküler patern, lineer atelektazi, soliter kitle görünümü diğer radyolojik bulgulardır (Resim 1-3). Galyum sintigrafisinde, galyum tutulumundaki artış amiodaron pnömonisinde duyarlı bir laboratuvar incelemesidir. Ancak pahalı olması, yüksek radyasyon maruziyeti nedeniyle seyrek kullanılmaktadır. Resim 1. Amiodaron toksitesinin akciğer garafisi görünümü BAL bulguları değişiklikler gösterebilir. Köpüksü hücrelerin görülmesi, CD8 lenfositlerin artması, nötrofilik alveolit ve hücrelerin fosfolipid içerğinin artması amiodaron toksisitesini düşündürür. Tablo 9. Amiodaronun toksisite bulguları Yeni oluşan veya artan semptom ve bulgular Akciğer grafisinde yeni oluşan lezyonlar Akciğer kapasitesinde >%15 veya DLCO’da >%20 azalma Hücre içinde fosfolipidlerin görülmesi BAL’da CD8 lenfositlerde artiş Akciğer biyopsisinde diffüz alveoler hasar, organize pnömoni, interstisyel pnömoni, fibrozis görülmesi İlacın kesilmesi ile akciğer bulgularının düzelmesi (steroid var ya da yok) 152 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Tedavide, öncelikle amiodaron tedavisi kesilirek yerine alternatif ilaçlar kullanılır. İlacın yarı ömrü uzun olduğundan (yaklaşık 45 gün), etkileri ilaç kesildikten sonra da devam eder. Olguların büyük bir kısmında 40-60 mg/gün glukokortikoid tedavi de başlanır. Doz azaltılması yavaş yapılır, semptom ve bulguların gerilediği dozda yaklaşık 1 yıl tedaviye devam edilir. Resim 2. Amiodaron toksitesinin akciğer BT bulguları Prognoz, genellikle iyidir. Yapılan bir çalışmada sadece ilacın kesilmesiyle olguların dörtte üçünde semptomların gerilediği saptanmıştır. ARDS gelişen olgularda ise mortalite oranı yüksektir (20-22). ACE İNHİBİTÖRLERİ ACE inhibitörü kullanan hastaların %20’den fazlasında kuru öksürük meydana gelir. Kadınlarda daha sıktır (23). Kesin mekanizması bilinmemekle birlikte ilacın etkisiyle havayollarında bradikinin veya taşikinin birikimi ve öksürük refleksinin vagal afferent liflerinin uyarılması sonucu Resim 3. Amiodaron toksitesinin akciğer grafisi geliştiği düşünülmektedir. İlacın kegörünümü silmesiyle, öksürük 1-4 günde düzelmekle birlikte haftalar aylar boyunca sürebilir. ACE inhibitörlerinin yerine anjiotensin II reseptör antagonistleri verilebilir (24). Diğer bir yan etki angionörotik ödemdir. Dil, dudak ve mukozal membranlarda ilaç başlandıktan saatler veya haftalar içinde şişme olur. Bu durumda subkutan epinefrin 15-20 dakikada bir tekrarlanır. Steroid tedavisi başlanır. BETA-BLOKERLER Astım ve KOAH’lı hastalarda bronkospazmı presipite ederler. Bu nedenle astım ve KOAH’lı hastalarda düşük dozlarda başlanmalıdır. Bu ilaçların kullanımına bağlı pulmoner parankimal hasar seyrektir. Porto-pulmoner hipertansiyon, ilaca bağlı lupus, organize pnömoni ve eozinofilik pnömoni gelişebilir. İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 153 Tablo 10. Kardiyovasküler ilaçların akciğer komplikasyonları Ajan ismi Sendrom Sıklık Muhtemel mekanizma Prokainamid SLE-benzer sendrom %50-90 olguda ANA pozitif, %10-20 olgu semptomatik, plörit, plörezi, parankimal infiltrasyon Histon H2A-H2B kompleksine karşı otoantikor gelişimi veya ilacın T-cell DNA metilasyonunu değiştirmesi Kinidin SLE-benzer sendrom Seyrek, plörit ve plörezi sık, parenkim infiltrasyonu seyrek Histon H2A-H2B kompleksine karşı otoantikor gelişimi veya ilacın T-cell DNA metilasyonunu değiştirmesi Tokanid Bilinmiyor Pnömonit/Fibrozis İnsidans %0.3 Flekanid Pnömonit/FibrozisSeyrek Bilinmiyor Meksiletin Pnömonit/Fibrozis Seyrek Bilinmiyor, teofilin metabolizmasını değiştirerek, teofilin seviyelerini artırır ACE Öksürük inhibitörleri Anjionörotik ödem Mediyatörlerin havayollarında birikmesi İnsidans %5-15, astımlı olgularda bronkospazmı presipite eder Seyrek Bilinmiyor Sotalol Bronkospazm Olguların %2’sinde görülür Beta 2 reseptörlerin direkt bloke olması Adenosin Bronkospazm Olguların %5-10’da hızlı infüzyonla astım ve KOAH’lı olgularda akut bronkospazm gelişir Mast hücrelerinden mediatör salınımı Beta blokerler Öksürük ve bronkospazm Beta 2 reseptörün direkt antagonize edilmesine bağlıdır Pulmoner fibrozis Seyrek Bilinmiyor Lupus-benzeri sendrom Seyrek Bilinmiyor Hidralizin Lupus-benzeri sendrom Renal hastalık sıktır Bilinmiyor Dipridamol Bronkospazm Protamin İnfüzyon sırasında Mast hücrelerinden mediatör olguların %0.15’de gelişir. salınımı Anaflaksi, urtiker, Olguların %0.2’de gelişir. anjiödem, bronkospazm Pulmoner hipertansiyon Olguların %5’de gelişir Bilinmiyor Antiprotamin antikorları, aktive nötrofiller PROKAİNAMİD Prokainamid kullanımı nonspesifik sistemik semptomlar, kan bulgularında değişiklikler ve kardiyak toksisiteye neden olur. Ayrıca ateş, artralji, döküntü, miyozit, vaskülit, serozit ve raynaud fenomenini içeren ilaca bağlı lupus sendromu gelişebilir. İlaca bağlı lupusta plörezi ile birlikte plörit ve diffüz parankimal akciğer hastalığı bulguları görülür. Plevra sıvısında LE hücresi görülmesi, plevra sıvısında ANA titrasyonu >1:160, plevra sıvı ANA/serum ANA >1.0 olması lupusa bağlı 154 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI plörit tanısını destekler. Ancak bu bulgular lupusun ilaçlara bağlı olup olmadığını açıklamaz. İlaca bağlı SLE de, kortikosteroidler ve immunsupresifler kullanılmaksızın ilacın bırakılması ile semptomlar düzelir. Kardiyovasküler ilaçların akciğer komplikasyonları Tablo 10’de görülmektedir. ANTİİNFLAMATUVAR İLAÇLAR ASPİRİN NSAİİ ve aspirin sıklıkla diffüz parankimal akciğer hastalığına neden olur. Aspirin, sağlıklı kişilerin %1’den azında, astımlıların ise %20’den çoğunda astımın ortaya çıkmasına yol açar. Samter ve Beers astım, aspirin duyarlılığı, nasal polip bulunmasını ilk defa Samter triadı olarak tanımlamışlardır. Semptomlar dakikalar ve saatler içinde gelişir. Anjioödem, yüzde kızarıklık ve konjuktivit bulguları oluşur (25). Daha seyrek olarak diffüz alveoler hemoraji, vaskülit, ARDS görülebilir. Antiinflamatuvar ilaçlara bağlı bronkospazm, araşidonik metabolizmasının, siklooksijenaz yolundan, lipooksijenaz yoluna kayması ve buna bağlı olarak LTC4, LTD4 ve LTE4 gibi mediatörlerde artış olmasına bağlı olarak gelişir (26). Lipooksijenaz inhibitörü zileuton ve lökotrien reseptör antagonisti zafirlukast veya montelukast tedavide önerilir. Klinikte wheezing duyulması yanı sıra konjestiyon, rinit, gözlerde yaşarma gibi nazal ve oküler semptomlar görülür. Antiinflamatuvar ilaçların kesilmesi ve steroid tedavi başlanması önerilir. ALTIN TUZLARI Olguların %1’inde toksisite görülür. Altın tedavisinde 2-6 ay sonra nonspesifik interstisyel pnomöni en sık görülen yan etkidir. Akciğer dışında deri (dermatit), sinir (periferik nöropati), böbrek (proteinüri) tutulumu görülebilir. Altın tedavisinin kesilmesi ile hastalar düzelir. Prognoz iyidir. PENİSİLAMİN Romatoid artrit tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Akciğer toksisitesi %50 gibi yüksektir (27). Bronşiyolitis obliterans, sistemik lupus eritamatosis, pulmoner-renal sendrom ve pnömonitise neden olur. Pulmoner renal sendrom goodpasture sendromuna benzer. Hemoptizi, hematüri, dispne, öksürük görülür. Akciğer grafisinde bilateral alveoler infiltrasyonlar vardır. Tanıda ANA titresi yüksek bulunur. Seyrek olarak anti-glomerül bazal membran antikorları pozitiftir. BAL’da diffüz alvoler hemoraji bulguları vardır. METOTREKSAT Metotreksat, dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek dihidroflatın tetrahidrofolata dönüşmesini bloke eden bir ilaçtır. Bunun sonucunda hücre içi karbon gruplarının dolaşımını bozarak, timidin, DNA ve RNA sentezini etkileyerek hüc- İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Tablo 11. Metotreksatın majör yan etkileri Kemik iliği toksisitesi Nötropeni (sık, reversibl) Trombositopeni (doza bağlı, reversibl) Anemi (seyrek) Hepatik toksisite Siroz ve fibrozis Pulmoner toksisite Fırsatçı enfeksiyonlar PCP, CMV, herpes zoster, fungal, mikobakteryel) Nonenfeksiyöz Hipersensitivite pnömonisi Bronşiyolitis obliterans organize pnömoni (BOOP) 155 re proliferasyonunu azaltır. Antiinflamatuvar özelliklerinin yanı sıra halen kemoterapötik ajan olarak da kullanılmaktadır. Hayatı tehdit edici yan etkileri pulmoner toksisite, hepatotoksisite ve hematolojik etkilerdir. Ayrıca deri, sindirim sistemi, santral sinir sistemi yan etkileri de vardır, ancak şiddetli değildir (Tablo 11). Akciğer toksisitesi tedavinin ilk 2 yılı içinde meydana gelir, ancak 1. ay gibi erken dönemde de görülebilir. Akciğer komplikasyonları inflamatuvar, enfeksiyöz ve neoplastik olabilir. İnflamatuvar akciğer hastalıklarından Pulmoner fibrozis en sık görüleni hipersensitivite pnöAstım monisidir. Akciğer hasarı mekanizPlörit/plevral efüzyon ması kesin olarak bilinmemektedir. Diğer Fakat çoğu araştırıcılar metotreksat Oligospermi pnömonisinin tipik ateş, eozinofili, Teratojenite BAL’da CD4 T lenfositlerin artmaMalignite sı, mononükleer hücre infiltrasyonu varlığı nedeniyle hipersensitif akciğer hastalığının bir formu olduğunu düşünmektedirler. İkinci mekanizma olarak metotreksatın direkt toksik etkileri, üçüncü teori olarak da kazanılmış veya latent enfeksiyonlar nedeniyle kişinin direncinin bozulmasına bağlı olarak metotreksat toksisitesi ortaya çıkar. Akut akciğer hasarı (nonkardiyojenik pulmoner ödem) Metotreksat immun cevabı bozarak pnömosistis carini (pnömosistis jiroveci), sitomegalovirus, varisella zoster virusü, nokardia, mikobakteri ve fungal enfeksiyonlara zemin hazırlar. Bazı serilerde %40 oranında pnömonitis komplikasyonu görüldüğü bildirilmektedir (28-30). Metotreksata bağlı bulgular akut, subakut, kronik olabilir. Ateş, döküntü, yorgunluk, öksürük, dispne, göğüs ağrısı gibi akut hipersensitivite pnömonisi veya haftalar içinde gelişen dispne, nonprodüktif öksürük, ateş, ral ve siyanoz ile subakut hipersensitivite şeklindedir. Olguların %10’unda pulmoner fibrozis gelişebilir. Metotreksat toksisitesinde bulgular nonspesifiktir, çünkü benzer klinik tablo romatoid artritte de görülebilir. BAL’da lenfositozun varlığı metotreksata bağlı akciğer hastalığını, nötrofil artışının olması romatoid artrite bağlı akciğer infiltras- 156 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI yonunu düşündürür. Metotreksata bağlı akciğer toksisitesinde BAL’da CD8 hakimiyeti vardır, CD4/CD8 oranı düşüktür. Resim 4. Metotreksat toksitesinin akciğer grafisi görünümü Radyolojik olarak yamalı tarzda asiner konsolidasyonun yanı sıra nodüler opasiteler görülür. Hiler lenfadenopati, atelektazi, plevral effüzyon atipik akciğer bulgularıdır. YRBT’de konsolidasyonla birlikte bazı alanlarda buzlu cam görünümü, diffüz buzlu cam görünümü, sınırları düzensiz sentrilobuler nodüller, bilateral, simetrik, alt zonlarda irreguler, retiküler opasiteler, traksiyon bronşektazileri saptanır (Resim 4,5). Akciğer fonksiyon testlerinde restriktif patern ve DLCO’da azalma, hipoksemi, alveolo-arteriyel gradyantda artma vardır. Resim 5. Metotreksat toksitesinin akciğer BT bulguları Searles ve McKendry’nin oluşturduğu, metotreksat toksisitesi tanısında kullanılan bir skorlama sistemi mevcuttur (31). Major ve minor kriterlere göre tanı konulabilmektedir. Major kriterler 1. Histopatolojik olarak hipersensitivite pnömonisinin varlığı 2. Radyolojik olarak interstisyel veya alveoler infiltrasyonlar 3. Patolojik organizmalar için negatif kan ve balgam kültürleri Minör kriterler 1. Nefes darlığı (8 haftadan az) 2. Nonprodüktif öksürük 3. Oda havasında oksijen satürasyonunun <%90 olması 4. DLCO < %70 5. Lökosit <15000 mm3 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 157 1 veya 2 majör kriter ile 3 minör kriterin varlığı kesin pnömonitis tanısını koydurur. Tedavide ilacın kesilmesi ile semptomlar geriler. Ağır durumlarda kortikosteroidler kullanılır. BİYOLOJİK AJANLAR Bugün tedavide kullanılan 250’den fazla biyolojik ajan vardır. Akciğer toksisitesine yol açan biyolojik ajanlar tümör nekroz faktör (TNF) -alfa blokerleri (etanersept, infliksimab), anti-TNF monoklonal antikoru (adalimumab), IL-1 blokeri (anakinra), anti-B-cell monoklonal antikor (rituksimab) ve rekombinant interferon alfa’dır. TNF-alfa otoimmun hastalıkların ve tüberkülozun da dahil olduğu infeksiyon hastalıklarının patogenezinde rol oynayan bir sitokindir. En sık kullanılan anti-TNF ajanlar infliksimab, etanersept ve adalimumab’tır. Tüm bu ilaçlar fırsatçı enfeksiyon, pnömoni, tüberküloz gibi enfeksiyon riskini artırırlar. Diğer yan etkileri malignensi ve diffüz parankimal akciğer hastalıklarıdır. Bu ilaçlar en sık romatoid artritte metotreksatla birlikte kullanılır (Tablo 12). Tablo 12. Romatoid artritte kullanılan ilaçların oluşturduğu akciğer komplikasyonları Pnömonitis Enfeksiyon Metotreksat* TNF inhibitörleri (infliksimab, etanersept, adalimumab)* IL-1 inhibitörleri (anakinra) Altın tuzları* Leflunamid D-Penisilamin Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar Siklofosfamid Azathioprine Sülfasalazin Klorambusil Fibrozis Metotreksat Altın tuzları Siklofosfamid Klorambusil Azathioprine Sülfasalazin Bronşiyolitis Obliterans D-Penisilamin Altın tuzları Sülfasalazin *En sık reaksiyon yapan ilaçlar Metotreksat* Glukokortikoid* Siklofosfamid Nonkardiyojenik pulmoner ödem Aspirin (yüksek doz) NSAİİ Metotreksat Siklofosfamid Kolşisin (yüksek doz) Pulmoner hemoraji D-Penisilamin İlaçlara bağlı lupus Bronkospazm Aspirin NSAİİ Metotreksat Air trapping Metotreksat 158 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Anti-TNF’lere bağlı en sık görülen akciğer toksisitesi diffüz parankimal akciğer hastalığı ve pulmoner fibrozistir. Riskli olguların %0.5 ile 0.6’sında görülür. Radyolojik olarak mediastinal ve hiler adenopatiler, bilateral pulmoner enfiltrasyonlar şeklinde görülür. Deri biyopsisi, mediastinal lenf bezi aspirasyonu, trans bronşiyal biyopsilerde nonkazeöz granulomlar saptanır. Kortikosteroidsiz veya kortikosteroid tedavisi altında ilacın kesilmesiyle düzelme görülür. ANTİMİKROBİK İLAÇLAR NİTROFURANTOİN Üriner enfeksiyonların tedavi ve önlenmesinde kullanılan nitrofurantoine bağlı akciğer toksisitesi seyrek olmakla birlikte son derece ciddi ve fatal seyirlidir. İlk kez akciğer toksisitesi 1962 yılında tanımlanmıştır. Akciğerde akut, subakut ve kronik reaksiyona neden olur. Akut reaksiyon ilk dozdan sonra 3-8 günde gelişir, fakat saatler içinde de gelişebileceği akılda tutulmalıdır. Subakut formu tedavinin 1. ayında kronik formu ise 6 ay veya daha uzun süre kullanımı ile gelişir. Nitrofurantoinin akciğer toksisitesi Tablo 13’de görülmektedir. Nitrofurantoine bağlı akut hipersensitivite reaksiyonu ve kronik pnömonitis olmak üzere iki ayrı sendrom oluşur. Akut etki ilacın direkt toksik etkisine bağlı olarak hipersensitivite reaksiyonu gelişmesine bağlıdır. Kronik etki ise oksidanlar yoluyla dokuda meydana getirdiği hasar sonucu gelişir. Akut akciğer toksisitesinde dispne, plörezi, öksürük, ateş, bazen makülo papüler döküntü bulguları ortaya çıkar. Sedimentasyon hızında yükselme ve periferik kanda eozinofili sıklıkla eşlik eder. Akciğer grafisinde alveoler ve interstisyel patern birliktedir. Olguların üçte birinde plevral sıvı gelişir. Akciğer fonksiyon testlerinde restriktif patern ve DLCO’da azalma vardır. Tedavide sadece ilacın kesilmesi ile hastalar düzelir, ancak yavaş düzelenlerde kortikosteroidler tedavide yararlıdır. Tablo 13. Nitrofurantoinin akciğer toksisitesindeki bulgu ve semptomları Akut Kronik Semptomların Saatler veya günler içinde görülmesi Haftalar, aylar sonra Semptomlar Dispne, taşipne, öksürük, ateş, hipoksi, Dispne, taşipne, öksürük, hipoksi, göğüs ağrısı, taşikardi, döküntü, artralji hemoptizi, ateş yok Laboratuvar Eozinofili>%5, sedimentasyon ve ANA yüksekliği Normal Radyoloji Bilateral retiküler ve alveoler infiltrasyonlar Bazallerde interstisyel infiltrasyon YRBT Buzlu cam opasiteler Buzlu cam, yamalı konsolidasyon, fibrozis SFT Restriktif patern, DLCO’da azalma Restriktif patern, DLCO’da azalma İyileşme Tam Değişken İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 159 Nitrofurantoinin kronik akciğer toksisitesi, tekrarlayan üriner sistem enfeksiyonlarında proflaktik olarak uzun süre ilacın kullanıldığı hastalarda görülen hipersensitivite reaksiyonudur. Bu kronik toksisite seyrektir. Klinik olarak dispne, yorgunluk ve kilo kaybı yakınmaları olur. Kanda ANA ve RF pozitif bulunabilir. Akciğer grafisinde görülen bilateral interstisyel infiltrasyonlar, ileri dönemde pulmoner fibrozisine dönüşür. Yapılan bir çalışmada BT bulgularında tüm hastalarda bilateral buzlu cam opasiteleri, irreguler lineer opasiteler %30, konsolidasyon %30 ve traksiyon bronşektazileri %10 oranında saptanmıştır (32). Böbrek fonksiyonlarının azaldığı durumlarda, özellikle yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kreatinin klirensi 60 mL/dak’dan az olanlarda kullanımı kontrendikedir. Tedavide ilacın hemen kesilmesi ve kortikosteroid tedavinin başlanması uygundur. Prednizon 20-40 mg/gün başlanır aylar içinde azaltılarak devam edilir. Akut toksisitede 24 saat içinde tedaviye cevap alınırken, kronik toksisitede semptomların gerilemesi yıllar içinde olur (33). SÜLFASALAZİN Resim 6. Sulfasalazin toksitesinin akciğer grafisi görünümü İnflamatuar barsak hastalığında kullanılan sülfasalazin, tedavi başlangıcından 1-8 ay sonra eozinofilik pnömoni, deskuamatif interstisyel pnömoni, ilaçlara bağlı lupus sendromu, vaskülit’e neden olabilir. Olguların %50’sinden fazlasında periferik eozinofili vardır. Tedavide ilacın kesilmesi, gerekirse kortikosteroid tedavinin başlanması önerilmektedir (Resim 6,7). OPİYATLAR KOKAİN Resim 7. Sulfasalazin toksitesinin akciğer BT bulguları Kokain, nazal, intravenöz, oral inhalasyon ve pipo aracılığı ile kullanılır. Kokain, hidrokloridin bir alkoloid türevi olan eter veya alkol ile karışan ‘crack’ kokain, 1980’lerden sonra en çok kullanılan formudur. Crack kokaine bağlı akciğer hastalığı crack lung olarak bilinmektedir. Solunum semptomları kullanımdan hemen sonra dakikalar içinde akut olarak ortaya çıkar. Öksürük, hemoptizi, 160 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Tablo 14. Yasa dışı ilaçların akciğere etkileri Akciğer bulguları Ajan ismi Havayolu İnhale marihuana, inflamasyonukokain Akut bronkospazm İnhale marihuana, kokain, eroin, injekte eroin Havayolu obstrüksiyonu İnhale marihuana, kokain, eroin, injekte eroin Diffüzyon bozukluğu İnhale marihuana, injekte eroin Amfizem İnhale marihuana, injekte eroin Granülomatöz lezyonlar İnhale kokain, injekte eroin Alveoler hemoraji İnhale ve injekte kokain Pulmoner hipertansiyon İnjekte eroin ve kokain İmmunitede bozukluk İnhale marihuana, kokain, injekte eroin Tümör gelişimi İnhale marihuana plöretik göğüs ağrısı, nefes darlığı ile başlar (34,35). Patogenez kesin olarak bilinmemektedir. Akut astım atakları, bronşiyolit obliterans, kardiyojenik pulmoner ödem, nonkardiyojenik pulmoner ödem, interstisyel pnömoni, pulmoner hemoraji, pnömotoraks, pnömomediastinuma da neden olabilir (36,37). Sigaranın aksine crack kokain DLCO’yu etkilemez. Crack kokain kullanan hastaların BAL sıvısında demir ve ferritin seviyeleri artar. Mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte alveoler hemoraji veya kokainin kapiller geçirgenliği artırmasına bağlı olabileceği düşünülmektedir (36). Radyoloıjik olarak diffüz interstisyel veya alveoler infiltrasyonlar görülür. Akciğer ödemi gelişirse bilateral, simetrik, perihiler interstisyel ve alveoler infiltrasyonlar dikkati çeker. EROİN Eroin kullanımına bağlı nonkardiyojenik pulmoner ödem en önemli komplikasyondur. Bunun dışında abse formasyonu, septik emboli, bronşektazi, bül formasyonu görülebilir. Yasa dışı ilaçların akciğere etkileri Tablo 14’de görülmektedir. OPİATLAR En sık alveoler hipoventilasyona neden olur ayrıca ilk dozdan 24 saat sonra pulmoner ödem gelişebilir. Aspirasyon pnömonisi yoksa pulmoner ödem 72 saat sonra düzelir. ANTİKONVÜLZANLAR DİFENİLHİDANTOİN Antikonvülzanlara bağlı akciğer toksisitesi akut olarak hipersensitivite reaksiyonu, kronik olarak ise interstisyel pnömoni şeklindedir. Akut formda kanda eozinofili, radyolojik olarak diffüz retikülonodüler patern görünümü mevcuttur. İlacın kesilmesinden 2 hafta sonra bulgular kaybolur. BAL lavajında lenfositik tipte alveolit hakimdir. Nadiren hiler ve mediastinal lenfadenopati ile Loeffler sendromuna benzer yamalı alveoler konsolidasyon görülebilir (38). İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 161 Fenitoin, nadiren diffüz parankimal akciğer hastalığına neden olur. Bu sendrom drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) sendromu olarak bilinir. Epoksi hidrolaz enziminin genetik olarak yetersizliğine bağlıdır. Ateş, lenfadenopati, periferik eozinofili, tedaviye başladıktan 1 ay sonra diffüz döküntüler vardır. Böbrek yetmezliği, hepatit, miyalji/artralji, hematolojik bozukluklar, periorbital ödem, aseptik menenjit, solunum yetmezliği, gibi şiddetli sistemik komplikasyonlar gelişebilir. Radyolojik olarak alveoler ve interstisyel patern birliktedir. Bronkoskopide, BAL incelemesinde lenfositler ve eozinofiller ön plandadır. İlacın kesilmesi ve destek tedavi önerilir. KARBAMAZEPİN Toksisite akut olarak gelişir. Pnömoni, eozinofili ve deri döküntüleri başlıca bulgulardır. Radyolojik bulgular retiküler, retikülonodüler patern, fokal konsolidasyon alanları ve hiler dolgunluktur. KEMOTERAPÖTİK İLAÇLARA BAĞLI AKCİĞER TOKSİTELERİ Antineoplastik ilaçlara bağlı, yan etkilerin sıklıkla görüldüğü hedef organ, akciğerlerdir. İlaçlara bağlı yan etkilerin bir kısmı önlenebilir olmakla birlikte, çoğunun ne şekilde zarar vereceği tahmin edilemez. İlaçlara bağlı akciğer hasarının spesifik paternleri Tablo 15’de görülmektedir. Kemoterapötik ilaçlara bağlı akciğer toksitesi olguların %10-20’sinde görülür (39). Tablo 15. Kemoterapötik ilaçlara bağlı akciğer toksisiteleri Sendromlar Tanımlama Akut bronkokonstrüksiyon Hava akımı kısıtlanır (wheezing, ekspirasyon uzaması, FEV1’de azalma İnfüzyon reaksiyonu Semptomlar infüzyon sırasında veya hemen sonra başlar (angioödem, flushing, kaşıntı, urtiker, artralji, dispne, hipotansiyon, hipoksemi) Alveoler hemoraji Dispne, hemoptizi,diffüz radyolojik lezyonlar, hipoksemi, BAL’da hemoraji Eozinofilik pnömoni Dispne, grafide diffüz opasiteler, hipoksemi, BAL’da eozinofili (>% 20), bazen periferik eozinofili Hipersensitivite pnömonisi Saatler ve günler içinde gelişen tip IV gecikmiş hipersensitivite reaksiyonuna bağlı dispne ve akciğerde opasiteler İnterstisyel pnömoni (NİP, UİP, OP) Dispne, öksürük, bazen ateş, diffüz veya fokal opasiteler (septal kalınşlaşma, buzlu cam opasiteler, konsolidasyon) ve nonspesifik BAL bulguları Radyasyona bağlı hasar Radyasyon öncesi sitotoksik ajana bağlı opasiteler, öksürük ve dispne eşlik eder Nonkardiyojenik pulmoner ödem Kalp yetmezliği bulguları veya sol atriyum basıncında artma yoktur Akut akciğer hasarı/ARDS Nonkardiyojenik pulmoner ödemle birlikte akut inflamasyon (ateş, BAL’da nötrofillerde artma) varlığı 162 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Antineoplastik ilaçlara bağlı akciğer hasarının patogenezi tam olarak bilinmemektedir. İlaçların direkt sitotoksik etkilerinin sonucu olarak toksik etkilerin ortaya çıktığı düşünülmektedir. Aşağıdaki mekanizmaların sorumlu olabileceği öngörülmektedir. 1. Sitokinlerin salınımına bağlı pnömositlerde veya alveoler kapiller endotelinde direkt toksik hasarın oluşması 2.Sitokinlerin sistemik salınımı sonucu endotel disfonksiyonu, kapiller leak sendromu, nonkardiyojenik pulmoner ödem gelişmesi 3. Lenfosit ve alveoler makrofajların aktivasyonuna bağlı olarak hücresel akciğer hasarı oluşması 4. Serbest oksijen radikallerine bağlı oksidatif hasar 5. Epidermal growth faktör reseptörlerinin (EGFR) tip II pnömositlere baskısı ve alveoler duvarda yer alması sonucu EGFR’yi hedefleyen ajanların alveoler yenilenme mekanizmalarını bozması sonucu oluşan hasar 6. Radyoterapi ve kemoterapinin birlikte uygulanması sonucu kümulatif hasar meydana gelmesi Birçok klinik tablolar akciğer toksisitesine özgü değildir. Akciğer toksisitesi klinik ve radyolojik kriterlere göre tanımlanabilir. Klinik sendromlar Tablo 15'de görülmektedir. Bu sendromlarda görülen klinik bulgular nonspesifik olup, öksürük, dispne, hafif ateş ve hipoksemidir. Oskültasyonda, bilateral bazallerde ral duyulabilir, fakat sıklıkla normaldir. Wheezing seyrektir, varlığında bronkonstrüksiyona yol açan hipersensitivite mekanizmaları düşünülmelidir. Klinik bulgular farklı şekillerde görülebilir. Tedaviye başladıktan haftalar veya aylar sonra toksisite bulguları ortaya çıkar. Tanı sırasında DLCO’da azalma ilk ve tek fonksiyonel bozukluktur. İlerlemiş olgularda restriktif patern (TLC azalma, FVC’de azalma) vardır. İstirahatte veya egzersiz sırasında oksijen satürasyonunda azalma olabilir. Radyolojik olarak, yama tarzında, tek ya da bilateral retiküler görünüm, buzlu cam opasiteler veya konsolidasyon gibi değişik paternler görülür. YRBT’de en sık olarak buzlu cam, konsolidasyon, interlobüler septal kalınlaşma, sentrilobüler nodüller saptanır. Bronkoskopik inceleme ve BAL tetkikinin ilaçlara bağlı gelişen akciğer toksisitesinde spesifik bir bulgusu yoktur. Bronkoskopik inceleme infeksiyon ve malignitelerin ayırıcı tanısında yararlıdır. Histopatolojik olarak, usual interstisyel pnömoni, nonspesifik interstisyel pnömoni, deskuamatif interstisyel pnömoni, eozinofilik pnömoni, hipersensitivite pnömonisi, organize pnömoni, diffüz alveoler hemoraji saptanabilir. İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 163 İnfeksiyon hastalıkları, radyasyona bağlı akciğer hasarı, kardiyojenik ve nonkardiyojenik ödem, akciğerlerin malign proçese bağlı direkt tutulumlarında da (metastaz, akciğer embolisi, lenfanjitis karsinomatoza) aynı bulgular görülebileceğinden ayırıcı tanı iyi yapılmalıdır. Tedavide sebep olan ilacın kesilmesi, glikokortikoid tedavi ve destek tedavisi önerilmektedir. Glikokortikoid tedavi 40-60 mg/gün olarak başlanır. Solunum yetmezliği veya mekanik ventilasyon gerektiren durumlarda 1 gr/gün 3 gün süreyle kullanılır. Destek tedavi olarak oksijen tedavisi ve inhale bronkodilatör tedavi önerilir. SİTOTOKSİK ANTİBİYOTİKLER BLEOMİSİN Bleomisin, streptomiçes vertikülus suşlarından 1966 yılında elde edilmiş, çeşitli malignitelerin tedavisinde kullanılan sitotoksik bir antibiyotiktir (40). İlacın kullanımına bağlı olarak akciğer hasarı %3-40 arasında gelişmektedir. Olguların %10’da interstisyel pulmoner fibrozisi (fibrozan alveolit) görülür (40,41). Subakut progressif pulmoner fibrozis, hipersensitivite pnömonisi, organize pnömoni ve hızlı infüzyona bağlı akut göğüs ağrısı olarak 4 farklı şekilde pulmoner toksisite gelişir. Bleomisin toksitesinin mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak muhtemelen bleomisin hidrolaz enzim yetersizliği, oksidatif hasar, genetik yatkınlık, inflamatuvar sitokinlerin etkisiyle oluştuğu düşünülmektedir. İlacın toksitesi deri ve akciğerlerdeki birikimiyle ilişkilidir. Bleomisine bağlı akciğer fibrozis gelişme insidansı ilacın kümülatif dozuna bağlıdır. Yüksek dozlarda risk artmaktadır (42-44). Akciğer toksisitesinin gelişmesinde, yaş, doz, diğer kemoterapik ilaçlarla birlikte kullanımı, oksijen, radyasyon tedavisi, böbrek yetmezliği, koloni stimülatör faktör ile birlikte kullanım gibi risk faktörleri önemlidir. Kullanılan ilaç dozu 500 mg/ m2’yi aşanlarda riskin arttığını bildiren çalışmalar vardır (45). Yaşlı popülasyonda toksisite artmaktadır. Hodgin lenfoma tanısıyla bleomisin kullanan 141 hasta ile yapılan bir çalışmada toksisite gelişenlerin yaş ortalaması 49 iken toksisite gelişmeyenlerin yaş ortalaması 29 bulunmuştur (46). Klinik bulgular subakut olarak, tedaviden 1-6 ay sonra başlar. Nonprodüktif öksürük, dispne, plöretik ağrı, ateş, taşipne, oskültasyonda ral duyulması, akciğerde restriksiyon ve hipoksi bulguları vardır. Olguların %20’sinde semptom görülmeyebilir. Hipersensitivite pnömonisi geliştiğinde, kanda eozinofil sayısı artmıştır. Radyolojik olarak bilateral retiküler veya bazallerde ince nodüler infiltrasyonlar görülür (Tablo 16). Bu erken bulgular ileri dönemde bal peteği şekline dönüşebilir (Resim 8). Fonksiyonel olarak, DLCO ve akciğer volümlerinde azalma (FVC, TLC) saptanır. Bronkoskopi ve BAL bulgularının bleomisin toksisitesi tanısına katkısı sınırlıdır. 164 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI Tablo 16. Bleomisine bağlı gelişen pulmoner fibrozisinde radyolojik bulgular Bilateral retiküler veya ince nodüler infiltrasyon (%50) Alveoler opasiteler (%10) Normal (%10) Sınırları düzgün nodüler lezyonlar veya kaviteleşebilen irregüler lezyonlar (seyrek) Plevral efüzyon veya adenopati yok Balpeteği geliştiğinde pnömotoraks (seyrek) BAL incelemesi infeksiyon ve maligniteleri ayırmak açısından yararlıdır. Akciğer biyopsisi ile fibrozis, nonspesifik inyterstisyel pnömoni, diffüz alveoler hemoraji, organize pnömoni, hipersensitivite pnömonisi gibi değişik interstisyel akciğer hastalığı paternleri görülebilir. Birçok hastada birden fazla paterni aynı olguda görmek mümkündür. Bleomisin toksisitesi tedavisinde glukokortikosteroidler veya diğer immunsupressif ilaçların kullanımıyla ilgili kontrollü çalışmaklar yoktur. Yapılan bir çalışmada bleomisin toksisitesi nedeniyle sistemik glukokortikoid ile tedavi edilmiş 10 hastanın 7’sinde, klinik ve radyolojik gerileme saptanırken, tedavi verilmemiş 3 hasta kaybedilmiştir (47). Klinik deneyimler soResim 8. Bleomisin toksitesinin akciğer grafisi gö- nucu 0.75 ile 1 mg/gün başlanan rünümü glukortikoid dozunun azaltılarak devam etmesi önerilmektedir. Olguların %50-70’inde semptomlar geriler, ancak tedavinin azaltılmasıyla tekrar relaps olmuştur. Hipersensitivite pnömonisi ve organize pnömoni gelişen olgularda glukokortikoid tedaviye yanıt daha iyidir. Toksisite gelişen olgularda bleomisin tekrar önerilmez, ayrıca fibrozis gelişen olgularda bleomisin kullanımı kontrendikedir. MİTOMİSİN-C Mitomisin, antineoplastik alkilleyici bir antibiyotiktir. Akciğer toksisite insidansı %3-39 arasında bildirilmektedir (48). Akciğer toksisitesi, fibrozis ile birlikte interstisyel pnömoni, ve vinka alkoloidleri ile birlikte kullanılmasıyla oluşan akut bronkospazm ve pulmoner infiltrasyonlar şeklindedir. Tedavinin başlangıcından 2-12 ay sonra olguların %2-12’sinde fibrozis gelişir. Fibrozis ile birlikte interstisyel pnömonide, klinik subakut başlar. Öksürük, nefes darlığı, yorgunluk, plöritik ağrı vardır. Akciğer grafisinde bilateral interstisyel infiltrasyon, seyrek olarak alveoler veya ince nodüler patern hakimdir. Akciğer fonksiyon testlerinde restriksiyon ve DLCO’da azalma görülür. Tedavide ilacın kesilmesi ve kortikosteroid tedavi önerilir. İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 165 SİKLOFOSFAMİD Siklofosfamid, lenfoma ve solid tümörleri de kapsayan değişik malignitelerde kullanılan bir alkilleyici sitotoksik ajandır. Ayrıca vaskülit ve interstisyel akciğer hastalığı tedavisinde de kullanılır. Akciğer toksisitesi erken ve geç dönem fibrozlu alveolit sendromları olarak iki şekildedir. Her iki sendromda da restriktif değişiklikler ve DLCO’da azalma ile YRBT’de fibrozis bulgusu olarak diffüz retiküler veya retikülonodüler lezyonlar görülür. Erken bulgular, ilacın başlanmasından 1-6 ay sonra gelişir. Klinik olarak dispne, öksürük, ateş ve hastalarda ani genel durum bozukluğu göze çarpar. Akciğer biyopsilerinde interstisyum ve alveoler boşluklarda kan hücreleri, polimorfonükleer hücreler, histiositler görülür. Erken dönem toksisite bulguları kortikosteroid tedavisine iyi yanıt verir. Geç bulgular, ilacın başlanmasından bir veya daha uzun yıllar sonra ortaya çıkar, kortikosteroid tedaviye yanıt yoktur. Plevral kalınlaşma ve pnömotoraks sık görülen komplikasyondur. Patolojik olarak tip II alveoler hiperplazi, interstisyumda kollajen birikimi, fibrozis, bal peteği görünümü vardır. Progressif pulmoner fibrozis sıktır, mortalite oranı %60’dan fazladır. ALL-TRANS RETINOIC ACİD (ATRA) Spesifik olarak akut myelositik lösemide kullanılan spesifik bir kemoterapötik ajandır. ATRA lösemik blastları olgun granülositlere döndürür. Bu olgun granülositler endotelyuma yapışarak akciğer toksisitesi gelişmesine yol açar. Klinik olarak, ateş, nefes darlığı, radyolojik olarak periferik, sınırları düzensiz nodüllerle birlikte diffüz parankimal infiltrasyonlar, yamalı buzlu cam görünümü, plevral efüzyon ATRA tedavisi başladıktan 10 gün sonra ortaya çıkar. Bu akciğer bulgularına ilave olarak bazı hastalarda perikard efüzyonu, hipotansiyon, böbrek yetmezliği de görülebilir. ATRA toksisitesinden şüphe edildiğinde ilacın kesilmesiyle birlikte yüksek doz deksametazon 12 saatte bir 10 mg intravenöz olarak en az 3 gün devam edilir. ANTİBİYOTİKLER Antibiyotiklere bağlı akciğer hastalıkları pulmoner infiltrasyon ve eozinofili ile birlikte görülen Löffler sendromu ve kronik eozinofilik pnömonidir. Löffler sendromunda akut başlayan öksürük, dispne, ateş, döküntü, kanda eozinofili ve radyolojik olarak geçici periferik infiltrasyonlar vardır. Kronik eozinofilik pnömoni haftalar veya aylar sonra subakut olarak gelişir. Hafif ateş, gece terlemeleri, nonprodüktif öksürük, kilo kaybı yakınmaları olur. Akciğer grafisinde yer değiştiren bilateral periferik infiltrasyonlar görülür. BAL’da eozinofil hakimiyeti tanıyı destekler. 166 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI İlaçlara bağlı gelişen kronik eozinofilik pnömonide ilacın kesilmesinin yanı sıra prednizon tedavisi önerilmektedir. Prednizon 0.5-1 mg/gün başlanarak akciğer grafisindeki lezyonlar düzelene kadar aynı dozda devam edilir. Daha sonra doz azaltılmaya başlanır. Eozinofili ile seyreden sendromlara yol açan antibiyotikler beta laktamlar (özellikle penisilin ve sefalosporinler), sulfa bileşikleri (dapson, trimethoprim/sulfamethoxazole, sulfanamide ve sulfasalazin)’dir. KAYNAKLAR 1. Rosenow EC III. The spectrum of drug-induced pulmonary disease. Ann Intern Med 1972; 77: 977-91. 2. Fagan LN. Foral AP. Malesker MA. Morrow EL. Therapeutic update on Drug-Induced pulmonary disorders. US Pharm 2011; 36: 3-8. 3. Foucher P. Camus PH. Groupe d’Etudes de la Pathologie Pulmonaire Iatrogene(GEPPI). The drug-induced lung diseases. Pneumotox Online.2011.www.pneumotox.com. Accessed August 4, 2010. 4. Raissy HH. Harkins M. Marshik PL. Drug- induced pulmonary disease. In: Dipiro JT. Talbert RL. Yee GC, et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach.7th ed.New York: Mcgraw-Hill; 2008: 521-34. 5. Costabel U. Radiation and drug induced pneumopathies. Rev Port Pneumol 2000; 4: 141-4. 6. Alarcon GS, Kremer JM, Macalusa M, et al. Risk factors formethotrexate-ınduced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1997; 127: 356-64. 7. Foral PA, Malesker MA, Dewan NA, et al. Drug-induced pulmonary disorders. US Pharm 1999; 24: 3-19. 8. Daba MH, El-Tahir KE, Al-Arifi Mn, Gubara DA. Drug-induced pulmonary fibrosis. Saudi Med J 2004; 25: 700-6. 9. Camus P, Bonniaud P, Fanton A, et al. Drug-induced and iatrogenic infiltrative lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 479-519. 10. Dicpinigatis PV. Anjiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: ACCP evidencebased clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 169-73. 11. Visser LE, Stricker BH, Van der Velden J, et al. Angiotensin converting enzyme inhibitor associated cough. A population-based case-control study. J Clin Epidemiol 1996; 48: 851-6. 12. Irwin RS, Baumann MH, Boiser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 1-23. 13. Leuppi JD, Schnyder P, Hartmann K, et al. Drug-induced bronchospasm: analysis of 187 spontaneously reported cases. Respiration 2001; 68: 345-51. 14. Leo F, Solli P, Spaggiari L, et al. Respiratory function changes after chemotherapy: an additional risk for postoperative respiratory complications? Ann Thorac Surg 2004; 77: 260-5. 15. Semenzato G, Poleti V. Bronchoalveoler lavage in lung cancer. Respiration 1992; 59: 44-6. 16. Meyer KC, Raghu G. Bronchoalveoler lavage for the evaluation of interstitial lung disease: is it clinically useful? Eur Respir J 2011; 38: 761-9. İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 167 17. Cockeril FR III, Wilson WR, Carpenter H, et al. Open lung biopsy in immunocompromised patients. Arch Intern Med 1985; 145: 1398-404. 18. Martin WJ, Rosenow EC. Amiodarone pulmonary toxicity. Recognition and pathogenesis (Part 2). Chest 1988; 93: 1242. 19. Martin WJ. Mechanisms of amiodarone pulmonary toxicity. Clin Chest Med 1990; 11: 131-5. 20. Ernawati DK, Stafford L, Hughes JD. Amiodarone-induced pulmonary toxicity. Br J Clin Pharmacol 2008; 66: 82. 21.Coudert B, Bailly F, Lombard JN, et al. Amiodarone pneumonitis. Bronchoalveoler lavage findings in 15 patients and review of the literature. Chest 1992; 102: 1005. 22. Myers JL, Kennedy JI, Plumb VJ. Amiodarone lung: pathologic findings in clinically toxic patients. Hum Pathol 1987; 18: 349. 23. Visser LE, Stricker BH, Van der Velden J, et al. Angiotensin converting enzyme inhibitor associated cough. A population-based case-control study. J Clin Epidemiol 1996; 48: 852-6. 24. Tenenbaum A, Grossman E, Shemesh J, et al. Intermediate but not low doses of aspirin can supress angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough. Am J Hypertens 2000; 13: 776-82. 25. Zeith HJ. Bronchial asthma, nasal polips and aspirin sensitivity: Samter’s syndrome. Clin Chest Med 1988: 567-76. 26. Özkan M, Dweik RA, Ahmad M. Drug induced lung disease. Cleve Clin J Med 2001: 68: 782-785, 789-95. 27. Cain HC. Drug induced lung disease due to nonchemotheropeutic agents. In. Fishman AP ed. Fishman’s pulmonary diseases and disorders vol 1 4th ed. New York Mc Graw Hill 2008: 1087-102. 28.Hiliquin P, Renoux M, Perrot S, et al. Occurrence of pulmonary complications during methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1996; 35: 441. 29.Weinblatt ME. Methotrexate in rheumatoid arthritis: toxicity issues. Br J Rheumatol 1996; 35: 403. 30.LeMense GP, Sahn SA. Opportunistic infection during treatment with low dose methotrexate. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 258. 31. Alarcon GS, Kremer JM, Macaluso M, et al. Risk factors for methotrexate-ınduced lung ınjury in patients with rheumatoid arthritis: A multicenter,case-control study. Ann Intern Med 1997; 127: 356. 32.Mendez JL, Nadrous HF, Hartman TE, Ryu JH. Chronic nitrofurantoin-induced lung disease. Mayo Clin Proc 2005; 80: 1298-302. 33. Holmberg L, Boman G. Pulmonary reactions to nitrofurantoin. 447 cases reported to the Swedish Adverse Drug Reaction Committee 1966-1976. Eur J Respir D 1981; 62: 180. 34.Topçu F, Akyıldız L. Nonkemoterapötik ilaçlara bağlı akciğer hastalıkları. In: Özlü T.Metintaş M. Karadağ M. Kaya A. Solunum Sistemi ve Hastalıkları. İstanbul: Medikal yayıncılık 2010: 2503-31. 35. Wolff AJ, O’Donnell AE. Pulmonary effects of illicit drug use. Clin Chest Med 2004; 25: 203-16. 36. O’Donnell AE, Mappin FG, Sebo TJ, et al. Interstitial pneumonitis associated with ‘crack’ cocaine abuse. Chest 1991; 100: 1155-7. 168 İLAÇLARA BAĞLI DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARI 37.Kleerup EC, Koyal SN, Marques-Magallanes JA, et al. Chronic and acute effects of “crack” cocaine on diffusing capacity, membrane diffusion, and pulmonary capillary blood volume in the lung. Chest 2002; 122: 629-38. 38. Michael JR, Rudin ML. Acute pulmonary disease caused by phenytoin. Ann Intern Med 1981; 95: 452-4. 39. Rosenow EC, Limper AH. Drug-induced pulmonary disease. Semin Respir Infect 1995; 10: 86. 40.Camus P. Drug induced infiltrative lung diseases. In: Interstitial Lung Disease, 4th ed. King TE, Schwarz MI(eds).Canada 2003: 516. 41.Schrier DJ, Kunkel RG, Phan SH. The role of strain variation in murine bleomycininduced pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis 1983; 127: 63. 42. Jules-Elysee K, White DA. Bleomycin-induced pulmonary toxicity. Clin Chest Med 1990; 11: 1. 43.Culine S, Kramar A, Theodore C. et al. Randomized trial comparing bleomycin/ etoposide/cisplatin with alternating cisplatin/cyclophophamide/doxorubicin and vinblastin/bleomycin regimens of chemotherapy for patients with intermediate- and poor-risk metastatic nonseminomatous germ cell tumors: Genito-Urinary Group of the French Federation of Cancer Centers Trial T93. J Clin Oncol 2008; 26: 421. 44. Loehrer PJ Sr, Johnson D, Elson P, et al. Importance of bleomycin in favorable prognosis disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. J Clin Oncol 1995; 13: 470. 45. Donat SM, Levy DA. Bleomycin assosiated pulmonary toxicity: Is perioperative oxygen restriction necessary? J Urol 1998; 160: 1347. 46.MartinWG, Ristow KM, Habermann TM, et al. Bleomycin pulmonary toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 7614. 47.White DA, Stover DE. Severe bleomycin-induced pneumonitis. Clinical features and response to corticosteroids. Chest 1984; 86: 723. 48.Verweji J, Pinedo HM. Mitomycin-C mechanism of action, usefulness and limitations. Anticancer Drugs 1990; 1: 5. KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU Dr. Gündeniz ALTIAY İnterstisyel tutulum, kollajen doku hastalıklarında (KDH) sık rastlanan bir durumdur. Ortalama insidens %15 olmakla birlikte altta yatan KDH bağlı değişkenlik gösterir. Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi (YRBT) kullanıldığında çeşitli hasta serilerinde interstisyel akciğer hastalığı (İAH) sıklığı romatoid artrit (RA) için %19-67, mikst konnektif doku hastaTablo 1. Kollojen doku hastalıklalığı (Mikst KDH) ve sistemik skleroz (SSc) rında interstisyel tutulum için %19-85 olarak bildirilmiştir. Sistemik Kollojen Doku İnterstisyel lupus eritematozis (SLE) ve dermatomiHastalığı tutulum yozit/polimiyozit (DM/PM) için ortalama RAUİP prevalans ise %23-38 (1-4). NSİP OP OP KDH da İAH interstisyel pnömoni (İP) olarak adlandırılır. İP’de histopatolojik ve radyolojik olarak nonspesifik interstisyel pnömoni (NSİP), usual İP (UİP), organize pnömoni (OP), respiratuar bronşiyolit - ilişkili İAH (RB-İAH), deskuamatif İP (DİP), diffüz alveoler hasar (DAH) ve lenfositik İP (LİP) olarak sınıflandırılır. Kollogen doku hastalıklarında interstisyel tutulum Tablo 1’de gösterilmektedir (2,4). DAH Klinik SLE Pulmoner tutulumun erken saptanması hedefe yönelik tedavilerin başlaması açısından oldukça önemlidir. Çünkü semptomlar başladığı zaman geri dönüşümsüz akciğer parankim hasarı gelişmiş olabilir. Romatoid nodüller SScNSİP UİP Sjögren’sNSİP sendromu (SjS)LİP UİP DİP PM/DMLİP Akut İP LİP NSİP UİP DİP 169 170 KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU Bu nedenle özellikle İP ihtimali yüksek KDH da (SSc gibi) akciğer tutulumu için rutin kontrolleri önerilir (5). Ayırıcı Tanı İlaca bağlı akciğer tutulumu, infeksiyonlar (özellikle immün suprese olgularda), kalp yetmezliği ve bronkoalveoler karsinom ayırıcı tanıda hesaba katılmalıdır (4). Romatoid Artrit (RA) KDH’ları içinde en yaygın görülen simetrik, poliartiküler eklem tutulumlu sistemik bir hastalıktır. Aktif RA olgularında akciğer tutulumu daha sıktır. En yaygın plevra ve İAH görülür. İAH, radyolojik, fizyolojik ve histopatolojik olarak İP ile aynı özelliklere sahiptir. Sıklıkla tanı sonrası ilk 5 yılda ortaya çıkar ve erkeklerde daha fazla görülür. Pulmoner tutulum, RA’de ortalama mortalitenin %10-20’sinden sorumludur (4-7). Klinik ve laboratuar Genelde RA semptomları akciğer tutulumundan önce başlar. Ancak bazen eş zamanlı da başlayabilir veya nadiren eklem tutulumu öncesi tek başına akciğer tutulumu da olabilir. En yaygın semptomlar kuru öksürük ve efor dispnesidir. Ancak özellikle eklem semptomları olan olgularda hareket kısıtlılığı nedeniyle dispne fark edilmeyebilir. Dinleme bulgusu olarak bibasiler raller ve clubbing İPF’den daha az rastlanır (5). En yaygın kullanılan parametreler; total akciğer kapasitesi (TAK), vital kapasite (VK), zorlu ekspirasyon volüm birinci saniye (FEV1) ve karbon monoksit diffüzyon kapasitesidir. Restriktif patern tipiktir, ancak mikst patern de görülebilir. Rutin solunum fonksiyon testleri (SFT) içinde diffüzyon kapasitesi (DLCO) en sensitif parametredir ve interstisyel fibrozis için önemli bir belirteçtir. Yine RA de YRBT tanılı fibroz alveolitte DLCO<%54 olması progresyon için iyi bir belirteçtir (8,9). Kardiyopulmoner egzersiz testleri (KPET) özellikle akciğer fonksiyon testleri, radyografi ve YRBT normal olan olgularda pulmoner tutulumun erken saptanması için çok önemlidir. Egzersize bağlı hipoksemi ve/veya artmış alveoler-arteriyel oksijen gradienti spesifik olmasa bile akciğer parankim tutulumunu göstermede değerli bir bulgudur. Arteriyel desaturasyon 6 dakika yürüme testi ile de gösterilebilir. Sonuç olarak KPET ve 6-dk. yürüme testi KDH’na bağlı İAH’da fonksiyonel değerlendirme, tedavi yanıtı ve survey tahminin de kullanılabilir (10,11). Radyoloji Göğüs radyografisinin KDH’da interstisyel tutulumu göstermede sınırlı değeri vardır. Ancak YRBT İP, değerlendirmesinde bir devrim yaratmıştır. Buzlu cam görünümü, retiküler patern, bal peteği ve organize pnömoni en yaygın radyolojik görünümlerdir. YRBT ve SFT pulmoner tutulumu saptamada, izlemde ve KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU Resim 1. RA’li 69 yaşında erkek hastada UİP tutulumu 171 tedavi cevabını değerlendirmede oldukça önemlidir. (4,6). RA olgularında YRBT’de %20 oranında romatoid nodüllere rastlanır. Ancak cerrahi biyopside daha yaygındır. Romatoid nodüller genelde çok sayıdadır ve %50 santral kavitasyon içerir. Genelde asemptomatik olmakla birlikte az sayıda olguda pnömotoraks, hidropnömotoraks ve hemoptizi gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir (12). RA’de YRBT’de en sık rastlanan radyolojik tutulumlar; UİP, NSİP, OP ve bronşiyolit’lerdir. Solunumsal semptom olan olgularda YRBT’de buzlu cam görünümü ve bal peteği tutulumu çok daha yüksek orandadır. RA erken yaşlarda başladığında İP daha yaygındır ve en sık radyolojik tutulum şekli buzlu cam görünümüdür. RA ilişkili UİP de YRBT bulguları %70 hastada alt loblarda iki taraflı subplevral bal peteği ve retiküler opasiteler şeklindedir (Resim 1) (13-16). Patoloji Biyopside en yaygın patern UİP’dir. Pulmoner fibrozis gelişen RA olguları idiopatik UİP olgularından daha gençtir ve sigara kullanımı bağımsız risk faktörüdür. RA-İAH’da patolojik sonuçlar prognoz ile ilişkilidir. KDH-UİP prognozu İPF-UİP’den daha iyidir. Daha sonra yapılan subgrup analizlerinde de RA-İP prognozunun İPF’den daha iyi olduğu bildirilmiştir. RA’de vaskulit ve pulmoner hemorajiye de rastlanmaktadır. Romatoid nodüllerin patolojik olarak diğer granülomatöz hastalıklardan ayrımı zordur. Bu durumda klinik ve radyoloji ayırıcı tanıda önemlidir (17-19). Bronkoalveoler lavaj (BAL) rutin değildir ve nonspesifiktir. İnfeksiyon ve maligniteyi dışlamada kullanılabilir. BAL’de eozinofili varlığı eğer klinikte uygun ise ilaç reaksiyonunu akla getirir. Pulmoner tutulumlu pek çok KDH’da rutin biyopsi gerekli değildir. Tipik olmayan YRBT bulguları olduğunda torakoskopik biyopsi hesaba katılmalıdır (4). Tedavi Tedavi empiriktir ve randomize kontrollü çalışma yoktur. İlk basamak tedavi seçeneği 0.5-1 mg/kg prednison. En iyi cevap RA-OP’de bildirilmiştir. Siklofosfamid, azathioprine ve metotreksat (MTX) steroidle birlikte kullanılabilir veya steroide dirençli olgularda denenebilir. Etkinlikleri tam olarak bilinmemektedir. RA de MTX kullanımına bağlı %0.5-12 oranında pnömonitis gelişebilir. YRBT 172 KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU de mikronodül ve lenfadenopati ile birlikte yama tarzı buzlu cam görünümü MTX pnömonitis ile ilişkili olabilir (4,20,21). MTX tedavisine dirençli RA olgularında tümör nekroz faktör alfa (TNF-α) blokerleri kullanılabilir. İnfliximab RA ilişkili pulmoner fibroziste ilerlemeyi durdurduğu bildirilmiştir. Ancak öbür taraftan da infliximab ile tedavi edilen RA olgularında ölümcül fibroz alveolit atakları tanımlanmıştır. Siklosporin ile ilgili akut pnömonitis ve hızlı gidişli pulmoner fibrozisli bir kısım olguda başarılı sonuçlar bildirilmiştir (22-24). Sistemik Skleroz (Skleroderma) (SSc) Konnektif doku fibrozisi ve yaygın küçük damar tutulumu ile karakterize otoimmün bir hastalıktır. Diğer kollajen doku hastalıklarından daha sık İAH gözlenir ve kötü prognoz ile ilişkilidir. En yaygın pulmoner tutulum şekli fibröz alveolit ve pulmoner vaskuler hastalıktır. Hastaların yaklaşık %40’ında klinik olarak anlamlı akciğer parankim tutulumu vardır (4,12). Klinik ve Laboratuar SSc’nin iki formu vardır. Sınırlı SSc; subkutan kalsinozis, Raynaud’s fenomeni, osefageal dismotilite, sklerodaktili ve telenjiektazi’yi içerir. Olguların %70’in de antisentromer antikorlar pozitiftir. Pulmoner hipertansiyon sınırlı SSc’de yaygındır. Diffüz SSc’de Raynaud’s fenomeni ile eş zamanlı cilt tutulumu görülür. Olguları %30’unda antitopoisomeras antikoru pozitiftir ve antisentromer antikorlar genelde görülmez. İAH diffüz SSc de daha sık görülmekle birlikte sınırlı formda da rastlanır (25). Kuru öksürük ve nefes darlığı en yaygın semptomlardır. Genel durum düşkünlüğü nefes darlığını maskeleyebilir. Osephageal dismotiliteye sekonder aspirasyon ve reflü de sık rastlanan bir durumdur. Pulmoner tutulum genelde SSc başladıktan sonra gelişir. İlave olarak idiopatik İP başlangıcında, antinükleer antikor, telenjiektazi, anormal kapilleroskopi bulguları olan Raynaud’s fenomeni, gastroözefagial reflü veya perikardial hastalık eşlik edebilir. Bu bulgular altta yatan SSc varlığına işaret edebilir ve klinisyenlerce iyi değerlendirilmelidir (26). SFT, SSc’de pulmoner tutulumun araştırılmasında çok önemlidir. DLCO, YRBT de hastalığın yaygınlığı ile diğer fonksiyonel parametrelerden daha iyi korelasyon gösterir. SSc’de hem pulmoner vaskuler hastalık hem de progresif interstisyel fibroziste DLCO azalır. Eğer akciğer volüm kaybı yoksa muhtemel tutulum pulmoner vaskuler hastalık lehinedir. Yine DLCO testinin %50’nin altına düşmesi tedavi başlanması için önemli bir işarettir. KPET ve 6-dk. yürüme testi SSc fonksiyonel değerlendirmesinde kullanılan önemli parametrelerdir (4,27,28). SSc-İP olgularında, sürfaktan protein A (SP-A), SP-D, KL-6 (Tip-II alveoler epitelyum hücreleri tarafından üretilen yüksek molekük ağırlıklı glikoprotein) İP olmayan SSc olgularına oranla daha yüksek bulunmuştur. Bu proteinler ile VK ve DLCO ters korelasyon göstermektedir (29,30). KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU 173 Resim 2. Altmış beş yaşında SSc'lı bayan hastanın Akciğer radyografisi ve BT de İAH Radyoloji Akciğer radyografisi sınırlı değere sahiptir. SSc de YRBT de hastalığın morfolojik yaygınlığı ve prognozu ile iyi bir korelasyon gösterir. NSİP en yaygın subtiptir ve olguların büyük bir kısmında biyopsiye gerek kalmadan YRBT ile tanı konulabilir. NSİP de buzlu cam görünümü ve ince retiküler opasiteler en yaygın YRBT bulgularıdır (Resim 2). Launay ve ark. (31), başlangıç BT’sinde buzlu cam görünümünü olan SSc olgularının yaklaşık yarısında 5 yıllık periyotta kaba fibrozis ve bal peteği geliştiğini, halbuki normal BT’li olgularda bu oranın %15 olduğunu rapor etmişlerdir (32). Patoloji En yaygın histolojik patern NSİP’dir, bunu UİP izler. Organize pnömoni de görülebilir. NSİP ile UİP arasında yaşam süresi açısından çok fazla bir fark görülmediği için genelde olağandışı YRBT bulguları haricinde biyopsi gerekmez (33,34). SSc de akciğer kanseri riski artmıştır. Bronkojenik kanserli SSc’li hastalar arasında İAH’na bağlı pulmoner fibrozisinin eşlik ettiği sigara içmeyen kadınlar en büyük grubu oluştururlar. En yaygın histolojik tip, bronkoalveoler karsinom ve adenokarinomdur (35). Tedavi SSC-İP’de kortikosteroidler ilk basamak ilaçlar olarak kullanılmaktadır. Bu ilaçların günde 15 mg, 6 ay üzerinde kullanılması ile Scleroderma renal crisis’e (SRC) sebep oldukları bildirilmiştir (36). White ve ark. (37)., BAL da nötrofili bulunan olgularda oral siklofosfamid’in FVC ve DLCO testini stabilize ettiğini veya iyileştirdiğini, ve tadavi edilmeyen olgulardan daha iyi survey elde ettiklerini bildirmişlerdir Son yıllarda SSc alveolitisli hastaların tedavisi ile ilgili çok merkezli, plasebokontrollü iki klinik çalışma tamamlanmıştır. Kuzey Amerika Skleroderma Çalışma’sında 12 ay, 2 mg/kg gün oral siklofosfamid plasebo ile karşılaştırılmıştır. 174 KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında siklofosfamid grubunda FVC’de anlamlı küçük bir değişiklik (%2.53 artış) bulunmuştur. Ayrıca dispne, yaşam kalitesi ve deri kalınlığında da yararlı etkiler bildirilmiştir (38). Bu yararlı etkiler tedavi kesildikten sonra 6 ay devam etmiştir. Ancak 24 ayın sonunda dispne haricinde diğer yaralı etkiler kaybolmuştur (39). Diğer çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, günde 20 mg prednisone ve ayda bir parenteral altı doz 600 mg/m2 siklofosfamidi izleyen oral azathioprine ile plasebo karşılaştırılmıştır. DLCO, YRBT görünümü ve dispne skoru arasında fark yok, sadece tedavi grubunda FVC de anlamlı fark (%4.76, p=0.04) rapor edilmiştir (40). Sjogren’s Sendromu (SjS) SjS ekzokrin bezlerin lenfositik infiltrasyonu ile karakterize sistemik otoimmün bir hastalıktır. Genelde orta yaş kadınlar etkilenir. Tükrük ve lakrimal bezler sıklıkla etkilenir ve kuru göz ve kuru ağız en sık semptomlardır. Malign non-Hodgkin lenfoma’ya (NHL) kadar gidebilecek B-lenfositik hiperaktivite ile karakterizedir. NHL riski 16-44 kat artmıştır ve bu hastalıktan ölümlerin 1/5’inden sorumludur. SjS tek başına gelişirse primer, diğer kollajen doku hastalıkları (RA, SLE ve SSc) ile ilişkili ise sekonder olarak adlandırılır (41). Olguların 2/3’ünde YRBT ile asemptomatik akciğer parankim tutulumu tespit edilebilir. Klinik olarak anlamlı İAH %8-38 arasında bildirilmektedir (42,43). En yaygın patern NSİP, daha sonra LİP, UİP ve DAH şeklindedir. NSİP tanısında YRBT biyopsi kadar etkili bulunmuştur. YRBT’de buzlu cam görünümü ve konsolidasyonlar en yaygın görünümlerdir. Ancak NSİP haricinde YRBT’nin tanısal değeri düşüktür. Bu nedenle NSİP haricindeki tutulumlarda malign lenfoma tanısını dışlamak için biyopsi düşünülmelidir (44,45). Tedavi SjS tedavisinde şimdilerde geçerli bir konsensus yoktur. İlk basamak tedavide kortikosteroidler kullanılır ve genelde iyi cevap alınır. İmmünsupresif ajanlardan, azathioprine ve siklofosfamid de kullanılabilir ancak tedavideki rolleri net değildir (46). Polimyositis/Dermatomyositis (PM/DM) PM ve DM iskelet kaslarını ve başta akciğerler olmak üzere diğer organları etkileyen sistemik inflamatuar hastalıklardır. Akciğer tutulumu kas ve deri tutulumundan önce olabilir. Solunum kas güçsüzlüğü, aspirasyon pnömonisi, solunum yetmezliği, İAH ve ilaca bağlı pnömoni en yaygın tutulumlardır (47). İAH %23-65 oranında gelişir ve en önemli ölüm sebebidir. Anti JO-1 varlığı İAH için yüksek risk anlamını taşımaktadır. Yine İAH’lı olgularda artrit sık eşlik eden bir tutulumdur. İAH solunum yetmezliği, pulmoner hipertansiyon ve kor pul- KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU 175 monale gibi hayatı tehtid eden komplikasyonlara yol açabilir. Bu nedenle erken saptamak çok önemlidir. PM/DM de kötü prognostik faktörler; Hamman-Rich benzeri patern, düşük kreatin seviyeleri, düşük DLCO, nötrofilik BAL, DAH ve UİP paternidir. Akut, şiddetli başlangıç yüksek mortalite ile ilişkilidir ve steroid tedavisine cevap vermez (4,48-50). YRBT’de parankimal mikronodüller ve nodüller, lineer opasiteler, periferel plevra ve akciğer parankimi arasında düzensizlikler, buzlu cam görünümleri, bal peteği ve bronşektaziler görülebilmektedir. NSİP en yaygın tutulum şeklidir. Bunun dışında OP, UİP ve LİP de görülebilir (51). Tedavi Başlangıç tedavisini 40-60 mg oral veya parenteral prednison oluşturur. Kortikosteroidlere cevap vermeyen olgularda sitotoksik ajanlar denenebilir. Ancak bununla ilgili veriler sınırlıdır (52). Sistemik Lupus Eritamatozus (SLE) SLE sıklıkla kadınları etkileyen bir hastalık olmakla birlikte akciğer tutulumu erkeklerde daha fazladır. YRBT ile diffüz İAH çok yaygın bir tutulum şekli değildir. 626 olguyu içeren kohort bir çalışmada, %4 olguda klinik ve radyolojik olarak anlamlı pulmoner fibrozise rastlanmıştır. İAH olarak en sık NSİP görülür. Diğer İAH tutulum şekilleri UİP, LİP ve DSİP’dir (53). Diffüz alveoler hemoraji, SLE hastalarının <%4’ünü etkileyen nadir bir tutulum şekli olmakla birlikte ölümcül bir komplikasyondur. Akut başlangıçlı dispne ve öksürük, alveoler infiltrasyonlar ve hematokritte düşme tanıda yardımcıdır. Hemoptizi görülebilir, ancak yokluğu tanıyı dışlatmaz. Alveoler hemoraji olgularına sıklıkla lupus nefritisi de eşlik eder (12,54). Akut lupus pnömonitis (ALP), akut başlangıçlı dispne, ateş, öksürük, hipoksemi ve bilateral yama şeklinde veya diffüz infiltrasyonlar ile karakterize, nadir (<%4) bir tutulum şeklidir. Mortalite %50 civarındadır. ALP ayırıcı tanısında, infeksiyon, aspirasyon, üremi ve kalp yetmezliği ekarte edilmelidir (12). Tedavi Kortikosteroidler ve immünsupressif ajanlar SLE’ye bağlı İAH’da rutin olarak kullanılırlar. ALP ve diffüz alveoler hemoraji mortaliteye sebep olabileceğinden, pulse metilprednisolon (1000 mg/gün, ardışık 3 gün boyunca) tek başına veya oral veya pulse siklofosfamid ile birlikte önerilir (4). Mikst Konnektif Doku Hastalığı Mikst Konnektif Doku Hastalığı (MKDH), diffüz SSc, SLE ve PM/DM’in özelliklerini içeren ayrı bir hastalık olarak 1972 yılında tanımlanmıştır. Hastaların %80’inde solunumsal tutulum izlenir. En önemli solunumsal tutulum İAH ve pulmoner fib- 176 KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU rozistir (%20-65). YRBT’de buzlu cam görünümü hemen hemen tüm hastalarda rastlanan yaygın bir bulgudur. Bunun dışında nodüller ve retiküler opasitelere de sık rastlanır ve ağırlıklı tutulum alt zonların periferidir. Bal peteği görünümü sık değildir. Otörler bu görünümlerin NSİP ve UİP’e benzediğini belirtmektedirler. Mozaik görünüme hemen hemen hiç rastlanmaz ve havayolu hastalığı da diğer kollajenozlara oranla çok azdır. Pulmoner hipertansiyona bağlı proksimal pulmoner arterde genişleme ve özofagus anormallikleri görülebilir (55,56). Diğer kollajenozlarda olduğu gibi MKDH da akciğer tutulumunun tedavisi ile ilgili kontrollü veriler yoktur. Genelde çoğu hasta kortikosteroidler ve/veya immünsupressif ajanlarla tedavi edilir. İP için genellikle düşük doz steroidle siklofosfamid veya azathioprine kombinasyonu kullanılır (4). KAYNAKLAR 1. Crestani B. The respiratory system in connective tissue disorders. Allergy 2005; 60: 71534. 2. ATS/ERS. International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304. 3. Kim DS. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: recent advances. Curr opin Pulm Med 2006; 12: 346-53. 4. Antoniou KM, Margaritopoulos F, Economidio F, Siafakas NM. Pivotal clinical dilemmas in collogen vascular diseases associated with interstitial lung involvement. Eur Respir J 2009; 33: 882-96. 5. Horton MR. Rheumatoid arthritis associated interstisyel lung disease. Crit Rev Comput Tomogr 2004; 45: 429-40. 6. Saag KG, Kolluri S, Koehnke RK, et al. Rheumatoid arthritis lung disease. Determinants of radiographic and physiologic abnormalities. Arthritis Rheum 1996; 39: 1711-9. 7. Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum 2005; 52: 722-32. 8. Dawson JK, Fewins HE, Desmond J, et al. Fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis as assesed by high resolution computed tomography, chest radiography, and pulmonaryfunction tests. Thorax 2001; 56: 622-7. 9. Dawson JK, Fewins HE, Desmond J, et al. Predictörs of progression of YRBT diagnosed fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 51721. 10.Oren’s JB, Kazerooni EA, Martinez FJ, et al. The sensitivity of high-resolution CT in detecting idiopathic pulmonary fibrosis proved by open lung biopsy. A prospective study. Chest 1995; 108: 109-15. 11. Lama VN, Flaherty KR, Toews GB, et al. Prognostic value of desaturation during a 6-minute walk test in idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1084-90. 12. Olson AL, Brown KK. Connective tissue disease –associated lung disorders. Eur Respir Mon 2009; 46: 225-50. 13.Bilgici A, Ulusoy H, Kuru O, et al. Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2005; 25: 429-35. KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU 177 14. Akira M, Sakatani M, Hara H. Thin-section CT findings in rheumatoid arthritis associated lung disease: CT patterns and their courses. J Comput Assist Tomogr 1999; 23: 941-8. 15.Tanaka N, Kim JS, Newell JD, et al. Rheumatoid arthritis-related lung diseases: CT findings. Radiology 2004; 232: 81-91. 16. Ayhan-Ardic FF, Oken O, Yorgancioglu ZR, et al. Pulmonary involvement in lifelong nonsmoking patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis without respiratory symptoms. Clin Rheumatol 2006; 25: 213-8. 17. Lee HK, Kim DS, Yoo B, et al. Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest 2005; 127: 2019-27. 18. Park JH, Kim DS, Park IN, et al. Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular disease-related subtypes. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 705-11. 19. Brown KK. Rheumatoid Lung Disease. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 443-8. 20. Tanoue LT. Pulmonary manifestations of rheumatoid arthritis. Clin Chest Med 1998; 19: 667-85. 21. Zisman DA, McCune WJ, Tino G, Lynch JP III. Drug-induced pneumonitis: the role of methotrexate. Sarcoidosis Vasc Lung Dis 2001; 18: 243-52. 22. Antoniou KM, Mamoulaki M, Malagari K, et al. Infliximab therapy in pulmonary fibrosis associated with collogen vascular disease. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 23-8. 23. Ostor AJ, Crisp AJ, Somerville MF, Scott DG. Fatal exacerbation of rheumatoid arthritis associated fibrosing alveolitis in patients given infliximab. BMJ 2004; 329: 1266. 24. Puttick MP, Klinkhoff AV, Chalmers A, Ostrow DN. Treatment of progressive rheumatoid interstitial lung disease with cyclosporine. J Rheumatol 1995; 22: 2163-5. 25. Lomeo RM, Cornello RJ, Schabel SI, Silver RM. Progressive systemic sclerosis sine scleroderma presenting as pulmonary interstitial fibrosis. Am J Med 1989; 87: 525-7. 26.Fischer A, Maehan RT, Feghali-Bostwick CA, et al. Unique characteristics of systemic sclerosis sine scleroderma-associated interstitial lung disease. Chest 2006; 130: 976-81. 27. Wells AU, Hansell DM, Rubens MB, et al. Fibrosing alveolitis in systemic sclerosis: indices of lung function in relation to extent of disease on computed tomograpy. Arthritis Rheum 1997; 40: 1229-36. 28. Steen V, Medsger TA Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Arthritis Rheum 2003; 48: 516-22. 29. Takahashi H, Kuroki Y, Tanaka H, et al. Serum levels of surfactant proteins A and D are useful biomarkers for interstitial lung disease inpatients with progressive systemic sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 258-63. 30.Yanaba K, Hasegawa M, Takehara K, Sato S. Comparative study of serum surfactant protein-D and KL-6 concentrations in patients with systemic sclerosis as markers for monitoring the activity of pulmonary fibrosis. J Rheumatol 2004; 31: 1112-20. 31. Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U, et al. High resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2006; 33: 1789-801. 32. Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, et al. CT features of lung disease in patients with systemic sclerosis: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia. Radiology 2004; 232: 560-7. 178 KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU 33. Highland KB, Garin MC, Brown KK. The spectrum of scleroderma lung disease. Semin Respir Crit Care Med 2007; 28: 418-29. 34. Bouras D, Wells AU, Nicholson AG, et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1581-6. 35.Hill CL, Nyugen AM, Roder D, et al. Risk of cancer in patients with scleroderma: a popülation based cohort study. Ann Rheum Dis 2003; 62: 728-31. 36.Steen VD, Medsger TA Jr. Case-control study of corticosteroids and other drugs that could precipitate or protect from the devolepment of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum 1998; 41: 1613-9. 37. White B, Moore WC, Wigley FM, et al. Cyclophosphamide is associated with pulmonary function, survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis. Arch Intern Med 2000; 132: 947-54. 38. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006; 354: 2655-66. 39.Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Effects 0f 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1026-34. 40. Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, et al. A multicenter, prospective, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine fort he treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum 2006; 54: 3962-70. 41.Masaki Y, Sugai S. Lymphoproliferative disorders in Sjogren’s syndrome. Autoimmun Rev 2004; 3: 175-82. 42. Cain HC, Noble PW, Matthay RA. Pulmonary manifestations of Sjogren’s syndrome. Clin Chest Med 1998; 19: 687-99. 43. Uffmann M, Kiener HP, Bankier AA, et al. Lung manifestation in asymptomtic patients with primary Sjogren syndrome: assessment with high resolution CT and pulmonary function tests. J Thorac Imaging 2001; 16: 282-9. 44. Honda O, Johkoh T, Ichikado K, et al. Differantial diagnosis of lymphocytic interstitial pneumonia and malignant lymphoma on high-resolution. CT. Am J Roentgenol 1999; 173: 71-4. 45. Ito I, Nagai S, Kitaichi M, et al. Pulmonary manifestations of primary Sjogren’s syndrome: a clinical, radiologic, and pathologic study. Am J Respir Crit care Med 2005; 171: 632-8. 46. Parambil JG, Myers JL, Lindell RM, et al. Interstitial lung disease in primary Sjögren syndrome. Chest 2006; 130: 1489-95. 47. Marie I, Hachulla E, Hatron PY, et al. Polymyositis and dermatomyositis: short term and long term outcome, and predictive factors of prognosis. J Rheumatol 2001; 28: 2230-7. 48. Fathi M, Dastmalchi M, Rasmussen E, et al. Interstitial lung disease, a common manifestation of newly polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 297-301. 49.Marie I, hachulla E, Cherin P, et al. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum 2002; 47: 614-22. 50. Won Huh J, Soon Kim D, Keun Lee C, et al. Two distinct clinical types of interstitial lung disease associated with polymyositis-dermatomyositis. Respir Med 2007; 101: 1761-9. KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER TUTULUMU 179 51. Douglas WW, Tazelaar HD, Hartman TE, et al. Polymyositis-dermatomyositis-associated interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 16: 1182-5. 52. Cottin V, Thivolet-Bejui F, Reynaud-Gaubert M, Cadranel J. Interstitial lung disease in amyopathic dermatomyositis, dermatomyositis and polymyositis. Eur Respir j 2003; 22: 245-50. 53. Bertoli AM, Vila LM, Apte M, et al. Systemic lupus erythematozis in a multiethnic US Cohort LUMINA XLVIII: factors predictive of pulmonary damage. Lupus 2007; 16: 410-7. 54. Collard HR, Schwarz MI. Diffuse alveoler hemorrhage. Clin Chest Med 2004; 25: 58392. 55. Kozuka T, Johkoh T, Honda O, et al. Pulmonary involvement in mixed connective tissue disease: high-resolution CT findings in 41 patients. J Thorac Imaging 2001; 16: 94-8. 56. Venables PJ. Mixed connective tissue disease. Lupus 2006; 15: 132-7. EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI Uzm. Dr. Enver YALNIZ Eozinofilik akciğer hastalıkları (EAH), havayolu ve/veya akciğer dokusunda eozinofillerin artması ile karakterize bir grup hastalığı tanımlar. Beraberinde periferal eozinofili olabilir veya olmayabilir. Bu grup hastalıkların bir kısmı ağırlıklı olarak akciğeri etkilerken bir kısmı da sistemik tutulum gösterir (1-3). Kan veya doku eozinofilisinin eşlik ettiği anormal göğüs grafisi bulguları varlığında EAH’dan şüphelenilir. Eozinofil, esas olarak bir doku inflamatuvar hücresidir (kan/doku: 1/100). Eozinofil üretimi, esas olarak T lenfositlerce regüle edilir. Eozinofillerin varlığı neden-sonuç ilişkisini her zaman göstermez. Bir grup hastalıkta eozinofiller direkt doku hasarından sorumlu iken, bir kısmında inflamatuvar sürecin sadece bir parçasıdır, hatta dokuyu koruyucu rol bile oynar (1,3,4). Hem prognoz hem de tedavi bozukluklara göre değiştiği için, klinisyen için spesifik bir tanı koymak önemlidir ve bu da her bir durumun ayırt ettiren özelliklerini iyi bilmeyi gerektirir. Eozinofilik akciğer hastalıkları için çeşitli sınıflamalar önerilmekle birlikte, henüz kabul görmüş bir sınıflama yoktur. Tablo 1’de başlıca Eozinofilik Akciğer Hastalıkları gösterilmiştir (5). Tablo 1. Eozinofilik Akciğer Hastalıklarının sınıflaması 1. Primer Eozinofilik Akciğer Hastalıkları a)Akciğerle sınırlı • Kronik eozinofilik pnömoni • Akut eozinofilik pnömoni b)Sistemik • Churg Strauss Sendromu • Hipereozinofilik sendrom a) Enfeksiyöz nedenler SPESİFİK EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI b) İlaçlar PRİMER BOZUKLUKLAR 2. Sekonder Eozinofilik Akciğer Hastalıkları c) Astma/Atopi • Allerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA) d) Maligniteler 3. Diğer nedenler Sarkoidoz Akciğere Sınırlı Bozukluklar Kronik Eozinofilik Pnömoni Kronik eozinofilik pnömoni (KEP), etiyolojisi bilinmeyen nadir idiyopatik 180 EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI 181 interstisyel pnömonidir (6). KEP herhangi bir yaşta meydana gelebilmesine rağmen insidans 30-40 yaşları arasında pik yapar. Kadınlar erkeklere göre 2 kat daha fazla etkilenirler (2,7). Etkilenen hastaların üçte biri ile yarısında astım veya diğer atopik hastalıkların öyküsü mevcuttur, fakat hiçbiri tanı için gerekli değildir (6,8). Hastalar öksürük, dispne, egzersiz intoleransı ve haftalar veya aylar süren ateş, kilo kaybı ve gece terlemeleri gibi genel semptomlarla gelirler. Artralji, perikardit, kutanöz purpura gibi akciğer dışı tutulum görülebilir (6,7). Marchand ve arkadaşları çalışmalarında hastaların %51.6’sında astım tespit etmiştir. Astım KEP tanısından önce, eşzamanlı ve sonrasında ortaya çıkabilmektedir. Hastaların çoğunda önceden var olan astım, alerjik rinit, konjuktivit, dermatit veya ilaç alerjisi gibi atopik hastalık öyküsü mevcuttur. Sigara içenlerin sayısı düşüktür. Fizik muayene bulguları, oskültasyonda vizing, ral ve ronküsler duyulur. Hastaların yaklaşık %90’ında periferal kan eozinofilisi vardır. Diğer laboratuar bulguları, yüksek sedimantasyon hızı ve yüksek serum total IgE düzeyleridir (6). Solunum fonksiyon testlerinde daha çok obstrüksiyon olmak üzere obstrüktif ya da restriktif patern görülebilir (9). Hastaların yaklaşık yarısında karbon monoksit diffüzyon kapasitesinde azalma görülür (6). KEP’nin radyolojik bulguları değişkendir. Bazen atipik bulgularla seyredebilir. En sık saptanan bulgu, bilateral periferal veya plevral tabanlı, segmental veya lober dağılım göstermeyen, pulmoner ödemin fotoğrafik negatifi olarak tariflenen, yer değiştirebilen infiltrasyonlar görülür (2,10). Ancak bu klasik radyolojik görüntü hastaların %25’inden azında görülür ve nonspesifiktir (11). Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT)’de en sık yama tarzında, tek veya çift taraflı alveoler konsolidasyon ve buzlu cam görüntüleri izlenir. Lezyonlar daha çok orta ve alt zonlarda periferal ağırlıklı dağılım gösterir. Bunların yanında subplevral bant tarzı görünümler, nodüler, interlobüler septal kalınlaşmalar, bronş duvarında kalınlaşma, bronşektazi, plevral efüzyon, lenfadenopati ve dağınık yerleşim de görülebilir (12). KEP tanısı, pulmoner veya sistemik başka bir hastalığın kanıtı yoksa tipik klinik, radyolojik ve laboratuar bulguları ile konulabilir. BAL’da hücre sayımında eozinofil sayısının %25’in üzerinde olması hastalığın ayırıcı özelliğidir ve eozinofilden zengin alveoler infiltratları gösterir (6,13). Tanıyı koymak için akciğer biyopsisi nadiren gereklidir, fakat daha çok diğer tanıları dışlamak için gerekli olabilir (11). Biyopsi alınan hastaların histopatolojisinde alveoler lümenin eozinofil, lenfosit ve makrofajlarla; alveoler septanın eozinofil ve lenfositlerle infiltrasyonu, tip 2 hücre hiperplazisi, interstisyel ödem, intraluminal fibrozis, bazal membran hasarı, yabancı cisim dev hücresi, eozinofilik abse görülebilir (14). Tedavinin temelini oral kortikosteroidler oluşturur. Kortikosteroidlere saatler ve günler içinde klinik ve radyolojik cevap izlenir. Ancak, kortikosteroid tedavisi kesildikten sonra hastalık sıklıkla tekrarlar (6,15). Kortikosteroid tedavisinin dozu ve süresine ilişkin çok az veri olmasına rağmen, genellikle tedaviye nispeten 182 EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI yüksek glukokortikoid dozlarıyla başlanır (genellikle günlük 40 mg prednizona eşit dozlar önerilmektedir). Hastada, remisyonun klinik işaretleri görülür görülmez, steroidler 6-12 ay içinde yavaş yavaş azaltılır. Bir grup KEP hastası, uzun süreli oral kortikosteroid tedavisine ihtiyaç duyacaktır. Ancak, steroid dozunu azaltıcı ajanların kullanımı araştırılmamıştır ve bu konu tartışmalıdır. Bu ajanlar, kronik (1 yıl) orta veya yüksek doz oral kortikosteroide (15 mg/gün prednizondan daha fazlası) ihtiyaç duyan hastalarda düşünülebilir. Steroid azaltıcı ajanlar, KEP’i kontrol etmek için gerekli olan dozlarla beklenmeyen yan etkiler gelişen hastalarda da düşünülebilir. Yüksek doz inhalasyon kortikosteroidlerin kullanımı, oral kortikosteroid dozaj gereksinimlerini azaltabilir (5,16). Aynı zamanda inhale kortikosteroid kullanımının relaps sayısını azalttığı bildirilmiştir (6). Uzun dönemde tedavi altında prognoz iyi olmakla beraber tedaviye rağmen hava yolu obstrüksiyonu gelişebilir (9). Nadiren pulmoner fibrozis gelişimi raporlanmıştır (17). Akut Eozinofilik Pnömoni Akut eozinofilik pnömoni (AEP), ilk kez 1989 da akciğerlerde eozinofil infiltrasyonu, akut solunum yetmezliği, kortikosteroidlere hızlı cevap ve relaps görülmemesi ile karakterize bir hastalık olarak tanımlanmıştır (18). AEP, her yaş grubunu etkiler ve ortalama başlangıç yaşı 29 dur (19,20). Hastaların %40’ında sigara içme öyküsü vardır ve AEP sigaraya başlamakla ilişkilendirilmiştir (19,21). Tanımlanmamış bir antijenin inhalasyonuna karşı hipersensitivite reaksiyonu olduğu düşünülmektedir (22). Öyküde; belirtilerin başlangıcından günler önce çevresel ve mesleksel inhalasyon ajanlarına maruziyet söz konusu olabilir. Literatürde bildirilenlerden bazıları; mağara araştırması, gaz tankı temizliği, gözyaşı bombasına maruziyet, Dünya Ticaret Merkezi’nin tozuna maruziyet, motokros yarışı (23). AEP’li bireyler, genellikle pnömoniyle sıklıkla karıştırılan akut başlangıçlı (7 gün) bazen mekanik ventilasyon gerektiren hipoksemik solunum yetmezliği ile gelirler. Diğer önemli bulguları, öksürük, dispne, ateş, göğüs ağrısı ve genel belirtilerdir. Fizik muayenede takipne, taşikardi ve oskültasyonda raller, wheezing ve ronküsler yaygın bulgular olmasına rağmen, hastaların yaklaşık %20’sinde hiçbir dinleme bulgusu yoktur (19,20). Akciğer radyografisinde, küçük plevral efüzyonlar veya bunlar olmaksızın sıklıkla retiküler, retikülonodüler ve/veya alveoler infiltratlar görülür. YRBT’de esas olarak çift yönlü, yama şeklinde heterojen buzlu cam görünümü, alveoler konsolidasyon, interlobüler septal kalınlaşma ve plevral efüzyonlar görülür (12,19,20,24). Akut solunum yetmezliği olan bir hastada interlobüler septal kalınlaşma ve eşlik eden plevral efüzyon varsa AEP’den şüphe edilmeli ve bu görünüm akut interstisyel pnömoni veya akut solunum sıkıntısı sendromunun diğer nedenlerinden ayırt etmesine yardımcı olur (24). EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI 183 KEP’li hastalardan farklı olarak, AEP’li hastalarda başvuru sırasında sıklıkla periferal kan eozinofilisi yoktur. Ancak, eozinofili sıklıkla AEP’in ilerleyen seyrinde gelişir (19). Eozinofiliden zengin alveoler infiltratlarla karakterize diğer bozukluklarda olduğu gibi, AEP, uygun klinik ortamda BAL sıvısında eozinofillerin gösterilmesiyle (%25 eozinofil) teşhis edilir. BAL sıvısında lenfositler ve nötrofiller de artmıştır ve bu AEP’le ilgili akciğer hasarını gösterir. Sadece diğer hastalıkların dışlanmasının gerektiği durumlarda yapılan akciğer biyopsi, süperimpoze olmuş akut ve organize diffüz alveoler hasar ile eozinofilik pnömoniyi gösterir (25). Hastaneye geldiğinde çoğu hastanın durumu kritik olmasına rağmen, yüksek doz intravenöz kortikosteroidler, sıklıkla tedavinin başlamasını takip eden saatlerde hızla iyileşme sağlar. Solunum yetmezliği düzelir düzelmez, oral kortikosteroidlere geçilebilir. Oral kortikosteroidler yavaş yavaş azaltılır ve 2-3 ay içinde çoğu hastada tam iyileşme görülür. AEP son derece nadir olarak nükseder; gerçekten de, pek çok uzman, hastalık nüksederse, bunun AEP olmadığını savunur (5). PRİMER BOZUKLUKLAR Sistemik Olanlar Churg-Strauss Vasküliti Churg-Strauss Vasküliti ((CSV) ilk defa 1951 de tanımlanan, astımlılarda sıklıklada alerjik rinit veya sinuzal polipi olanlarda gorulen, pulmoner ve sistemik kucukdamarların nekrotizan vaskuliti, damarda ve/veya damar dışında granulomlar,eozinofili ve dokuların eozinofiller tarafından infiltrasyonu ile karakterize, nadir rastlanan bir hastalıktır (26). CSV bütün yaşlarda ortaya çıkabilmekle birlikte en fazla 30-50 yaşları arasında görülür ve hafif bir erkek predominansı mevcuttur. CSV tanı kriterleri; astım, %10’un üzerinde kan eozinofilisi, mononöropati veya polinöropati, göğüs radyografisinde infiltrasyonlar, paranazal sinüs anormallikleri, biyopsi ile damar dışı granülomlar, eozinofili ve vaskülitin gösterilmesidir. Bu kriterler %85 duyarlı, %99.7 özgül bulunmuştur (27). CSV’nin klinik bulguları değişkendir ve çok sayıda organı tutar. Astım sıktır ve şiddeti ve süresi çeşitlilik göstermesine rağmen, genellikle şiddetlidir. Vaskülit başlangıcından 7-8 yıl kadar öncesinde astım öyküsü vardır. Status astmatikus ve solunum yetmezliği meydana gelebilir ve bu durum, CSV ilişkili mortalitenin yaklaşık %10’unundan sorumludur. Kardiyak tutulum sıktır (%10-%50) ve CSV ilişkili ölümlerin önemli bir nedeni temsil eder (CSV’ne bağlı ölümlerin %33-%83’ü) (28,29). Klinik bulguları, aritmiler, kardiyomyopati, koroner arterit, iskemi/enfarktüs, kalp kapakçıklarının hastalığı, kalp yetmezliği ve perikardiyal hastalıktır (30,31). Genel belirtiler, çok sık görülür, fakat nonspesifiktir. Hastalar, sıklıkla yorgunluk, bitkinlik, anoreksi, ateş, miyalji ve artraljilerden şikâyet eder. Çoğu hastada alerjik rinit veya sinüzal polip öyküsü vardır (28,32). Nörolojik ve deri tutulum da son derece yaygındır ve her biri hastaların yaklaşık %50-%80’inde 184 EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI görülür. Mononöritis multipleks, klasik nörolojik tablo olmasına rağmen, çok çeşitli periferal ve santral sinir sistemi lezyonları görülebilir. Deride purpura, nodüller, papüller veya raş görülebilir (33). Gastroenterolojik tutulum sık değildir, fakat iskemi, enfarktüs veya kanama gibi yaşamı tehdit edici komplikasyonlarla gelebilirler (28,32,34). CSV’li hastaların yalnızca %15-%25’inde proteinüri, glomerulonefrit veya böbrek yetmezliğiyle kendini gösteren böbrek tutulumu vardır (28,32). Laboratuar bulgularında tüm hastalarda periferal kan eozinofilisi mevcuttur. Serum IgE seviyesinde yükselme, normositik normokrom bir anemi, sedimantasyon yüksekliği, romatoid faktör titrelerinde yükselme (%50), perinükler antinötrofilik stoplazmik antikor (p-ANCA) pozitifliği (%50-70) ve/veya antimyeloperoksidaz antikorları vardır (35). ANCA pozitif olan hastalarda renal tutulum ve nöropati insidansı daha yüksek gibi görünürken, ANCA negatif olan grupta daha fazla kardiyak tutulum ön plandadır (36). Göğüs grafisinde hastaların %70’inde ve YRBT’de hastaların %90’ında radyolojik opasiteler bulunur. Akciğer grafisinde iki yönlü, periferde daha yoğun olan, geçici ve değişen dansitelerde pulmoner infiltrasyonlar ve az miktarda plevral sıvı görülebilir. YRBT’de sıklıkla çok odaklı buzlu cam görünümü veya konsolidasyon alanları, daha az sıklıkla nodüller, efüzyon, lenfadenopati ve bronşektazi görülebilir (37,38). BAL ile bronkoskopi, eozinofilik enflamasyon varlığını belirlemesine rağmen, endobronşiyal ve transbronşiyal biyopsilerin, CSV tanısı için gerekli olan histolojik özellikleri nadiren ortaya çıkarmaktadır (5). Hastalığın tanısında açık akciğer biyopsisi altın standarttır. CSV patolojik olarak, eozinofilik pnömoni, ekstravasküler granüloma formasyonu ve küçük büyüklükte damarı nekrotize eden vaskülit ile karakterizedir. Vaskülit pulmoner ve sistemik damarlarda, tipik olarak hem arter hem de venleri tutar ve granülom içerebilir (39). CSV’de erken tanı ve tedavi son derece önemlidir. Hastalığın prognozu kötü olup, tedavi edilmeyen olguların %50’si ilk 3 ay içerisinde kaybedilir. Kötü prognoza rağmen erken tanı ve tedavi ile hastaların yaşamları önemli ölçüde uzatılır (40). Başlangıç tedavisinde 1 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri metil prednizolon vaskülit bulgularının baskılanması için en az 3 ya da 4 hafta uygulanır. Tedavi süresi hastanın bireysel olarak değerlendirilmesine bağlı 1 yıla kadar uzayabilir. Olguların çoğu düşük doz prednizon ve inhale steroid ile kontrolde tutulabilir (28,40). Kortikosteroid tedaviye dirençli ise, relaps varsa, periferal nöropati ön planda ise, iki veya daha fazla akciğer dışı organ tutulumu varsa veya kötü prognostik faktörlere sahipse (kardiyak tululum, merkezi sinir sistemi tutulumu ve diffüz alveoler hemoraji) siklofosfamid gibi sitotoksik tedavi endikasyonu vardır (39). Hastalığın kontrol altına alınmasını takiben, idame tedavisi için, azotioprin, metotreksat ve mikofenolat gibi glukokortikoid azaltan ajanlar kulla- EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI 185 nılmaktadır. CSV’de potansiyel steroid azaltan ajan olarak anti-IL-5 monoklonal antikorların kullanımı, günümüzde araştırma konusudur (5). Hipereozinofilik Sendrom İlk kez 1968 de Hardy ve Anderson tarafından 6 aydan daha uzun süreden beri devam eden >1500/mm3 eozinofili, eozinofiliye neden olduğu bilinen diğer sebeplerin olmaması (parazitik, alerjik, vb.), eozinofiliye bağlanan ve diğer sebeplerle açıklanamayan organ yetmezlik bulgularının varlığı ile karakterize bir hastalık olarak tanımlanmıştır (41). Periferal kan eozinofilisi, organ hasarından önce görüldüğü için, henüz organ tutulumu gelişmemiş inatçı, ilerlemiş veya sterodilere dirençli eozinofilisi olan hastalarda, Hipereozinofilik sendrom (HES) düşünülmelidir (5). Günümüze kadar tanımlanan alt tipleri trombosit kaynaklı büyüme faktör reseptörü α (PDGFRA)-ilişkili HES (Myeloproliferatif varyant HES), lenfositik varyant HES (L-HES), kronik eozinofilik lösemi ve ailesel eozinofilidir (42). Erkeklerde 9:1 oranında daha sıktır. Herhangi bir yaşta ortaya çıkabilmekle birlikte olguların %70’inin 20-50 yaşları arasında olduğu gözlenmiştir. Bilinen bir ırk ya da etnik predispozisyon yoktur (23,43). Klinik bulgular çok değişkendir. Hastalık klinik olarak hafif veya ağır seyirli olabilir. Akciğer dışında kalp, deri, sinir sistemi, gastrointestinal sistem ve böbrekleri tutar (44,45). Genel klinik belirtiler; ateş, iştahsızlık, kilo kaybı, miyalji, halsizlik ve güçsüzlüktür. Hemen hemen bütün organların tutulumu saptanmıştır. Kardiyak tutulum bütün olgularda tespit edilebilen bir bulgu olup morbitide ve mortalitenin en önemli nedenidir (5). Ritim bozukluğu, kardiyak yetmezlik, mitral ve triküspit kapak disfonksiyonları, intrakardiyak trombüs, endokardiyal fibrozis ve restriktif kardiyomiyopati bildirilmiştir (40). Hem merkezi hem periferal sinir sistemini tutabilir (23). Sensörimotor polinöropatiler, mononöritis multipleks, izole merkezi sinir sistemi vasküliti, optik nörit, akut transvers miyalit görülebilir (46). Hiperkoagülasyon sonucu birçok arteryal ve venöz tromboembolik komplikasyonlar ortaya çıkabilir (Mezenterik arterin akut vasküler trombozu, tromboanjitis obliterans, brakial arter trombüsü, vb.) (23,46). Kemik iliği tutulumu sonucu anemi, trombositopeni, yüksek serum B12 seviyeleri, lenfadenopati ve splenomegali görülebilir (40). Gastrointestinal sistem tutulumu ile diyare, asit, gastrit, kolit, pankreatit, kolanjit, hepatit, hepatosplenomegali, mezenterik arter trombüsü, vb. görülebilir (47). Akciğer tutulumu hastaların %40’ında görülür ve spesifik değildir. Öksürük en önemli belirti olabilir (23). Pulmoner tutulumun büyük çoğunluğu kardiyak yetmezliğe bağlı pulmoner ödemle ilişkilidir (48). Göğüs radyografisinde geçici fokal veya diffüz infiltrasyonlar ve plevral sıvı görünümü mevcuttur (40). YRBT’ de nodüller, interlobüler septal kalınlaşmalar, peribronkovasküler kalınlaşmalar, 186 EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI lenfadenopati, yamalı alveoler konsolidasyon, buzlu cam infiltrasyonları, plevral efüzyon görülebilir (12). Periferik kanda lökositlerin %70’ini eozinofiller oluşturmaktadır. Periferik kandaki eozinofil sayısı ile doku hasarı arasındaki ilişki uyumlu değildir (40). Diğer eozinofilik akciğer hastalıklarında olduğu gibi, BAL sıklıkla eozinofiliyi gösterir, fakat nonspesifiktir ve HES’i diğer eozinofilik akciğer hastalıklarından ayırt ettiremez. Benzer şekilde, cerrahi akciğer biyopsisi, eozinofilik pnömoniyi gösterecektir, fakat ayırt ettirici özellikleri her zaman göstermeyecektir (5). HES’da prognoz kötü olup 1 yıl içinde tedavi edilmeyen olguların %81’i kaybedilir. Miyeloproliferatif varyant HES dışındaki olgularda kortikosteroidler birinci basamak tedavidir. Kortikosteroid tedaviye 1 mg/kg/gün dozda başlanır ve tedaviye en az 1 yıl devam edilir. Kortikosteroide dirençli HES tedavisinde hidroksiüre 1-3 gr/gün tedaviye eklenir. Kemik iliğini baskılayarak etki gösterdiğinden sıklıkla yanıt iki hafta sonra alınabilir. Tedaviye dirençli olgularda vinkristin, interferon α, siklosporin ve alemtuzumabin etkisi gösterilmiştir (42). Miyeloproliferatif varyant HES’da tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib mesilat ilk kullanılacak ilaç olarak önerilmektedir (42,49). İmatinib tedavisine dirençli veya tedaviyi tolere edemeyen olgulara kortikosteroid ve hidroksiüre kullanılabilir (50). SEKONDER BOZUKLUKLAR Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis (ABPA), astımlı hastaların %1-%2’sinde ve kistik fibrozisli hastaların %2-%15’inde meydana gelen aspergillus antijenlerine karşı gelişen bir hipersensitivite reaksiyonudur. ABPA, klinik olarak inatçı astım, tekrar eden pulmoner infiltrasyonlar ve kistik veya varikoid santral bronşiektazi şeklinde kendini gösterir (51). ABPA’da cinsiyet ayrımı yoktur. Daha sıklıkla genç ve orta yaşlılarda görülür (5). Hastaların çoğunda rinit, konjuktivit, atopik dermatit gibi başka bir alerjik hastalık öyküsü vardır (51). Özellikle astımın kontrolünün zor olduğu (yani kronik oral kortikosteroid tedavisi gerektirdiğinde) ve bronşiektazi, hemoptizi veya kahverengi müküs tıkaçları, nükseden pulmoner infiltrasyonların birlikte olduğu hastalarda ABPA düşünülmelidir (5). Fizik muayenede ayırıcı tanı oluşturacak bir özellik yoktur. Akciğer grafisinde infiltrasyon, mukus plaklara bağlı lober veya segmental kollaps ve eldiven parmağı opasiteler, bronşiektazi görülür (52). YRBT’de sentrilobüler nodüller, bronş duvar kalınlaşması, bronşiektazi, mukus plaklar, atelektazi, alveoler konsolidasyon, buzlu cam infiltrasyonları, plevral kalınlaşma görülebilir. Üst zonlar ve santralde tutulum daha fazladır (12). ABPA tanısı için Rosenberg-Patterson tanı kriterleri kullanılır. Tablo 2’de bu kriterler gösterilmiştir. 8 majör kriterden 6’sının olması tanıyı hemen hemen kesinleştirir (53,54). EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI 187 Klinik, radyolojik ve serolojik olarak ABPA, beş klinik evrede değerlendirilir (Tablo 3) (55). Sistemik kortikosteroidler ABPA tedavisinde temel ilaçtır. Kortikosteroid tedavisinin dozu ve süresine ilişkin çok az veri bulunmasına rağmen, uzun süreli yüksek doz tedavinin (6-12 ay günlük 40 mg’lık prednizona eşit), daha yüksek remisyon oranları ve daha düşük steroid bağımlılığına yol açabileceği düşünülmektedir (56). Birçok antifungal ajan ABPA tedavisinde denenmiş ancak oral İtraconazol dışında etkili ajan bulunamamıştır. 200 mg/gün İtraconazol 16 hafta kullanılmaktadır (52). İtraconazol’ün ABPA ile birlikte olan immünolojik aktiviteyi azalttığı ve en az 16 hafta boyunca klinik düzelme sağladığı ve steroid gereksinimini azalttığı tespit edilmiştir (57). Sık ve uzun süreli olarak oral kortikosteroidlere ihtiyaç duyulduğunTablo 2. ABPA için majör ve minör kriterler da, aralıklı göz muayenesi ve periyodik Majör kriterler olarak elektrolitler, tam kan sayımları ve • Astım serum kalsiyum düzeylerinin yanı sıra, • Akciğer grafisinde infiltrasyonlar kalsiyum ve vitamin D desteği ve kemik • Periferik kan eozinofilisi minerallerini koruyan diğer tedaviler • Aspergillus’a karşı presipitan antikorlar önerilmektedir. Daha ileri bronşiyekta • Aspergillus’a karşı erken pozitif deri testi zisi olan hastalar için, havayolu klirens • Total IgE yüksekliği teknikleri düşünülmelidir (5). • Aspergillus spesifik IgE ve IgG yüksekliği • Santral bronşiyektazi Minör kriterler • Balgamda Aspergillus • Kahverengi müküs tıkaçları • Aspergillus antijenine karşı deride gecikmiş pozitif yanıt Enfeksiyonlar Parazitik enfeksiyonlar, tüm dünyada, eozinofilinin en yaygın nedenidir. Seyahat öyküsü veya coğrafi bölge ve gastrointestinal veya genel belirtiler parazitik enfeksiyonları düşündürür (5). Tablo 3. ABPA sınıflandırması EVRE KLİNİK Evre 1 (Akut) Ateş, öksürük, göğüs Total serum IgE ↑ ağrısı, hemoptizi ve/veya kan eozinofilisi LABORATUVAR RADYOLOJİ Üst/orta loblarda pulmoner infiltratlar Evre 2 (Remisyon) Asemptomatik/ Total serum IgE N stabil astım veya ↑ İnfiltrasyon yok (>6 ay sistemik steroid tedavisi almaksızın) Evre 3 (Atak) Üst/orta loblarda pulmoner infiltratlar Akut evredeki Total serum IgE’ ↑ ve/ semptomlar veya veya kan eozinofilisi asemptomatik Evre 4 (Steroid Persistan ağır astım Total serum IgE N veya ↑ Pulmoner infiltrasyon bağımlı Astım) var veya yok Evre 5 (Fibrozis) N: Normal, ↑: Artmış Siyanoz, ağır Total serum IgE N veya ↑ Kavite, yaygın nefes darlığı bronşektazi, fibrozis 188 EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI Basit pulmoner eozinofili (Löffler sendromu), Ascaris lumbricoides larvalarına karşı oluşan hipersensitivite reaksiyonu sonucu oluşur. Strongyloides, Ankylostoma ve Necator da benzer bir sendroma neden olabilir. Ascaris, tropik ve suptropik bölgelerde yaygındır. Hindistan ve Çin’de özellikle yaygın olmasına rağmen, Asya, Latin ve Güney Amerika ve Afrika’da da görülebilir (5). Semptomları, yorgunluk, bitkinlik, ateş, gece terlemeleri, öksürük, nefes darlığı, hemoptizi ve hırıltıdır. Laboratuar incelemesinde, 20.000-25.000/mm3 beyaz küre sayımı mevcuttur ve bunun %30-70’ini eozinofiller oluşturur. Akciğer radyografisinde sıklıkla göç eden gezici infiltrasyonlar izlenir. Larva balgamda ve BAL’da saptanabilir (5,58). Gaitada yumurta ve parazit incelemesi, sıklıkla tanıyı doğrular, fakat enfeksiyon başlangıcı ile yumurtaların gaitaya geçme zamanı arasında birkaç hafta vardır (5). Pulmoner askariyazis kendini sınırlayan bir hastalıktır, spesifik tedavi gerektirmez. Ağır hastalıkta inflamasyonu azaltmak için kortikosteroidler kullanılabilir. İntestinal askariyazis tedavisi için albendazol, mebendazol, pirantel pamoat veya ivermektin kullanılabilir (58). Tropikal Pulmoner eozinofili (TPE)’ye en sık neden olan parazitler Wuchereria bancrofti ve Brugia malayi’dir (23,59). TPE, Güneydoğu Asya, Hindistan, Çin ve Afrika’da endemiktir. Birçok hasta 25-40 yaşları arasındadır. İnsanlar sivrisineklerin ısırması ile enfekte olur. Öncelikle lenfatikler etkilenir daha sonra mikrofloryalar akciğere gelerek belirgin inflamatuar yanıt oluştururlar (59). TPE’nin klinik bulguları, enfeksiyondan aylar ya da yıllar sonra gelişebilir. Bu yüzden seyahat öyküsü alınırken dikkatli araştırılmalıdır (5). Semptomlar, ateş, kilo kaybı, halsizlik, göğüs ağrısı, kuru öksürük, nefes darlığı ve hırıltılı solunumu kapsar. Klinik durum status asmatikus’u andırabilir (5,40). Göğüs grafisinde retikülonodüler infiltratlar yaygındır, fakat radyografik anormallikler hastadan hastaya farklılık gösterir ve göğüs grafileri normal olabilir. TPE’deki laboratuar bulguları incelendiğinde kan eozinofili sayısı ve serum total IgE düzeyleri son derece yüksektir (>500 IU/mL) (5). Flaryalar için spesifik IgE ve IgG, kanda ve BAL sıvısında tespit edilebilir. IgG seviyeleri hastalığın aktivitesi ile paraleldir. Bu tetkikler TPE için hayati ve tanı koydurucu laboratuar bulgularıdır. Flaryalar kanda ve balgamda bulunmazlar. Yine parazit ve yumurtaları için dışkı ve idrarın incelenmesi sonuç vermez (59). TPE’ye benzer klinik sendromlarla ilişkili diğer parazitik enfeksiyonlar, Toxocara, Schistosoma, Paragonimus, Loa loa, Trichomonas, Dirofilaria ve Clonorchis kapsar (5). Bir piperazin derivesi olan dietil karbamazepin, TPE tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. Dietil karbamazepin 6-12 mg/kg/gün dozunda 1-3 hafta verilir. Hastaların birçoğunda tedavi tamamen küratif olmakla birlikte nüksler de görülebilir. Bazı olgular tedaviye tam bir cevap vermezler ve kalıcı eozinofilik alveolit ile kronik interstisyel akciğer hastalığı gelişir (59,60). Eozinofili ve akciğer hastalığı ile ortaya çıkan parazit dışı enfeksiyonlar, protozoal, fungal, mikobakteriyel ve daha az sıklıkla bakteriyel enfeksiyonları kapsar (5). EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI Tablo 4. EAH’na neden olan ilaçlar Antibiyotikler •Penisilinler •Sefalosporinler •Tetrasiklinler •Sülfonamidler •Nitrofurantoin •İsoniazid •Etambutol •Pentamidin Nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar •İbuprofen •Naproksen •Diklofenak •Sulindak •Piroksikam Kardiyovasküler ilaçlar •Anjiotensin konverting enzim (ACE) inhibitörleri •Amiodaron •Beta blokerler Antikonvülsanlar •Karbamazepin •Fenitoin Antidepresanlar •Trazadone •Venlafaksin Nutrasötikaller •L-triptofan Uyuşturucu ilaçlar •Kokain •Eroin 189 İlaçlar ve Toksik Ajanlara Bağlı Gelişen EAH İlaç maruziyeti öyküsü olan bir hastada, göğüs radyografisinde pulmoner opasitelerin varlığı ve kan ya da BAL eozinofilisinin bulunması klinisyenleri ilaç reaksiyonları açısından uyarmalıdır (61). Eozinofilik pnömoni nedeni olan bazı önemli ajanlar Tablo 4’de verilmiştir (62). Antibiyotikler ve nonsteroid anti inflamatuar ilaçlar en yaygın olanlardır. İlaç reaksiyonlarının çeşitliliği basit pulmoner eozinofili bulgularından, ağır akut eozinofilik pnömoni tablosuna kadar değişebilir. Semptomlar, öksürük, ateş ve nefes darlığıdır. Genellikle ilacın kesilmesiyle klinik düzelme görülür ve radyografik opasite hızla kaybolur. İlaçlar veya toksinlerin kesilmesine rağmen hastalık hızlı ilerlerse kotikosteroid verilir ve hızlı bir düzelme sağlanır (5,40). Maligniteler Lösemi (en sık akut miyelositik lösemi), lenfomalar (Hodkin hastalığı, B ve T hücre lenfomaları), miyelodisplastik bozukluklar, sistemik mastositozis ve akciğer kanseri gibi çeşitli solid organ tümörleri ile ilişkilendirilmiştir (63,64). EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARINA YAKLAŞIM Kemoterapötik ajanlar Pulmoner infiltrasyonları ve periferik kanda ve/veya akciğer dokusunda eozinofilisi olan bir hastaya yaklaşımda dikkat edilmesi gereken en önemli nokta, eozinofilinin primer olarak bir akciğer hastalığına mı bağlı olduğu, yoksa sekondermi olduğunun ayrımı yapılmalıdır (40). •Bleomicin Öncelikle kapsamlı öykü, altta yatan bozukluğu ayırt etmede çok önemlidir. Steroid kullanımı, immünsupresyon, atopi, rinit, astım, seyahat öyküsü, çevresel maruziyetler, kullanılan ilaçlar ve belirtilerin süresi gibi öğeler, çeşitli tanılar ara- 190 EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI sında ayrım yapmaya yardımcı olur. Ayrıntılı bir fizik muayene yapılmalıdır. Solunum bulguları ve belirtileri belirgin olmasına rağmen, tüm sistemlerin kapsamlı olarak gözden geçirilmesi ve bütün ekstrapulmoner bulgu ve belirtilerin araştırılması önemlidir. Göz, kalp, böbrek, deri, sinir ve iskelet kas sistemi tutulumu, altta yatan hastalığın solunumsal belirtilerini ayırt etme kadar önemlidir (5,40). Göğüs radyografisindeki pulmoner lezyonların yoğunluğunun, dağılımının, yer değiştirici olup olmadığının ve şeklinin dikkatle incelenmesi gereklidir (2). Göğüs bilgisayarlı tomografisi (BT), parankimal anormalliklerinin karakteri, dağılımı ve derecesini belirlemede sıklıkla çok yardımcıdır. Özellikle Kronik eozinofilik pnömoni (KEP), Akut eozinofilik pnömoni (AEP) ve Alerjik bronkopulmoner aspergilloz (ABPA)’in, bunları diğer eozinofilik akciğer hastalıklarından ayırt etmeye yarayan ince-kesit BT’de karakteristik bulguları vardır (12). Laboratuar değerlendirmesi, tam kan sayımı ve dolaşımdaki eozinofil düzeyi ile başlar. Dolaşımda 400 hücre/mm3’ten fazla eozinofil sayısı (toplam beyaz küre sayısının yaklaşık %7’si) anormaldir ve eozinofili anlamına gelir. “High grade” eozinofili veya “hipereozinofili” terimleri, dolaşımda 1500 hücre/mm3’ü aşan eozinofil sayısını gösterir. Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizi, son organ hasarının önemli göstergeleridir. Serum total IgE düzeyleri belirlenmelidir, fakat bunlar nonspesifiktir ve eozinofilik akciğer hastalıklarında sıklıkla yükselirler. Antinötrofilik sitoplazmik antikorlar (ANCA), spesifik olarak peri-nükleer boyama paterni (p-ANCA) ve antimyeloperoksidaz antikorlar ELISA ile test edilmelidir. Bu antikorların varlığı, Churg-Strauss Vasküliti (CSV)’ni düşündürebilir. Romatolojik serolojiler (örneğin, antinükleer antikorlar, antisiklik sitrulinat peptid antikorlar) ve inflamatuvar markırlar (örneğin, sedimantasyon hızı, C-reaktif protein) primer bağ dokusu hastalığını değerlendirmede faydalıdır. Klinik tablo ya da çevre veya seyahat öyküsü bir enfeksiyöz hastalık etiyolojisini düşündürüyorsa, mikrobiyolojik incelemeler (örneğin, kan kültürü, gaitanın parazit incelemesi, balgam, bronkoalveoler lavaj) yapılmalıdır (5). Elektrokardiyogram ve ekokardiyogram, CSV ve HES morbidite ve mortalitesine büyük ölçüde katkıda bulunan kardiyak tutulumu değerlendirmek için kullanılmalıdır. Pulmoner fonksiyon testi, pulmoner bozukluğun özelliklerinin ve derecesinin belirlenmesinde faydalıdır, fakat nadiren spesifik tanıya götürür (5). Bronkoalveoler lavaj (BAL) ya da transbronşiyal biyopsi’nin yapıldığı bronkoskopi işlemi pulmoner eozinofilik sendromları değerlendirmede son derece önemlidir. Özellikle BAL incelemesi bir çok hastayı açık akciğer biyopsisi gibi invaziv girişimlerden kurtarmaktadır. Normal olarak BAL sıvısı %2’den daha az oranda eozinofil içerir. Diğer hastalıklara sekonder eozinofilinin aksine, pulmoner eozinofilik sendromlar da %20’nin üzerinde eozinofili vardır. Bu özellik uygun klinik, radyolojik ve laboratuar bulguları ile birleştirilince, eozinofilik akciğer hastalıklarından birisinin tanısına invaziv işlemlere gerek kalmadan ulaşılabilinir (40). EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI 191 Transbronşiyal biyopsiler de, eozinofilik infiltrasyon veya enfeksiyon işaretlerini gösterebilir. Ancak, transbronşiyal biyopsi ile alınan doku miktarı, CSV gibi daha özellikli tanıları göstermek için yeterli olmaz ve vaskülit ile ilgili literatüre dayalı olarak, vakaların sadece %10-%20’sinde kesin tanıyı verir (5). Daha az invaziv testler ve prosedürlerle tanı konulamayınca, açık akciğer biyopsisi ya da video yardımlı torakoskopik cerrahi, tercih edilen cerrahi prosedürlerdir (5,40). Şekil 1’de kan veya akciğer eozinofilisine pulmoner infiltrasyonların eşlik ettiği olgularda tanıya yaklaşım için uygun bir algoritma verilmiştir (1). Sonuç olarak, birbirlerine birçok açıdan benzemekle birlikte eozinofilik akciğer hastalıklarının kesin tanısının konması hayati önem taşır. Tedavide kullanılacak ajan, bu ajanın dozu, süresi, takip özellikleri ve prognoz doğrudan tanıya bağlıdır. Doğru olmayan bir tanı, uygun olmayan bir tedavi ve takip ile sonuçlanarak hastanın prognozunu etkileyecektir. Şekil 1. Pulmoner eozinofilik akciğer hastalıklarında tanısal yaklaşım (1) KAYNAKLAR 1. Allen JN, Davis WB. State of the art: the eosinophilic lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1423-38. 2. Alberts WM. Eosinophilic interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 2004; 10: 419-24. 3. Allen JN. The Eosinophilic Lung Diseases. In: Crapo JD, Glassroth J, Karlinsky J, King TE, eds. Baum’s Textbook of Pulmonary Diseases. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2004: 521-37. 192 EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI 4. Alberts WM. Eosinophilic lung diseases. The American College of Chest Physicians Pulmonary Board Review 2000; 325-34. 5. Howard Li MD, Steven D. Groshong, MD, et al. Eosinophilic Lung Disease. Clin Pulm Med 2010; 17: 66-74. 6. Marchand E, Reynaud-Gaubert M, Lauque D, et al. Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia. A clinical and follow-up study of 62 cases. Medicine 1998; 77: 299-312. 7. Alam M, Burki NK. Chronic eosinophilic pneumonia: A review. South Med J 2007; 100: 49-53. 8. Naughton M, Fahy J, Fitzgerald MX. Chronic eosinophilic pneumonia. A long-term follow-up of 12 patients. Chest 1993; 103: 162-5. 9. Biber Ç, Yılmaz Turay Ü, Ergün P, ve ark. Kronik eozinofilik pnömoni: Nadir bir olgu. Solunum Hastalıkları 2003; 14: 132-7. 10.Gaensler EA, Carrington CB. Peripheral opacities in chronic eosinophilic pneumonia: the photographic negative of pulmonary edema. Am J Roentgenol 1977; 128: 1-13. 11. Jederlinic PJ, Sicilian L, Gaensler EA. Chronic eosinophilic pneumonia. A report of 19 cases and a review of the literature. Medicine 1988; 67: 154-62. 12. Johkoh T, Müller NL, Akira M, et al. Eosinophilic lung diseases: Diagnostic accuracy of thin-section CT in 111 patients. Radiology 2000; 216: 773-80. 13. Dejaegher P, Demedts M. Bronchoalveoler lavage in eosinophilic pneumonia before and during corticosteroid therapy. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 631-2. 14.Mochimaru H, Kawamoto M, Fukuda Y, Kudoh S. Clinicopathological differences between acute and chronic eosinophilic pneumonia. Respirology 2005; 10: 76-85. 15. Marchand E, Cordier JF. Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 11. 16.Naughton M, Fahy J, Fitzgerald MX. Chronic eosinophilic pneumonia. A long-term follow-up of 12 patients. Chest 1993; 103: 162-5. 17. Yoshida K, Shijubo N, Koba H, et al. Chronic eosinophilic pneumonia progressing to lung fibrosis. Eur Resp J 1994; 7: 1541-4. 18. Allen JN, Pacht ER, Gadek JE, et al. Acute eosinophilic pneumonia as a reversible cause of noninfectious respiratory failure. N Engl J Med 1989; 321: 569-74. 19. Philit F, Etienne-Mastroianni B, Parrot A, et al. Idiopathic acute eosinophilic pneumonia: a study of 22 patients. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1235-9. 20. Pope-Harman AL, Davis WB, Christoforidis AJ, et al. Acute eosinophilic pneumonia: a summary of fifteen cases and review of the literature. Medicine 1996; 75: 334-42. 21. Shintani H, Fujimura M, Ishiura Y, et al. A case of cigarette smoking-induced acute eosinophilic pneumonia showing tolerance. Chest 2000; 117: 277-9. 22. Al-Saieg N, Moammar O, Katran R. Flavored cigar smoking induces acute eosinophilic pneumonia. Chest 2007; 131: 1234-7. 23. Cottin V, Cordier JF. Eosinophilic Pneumonias. Allergy 2005; 60: 841-57. 24. King MA, Pope-Harman AL, Allen JN, et al. Acute eosinophilic pneumonia: radiologic and clinical features. Radiology 1997; 203: 715-9. 25. Tazelaar HD, Linz LJ, Colby TV, et al. Acute eosinophilic pneumonia: histopathologic findings in nine patients. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 296-302. EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI 193 26. Churg J, Strauss L. Allergic angiitis and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951; 27: 277-301. 27. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granülomatozis and angiitis). Arthritis Rheum 1990; 33: 1094-100. 28. Guillevin L, Cohen P, Gayraud M, et al. Churg-Strauss syndrome. Clinical study and longterm follow-up of 96 patients. Medicine 1999; 78: 26-37. 29. Guillevin L, Lhote F, Gayraud M, et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine 1996; 75: 1728. 30. Hasley PB, Follansbee WP, Coulehan JL. Cardiac manifestations of Churg-Strauss syndrome: report of a case and review of the literature. Am Heart J 1990; 120: 996-9. 31. Stollberger C, Finsterer J, Winkler WB. Eosinophilic pericardial effusion in Churg-Strauss syndrome. Respir Med 2005; 99: 377-9. 32. Keogh KA, Specks U. Churg-Strauss syndrome. Clinical presentation, antineutrophil cytoplasmic antibodies, and leukotriene receptor antagonists. Am J Med 2003; 115: 284-90. 33.Davis MD, Daoud MS, McEvoy MT, et al. Cutaneous manifestations of Churg-Strauss syndrome: a clinicopathologic correlation. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 199-203. 34.Pagnoux C, Mahr A, Cohen P, et al. Presentation and outcome of gastrointestinal involvement in systemic necrotizing vasculitides: analysis of 62 patients with polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, Wegener granülomatozis, Churg-Strauss syndrome, or rheumatoid arthritis-associated vasculitis. Medicine 2005; 84: 115-28. 35. Ekim N. Pulmoner vaskülitler. Göğüs hastalıklarında sendromlar. 1. baskı. Ankara; Erk Yayıncılık 2000; 80-4. 36. Sable-Fourtassou R, Cohen P, Mahr A, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med 2005; 143: 632-8. 37.Choi YH, Im JG, Han BK, et al. Thoracic manifestation of Churg-Strauss syndrome: radiologic and clinical findings. Chest 2000; 117: 117-24. 38. Worthy SA, Muller NL, Hansell DM, et al. Churg-Strauss syndrome: the spectrum of pulmonary CT findings in 17 patients. Am J Roentgenol 1998; 170: 297-300. 39. Pagnoux C, Guilpain P, Guillevin L. Churg-Strauss syndrome. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 25-32. 40. Ergün P, Biber Ç. Eozinofilik akciğer hastalıkları. In: Erdoğan Y, Samurkaşoğlu B. Diffüz parankimal akciğer hastalıkları. 2.baskı. Ankara: Mesut Matbaacılık 2006: 225-43. 41. Hardy WR, Anderson RE. The hypereosinophilic syndromes. Ann Intern Med 1968; 68: 1220-9. 42. Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, et al. and the Hypereosinophilic Syndromes Working Group. Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: A workshop summary report. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 1292-302. 43.Winn RE, Kollef MH, Meyer JI. Pulmonary involvement in the hypereosinophilic syndrome. Chest 1994; 105: 656-60. 44.Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 1994; 83: 2759-79. 45. Aydın LY, Erdoğan Y. Eozinofilik akciğer hastalıkları. Solunum 2008; 10: 68-78. 194 EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI 46. Tefferi A, Patnaik MM, Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic. Br J Haematol 2006; 133: 468-92. 47. Kobayashi M, Komatsu N, Kuwayama Y, et al. Idiopathic hypereosinophilic syndrome presenting acute abdomen. Intern Med 2007; 46: 675-8. 48. Jeong YJ, Kim KI, Seo IJ, et al. Eosinophilic lung diseases: A clinical, radiological, and pathologic overview. Radiographics 2007; 27: 617-37. 49. Cools J, De Angelo DJ, Gotlib J, et al. A tyrosine kinase created by the fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 1201-14. 50. Butterfield JH. Treatment of hypereosinophilic syndromes with prednisone, hydroxyurea, and interferon. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27: 493-518. 51. Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 2009; 135: 805-26. 52. Tillie-Leblond I, Tonnel AB. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy 2005; 60: 1004-13. 53. Rosenberg M, Patterson R, Mintzer R, et al. Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Intern Med 1977; 86: 405-14. 54. Patterson R, Greenberger PA, Halwig JM, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Natural history and classification of early disease by serologic and. roentgenographic studies. Arch Intern Med 1986; 146: 916-8. 55. Patterson R, Greenberger PA, Radin RC, Roberts M. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: staging as an aid to management. Ann Intern Med 1982; 96: 286-91. 56. Agarwal R, Gupta D, Aggarwal AN, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: lessons from 126 patients attending a chest clinic in north India. Chest 2006; 130: 442-8. 57. Wark PA, Hensley MJ, Saltos N, et al. Anti-inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 952-7. 58. Talaat KR, Nutman TB. Parasitic diseases In: Murray and Nadel’s textbook of respiratory medicine. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders 2005; 1083-113. 59. Ong RK, Doyle RL. Tropical pulmonary eosinophilia. Chest 1998; 113: 1673-9. 60. Solunum sistemi enfeksiyonları paraziter akciğer hastalıkları alt çalışma grubu. Paraziter Akciğer Hastalıkları Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi 2002; 3: 1-10. 61. Rochester CL. The eosinophilic pneumonias. In: Fishman AP (ed). Pulmonary Diseases and Disorders. 3 rd ed. New York: Mc Graw Hill, 1998: 1133-50. 62. Frankel SK. Drug-Induced Lung Disease. In: Hanley M, Welsh C, eds. Current Diagnosis and Treatment in Pulmonary Medicine. New York, NY: Lange Medical Bools/McGrawHill 2003: 337-47. 63. Pandit R, Scholnik A, Wulfekuhler L, et al. Non-small-cell lung cancer associated with excessive eosinophilia and secretion of interleukin-5 as a paraneoplastic syndrome. Am J Hematol 2007; 82: 234-7. 64. Wilson F, Tefferi A. Acute lymphocytic leukemia with eosinophilia: two case reports and a literature review. Leuk Lymphoma 2005; 46: 1045-50. PULMONER VASKÜLİTLER Prof. Dr. Füsun TOPÇU Vaskülitler; damarların duvarlarında inflamasyon ve nekroz ile karakterize bir multisistem hastalık grubudur. Damar duvarının bir bölümünü etkileyen fokal lezyonlar, anevrizma gelişimine ve damar ruptüne yol açabilir. Damarı çepeçevre etkileyen segmental lezyonlar daha sık görülür ve stenoz ve oklüzyona neden olarak distalindeki doku veya organlarda infarktlara neden olabilir. Vaskülitler; primer (otoimmün) olabilir veya enfeksiyon, malignansi, ilaç reaksiyonu veya bağ dokusu hastalıkları gibi bir başka hastalığa bağlı sekonder olarak gelişebilirler (Tablo 1). Primer vaskülitler, hakim olan tutulumun küçük, orta veya büyük damar olmasına göre alt gruplara ayrılmıştır. Küçük-damar vaskülitleri ise daha sonra antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) ilişkili vaskülitler şeklinde ayrılmıştır. Akciğer tutulumu en sık, ANCA- ilişkili vakülitlerde yani; Wegener granulomatozisi, Mikroskopik Polianjiitis ve Churg-Strauss Sendromunda görülür. Bununla beraber, sekonder vaskülitler içinde sistemik lupus eritematozus ile ilişkili vaskülit ve immün-kompleks kaynaklı vaskülitler, örneğin Goodpasture sendromu da akciğerleri tutmaktadır. Ayrıca büyük damar vaskülitleri de daha çok aortanın büyük dallarını tutmakla birlikte, respiratuar sistemi etkiliyebilmektedir (örn., Takayasu Arteriti). VASKÜLİTLERİN SINIFLANDIRILMASI “Hastalığın tanımı”, “sınıflandırılması” ve “tanı kriterleri” bir hastalık terminolojisinin ana komponentleridir. Bununla beraber bu terimler sıklıkla ve yanlış bir şekilde biribirlerinin yerine kullanılmaktadır. Tanı kriterlerinin ana amacı, hastalığın tanısını koymaktır. Sınıflandırma kriterleri ise; primer olarak vaskülit tanısı koyulan bir olguda, hastalığın diğer vaskülitlerden ayrımını sağlar ve genellikle araştırmalarda homojen hasta grupları oluşturmak için belirlenir. Vaskülitlerin sınıflandırması yıllardan beri tartışmalıdır. Günümüzde sınıflandırmada halen, Amerikan Romatoloji Kolejinin (American College of Rheumatology: ACR) 1990 sınıflama kriterleri ve Chapel Hill Konsensus Konferansı tanımla195 196 PULMONER VASKÜLİTLER Tablo 1. 2012 Chapel Hill konsensus konferans vaskülit nomenklatürü (3) Büyük Damar Vaskülitleri Tek Organ Vaskülitleri • Takayasu arteriti (TAK) • Kutanöz lökositoklastik anjiitis • Dev hücre arteriti • Kutanöz arteritis Orta Çaplı Damar Vaskülitleri • Primer santral sinir sistemi vasküliti • Poliarteritis nodoza • İzole aortitis • Kawasaki hastalığı • Diğerleri Küçük Damar Vaskülitleri Sistemik Hastalıklarla İlgili Vaskülitler • Lupus vasküliti • Romatoid vasküliti – Granulomatöz polianjitis (Wegener Granulomatozu) • Sarkoid vasküliti • Diğerleri Olası Etiolojiler İle İlgili Vaskülitler • ANCA-ilişkili vaskülitler – Mikroskopik polianjitis – Eozinofilik granulomatöz polianjitis (Churg-Strauss Sendromu) • İmmün kompleks küçük damar vaskülitleri – Anti-glomerüler bazal membran hastalığı – Kriyoglobulinemik vaskülit – IgA vasküliti (Henoch-Schönlein – Hypokomplementemik urtikarial vaskülit • Hepatit-C virüs-ilişkili Kriyoglobulinemik vaskülit • Sifiliz-ilişkili aortit • İlaç-ilişkili immün kompleks vasküliti • İlaç-ilişkili ANCA-ilişkili vaskülitler • Kanser ilişkili vaskülitler • Diğerleri Değişken Damar Vaskülitleri • Behçet hastalığı • Cogan sendromu maları (Chapel Hill Consensus Conference: CHCC) kullanılmaktadır. ACR’ın sınıflandırma kriterlerinin duyarlılıkları %71.0-95.3, özgüllükleri ise %78.7-99.7 şeklinde değişmektedir (1). Ancak halen sınıflandırma kriterlerinde bir revizyona ve tanı kriterlerinin geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Sistemik vaskülitlerde valide edilmiş, tanı kriterleri olmadığından, bu amaçla ACR sınflaması ve Chapel Hill Konsensus Konferansı (CHCC) tanımları sıklıkla kullanılmaktadır (2,3). Fakat ACR kriterleri, bir vaskülit formunun diğerlerinden hangi özellikleri ile ayrıldığının belirlenmesi ile türetilmiştir. Tanı kriterleri olarak uygulandığında güvenirliliği zayıftır, çünkü bu amaçla dizayn edilmemiştir (4). CHCC’nda, WG ve MPA immün birikimin yokluğu ile diğer sistemik küçük damar vaskülitlerinden ayırt edilmiştir. Mikroskopik polianjitis; WG ve CCS’ndan granülom formasyonunun olmaması ve nekrotizan vaskülitin varlığı ile ayırt edilmiştir. CHCC, ANCA serolojisinin potansiyel değerine deyinmiş, fakat bunu bir tanı kriteri olarak belirlememiştir. CHCC tanımlamalarını tanı kriteri olarak valide etme girişimleri başarısızlıkla sonuçlanmıştır (5,6). PULMONER VASKÜLİTLER 197 Behçet hastalığı ne 1990 ACR sınıflama kriterlerinde, ne de CHCC tanımlamalarında yer almamaktadır. Tanı/sınıflandırma kriterleri uluslararası bir araştırmacı grubu tarafından belirlenmiştir (7). Mevcut bulgular ışığında, günümüzde vaskülitler için yeni sınıflandırma ve tanı kriterlerine ihtiyaç vardır. EPİDEMİYOLOJİ Primer vaskülitler nadir görülen hastalıklardır. Yıllık insidans, 20-100/milyon, prevalans 150-450/milyondur (8-10). AİV insidansı 15-20/milyon/yıl, prevalans ise milyonda 90 ila 300 arasında değişmektedir (11). Hem WG ve hem de CSS güney yarımkürenin güneyinde ve kuzey yarım kürenin de kuzeyinde daha çok görülmektedir ve bu durumun ultraviole ışın maruziyetine bağlı olabileceği düşünülmektedir (12). Japon ve Çin etnik gruplarında, MPA farklı bir dağılım gösterir ve MPO-ANCA pozitifliği, diğer ANCA-ilişkili vaskülitlerden çok daha sıktır (13). Resim 1. Diffüz alveoler hemorajili iki Wegener olgusunun PA akciğer grafileri Resim 2. Diffüz alveoler hemorajili bir Wegener olgusundan BT kesitleri 198 PULMONER VASKÜLİTLER PRİMER SİSTEMİK VASKÜLİT ŞÜPHESİ OLUŞTURAN KLİNİK TABLOLAR Bazı klinik tablolar saptanan hastalarda, ayırıcı tanıda primer sistemik vaskülitler akla gelmelidir. Bu klinik tablolar şöyle sıralanabilir; Diffüz alveoler hemoraji (DAH): Diffüz alveoler infiltratlar (Resim 1,2), hemoptizi ve hematokrit ve/veya hemoglobin düzeyinde düşüşten oluşan bir triaddır. Bununla birlikte hastaların 1/3’ünde hemoptizi olmaz, alveoler infiltratlar ünilateral olabilir ve hematokritte veya hemoglobinde düşme dokümante etmek güç olabilir. Dolayısıyla, özellikle, bağ dokusu hastalıkları, kemik iliği transplantasyonu, kemoterapi veya yeni başlamış böbrek yetmezliği ile birlikte olan, açıklanamayan alveoler infiltratları olan hastalarda DAH akla gelmelidir. Ayrıca karbon monoksit diffüzyon kapasitesinde (DLCO) kişinin bazal değerine göre %30’dan fazla bir artış DAH’yi düşündürmelidir. Patolojik olarak kapillerit (örn., kapillerler ve venüllerde nötrofilik vaskülit), yalın hemoraji veya hemoraji ile birlikte diffüz alveoler hasar görülebilir. Akut Glomerülonefrit: Her ne kadar hızlı ilerleyici glomerulonefrit (HİGN) böbrek yetmezlikli hastaların çok küçük bir kısmını (%5) oluştursa da, daha sık rastlanan nedenlerle birlikte ayırıcı tanıda yer almalıdır. HİGN; eritrosit silendirler, hematüri (özellikle dismorfik eritrositler), proteinüriden (örn., >500mg/d) oluşan aktif üriner sediment ve BUN ile serum kreatin düzeyinde artış ile belirlenir. Klinik olarak, ödem ve hipertansiyon gelişebilir. Tanıyı desteklemek için, idrarda mikroskopik inceleme, eritrosit silendirler veya diğer diagnostik özelliklerin dejenere olmaması için, taze idrarda ve deneyimli personel tarafından yapılmalıdır. HİGN’in ayırıcı tanısında; ANCA-ilişkili vaslülitler, idiopatik pauci-immün glomerulonefrit (örn., izole küçük-damar renal vaskülitleri), sistemik lupus eritematozus (SLE), Goodpasture sendromu, postinfeksiyöz glomerulonefrit, IgA nefropatisi, Henoch-Schönlein purpurası, essansiyel kriyoglobulinemi ve membranoproliferatif glomerulonefrit yer almaktadır (14,15). Pulmoner-Renal Sendrom: Resim 3. Periorbital kitle izlenen bir Wegener olgusu Hem DAH/pulmoner kapillerit ve hem de glomerulonefritin birlikte bulunduğu klinik tabloya pulmoner-renal sendrom denir. Ayrıcı tanısında; ANCA-ilişkili vaskülitler, Goodpasture sendromu ve SLE yer almaktadır. Pulmoner-renal sendromlu 97 hastayı içeren bir yayında; 48 hasta ANCA pozitif (WG veya MPA’li hastalar), 7’sinde hem ANCA ve hemde anti- PULMONER VASKÜLİTLER 199 Resim 4. Multipl kaviter nodüller izlenen bir Wegener olgusunun BT kesitleri GBM antikorları pozitif, 6’sında ise sadece anti-GBM antikorları saptanmıştır (16). Geriye kalan diğer olgular ise, pulmoner emboli, enfeksiyon ve lupus tanıları almıştır. Deforme ve ülsere üst hava yolu hastalıkları: İnfeksiyöz, alerjik ve anatomik nedenlerin elimine edildiği refrakter kronik sinüzitli ve/veya üst solunum yollarında, belirgin ülseratif veya destrüktif yumuşak doku veya kemik lezyonları, periorbital kitle (Resim 3) olan hastalar ANCA-ilişkili vaskülitler açısından incelenmelidir. Akciğerlerde radyolojik olarak kaviter veya nodüler hastalık: Açıklanamayan nodüller veya kaviter hastalık (Resim 4) vaskülit şüphesini akla getirmelidir. Her ne kadar en sık görülen nedenler enfeksiyon ve malignite ise de, özellikle ANCA-ilişkili vaskülitler de ayrırıcı tanıda düşünülmelidir. Çünkü Wegener granulomatozisli hastaların %55-70’inde nodüller ve %35-50’sinde ise kaviter hastalık gözlenir (17,18). Palpabl Purpura: Fizik muayenede palpabl purpura bulunması küçük-damar, kutanöz vaskülitini akla getirir. Kutanöz vaskülit sıklıkla ilaç reaksiyonlarında görülür, fakat aynı zamanda, ANCA-ilişkili vaskülitlerde, krioglobulinemi, konnektif doku hastalıkları, infeksiyonlar ve malignitede de görülür. Kutanöz bulgular AİV’lerin tüm formlarında sık görülür. Hastalığın herhangi bir döneminde, WG, MPA veya CSS’li hastaların en azından %40-50’sinde izlenir (19-21). Başta palpabl purpura olmak üzere, dijital iskemi veya nekroz ve nekrozlu veya nekrozsuz subkutan nodüller de sık görülür (22,23). Gingival hiperplazi ile kombine olarak oral ve nazal ülserler WG’nu düşündürür (24). Mononöritis Multipleks: Vaskülitler çeşitli santral veya periferal sinir sistemi bulgularına yol açabilir, fakat özellikle mononöritis multipleks mutlaka hekimin aklına vaskülit ihtimalini getir- 200 PULMONER VASKÜLİTLER melidir (25,26). Her ne kadar, mononöritis multipleks iki veya daha fazla periferal sinir dağılımında anormallik gelişimi şeklinde tanımlanırsa da, ani düşük ayak, veya bilek gelişimi gibi tek bir sinir dağılımında anormal bulgular geliştiğinde de bu durumun nedeni vaskülit olabilir. Diğer bulgular olarak, iki veya daha fazla periferal sinirin innerve ettiği alanda; ağrı, parestezi, güçsüzlük, uyuşma veya fonksiyon kaybı görülebilir. Periferal sinir sistemi tutulumu periferal nöropati formunda tüm AİV’lerde sık görülmekle birlikte, CSS ve MPA’da (%50-76), WG’na kıyasla (%10-50) daha sıktır (19,20,27). Multisistem Hastalığı: Eşzamanlı veya ardı ardına, multipl organ sistemini tutan belirti ve bulguların alışılmadık bir şekilde birlikteliği, vaskülit şüphesi uyandırmalıdır. Konstitüsyonel semptomlar, üveit, olağandışı döküntüler, artrit veya kronik sinüs hastalıkları olan kişilerde, akciğer grafisinde lezyonlar, nefes darlığı veya böbrek yetmezliği ortaya çıktığı zaman, klinisyende büyük şüphe uyandırmalıdır. Diğerleri: Ayrıca; eozinofili ile birlikte olan veya olmayan erişkin çağda başlayan astma, retroorbital kitle, trakeal veya subglottik stenoz, saptanan hastaların ayırıcı tanısında vaskülitler olmalıdır. TANI Vaskülit tanısı deneyimli klinisyenler için bile zor olabilmektedir. Çünkü ayırıcı tanıda ele alınan enfeksiyon, malignensi, tromboembolik hastalık ve primer romatolojik hastalıklar/konnektif doku hastalıklarına kıyasla vaskülitler daha nadir görülmektedirler (AİV insidansı 20/milyon/yıl) (8,28). Her bir antite çok sayıda klinik form ile karşımıza çıkabilir. Tanı koymak için tek bir test veya kriter yoktur. Kabul gören sınıflandırma sistemlerinin içinde yer alan 1990 Amerikan Romatoloji Kolejinin (ACR) sınıflandırma kriterleri (2) ve Chapel Hill konsensus (CHCC) (3) tanımları halen sınıflandırmada kullanılmaktadır. 1990 Amerikan Romatoloji Kolejinin (ACR) sınıflandırma kriterleri ve Chapel Hill konsensus (CHCC) tanımları kesinlikle tanı kriterleri olarak dizayn edilmemişlerdir ve bu amaçla kullanıldığında değerleri çok düşüktür. Vaskülit tanısı için klinisyenlerin, klinik, radyolojik, laboratuar ve histolojik verileri entegre etmesi ve bu şekilde elde edilen verilerin kollektif olarak vaskülit tanısını destekleyip, desteklemediğini belirlemeleri gerekir. Klinisyen ne zaman vaskülitten şüphelenmesi gerektiğini bilmeli ve vaskülitlerin sık rastalanan klinik tablolarına ve bulgularına aşina olmalıdır. Vasküliti ayırıcı tanı listesine almak, tanı için major basamak olarak kabul edilmektedir. ANTİNÖTROFİL SİTOPLAZMİK ANTİKOR (ANCA) İLİŞKİLİ VASKÜLİTLER (AİV) Serumda ANCA pozitifliği ile birlikte olan ve küçük-orta çaplı damarları tutan vaskülitler, ANCA ilişkili vaskülitler (AİV) olarak adlandırılmaktadır. AİV’ler ortak PULMONER VASKÜLİTLER 201 klinik özellikleri, küçük-orta çaplı damarlarda histopatolojik tutulum, immünsupressif tedaviye benzer cevap ve ANCA pozitifliği nedeniyle bir arada gruplanır. ANCA-ilişkili vaskülitler; Wegener granulomatozisi (WG), Mikroskopik Polianjitis (MPA) ve Churg-Strauss Sendromundan (CSS) (alerjik granülomatöz angiitis) oluşmaktadır. Birçok araştırmacı, akut kresentik glomerulonefrit şeklinde görülen ANCA-ilişkili renal-sınırlı vasküliti de bu grupta sınıflandırmaktadır (29,30). Yakın zamanda ANCA-ilişkili vaskülitlerde terminolojik bir değişiklik öngörülmüştür. “Wegener granulomatozisi” için kişisel bir adlandırma yerine daha bilimsel bir adlandırmanın seçilmesi öngörülmüştür. WG için alternatif bir isimlendirme fikri, Dr. Wegener ve Nazi rejimi arasındaki ilişki saptandıktan sonra gelişmiş ve kişi ismi yerine patolojiyi yansıtan bir adlandırmanın hastalığı daha iyi tanımlayacağı bir çok otör tarafından daha uygun bulunmuştur. Bunlardan biri Puerta ve arkadaşları etik nedenlerden ötürü tercih ettikleri “Nekrotizan Granülomatöz Vaskülit (NGV)” (31), bir diğeri ise “Antinötrofilik Sitoplazmik Otoantikor (ANCA)-İlişkili Granülomatöz Vaskülit”dir (32-34). Ocak 2011’de Amerikan Romatoloji Koleji, Amerikan Nefroloji Derneği ve Avrupa Romatizma Birliği board toplantısında Wegener granulomatozisi adının değiştirilerek, “granulomatöz polianjit” şeklinde adlandırılmasına karar vermiştir (35-37). Dolayısıyla şu anda bu konuda literatürde tam bir isim karmaşası bulunmaktadır. AİV’ler genellikle multisistemik hastalıklardır, bununla beraber, WG’nun sınırlı formları ve ANCA ilişkili renal sınırlı vaskülit gibi, bazı olgularda hastalık tek bir organ sistemi ile sınırlıdır. Bu gibi istisnalar dışında, hastalığın seyri sırasında birden fazla organ sistemi tutulur (19,20,38). Karakteristik olarak agressif seyirlidirler ve hızla hayati tehlike oluştururlar. Nadir görülürler, değişik formlarda klinik tablolarla ortaya çıkabilen, tanısal testleri yetersiz, geniş bir ayırıcı tanı yelpazesine sahip, deneyimli klinisyenlerce bile tanısı zor koyulan bir hastalık grubudur. Yüksek toksisiteye sahip bir tedavi gerektirdikleri için tedaviye başlamadan önce, doğru ve kesin tanıya ulaşmak için büyük bir çaba sarfedilmelidir. ANTİNÖTROFİL SİTOPLAZMİK ANTİKORLAR (ANCA) ANCA’lar, nötrofil ve monositlerde bulunan intrasellüler antijenlere karşı gelişen antikorlardır. ANCA testi tanıda büyük bir önem taşır. ANCA-ilişkili vaskülitlerde, indirekt immünfloresan metodu ile, c-ANCA ve p-ANCA olmak üzere iki major boyanma paterni izlenir. Sitoplazmik veya c-ANCA paterninde boyanma tüm sitoplazma boyunca diffüzdür. Olguların çoğunda, PR3’e karşı gelişen antikorlar bu paternden sorumludur (39,40), fakat bazen MPO-ANCA sorumlu olabilir. • Perinükleer veya p-ANCA paterninde nükleus etrafında boyanma vardır. Bu paternden sorumlu antikor genellikle MPO’ya karşı gelişen antikordur 202 PULMONER VASKÜLİTLER Tablo 2. c-ANCA ve p-ANCA, hedef antijenler ve ilişkili hastalıklar Pattern Hedef antijen İlgili hastalıklar cANCA Proteinase 3 Wegener granülomatozisi pANCA Myeloperoxidase Mikroskopik poliyanjiitis, Churg-Strauss sendromu pANCA Elastase SLE, ülseratif kolit, Crohn hastalığı, primer sklerozan kolanjit pANCA Cathepsin G ülseratif kolit, Crohn hastalığı, primer sklerozan kolanjit pANCA Lysozyme ülseratif kolit, Crohn hastalığı, primer sklerozan kolanjit pANCA Lactoferrin ülseratif kolit, Crohn hastalığı, primer sklerozan kolanjit, SLE, Romatoid artrit • Yaygın olarak kullanılan iki tip ANCA ölçüm metodu vardır: Tablo 3. AAV’lerde ANCA pozitifliği prevalansı Değişken Anti-PR3 (c-ANCA), % MPO (p-ANCA), % • IIF (Indirect Immunofluorescence Assay) Jeneralize NGV 70-95 0-10 Lokalize NGV 40-50 0-10 • ELISA (Enzyme-linked immunosorbent Assay) MPA 10-2030-80 CSS 0-1030-75 Bu tekniklerden IIF daha duyarlı, ELISA ise daha özgüldür (41). Klinik olarak ANCA testine optimal yaklaşım, önce IIF ile tarama yapmak, eğer mümkünse, bütün pozitif alınan sonuçları doğrulamak için ise vaskülitlere spesifik hedef antijenlere karşı ELISA testi uygulanmalıdır. Vaskülitlerle ilgili 2 hedef antijen bulunmaktadır; proteinaz 3 (PR3) ve myeloperoksidaz (MPO). Hem PR3 ve hemde MPO nötrofillerin azurofilik granülleri içinde ve monositlerin peroksidaz-pozitif lizozomları içinde bulunmaktadır. PR3 ve MPO’yu hedef alan antikorlar, PR3ANCA ve MPO-ANCA olarak adlandırılır. IIF sonuçları çok spesifik değildir. C-ANCA paterninin vaskülit açısından özgüllüğü, p-ANCA paterninden daha yüksektir. Azurofilik granüller içindeki birçok protein, p-ANCA boyanma paternine neden olabilir (Tablo 2). Dolayısıyla, pozitif p-ANCA boyanma paterni çok sayıda inflamatuar hastalıkta görülür ve bu nedenle vaskülitler açısından özgüllüğü düşüktür. Pozitif IIF sonucu alınan her hastada ELISA ile test yapılarak, bu paternden sorumlu spesifik antikor belirlenmelidir. Vaskülitlerle ilişkili p-ANCA tipi MPO-ANCA’dır. Diğer hedef antijenlere karşı gelişen p-ANCA’lar ise diğer hastalıklarda ortaya çıkmaktadır (Tablo 2). Avrupa ve Amerika’da yayınlanan verilerde, değişik AİV formlarında görülen ANCA tipi oldukça değişkenlik göstermektedir. Bu farklılıkların nedenleri; seçilen kohort çalışmalarına, serum örneği alındığı zaman hastalığın yaygınlık derecesine, tanı koyulurken kullanılan kriterlere ve çalışılan metotta seçilen sınır değere (cutoff value) bağlı olabilir (42). PULMONER VASKÜLİTLER 203 Proteinaz 3’e (PR3) karşı gelişen ANCA başlıca WG’li hastalarda görülürken, myeloperoksidaza (MPO) karşı gelişen ANCA ise daha çok MPA ve CSS’li hastalarda saptanır (43). AAV’li hastalarda ANCA pozitifliği prevalansı, Tablo 3’de görülmektedir. Abdou ve ark, Allenbach ve ark, Sable-Fourtassou ve ark çalışmalarından alınan verilerden belirlenmiştir (44-46). ANCA testlerinin istemek için başlıca endikasyon küçük damar vaskülitine ait bulguların olması veya en azından açıkça bir vaskülit şüphesi bulunmasıdır. ANCA pozitifliği halen formal tanı kriterleri içinde yer almamakla birlikte, gelecekte belirlenecek tanı kriterlerinin içinde mutlaka yer almalıdır. Klinik uygulama (41): • IIF ile c- veya p-ANCA saptanan hastalarda, mutlaka PR3- ve MPO-ANCA için antijen spesifik ELISA çalışarak sonuçlar doğrulanmalıdır. • Sınırlı WG olgularında %40 oranında ANCA negatifliği olduğundan, negatif ANCA sonucu WG’nu ekarte ettirmez. Ayrıca MPA’li hastaların %30’u ve muhtemelen CSS’li hastalarında %50’si ANCA negatiftir (41). Dolayısıyla klinik tablo vasküliti düşündürüyorsa doku biyopsisi alınmalıdır. • ANCA testinin tanı belirleme değeri klinik tabloya ve testin yapıldığı laboratuarın güvenirliliğine bağlıdır. Potansiyel olarak toksik ilaçlarla yapılacak uzun süreli tedaviye başlamadan önce, klinik şüphe olan hastalarda tanıyı kesinleştirmek için histopatolojik bir kanıt bulmak adına her türlü girişimde bulunulmalıdır. Eğer biyopsi hemen alınamıyorsa, tedavi geciktirilmemeli, fakat tedaviye başladıktan sonra mümkün olduğu kadar erken biyopsi alınmalıdır. • Çoğu araştırmacı PR3-ANCA ve MPO-ANCA düzeyinin, hastalığın aktif ve/ veya yaygın olduğu fazda, remisyon fazında olan ve sınırlı hastalığı olan olgulardakine kıyasla daha yüksek olduğu konusunda görüş birliği içindedir. Bununla beraber, seri ANCA düzeyi monitörizasyonunun hastalık aktivitesi monitörizasyonunda ve relapsların belirlenmesindeki rolü halen tartışmalıdır. Prospektif olarak sık sık klinik kontrol ve sık kan örneklemesi planlayan bazı araştırmacılar, hastalık aktivitesinde relapsdan kısa bir süre önce, PR3-ANCA düzeyinde belirgin bir artış saptamışlardır (47,48). Çalışmalar arasındaki bu konudaki fikir farklılıklarının muhtemel nedenleri; prospektif çalışma dizaynının olmaması, açık olarak belirlenen bir metodolojinin olmaması ve vaskülit olgularının dikkatli olarak seçilmemesi olabilir (49). Eğer takiplerde sık klinik kontrol ve kan örneklemesi yapılmıyorsa, genellikle kabul edilen görüş, ANCA düzeyi monitörizasyonunun bir değerinin olmadığıdır. • PR3-ANCA pozitifliği olan hastalarda, renal ve respiratuvar tutulumun sık olduğu, bununla beraber MPO-ANCA pozitifliği olan hastalarda ise bu kom- 204 PULMONER VASKÜLİTLER binasyonun oldukça az görüldüğü sapatanmıştır (42). Renal tutulumla sınırlı vaskülitin daha çok MPO-ANCA pozitif olan hastalarda görülmektedir (42). PR3-ANCA pozitif bütün hastaların daha çok WG veya daha az sıklıkla da MPA tanısı ile uyumlu olduğu, bununla beraber biyopsi örneklerinde granülom formasyonu sadece WG’lu hastalarda gözlenmektedir. • PR3-ANCA pozitifliği olan hastalarda; MPO-ANCA pozitifliği olan hastalardan daha sık relaps gözlenmektedir. Bu bilgi AİV’li hastaların takibinin planlanmasında yararlı olabilir (42). ANCA İLİŞKİLİ VASKÜLİTLERDE PATOGENEZ Vaskülilerde ANCA’nın patojenik rolünü araştıran in vitro ve in vivo çalışmalar; ANCA’ların AİV’li hastalarda, vasküler hasar ve inflamasyon gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermektedir (43,50). Ayrıca, son yıllarda tanımlanan antiLAMP-2 antikorları ve anti-cPR3 antikorlarının da patogenezde rolü olduğuna ilişkin kanıtlar vardır (51). WEGENER GRANÜLOMATOZİSİ Wegener granülomatozisi (WG) en sık görülen ANCA-ilişkili vaskülittir. WG, nekrotizan, küçük ve orta damar vaskülitidir. En sık üst havayolları, alt havayolları ve böbrekleri tutar. Üst havayollarında veya akciğerlerde izole klinik bulgularla seyreden “sınırlı” formu, olguların yaklaşık olarak ¼’ünü oluşturur (52). Bununla beraber bu ayrım oldukça yapay bir ayrımdır; çünkü sınırlı hastalığı olan olguların çoğunda daha sonra sistemik tutulum gelişir. WG her yaşta gelişebilir (ortalama 40-55 yaş) ve erkeklerle bayanlarda eşit oranda görülür (53). İngiltere, Almanya, ve Norveç’te yıllık insidans oranları milyonda 6-12 olarak saptanmış ve İngiltere ve Almanya’da stabil oranlarda seyrettiği doğrulanmıştır (38,54,55). Yakın zamanda İngiltere’de yapılan bir araştırmada yıllık prevalansın, 1990’da milyonda 28.8 iken 2005’de milyonda 64.8’e yükseldiği gözlenmiştir ve bu yükselmenin tedavi ve bakımda ilerlemeler sonucunda surveyin artmasına bağlı olduğu öne sürülmüştür (54). Artmış familyal risk bulunamamıştır (8,56). WG bir multisistem hastalığı olup, bulguları tutulan alana göre değişkenlik gösterir. WG’da üst solunum sistemi, alt solunum sistemi ve böbrekler haricinde tutulan diğer organ sistemleri şunlardır (53): • Eklemler (miyalji, artralji, artrit) • Göz (konjüktivit, episklerit, üveit) • Deri (veziküller, purpurik ve hemorajik lezyonlar, subkutan nodüller) • Sinir sistemi (mononöritis multipleks, kranial sinir anormallikleri, eksternal oftalmopleji, tinnitus, işitme kaybı) • Kalp (perikardit, myaokardit, iletim sistemi anormallikleri) PULMONER VASKÜLİTLER 205 Tablo 4. WG, MPA, PAN’da sistemik tutulumlarda karşılaştırma (75) ÖZELLİK WG MPA PAN CSS Üst Solunum Yolu Hastalığı %95 yok yok %50-60 Pulmoner Hastalık yok yok yok %90-100 Astım Radyografik Nodül/İnfiltrasyon %70-85 %15-70 yok %40-70 Alveoler Hemoraji %5-15 %10-50 yok <%5 Glomerülonefrit Gastrointestinal %70-80%75-90 yok %10-40 <%5 %30 %14-53%30-50 Sinir Sistemi Periferal %40-50 %60-70 %38-72 Santral %5-10 %10-15 %3-30 %5-30 Kardiyak %10-25 %10-15 %5-30 %10-40 Göz %50-60<%5 <%5<%5 Artalji/Artrit %60-70 %40-60 %50-75%40-50 Genitoüriner Deri <%2 %70-80 <%5 %5-10<%2 %40-50 %50-65 %28-60%50-55 ANCA PR3-cANCA %75-90 %10-50 nadir %3-35 MPA-pANCA %5-20 %50-80 nadir %2-50 • Daha az sıklıkla, gastrointestinal sistem, subglottis veya trakea, alt genitoüriner sistem (prostat veya üreter dahil), parotis bezleri, tiroid, karaciğer veya meme WG, MPA, CSS ve PAN’da tutulan organlar ve oranları ile Tablo 4’de görülmekte. Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) WG ile ilgili çalışmalara alınan hastaları standardize etmek için aşağıdaki sınıflandırma kriterleri belirlemiştir ve diğer vaskülit formlarından ayrımına yardımcı olmuştur. ACR kriterlerinin WG ile MPA’i ayırma değeri düşüktür (57). WG için ACR sınıflama kriterleri: • Nazal veya oral inflamasyon (ağrılı veya ağrısız oral ülserler veya pürülan veya kanlı nazal akıntı • Akciğer grafisinde nodüller, fiks infiltratlar, kaviteler • Anormal üriner sediment (kırmızı hücre silendirleri ile beraber olan veya olmayan mikroskopik hematüri) • Arter ve perivasküler alan biyopsisinde granülomatöz inflamasyon Bu dört kriterden iki veya daha fazlasının olması halinde duyarlılık %88 ve özgüllük %92’dir (57). ACR MPA için kriterleri belirlemediği için, bu kriterler WG’nu 206 PULMONER VASKÜLİTLER ne MPA’den ve ne de WG’nu non-vaskülitik hastalıklardan ayrımında yeterli olmamaktadır (58). CHCC’de, WG ve MPA immün birikimin yokluğu ile diğer sistemik küçük damar vaskülitlerinden ayırt edilmektedir. KLİNİK Aslında WG’lu bütün hastalarda (klasik veya sınırlı), üst hava yolu veya akciğer tutulumu vardır ve hastaların büyük bir kısmında her ikisi birliktedir. Nonspesifik şikâyetler; ateş, iştahsızlık, kilo kaybı ve kırıklık sıklıkla bulunur. Üst solunum sistemi: WG’na bağlı üst solunum sistemine ilişkin en sık rastlanan semptom ve bulgular (59-61); Nazal krutlanma, • Sinüs ağrısı, • Kronik rinosinüzit, • Nazal obstrüksiyon, • Koku alma bozuklukları, • Pürülan/kanlı nazal akıntı, • Epifora, • Sinüslerde mukosel oluşumu, • Kronik komplikasyonlar; nazal septal perforasyon, yer burun deformitesi, şitme kaybı ve trakeal kollapsdır (59), • Üst hava yolları tutulumunda daha az görülen bulgular; ses kısıklığı, sitridor, oral ülserler, kulak ağrısı, proptoz ve görme kaybı ile beraber olan orbital psödotümör (62) Bir başka sistemik vaskülit olan CSS de, kronik rinosinüzit ile karakterizedir. Bununla beraber, eşlik eden hastalıkla ilişkili bulgular farklıdır ve bunlar; nazal polipozis, astma ve eozinofilidir. CSS’e bağlı sinonazal hastalığın nekrotizan olma ihtimali, WG’dan daha azdır (52). Alt solunum sistemi: Pulmoner tutulumu olan hastaların 1/3’ünde, belirgin semptomlar olmayabilir. Başlıca semptomlar; öksürük, hemoptizi (alveoler hemorajiye ve/veya trakeobronşiyal hastalığa bağlı), dispne ve plöretik ağrıdır. Bu semptomlara, pulmoner konsolidasyon, pulmoner nodüller ve/veya plevral effüzyona ait bulgular eşlik edebilir. Pulmoner semptomlara genellikle üst solunum sistemi semptom ve bulguları eşlik eder. Trakeobronşiyal sistemde granülomlar gelişebilir. Trakeal tutulum subglottik stenozla sonuçlanabilir. Alveoler hemoraji: Diffüz alveoler hemoraji (DAH) WG’nun önemli ve yaşamı tehdit eden, pulmoner bulgularından biridir (9-15). Hastaların %5-45’inde PULMONER VASKÜLİTLER 207 gelişir, hastalığın ilk bulgusu olabilir (63,64). Glomerulonefrit eşlik ettiği zaman pulmoner-renal sendrom olarak adlandırılır. Renal tutulum: Renal tutulum olguların %40’ında başlangıçda, %70-80’ninde ise hastalığın seyri sırasında gelişir (52). Fokal segmental nekrotizan glomerulonefrit gelişir. Buna bağlı laboratuar bulguları saptanır. Böbrek yetmezliğine yol açabilir. LABORATUVAR BULGULARI Pulmoner tutulum da dahil olmak üzere, WG’unda laboratuar bulguları genellikle nonspesifiktir. En sık rastlanan bulgular; lökositoz, trombositoz (>400,000/mm3), eritrosit sedimentasyon hızında belirgin artış (>100 mm/saat) ve normokrom, normositik anemidir (53). Sınırlı WG’da plazma kreatin düzeyi ve idrar tetkiki normal olabilir. Buna karşın klasik WG’lu hastalarda ise, değişen düzeylerde plazma kreatin düzeyinde artış, hafif ila orta derecede proteinüri ve hematüri, lökosit, eritrosit ve diğer hücre silendirleri ile aktif üriner sediment gözlenir. Antinötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA): Aktif WG’lu hastaların (hem akciğer ve hem de böbrek tutulumu olan) %90’ında serumda ANCA pozitiftir (58). WG’lu hastaların çoğunda IIF ile c-ANCA, ELISA ile de proteinaz 3’e karşı gelişen otoantikorlar, yani PR3-ANCA saptanır. Olguların az bir kısmında ise MPO-ANCA pozitiftir. SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ Hem restriktif ve hem de obstrüktif patern görülebilir (58). En sık görülen bulgu, hava akımında obstrüksiyon ve sıklıkla buna eşlik eden karbon monoksid diffüzyon kapasitesinde düşüklüktür. • Hava akımında obstrüksiyon, trakeal obstrüksiyonun veya lober kollapsın habercisi olabilir. • Diffüz interstisyel tutulum olan olgularda akciğer hacimlerinde düşüklük saptanır. • DLCO; aktif alveoler hemorajisi olan hastalarda belirgin olarak artar. • Tedaviyi takiben akciğer fonksiyonları sıklıkla iyileşir, bununla beraber diffüzyon kapasitesi normale dönmeyebilir. RADYOLOJİ Akciğer grafisi: WG’lu hastaların büyük bir kısmında, akciğer grafisinde bulgular vardır, ancak görünümler oldukça değişkendir. Aynı hastada aşağıdaki radyolojik bulguların biri veya daha fazlası görülebilir; • Kaviteleşebilen nodüller • Alveoler opasiteler • Diffüz belirsiz opasiteler 208 PULMONER VASKÜLİTLER • Lober veya segmental atelektazi • Plevral opasiteler • Hiler adenopati Sınırlı veya klasik WG’lu hastaların bulguları arasında belirgin bir fark yoktur. En sık görülen radyolojik bulgular nodüller (%40-90) ve yama şeklinde veya diffüz opasitelerdir (%20-50) (65,66). Pulmoner parankimal nodüller tek veya multipl olabilir ve çapları ise bir kaç milimetre-10 cm arasında değişir. Nodüller tipik olarak diffüz dağılımlıdır ve %25-50 oranında kaviteleşirler (67). WG’da ki nodüller ve kitlelerde günler ve birkaç hafta içinde oluşan hızlı değişiklikler, malignite ile ayrımda yol göstericidir. Nodüller subplevral alanları veya daha az sıklıkla da peribronkovasküler alanları tutar, fakat üst veya alt akciğer zonları gibi bir tercih söz konusu değildir. Nodüllerin kenarları iyi veya kötü sınırlı, çevrelerinde halo bulgusu olabilir. Hastalığın progresyonu ile, nodüller ve kitleler büyüklük ve sayı olarak artmaya meyillidirler, bazen birleşirler CT’de 2 cm’den daha büyük olan nodüllerin çoğunun kaviteleştiği görülür. Kaviteler genellikle kalın duvarlı ve iç sınırları irregülerdir. Fakat tedavi ile ince duvarlı olabilir ve boyutları küçülebilir (65,68). Nodül ve kitlelerin yaklaşık olarak %50’si tedavi ile rezolve olur, %40’ının boyutu azalır (belirgin rezidüel hasar bırakarak) ve %10’u ise değişmeden kalır (69). Fokal segmental opasiteler ve/veya atelektazilerde olabilir, nedeni sıklıkla granülomatöz inflamatuar yapıdan oluşan endobronşiyal tutulum alanının distalindedir. Daha az sıklıkla görülen diğer lezyonlar; plevral effüzyon, bilateral diffüz opasiteler (genellikle alveoler hemorajiye bağlı), hiler adenopati, spontan pnömotoraks (subplevral kaviter nodülün ruptürüne bağlı), kavite içinde fungus (örn.,aspergilloma) topudur. Bilgisayarlı tomografi: BT akciğer grafisinde görülemeyen veya daha önce şüphelenilmeyen nodül içinde bir kaviteleşmeyi veya alveoler opasiteleri ve diğer lezyonların ortaya çıkarılması için faydalıdır. İlave olarak BT sık olarak görülen vasküliti düşündüren diğer bulguların da görülmesini sağlar ve vaskülit şüphesi gelişir (67). BT bulguları; • Nodüllere ve kavitelere uzanan damarlar (besleyici damar) • Pulmoner mikroinfarktları düşündüren küçük periferal, kama şeklinde dansiteler • Sıklıkla bronşiyal lümenin daralmasına bağlı, lober segmental ve subsegmental bronkovasküler dalda manşet görünümü (cuffing) • Genişlemiş, irregüler ve yıldız şeklinde periferal pulmoner arterler (“vaskülit” bulgusu) • Trakeal veya bronşiyal stenoz PULMONER VASKÜLİTLER 209 Diğer BT bulguları (67); Boyutları bir kaç milimetre ila 10 cm arasında nodüller • Yama şeklinde veya diffüz, buzlu cam veya konsolidasyon şeklinde opasiteler (diffüz pulmoner hemorajiye veya aktif vaskülite bağlı polabilir). Bazen, konsolidasyon alanında kavitasyon gelişebilir (Resim 5) • Retiküler patern, interlobüler septal kalınlaşma veya balpeteği görünümü (hastaların az bir kısmında) Şekil 5. Konsolidasyon ve kaviter nodül görünümü olan bir Wegener olgusu • Hiler adenopati Tablo 5. WG’da hastalık kategorizasyonu Çalışma Klinik KBB ve Tehdit Diğer Grubu subgrup Akciğer edici tanımlamalar dışı organ sistemik fonksiyo bulgusu EUVASLokalize Hayır Hayır Konstitüsyonel Semptom yok, Tipik olarak Serum Kreatinin (μm) Araştırma <120 Erken Evet Hayır sistemik Yaygın Evet Evet Konstitüyonel Semptomlar var, ANCA pozitif <120 NORAM ANCA pozitif <500 CYCAZARE >500 MEPEX Herhangi bir SOLUTION Ağır Evet Organ ANCA yetmezliği pozitif Refrakter Evet Evet Standart tedaviye yanıtsız WGET Araş.grubu/ VCRC Sınırlı Evet Hayır Eritrosit Eritrosit silendir silendirleri yok yok, Kreatinde bazal Kreatinde değerin >%25 artış bazal değerin yok >%25 artış yok WGET Ağır Evet Evet Sınırlı olarak sınıflandırılamayan herhangi WGET Herhangi bir değer EUVAS: Avrupa vaskülit çalışma grubu, VCRC: Vaskülit klinik araştırma konsorsiyumu, WGET: Wegener granulomatozisi etanercept çalışması (74) 210 PULMONER VASKÜLİTLER Biyopsi: Sinonazal biyopsilerde tipik olarak, nekroz ve kronik enflamasyon görülür, vaskülit seyrek olarak görülür. Orbital psödotümör, bronşiyal sistemdeki endobroşial lezyonlarda granülomatöz doku saptanabilir. Böbrek biyopsilerinde ise fokal segmental, nekrotizan, kresentik glomerülonefrit ile birlikte elektron mikroskopta immünfloresanla çok az sayıda immün kompleks izlenebilir. TANI WG tanısı, uygun klinik ve radyolojik bulguları olan bir hastada, histopatolojik olarak vaskülit veya granülomatöz inflamasyon ve kanda PR3-ANCA saptanarak konur. TEDAVİ Tedavinin olmadığı veya etkin tedavinin uygulanmadığı yıllarda WG’lu hastalarda ortalama survey 5 aydı ve mortalite böbrek yetmezliği veya solunum yetmezliğine bağlıydı. Günümüzde etkin tedaviyle survey uzamış olmakla birlikte, relaps olguların %50’de gelişmektedir (70). WG ve MPA’de tedavi; remisyon indüksiyonunu takiben, idame tedavi şeklinde yapılmaktadır. Güncel tedavi; hastalığın ağırlığına ve yaygınlığına dayanarak belirlenir ve buna göre hastalık 3 gruba ayrılır; 1) lokalize ve/veya erken, 2) tehdit edici organ tutulumu ile birlikte jeneralize hastalık ve 3) ağır / hayatı tehdit edici organ tutulumu (Tablo 3) (71). A-Remisyon İndüksiyon Tedavisi 1. Lokalize/erken sistemik hastalık İnisiyal tedavi ya cyclophosphamide (CYC) (günlük oral 2 mg/kg veya 2 veya 3 haftalık aralarla 15 mg/kg IV pulse şeklinde) veya methotrexate (MTX) (15 mg/hafta olup, 12 haftada maksimum 20-25 mg/hafta doza yükselen) ile yapılmalıdır. MTX ile relaps oranı yüksek olabilir (A). Progresyon veya relaps olduğunda CYC ile tedavi edilmelidir (71). Trimetoprim-sulfametoksazol (TMPSMX) sadece üst hava yollarında sınırlı hastalığı olan olgularda verilebilir, diğer organ tutulumlarında verilmemelidir. 2. Jeneralize/tehdit edici organ tutulumu Jeneralize/tehdit edici organ hastalığında inisiyal tedavi CYC (günlük oral 2 mg/kg veya 2-veya 3-haftalık aralarla 15 mg/kg IV pulse şeklinde) ve steroidleri (1 mg/kg, 60 mg) içermelidir (A). CYC sürekli düşük doz, oral tedavi şeklinde veya başlangıçta 2 haftalık ve daha sonra 3-haftalık intervallerle IV puls tedavisi şeklinde verilebilir (A) Remisyon oranları ve relaps riskinde artış olmaması açısından, oral ve IV tedavi rejimleri arasında bir fark yoktur (A). Sürekli oral düşük doz CYC tedavisinde total CYC dozu daha yüksektir ve enfeksiyon riskinde belirgin artış söz kosudur. Eğer başarılı bir remisyon sağ- PULMONER VASKÜLİTLER 211 lanmışsa; sürekli düşük doz oral CYC kullananlarda 3. ayda ve pulse İV CYC kullananlarda 3-6 ayda idame tedaviye geçiş yapılır (A). Her iki grupta da, hastalıkta başarılı bir remisyon sağlanmışsa, maksimum tedavi süresi olarak 6 ay hedeflenmelidir (71). 3. Ağır/hayatı tehdit edici hastalık Ağır böbrek yetmezliği ile gelen AİV’li hastalar (kreatin >500 μmol/l) CYC (ya IV puls veya sürekli düşük doz oral) ve steroidlerle (1 mg/kg, 60 mg veya intravenöz steroidler, puls steroid tedavisi (500-1000 mg/gün metilprednizolon) birlikte adjuvan plazmaferez ile tedavi edilmelidirler (A). Plazmaferez; pulmoner hemoraji gibi diğer hayatı tehdit eden diğer hastalık göstergelerinde de düşünülmelidir (C) (71). B-İdame Tedavi Dört hafta sonra eğer iyileşme varsa prednizolon azaltılır. 6-9 ay içinde kesilir. CYC remisyon sağlamak için sadece ilk 3 ile 6 ay kullanılmaktadır. Başarılı bir remisyonu teminini takiben, CYC bırakılmalı ve günlük azathioprin veya haftalık MTX metotreksata geçiş yapılmaldır. (A) Her ne kadar idame tedavinin optimal süresi tam açıklık kazanmasa da toksisite yoksa, remisyonu takiben azathioprin veya metotreksatla tedaviye en az 24 ay devam edilir. (B) ANCA pozitifliği devam eden hastalarda 5 yıla kadar immünsupresyona devam edilmelidir (C). WG’da remisyon tayini yaparken Birmingham vaskülit aktivite skorlaması (BVAS) kullanılabilir. Böylece hastalığın oluşturduğu hasarın bulguları ile aktiviteyi gösteren bulgular arasında ayrım yapılabilir (72). CYC’e intoleransı olan hastalar: CYC’e intoleransı olan hastalarda, alternatif tedavi olarak; MTX, azotioprin, leflunomid veya mikofenolat mofetil verilebilir (B,C). Subglottik stenoz: Sistemik tedaviye cevap vermeyebilir. Bu olgularda mekanik dilatasyon ve lokal glukokortikoid uygulanır (73). MİKROSKOPİK POLİANJİTİS (MPA) MPA arteriolleri, venülleri ve kapillerleri etkileyen sistemik nekrotizan bir vaskülittir. MPA’in WG ile birçok benzer yanı vardır (74,75). MPA arteriolleri, venülleri ve kapillerleri etkileyen sistemik nekrotizan bir vaskülittir. MPA’in WG ile birçok benzer yanı vardır. Erkeklerde daha sıktır ve ortalama başlangıç yaşı 50’dir (76). Pulmoner tutulum hastaların %50’sinde bulunur ve alveoler hemoraji şeklinde olan bu tutulum, yaşam tehdidi oluşturur. Diffüz alveoler hemoraji olguların %30’unda hastalığın başlangıcında bulunur (77). Hastaların tama yakınında hızlı progressif glomerulonefrit vardır ve MPA pulmoner renal sendromun en sık görülen nedenidir (43). 212 PULMONER VASKÜLİTLER Tablo 6. MPA’de bulgular (15) Klinik bulgular RPGN, %100 Konstitüsyonel semptomlar, %70-80 Artraljia/miyalji, %50-65 Kutanöz tutulum,%50-65 Mononöritis multipleks, %15-50 GIS tutulumu, %30-45 Pulmoner hemoraji/hemoptizi, %10-30 Oküler tutulum, %0-30 Kardiak tutulum, %10-20 Üst hava yolu tutulumu, %0-15 Radyolojik bulgular Infiltratlar, %10-30 Mikroanevrizmalar, %0-15 Laboratuar bulguları Böbrek yetmezliği, %70-100 Proteinüri,%80-90 Hematüri,%65-90 p-ANCA, %50-75 c-ANCA, %10-15Anti-MPO, %35-65 Klinik Klinik sıklıkla subakut seyirlidir. Sinsi uzun süreli prodromal fazda vaskülitler için spesifik olmayan semptom ve bulgular olarak; halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık, gece terlemeleri, ateş, artraljiler, miyaljiler, kilo kaybı veya hemoptizi görülür. Bu semptomlar daha akut seyirli karakteristik hastalık formu gelişmeden önce, haftalar veya aylar süresince devam edebilir. Ayrıca abdominal ağrı, hipertansiyon ve renal yetmezlikle sonuçlanabilen hızlı progressif glomerülonefrit (RPGN) görülebilir. Primer RPGN geçiren hastaların ayırıcı tanısında mutlaka MPA akla gelmelidir. Akciğer tutulumu olan MPA’lı hastalar pulmoner hemoraji ile gelirler ve dolayısıyla genellikle nefes darlığı ve hemoptizi şikâyetleri vardır. MPA'de görülen diğer organ tutulumları ve oranlerı Tablo 5'de sunuldu. Histoloji Histolojik olarak, akciğerlerde alveoler hemoraji ve nötrofilik kapillerit görülür. Hemosiderin içeren makrofajlar, taze kan ve fibrinle karışmıştır. Kapillerite bağlı alveoler septalarda nötrofiller vardır ve buna karşın alveol boşluklarında nötrofil olmaması vaskülit tanısını düşündürür. Buna karşın granülom görülmez. Granülomların, dev hücrelerin ve eozinofilinin olmaması MPA’in diğer vaskülitlerden ayrımını sağlar. Böbrek biyopsisinde tipik olarak segmental nekrotizan glomerülonefrit saptanır ve sıklıkla kresentler eşlik eder. İmmünfloresan ve elektron mikroskopisinde pauci-immündür. Tanı Erken tanı koymak önemlidir, çünkü tedaviye erken başlayarak hem ölüm ve hem de organ yetmezliği önlenmiş olur. MPA tanısı, uygun klinik tablo ve doku biyopsisi bulgularına dayanır. WG’un tersine MPA’da granülomatöz enflamasyon bulunmaz. Akciğer patolojisinde kapillerit görülür ve antiglomerüler bazal membran hastalığından farklı olarak, lineer immünflöresan yoktur. Renal histoloji WG’a benzer ve bir kaç tane veya hiç immün kompleksin izlenmediği fokal segmental nekrotizan glomerülonefrit saptanır. Laboratuar Vasküliti düşündüren semptomlarla gelen hastalarda, ANCA testi istenmelidir. MPA’de primer olarak MPO-ANCA, olguların yaklaşık olarak %20’sinde ise al- PULMONER VASKÜLİTLER 213 ternatif olarak PR3-ANCA saptanır ve en az %10’unda ise ANCA negatiftir. (78). Renal tutulumun olmadığı MPA’li 66 hastayı içeren bir çalışmada, sadece %48’inde ANCA pozitifliği görülmüştür (79). Böbrek tutulumu olan hastalarda, idrarda hematüri, proteinüri, eritrosit silendirleri, kanda ise üre ve kreatin yüksekliği saptanabilir. Rutin laboratuar testleri genellikle nonspesifiktir. Lökositoz, trombositoz (>400,000/microL), eritrosit sedimentasyon hızında ve C-reaktif proteinde yükseklik, normokrom normositik anemi görülebilir. Diğer testler; ANA, C3, C4, kriyoglobulinler, hepatit serolojisi, HIV taraması, karaciğer fonksiyon testleri ve kan kültürü, benzer konstitüsyonel semptomlar görülen diğer hastalıkları ekarte etmeye yarar. Radyoloji Alveoler hemoraji gelişen hastalarda PA akciğer grafisinde, infiltrasyon veya konsolidasyon alanları izlenir. Ayırıcı tanı Astma ve eozinofili CSS ile MPA ayrımını sağlar. Histopatolojik olarak granülomların ve dev hücrelerin olmaması WG’dan ayrımını sağlar (80). MPA, orta çaplı müsküler arterlerin vasküliti olan klasik poliarteritis nodosadan (PAN), klinik tablo ve ANCA ile ayırdedilir. Klasik PAN’ın ana özellikleri; renal enfarktlar, renal vaskülit ve visseral anevrizmalardır. MPA’li hastaların ¾’üne yakını ANCA pozitiftir, klasik PAN’da ise ne PR3 ve ne de MPO-ANCA saptanmaz (58). Tedavi: Wegener granulomatozisi ile aynı tedavi protokolu uygulanmaktadır. MPA steroidlere ve siklofosfamide cevap verir ve tam iyileşme hastaların yaklaşık olarak %70’inde görülür (81). CHURG-STRAUSS SENDROMU (CSS) Churg-Strauss sendromu (CSS) aynı zamanda alerjik granülomatöz angiitis olarak da adlandırılır. Kronik rinosinüzit, astma ve periferal kanda eozinofili ile karakterize bir multisistem hastalığıdır (82,83). En sık tutulan organ akciğer, bunu takiben de deridir. Bununla beraber CSS kardiovasküler, gastrointestinal, renal ve santral sinir sistemi gibi bir çok organ sistemini tutabilir. CSS’e bağlı morbidite ve mortaliteden daha çok ekstrapulmoner organ tutulumları sorumludur. Epidemiyoloji: CSS’in tanı ile ilgili belirsizliklerden ötürü, epidemiyelojisine ait veriler çelişkilidir. Major vaskülit formlarının yaklaşık olarak %10’u CSS’dur (84). Üç ANCA-ilişkili vaskülitten en az sıklıkla görüleni CSS’dir (85). Tanı anında ortalama yaş 40’tır. Altmış beş yaşın üstündeki popülasyonda CSS nadir görülen bir vaskülittir (86,87). Prevalans 3/milyon, her yaştaki erişkinde ve her iki 214 PULMONER VASKÜLİTLER cinsde de eşit görülür (88). Fransa’da genel popülasyonda yapılan bir çalışmada prevalans 10.7/milyon olarak bulunmuştur (89). Çocuklarda ve adolesanlarda nadir olup; bu yaş grubunda görülürse, ağır pulmoner ve kardiovasküler hastalıkla, daha agressiv bir seyir gösterir (90). CSS’de kadın veya erkek hakimiyeti görülmez (91). İLAÇLARLA İLİŞKİSİ Bir çok ilacın CSS’nun ortaya çıkmasında rolü vardır. Astım tedavisinde kullanılan lökotrien antagonistleri, inhale glikokortikoidler ve omalizumab gibi ilaçların nedensel bir ilişkiden çok, hastalığın ortaya çıkmasında rol oynadığı düşünülmektedir. Lökotrien antagonistleri: CSS’nin steroide bağımlı astmalı hastalarda oral steroid dozu azaltılırken, lökotien antagonistleri (LA) (zafirlukast, montelukast, pranlukast, zileton gibi) ile tedavi edilen hastalarda nadir görülen bir komplikasyon olarak bildirilmektedir (92). LA’nin maskelenmiş CSS’nu şu şekilde ortaya çıkardığı düşünülmektedir (93); • LA’leri glikokortikoidlerin bırakılmasını kolaylaştırır ve CSS’nin ortaya çıkmasına yol açar. • Tanı koyulmamış fakat agreve olan CSS’li bir hastaya semptomlar kötüleştiği için LA ile tedavi verilir. Ancak CSS’i kontrol altına almakta yetersiz kalır ve hastalık aşikar hale gelir. • Bununla beraber bazı hastalarda, LA’nin CSS gelişiminde nedensel bir rol oynama olasılığını ekarte etmek güçtür (94-97). LA kullanırken CSS gelişen 62 hastanın retrospektif analizinde; 57 olguda LA başladıktan sonra ilk birinci yılda CSS geliştiği ve 48’inde ilk 6 ay içinde CSS geliştiği saptanmıştır (94). Bu olguların 2’sinde, LA’ne yeniden başlanmasıyla, sabit dozda steoid tedavisi alınmasına rağmen, CSS’de rekürrens geliştiği görülmüştür. İnhale glukokortikoidler: Bazı hastalarda sistemik glükokortikoidlerin dozunu azaltmak için inhaler glukokortikoid başlandığı veya dozu artırıldığı zaman baskılanmış CSS’nin semptomatik hale geldiği düşünülmektedir (98). Omalizumab: CSS ağır astımın tedavisi için omalizumab verilen hastalarda bildirilmiştir (99,100). CSS’nin semptomlarının, omalizumab ile tedaviden önce veya sistemik steroidlerin doz azaltımı ile eş zamanlı ortaya çıkması, omalizumabın CSS’in kötüleşmesine veya belirginleşmesine neden olduğunu düşündürmüştür. Kokain: Serbest bazlı kokain kullanımına bağlı, CSS’e benzer bir vaskülit saptanmıştır (101). Kokain kullananlarda CSS tanısı komplikedir, çünkü hem akut ve hem de kronik eozinofilik pnömoni, kokain toksisitesinin bulgularıdır ve kokaine bağlı destrüktif burun lezyonları olan hastaların çoğunda ANCA pozitif saptanır (102). Bu hastalardaki ANCA hedef antijen olarak nötrofil elastaza karşı PULMONER VASKÜLİTLER 215 gelişen ANCA’dır, ancak bazen PR3 ve diğer serin proteazlara karşı gelişen otoantikorlarda görülebilir (103). PATOLOJİ Etkilenen herhangi bir organda CSS’nin major histopatolojik bulguları şunlardır (84); Eozinofilik infiltrasyon • Belirgin ve bazen oldukça yaygın nekroz alanları • Özellikle küçük arterlerde ve venlerde eozinofilik ve dev hücreli vaskülit • İnterstisyel ve perivasküler nekrotizan granülomlar Akciğerlerdeki patolojik bulgular (84); astmatik bronşit, eozinofilik pnömoni, ekstravasküler granülomlar veya vaskülit (arterleri, venleri, kapillerleri etkileyen) görülebilir. Aynı zamanda alerjik granülomlar diye de adlandırılan CSS’ndaki granülomlar; nekrotik eozinofillerden oluşan nekrotik santral zonu çevreleyen, multinükleer dev hücreler ve sınırda histiositlerden oluşur. Vasküler infiltratlar ise sıklıkla; kronik inflamatuar hücreler, eozinofilik infiltratlar, epiteloid hücreler, multinükleer dev hücreler ve/veya nötrofillerden oluşur. Diffüz pulmoner hemoraji ve kapillerit görülebilir. Endomyokardial biyopsilerde; tipik olarak eozinofilik infiltrasyon ve endomyokarditis görülür, vaskülit görülmez (104). Böbrekte ise en sık nekrotizan kresentik glomerülonefrit olmak üzere, eozinofilik interstisyel nefrit, mezenşial glomerülonefrit ve fokal segmental glomeruloskleroz da görülür (105). Cilt biyopsilerinde; eozinofil infiltrasyonu ile birlikte olan lökositoklastik vaskülit görülür (106). Dermal sinir liflerinde granülomlar ve/veya eozinofilik infiltrasyonda saptanabilir. Histopatolojik bulgular hastalığın fazına göre değişkenlik gösterebilir (84); Prevaskülitik fazda; vaskülit olmaksızın dokularda eozinofilik infiltrasyon • Vaskülitik fazda; damar duvarlarında nekrotizan vaskülitten çok, nondestrüktif infiltrasyon izlenir • Postvaskülitik fazda iyileşen vasküler lezyonlar organize trombüse benzer, fakat elastik tabakada yaygın destrüksiyon da eşlik eder. Bu geç fazda eozinofilik infiltrasyon olmayabilir. KLİNİK ÖZELLİKLER Hastalığın fazları: Lanham ve arkadaşları (88) CSS’de klinik olarak tipik 3 ardışık faz tanımlamıştır. Ancak bu fazlar şeklinde ayrım görecelidir, fazlar belirgin olamayabilir, hepsi gerçekleşmeyebilir veya sıralama farklı olabilir (88,107). 216 PULMONER VASKÜLİTLER Prodromal faz: Bu faz hastaların yaşamlarının 2. ve 3. dekadlarında gelişir. Atopik hastalık, sinüzit, alerjik rinit ve astma ile karakterizedir. Eozinofilik faz: Bu fazın özellikleri; periferal kanda eozinofili ve özellikle akciğer ve gastrointestinal sistem olmak üzere birçok organda eozinofili gelişmesidir. CSS’li hastaların yaklaşık olarak %40’ı sistemik vaskülit gelişmeden önce pulmoner opasiteler, astma ve periferal eozinofili ile gelirler (88). Vaskülitik faz: Yaşamın 3. ve 4. dekadlarında, orta ve küçük-çaplı damarlarda hayati tehlike oluşturan sistemik vaskülit gelişir. Sıklıkla vasküler ve ekstravasküler granülomlar oluşur (108). Vaskülitik faz öncesinde nonspesifik konstitüsyonel semptom ve bulgular, özellikle de, ateş, kilo kaybı, halsizlik ve yorgunluk gözlenir. Astma ve akciğer hastalığı: Astma CSS’nun en önemli, ana klinik özelliğidir ve hastaların %95’inden fazlasında görülür. 32 yıllık bir çalışmada, CSS’li 96 hastada en sık rastlanan özelliğin astma, ikinci sırada ise mononöritis multipleks olduğu saptanmıştır (108). CSS’li hastalarda astmanın başlangıç yaşı diğer astmalılara kıyasla daha geçtir (109). Ağırlığı ve süresi değişken olmakla beraber, astma genellikle vaskülitik fazdan yaklaşık olarak 8-10 yıl önce görülür (108,110). Tipik olarak orta dozlarda inhale glukokortikoidlerle kontrolü başarısız olan astmalı hastalarda CSS şüphesi oluşur, CSS tanısı koyulan bir çok hasta, astım kontrolü için sık ve uzun süreli sistemik steroid ihtiyacı olan hastalardır (111). Vaskülitik faz başlayınca astmanın ağırlığı ve alevlenme sayısı artabilir. Nadiren vaskülitik fazın erken evrelerinde astma semptomları azalır. Astmanın glikokortikoidlerle uzun süreli tedavisi, CSS’nun olağan klinik bulgularının kısmen veya tamamen baskılanmasına neden olur. Dolayısıyla glukokortikoid dozca azaltılınca veya kesilince hastalık belirgin hale gelir (112,113). Diğer pulmoner bulgular %50-70 oranında görülür ve bunlar; eozinofilik pulmoner opasiteler, plevral effüzyon (sıklıkla eozinofilik), nadiren kaviteleşen nodüller ve alveoler hemorajidir (82). Üst hava yolları ve kulak hastalıkları: Alerjik rinit, CSS’in sık görülen bulgularındandır. Burun ve paranazal sinüslerin diğer tutulum formları sık görülür ve bunlar; nazal obstrüksiyon, rekürren sinüzit ve nazal polipozisdir. 29 CSS’li hastayı içeren bir seride; nazal polipozis %60 oranında saptanmıştır (114). Akciğer ve diğer organlarda eozinofilik infiltrasyon başlamadan önceki dönemde, hastalık aspirinin alevlendirdiği respiratuar hastalığa benzer. Kronik seröz otit ve sensorinöral işitme kaybı bazen görülür ve rinosinüzitin ağırlığını yansıtır (115,116). Nazofarenksde ve üst hava yolunda nekrotizan lezyonlar, WG’u için daha karakteristiktir, CSS’de ise nadir görülür. Deri: Vaskülitik fazdaki CSS’nun en sık rastlanan özelliklerinden biri deri tutulumudur. CSS’li hastaların yarısı-üçte ikisinde deri lezyonları vardır. Bu lezyonlar genellikle kolların ekstensör yüzünde, özellikle dirsek, eller ve baldırda gelişen subkutan nodüllerdir (82). Bu lezyonların biyopsisinde genellikle granülom sapta- PULMONER VASKÜLİTLER 217 nır. Deri lezyonları olarak ayrıca palpabl purpura, maküler veya papüler eritematöz döküntü ve peteşi ila yaygın ekimoz arasında değişen hemorajik lezyonlardır. Kardiovasküler: Kalp tutulumu, yaklaşık olarak ½ oranında CSS nedenli ölüme yol açan en ciddi tutulumlardan biridir (104,117). Özellikle koroner arterit, endomyokardit/kardiomyopati sıktır. Kalp tutulumunun bulguları; refrakter dispne, kalp yetmezliği bulguları, iletimde gecikmeler, myokard enfarktüsü, valvüler hastalık, perikardial hastalık, ritm bozuklukları, nonspesifik EKG bulguları ve ani ölümdür (104). Kalp tutulumu olan hastalarda, olmayanlara kıyasla, CSS’e bağlı semptomların süresi kısadır. Kırk dokuz CSS’li olguyu içeren bir seride kardiak tutulum tanısı, elektrokardiogram ve kontrastlı kardiak magnetik rezonans ile koyulmuştur (104). Tüm hastalarda EKG anormallikleri, valvüler yetersizlik %73, perikardial effüzyon %50 ve kalp yetmezliği %41 oranında saptanmıştır. Endomyokardial tutulum 12 hastada kardiak MR’da mural trombüs görülerek ve pozitif endomyokardial biyopsi ile tanı almıştır (104). Hastaların çoğu tedavi ile iyileşmiş, endomyokardial hastalığı olan 2 hasta ise kalp yetmezliğinden ölmüştür. Kardiak tutulumu olan hastalarda ANCA pozitifliği oranı daha düşük, periferik kanda eozinofil sayısı ise diğer CSS’li hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Nörolojik: Periferal nöropati, genellikle de mononöritis multipleks, CSS’lu hastaların %75’inde görülür (82,108). Tedavi, edilmediği takdirde ilerleyerek simetrik veya asimetrik polinöropatiye dönüşür (118). Ciddi nöropatik ağrı polinöropatiye eşlik edebilir (119). Ayrıca subaraknoid ve serebral enfakt bildirilmiştir, fakat çok nadirdir. Renal: Renal tutulum sıklığı açısından çalışmalar arasında çok farklılık vardır (120,105). Yüz on altı hastayı içeren geniş bir seride, renal tutulum 31 hastada (%27) saptanmıştır (105). Olguların yarısında, hızlı progressif veya akut renal yetmezlik (plazma kreatin konsantrasyonu >1.4 mg/dL), diğerlerinde ise izole proteinüri veya mikroskopik hematüri gözlenmiştir. Renal biyopsi yapılan 16 hastanın 11’inde nekrotizan glomerulonefrit saptanmıştır. ANCA pozitifliği glomerulonefrit saptanan hastaların hepsinde varken, renal tutulumu olmayanlarda ise %26 oranında bulunmuştur. Sistemik hipertansiyon CSS’li hastaların yaklaşık olarak %10-30’nu etkiler ve renal tutulumu yansıtabilir veya glukokortikoid tedavisinin komplikasyonu olabilir (6,7,24). Gastrointestinal sistem: Eozinofilik gastroenterit; abnominal ağrı (%59), diyare (%33), gastrointestinal kanama (%18) ve kolit şeklinde bulgulara yol açar (121). Kas-iskelet sistemi: Miyalji, yer değiştiren poliartraljiler ve belirgin artrit az sıklıkla görülür, fakat hastalığın vaskülitik fazında, olguların %40-50’sini etkiler (108). Lenfadenopati: Eozinofilik lenfadenopati hastaların %30-40’ında bildirilmiştir (113). 3 cm çapına kadar varan, servikal, aksiler, mediastinal veya hiler lenfadenopatiler bildirilmiştir (122). 218 PULMONER VASKÜLİTLER TANI CSS şüphesi astma, periferal eozinofili ve alerjik rinit gibi klinik özelliklere dayanarak uyanır. Bununla beraber aşağıdaki çelişkili faktörlere bağlı olarak tanıyı kanıtlamak güçtür. • Akciğer parankim tutulumunun klasik bir formu yoktur. • Bazı bulgular, ek bulgular klinik olarak belirgin olmadan çok önce ortaya çıkabilmektedir. • CSS vaskülit olarak sınıflansa da, ANCA olguların sadece %40-60’ında saptanır. Ayrıca biyopsilerin çoğunda, nekrotizan vaskülit veya granülom görülmez. Daha çok, damar duvarlarında nondestrüktif eozinofil infiltrasyonu görülür. • Son yıllarda yeni görüş olarak ANCA pozitifliği olup, renal tutulumun daha fazla olduğu form ve ANCA negatif olup, daha belirgin eozinofili ve daha sık kardiak ve daha ağır pulmoner hastalıkla seyreden form olmak üzere 2 CSS klinik formu tanımlanmıştır (123). LABORATUVAR Her ne kadar eozinofili karakteristik bir bulgusu ise de, CSS için spesifik bir laboratuar testi yoktur. CSS şüphesi olan hastalarda; tam kan sayımı, total eozinofil sayısı, IgE düzeyi ve duyarlılığı düşükte olsa ANCA istenmelidir. Eozinofili; periferal eozinofili en karakterstik bulgusudur. >1500 hücre /microL eozinofil sayısı, eozinofillerin total lökosit sayısına oranı >%10 ise CSS şüphesi uyanmalıdır. Ancak eozinofil sayısında, hızlı spontan veya glukokortikoidlere bağlı düşmeler veya fluktuasyonlar nedeniyle eozinofili atlanabilir. ANCA; olguların %40-60’ında pozitiftir (110,123). ANCA pozitif hastaların %7075’inde MPO-ANCA saptanır (110,123). Tam olarak kanıtlayıcı veriler omasa da, ANCA negatif ve pozitif olguların bulgularında farklılıklar gözlenir (107). Yeni CSS tanısı koyulmuş 112 hastalık bir seride; ANCA pozitifliği olan hastalarda; renal tutulum ve periferik nöropati, biyopsi kanıtlı vaskülit, bunun yanında ANCA negatif hastalarda ise; kalp hastalığı ve ateş olduğu gözlenmiştir (124). Akut faz reaktanları: Eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein nonspesifiktir ve CSS ile enfeksiyonların ayrımında işe yaramaz. Dolayısıyla CSS tanısında kullanımları fazla önem taşımaz. Diğer laboratuar testleri: CSS şüphesi yüksek olan veya tanı konulan hastalarda hastalığın yaygınlığını değerlendirmek amacıyla, idrar tahlili, serum kreatin düzeyi ve serum kreatin kinaz-MB gibi testler istenir. CSS’de izlenen nonspesifik laboratuar bulguları şunlardır; • Normokrom, normositik anemi PULMONER VASKÜLİTLER 219 • Lökositoz • IgE düzeyinde yükseklik sıktır ve vaskülitin aktivitesine bağlı olarak değişir • Hipergamaglobulinemi • Düşük titrede pozitif romatoid faktör • Normal veya yüksek kompleman düzeyi (C3, C4, CH50) RADYOLOJİ Akciğer grafisi tipik olarak astım atağı sırasında veya periferal eozinofiliyi değerlendirmek için istenir. Akciğer grafisi olguların %70’inde, YRBT ise %90’nında bulgu verir ve başlıca akciğer grafisi bulguları şunlardır (125); Lober veya segmental dağılımı olmayan geçici ve yama şeklinde opasiteler • Aksiller ve periferal dağılım gösteren simetrik opasiteler • Hiler adenopati ile beraber hilusdan ışınsal opasiteler • Diffüz interstisyel veya milier opasiteler • Pulmoner hemorajiye bağlı yaygın parankimal lezyonlar • Hava hapsi/hiperinflasyon • Kavitasyon göstermeyen bilateral nodüller • Hiler adenopati (sık görülmez) • Plevral effüzyon, hastaların %30’unda görülür, eksüda niteliğinde ve eozinofiliktir (126). • Astmatik bir hastada, akciğer grafisinde başlıca akciğer periferini tutan konsolidasyon alanları görüldüğünde akla gelen başlıca tanılar; kronik eozinofilik pnömoni, CSS ve organize pnömoni olmalıdır. Yüksek rezolüsyonlu bilgisayalı tomografi tipik olarak; açıklanamayan dispne, anormal akciğer grafisi, düşük diffüzyon kapasitesi veya düşük nabız oksimetrisi gibi gaz transfer anormallikleri nedeniyle istenir. YRBT’de en sık görülen anormallik, hastaların %90’da görülen, bilateral buzlu cam opasiteleri veya konsolidasyondur (110). Bunlar genellikle simetrik bir dağılım gösterir ve sıklıkla periferal ağırlıklıdır; daha az sıklıkla da peribronşiyal veya yama şeklinde rastgele dağılımlıdır (127). CSS’nda diğer YRBT bulguları; peribronşiyal kalınlaşma, septal kalınlaşma, yaygın olarak dağılmış yama şeklinde belirsiz opasiteler, buzlu cam görünümleri, fokal konsolidasyon, plevral effüzyondur (110). Unilateral veya bilateral plevral effüzyon CT’de hastaların %10-50’sinde görülür ve kardiomyopati sonucu gelişen sol kalp yetmezliği veya eozinofilik plörit nedeniyle gelişebilir (127). Bir seride olguların %10-17’sinde parankimal konsolidayon veya buzlu cam görünümü tanımlanmıştır (128). Bu bulgular CSS için spesifik değildir, fakat 220 PULMONER VASKÜLİTLER bronkoalveoler lavaj veya biyopsi için alan belirlemede ve hastalığın yaygınlığını saptamada yararlıdır. Daha az sıklıkla görülen YRBT bulguları; komşuluğundaki bronşla kıyaslandığında periferal pulmoner arterlerde belirgin genişleme ile beraber bazı pulmoner arterlerin irregüler konfigürasyonudur (129). Solunum fonksiyon testleri: Spirometrede tipik olarak astma ile uyumlu hava akımında kısıtlama saptanır. Bazı hastalarda irreverzibil hava akımı kısıtlaması görülür. Akciğer parankim tutulumu olursa, akciğer hacimleri (total vital kapasite, zorlu vital kapasite) düşebilir. Ayrıca gaz transfer anormalliği olarak; egzersizde ve istirahatte pulse oksimetrede düşüklük ve diffüzyon kapasitesinde azalma izlenir. Bronkoalveoler lavaj (BAL): BAL tipik olarak, radyografide interstisyel opasiteleri olan hastalarda, eozinofili, enfeksiyon, alveoler hemoraji veya malignensi ayrımı için yapılır. CSS’de BAL sıvısında yüksek oranda eozinofil saptanır (genellikle >%33). Bununla beraber bu bulgu CSS için spesifik değildir. Biyopsi: Her zaman mümkün olmasada açık akciğer biyopsisi, CSS tanısında altın standarttır. Bunun tersine transbronşiyal akciğer biyopsisi genellikle tanısal olmaz. Cilt tutulumu veya periferal nöropati varsa, bu alanlardan biyopsi daha az invazivdir ve akciğer biyopsisine tercih edilir. Bir çalışmada, periferal nöropati ve CSS’i olan 28 hastanın 15’inde, periferal sinir biyopsisinde nekrotizan vaskülite ait bulgular saptanmıştır (118). CSS’li hastalardan alınan akciğer biyopsisinde; astmatik bronşit, eozinofilik pnömoni, ekstravasküler granülomlar veya küçük ve orta çaplı damarlarda vaskülit gözlenir. Kardiovasküler testler: CSS tanısı olan hastalarda öncelikle, EKG ve EKO (duvar hareket bozukluğu, mural trombüs, ve valvüler trombüs araştırılır) istenir. Eğer bu testlerde anormallikler saptanırsa, kardiovasküler magnetik rezonans görüntüleme (CMR) (kontrast madde olarak gadolinium) uygulanır. Gadolinium ile kontrastlı CMR’nin, eozinofilik infiltrasyon bulguları olan endomyokardial biyopsi ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir (130). Geç görüntüler myokardial nekrozu gösterebilir (131). Bununla beraber, CCS’de myokardial tutulumu göstermesi açısından duyarlılığı ve özgüllüğü bilinmemektedir. CSS şüphesi varsa, eğer noninvaziv testler endomyokarditi düşündürüyorsa genellikle endomyokardial biyopsi yapılır. Kardiak tutulumun gösterilmesi önem taşır, çünkü imünsupressiv tedavi başlanma kararını etkiler. Sınıflama Kriterleri: Sınıflamada ACR (American Collegeof Rheumatology) ve Lanham kriterleri kullanılmaktadır (88,132). ACR vaskülitin dokümante edildiği hastalarda CSS’nin sınıflamasında 6 kriter saptamıştır (132). Bu kriterden 4 veya daha fazlasının bulunmasının CSS açısından duyarlılığı %85, özgüllüğü ise %99.7’dir. PULMONER VASKÜLİTLER 221 ACR kriterleri: • Astma • Periferik kanda >%10 eozinofil • Mononöropati (multipleksi de içeren) veya polinöropati • Radyografik olarak gezici veya geçici pulmoner opasiteler • Paranazal sinüs anormalliği • Biyopsilerde kan damarlarda ekstravasküler alanda eozinofil birikimi Lanham kriterleri (88) ise: • Astım • Pik periferal kan eozinofilinin 150 hücre/microL’den fazla olması ve • İki veya daha fazla ekstra-pulmoner organı tutan sistemik vaskülit şeklindedir. Bu sınıflamada, CSS tanısı için üç kriterinde olması gerekir. AYIRICI TANI: CSS’in ayırıcı tanısında, eozinofili ve refrakter astma ile karakterize diğer antiteler yer alır. Ayırıcı tanıda yer alan hastalıklar şunlardır; • Alerjik bronkopulmoner aspergillozis • Hipereozinofilik sendrom • Eozinofilik pnömoniler • Parazitik enfeksiyonlar • Steroid-bağımlı astma • Aspirinin-agreve ettiği respiratuar hastalık • Wegener granulomatozisi • Mikroskopik polianjitis TEDAVİ Tedavide ilk basamak hastalığın ağırlığını saptamaktır. Bu amaçla en sık kullanılan sistem “beş-faktör skorlaması”dır (BFS) (133). Bu skorlama beş klinik faktörün varlığına veya yokluğuna dayanmaktadır ve bu faktörler; kardiak tutulum, gastrointestinal hastalık, renal yetmezlik (plazma kreatin konsantrasyonu >1.6 mg/dL [141 micromol/L]), proteinüri (>1 g/gün) veya santral sinir sistemi tutulumundan oluşmaktadır. CSS’li bütün hastalarda sistemik glukokortikoid tedavisi önerilmektedir (133). Prednizon 0.5-1.5 mg/kg/gün dozunda başlanır ve 6-12 hafta veya remisyon 222 PULMONER VASKÜLİTLER sağlanana kadar bu dozda devam edilir. Daha sonra giderek azaltılır. Fulminant hastalığı olanlarda başlangıç tedavisi intravenöz glukokortikoidlerle yapılır. BFS’ı 2 olan ağır hastalık grubundakilerde, sistemik glukokortikoid tedavisine siklofosfamid eklenmesi önerilmektedir (133). BFS’ı 1 olan hastalarda özellikle kardiak veya santral sinir sistemi tutulumu varsa, yine sistemik glukokortikoid tedavisine siklofosfamid eklenmesi önerilmektedir (133). Siklofosfamid ile remisyon sağladıktan sonra, remisyonu devam ettirmek için azatioprinle idame tedaviye geçilmelidir. Azatioprin tolere edilmezse veya etkin olmazsa, alternatif ilaç olarak metotreksata geçilir. Bu ilaçlar daha toksik olan siklofosfamidli uzun süreli bir rejime tercih edilir. Glukokortikoidin dozu azaltılarak, aktif CSS semptom ve bulgularını kontrol altına alan en düşük dozda tedaviye devam edilir. İdame immünsupressif tedaviye 12-18 ay devam edilmesi önerilmektedir. Multipl relapsları olanlarda idame tedaviye daha uzun süreli devam edilir. Konvansiyonel tedaviye refrakter olan hastalarda veya tedaviye bağlı yan etkilerin tedaviyi sınırladığı olgularda, ikinci basamak tedaviye gerek duyulabilir. İkinci basamakta kullanılan ilaçlara ilişkin olgu sunumları veya küçük olgu serileri mevcuttur. Bu ilaçlar mikofenolat mofetil, intravenöz immün globulin, hidroksiüre, rituksimab, interferon alfa, anti-IgE, anti-IL-5 antikorları, plazmaferezdir PROGNOZ Sistemik glukokortikoidlerin yaygın olarak kullanılması ile birlikte CSS’li hastaların prognozu belirgin olarak iyileşmiştir. Glukokortikoidlerin kullanımında önce, hastalık mutlaka fatal seyrederdi ve hastalığın başlamasından itibaren 3 ay içinde hastaların %50’i ölmekteydi (133). Buna kıyasla günümüzdeki tedavi ile 5 yıllık sürvey oranı %70’den fazladır (133). Ölümlerin çoğu hastalığın vaskülitik fazındaki komplikasyonlara bağlıdır ve en sık görülen nedenler şunlardır; • Kalp yetmezliği ve myokard enfarktüsü • Serebral hemoraji • Böbrek yetmezliği • Gastrointestinal kanama • Status astmatikus CSS’li hastalarda sürveyi belirlemede BFS’ı kullanılır (134,135). Geniş bir seride 5 yıllık mortalite oranları beş prognostik faktörün hiç biri yoksa %12, bir faktör varsa %26 ve üç veya daha fazla faktör varsa %46 olarak bildirilmiştir. Beş faktörden kalp tutulumu ve gastrointestinal hastalık en güçlü kötü prognostik belirteç olarak saptanmıştır (108). Prognozu belirlemede ANCA’nın rolü bilinmemektedir. PULMONER VASKÜLİTLER 223 AİV’İN PULMONER KOMPLİKASYONLARINDA PROGNOZ AİV’de potansiyel olarak yaşam tehdidi vardır. Prognozları değişken olmakla birlikte, tedavi edilmeyen WG ve MPA normalde hızla progresyon gösterir ve fataldir. MPA’da mortalite, tanıdan sonraki ilk 1 yılda en yüksektir, buna karşın WG’de mortalite progressif olarak artar (136). Glukokortikoidler ve diğer immünsupressifler uygulandığı zaman hastaların sürveyleri dramatik olarak iyileşmekte ve hastaların >%90’dan fazlası 6 ay içinde remisyona girmektedir (137). Bununla beraber remisyon oranları %50’lerde kalmakta (138) ve hastaların yaklaşık olarak %25’inde ağır vital organları tehdit edici hasar ve tedaviye yan etkiler gelişmektedir (139). AİV’li hastaların yaklaşık olarak %10’u satandart immünsupressan kombinasyon tedavilerine refrakter kalmakta ve yüksek ölüm riski ile karşı karşıya kalmaktadır (140,141). Yüksek AİV mortalitesi göstergeleri şunlardır; >60 yaş, renal ve pulmoner tutulum (WG ve MPA için), kardiak tutulum (CSS için) ve Birmingham Vaskülit Aktivite Skoru (BVAS) ile değerlendirilen yüksek hastalık aktivite indeksi (142). Fransız ve Amerikalı hastalarda yapılan iki geniş kapsamlı kohort çalışmasının karşılaştırmasının yapıldığı yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada yaşın tedaviye rezistansın bir göstergesi olduğu, bunun yanında PR3-ANCA pozitifliği ve akciğer tutulumunun her iki grupta da relaps göstergesi olduğu saptanmıştır (143). 99 hastanın (%42) >65 yaş olduğu (ortalama yaş: 72±5.6), 234 AİV’li hastayı içeren bir çalışmada (144), yaş ve pulmoner enfeksiyonların bağımsız ölüm göstergesi olduğu gözlenmiştir (MPA: 147 hasta, WG: 69 hasta, CSS: 3 hasta, renal-sınırlı vaskülitli:15 hasta). Yaşlı hastalarda pulmoner infiltrasyon, interstisyel fibrozis ve ilk başvuruda mekanik ventilasyon ihtiyacı gibi daha ağır pulmoner tutulum gözlenmekte ve pulmoner interstisyel fibrozisli hastalarda izlem sırasında sekonder pulmoner enfeksiyon riskinin yüksek olduğu saptanmıştır (144). Alveoler hemoraji; pulmoner komplikasyonlu AİV’li hastalarda ana hospitalizasyon ve yoğun bakıma yatış nedeni olarak belirlenmiştir (145,146). Hospitalize edilmiş 65 AİV’li hastanın klinik gidişlerinin analiz edildiği bir çalışmada (145) solunum yetmezliği, hemoptizi, sigara içimi ve akut böbrek yetmezliği hastane yoğun bakıma yatışı için en güçlü göstergeler olduğu belirlenmiş ve 28 günlük mortalitenin; yoğun bakım transferi, mekanik ventilasyon ve kan transfüzyonu gereken hastalarda yüksek olduğu saptanmıştır. Benzer şekilde, ağır küçük-damar vaskülitli 38 hastayı içeren bir çalışmada (146) (WG: 19 hasta; MPA: 16 hasta, CSS: 1 hasta) ana yoğun bakım yatış nedeni alveoler hemoraji olup; başlıca septik şoka bağlı 28 günlük mortalite oranı %11 olarak bulunmuştur. Ölen hastalarda; akut fizyoloji skoru ve APACHE III’ü de (acute physiology and chronic health evaluation) içeren, inisiyal hastalık ağırlık derecesi ve multiorgan yetmezlik skorlarının yüksek olduğu gözlenmiştir. CSS’li hastaların, çok sayıda olguda görülen, myokardial vaskülit ve renal ve santral sinir sistemi tutulumu gibi ağır komplikasyonlara rağmen daha iyi prog- 224 PULMONER VASKÜLİTLER noza sahip oldukları görülmüştür (83). Fransız vaskülit çalışma grubu (19), CSS için bir prognoz indeksi olan “beş faktör skoru” nu önermektedir. Herhangi bir kriterin varlığı prognozu ters yönde etkilemektedir (147). ANCA-ilişkili vaskülitli hastalarda derin ven trombozu insidansı yüksektir (148150). ANCA-ilişkili vasküliti ve DVT’i olan hastalarda, dolaşımda saptanan antiplazminojen antikorlarının buna olabileceği öne sürülmüştür (151). TAKAYASU ARTERİTİ Takayasu Arteriti (TA), granulomatöz büyük damar vaskülitidir. Aorta ve dallarını ve pulmoner arterleri etkiler. Olguların %80-90’ı kadınlardır ve başlangıç yaşı genellikle 10-40 yaşlar arasındadır (152,153). Tüm dünyada görülür ve en yüksek prevalans Asya’dadır (154). Japonya’da her yıl 150 yeni vaka görülmekte (155) buna kıyasla Amerika ve Avrupada ise insidans 1-3 yeni olgu/milyon/ yıldır (156). Çeşitli çalışmalarda HLA-Bw52 ve HLA-B39.2’nin sıklığının arttığı saptanması, immünogenetik bir ilişkiyi düşündürmektedir (157). TA primer olarak aorta ve onun ana dallarını etkilemektedir (158). İnflamasyon torasik veya abdominal aorta ve dallarının lokalize bir bölgesinde olabileceği gibi, tüm damarıda tutabilir. İlk vasküler lezyonlar sıklıkla, sol orta veya proksimal subklavian arterde meydana gelmektedir. Hastalık ilerleyince, sol ana karotid, vertebral, brakiosefalik, sağ orta veya proksimal subklavian arter, sağ karotid ve vertebral arterler ve aortada etkilenebilir. Pulmoner arter tutulumu TA’li olguların yaklaşık olarak %50-80’ninde görülür (159,160). Pulmoner arter tutulumunun en karekteristik bulguları; başlıca segmental ve subsegmental arterlerde ve daha az sıklıkla da lober ve ana pulmoner arterlerde stenoz veya oklüzyondur (161). Klinik: TA’nin erken fazında sık görülen sistemik semptomlar; halsizlik, kilo kaybı ve düşük ateştir. Bu konstitüsyonel semptomlar, aktif inflamasyon alanlarındaki üretilen sitokinlere, özellikle de, interlökin-6’a bağlıdır (162). Başlangıçda vasküler semptomlar nadirdir. Hastalık ilerledikçe, vasküler tutuluma ait bulgular, klinik olarak açığa çıkar. Bu bulgular aortanın proksimal ve distal dallarında dilatasyon, daralma veya oklüzyona bağlıdır. Ekstremiteler soğuklaşır, kullanımla ağrı gelişir. Subklaviyan arter tutulumu sıktır ve vertebral arter ayrımının proksimalindeki stenotik lezyonlar, nörolojik semptomlara veya senkopa yol açabilir (subklavian steal sendromu). Hastalık ilerleyince, ekstremite damarlarındaki oklüzyon, iskemik ülserasyonlara veya gangrene neden olabilir. TAK’ın semptomları tipik olarak vasküler hipoperfüzyonu yansıtır ve kol veya bacaklarda klodikasyon, çift görme ve görme keskinliğinde hızlı düşme, göğüs ağrısı, vertigo, senkop, başağrısı, konvülziyon konjestif kalp yetmezliği, geçici iskemik atak veya strok gibidir. Artralji ve miyaljiler olguların yarısında görülür. Deri lezyonları olarak olguların az bir kısmında bacaklarda, eritema nodozum veya pyoderma gangrenozum görülebilir. Mezanterik iskemiye bağlı, abdominal ağrı, diyare, gastrointestinal hemoraji gelişebilir. Aortit ve koroner arterite bağlı, koroner arter ostiumunda daralma nedeniyle anjina pektoris ve myokard infarktüsü oluşabilir. PULMONER VASKÜLİTLER 225 Pulmoner arterlere ait semptomlar çok sık görülmez. Takayasu arteriti (TA); pulmoner arter anevrizmaları veya stenozları ile karşımıza çıkabilir. Tanı genellikle, hemoptizi, öksürük, göğüsde rahatsızlık hissi, pulmoner hipertansiyon gibi nedenlerle istenen radyografik inceleme sonucunda koyulur. Dispne şikayeti, aortik dilatasyon ve aortik regürjitasyonun sonucunda gelişen kalp yetmezliğine de bağlı olabilir. Fizik Muayene: Bir veya her iki kolda kan basıncında azalma sıktır ve tipik olarak her iki kol arasında 10 mmHg’den fazla fark vardır. Kollar ve bacaklarda, arteriyel nabızlar, sıklıkla asimetrik olarak azalmıştır. Subklavian arter, brakial arterler karotid arterler ve abdominal damarlar üzerinde genellikle üfürüm duyulur. Olguların yarısında, aorta ve dalalarında elastisitenin azalması ve daralma veya renal arterde daralma nedeniyle hipertansiyon gelişir. Radyolojik Bulgular: PA akciğer grafilerinde, aortada dilatasyon, veya assendan ve dessendan torasik aorta gibi büyük damarlardaki anevrizmal dilatasyona bağlı olarak mediyastende genişleme görülebilir. Arteriografide: TA’de santraldeki damarlar tutulduğu için, arteriel biyopsi genellikle alınamaz. Primer anormallikler, fokal daralmış alanlarla birlikte, dilatasyon alanlarının gözlenmesidir. Hastalık kronik seyirli olduğunda kollateral dolaşım sıklıkla belirgin olarak görülür. Arteriografi ile hem arteriel lezyonun lokasyonu ve görünümü tanımlanır ve hem de terapötik girişimlere (anjioplasti ve/veya stenotik alana stent uygulaması gibi) imkân tanır. Arteriografi, genellikle tutulan arterlerin lümen sınırlarını çok açık gösterir; fakat arteriel duvar kalınlığının değerlendirilmesine imkan vermez ve bazı riskler taşıdığı için invaziv bir testtir. Dolayısıyla eğer terapötik bir girişim düşünülmüyorsa, daha az invaziv bir görüntüleme tekniği tercih edilir. CT ve MR: Damar duvarlarında kalınlaşma CT ve MR ile görüntülenebilir. Olguların çoğunda kilinik bulgulara dayanarak TA şüphesinin uyanması ve toraks, abdomen, baş, boyun veya diğer alanların CT, MR ve/veya anjiografi ile görüntülemesinde luminal daralma ve oklüzyonla birlikte duvar kalınlaşmasının saptanması ile tanı konur (163,164). Yirmi beş hastalık bir seride klinik olarak TA şüphesi olan hastalarda CT anjiografi ile %95 duyarlılık ve %100 özgüllük ile TA tanısı koyulmuştur (165). Bununla beraber, Takayasu arteriti kanıtlanan veya şüphesi olan hastalarda tercih edilen görüntüleme metodu MRI’dir. Böylece hastalar radyasyondan korunmuş olur, bu avantaj genellikle genç olan hasta grubunda önemlidir. Kalınlaşmış duvarlarda kontrast tutulumu her iki teknikte de görülebilir (166). Pulmoner arter tutulumunun CT bulguları; erken fazlarda, duvar kalınlaşması ve kontrastlanması, kronik fazlarda ise mural kalsiyum birikimi ve luminal stenoz veya oklüzyondur. Pulmoner arterin unilateral oklüzyonu ilerlemiş olgularda gelişebilir ve orijini bilinmeyen kronik pulmoner arter obstrüksiyonunda ileri-fazlardaki Takayasu arteriti akla gelmelidir. 226 PULMONER VASKÜLİTLER Ultrasonografi (USG): Aorta ve dalları, özelliklede asendan torasik aortada değişiklikler saptanabilir (163). Transözefagial USG ile ise desendan aorta daha iyi görüntülenir. Pozitron emisyon tomografisi (PET): Kullanımı sınırlıdır. Segmental arteriel inflamasyonun saptanmasında MRI’den daha duyarlı bulunmuştur (167). Halen glukokortikoid tedavisi alan hastalarda PET’in değeri ise tam olarak açıklık kazanmamıştır. TA’de tanı ve/veya tadavi sırasında yerini araştıran yeni çalışmalara halen ihtiyaç vardır. Sınıflama kriterleri: Amerikan Romatoloji Kolejinin TA için düzenlemiş olduğu sınıflama kriterleri (156); Hastalığın başlangıç yaşı ≤40 yaş • Ekstremitelerde klodikasyon • Bir veya her iki brakial arterde pulsasyonda azalma • Her iki kol arasında sistolik kan basıncında en az 10 mmHg fark • Bir veya her iki subklavian arterler veya abdominal aorta üzerinde üfürüm • Arteriografide, tüm aorta, onun primer dalları veya üst ve alt ekstremitelerin proksimallerindeki büyük arterlerde diğer nedenlere (arterioskleroz, fibromüsküler displazi gibi) bağlı olmayan daralma veya oklüzyon • Hastada bu altı kriterin en az 3’ü varsa TA’nin olduğu söylenebilir. Bu sınıflama kriterlerinin duyarlılığı %90.5 ve özgüllüğü ise %97.8 olarak saptanmıştır. Bu kriterler TA ile ilgili çalışmalarda kullanılabilir. Tanı: TA’nin erken tanısı güçtür, çünkü hastalığın erken evresindeki semptomlar halsizlik, güçsüzlük, eklem ağrıları ve düşük ateş gibi nonspesifiktir. Bu periyod nabızsızlık öncesi faz diye adlandırılır ve vasküler değişiklikler ekstremite iskemisine neden olacak kadar belirgin değildir. Bununla beraber, dikkatli bir fizik muayene ile bir veya daha fazla atımda zayıflık, kollar arasında tansiyon farkı veya boyunda, supraklaviküler alanlarda, aksillada veya abdomende üfürümler saptanabilir. Genç bir kadın hastada nabızda azalma ve üfürümlerin saptanması ayırıcı tanıda akla TA’ni getirebilir. Ayırıcı tanı: Fibromüsküler displazi, ergotamin kullanımı, Ehlers-Danlos sendromu, dev hücreli arteritis yer alır. Tedavi: Tedavide temelinde glukokortikoidler yer alır. Hipertansiyon veya kalp yetmezliği gibi komplikasyon geliştiği zaman uygun tedavilere başlanır. Erken saptanmış olgularda, arteriel stenoz geçebilir ve iskemik semptomlar iyileşebilir. Bununla beraber etkilenen damarda fibröz doku veya tromboz gelişirse, vasküler cevap azalır. Tedavide 45-60 mg prednizon veya eş değer diğer ajanlarla tedaviye başlanır. PULMONER VASKÜLİTLER 227 Günaşırı tedavi dozları günlük tedavi kadar etkin değildir. Semptomlar ve akut faz reaktanlarında azalma olunca haftada %10 oranında doz azaltımına gidilir ve enflamasyonu kontrol altında tutan en düşük dozda tedaviye devam edilir. Arteriel stenozlarda progresyonu önlemek için uzun süreli tedavi gerekebilir (168). Kronik aktif TA’li hastaların yaklaşık olarak yarısı, tek başına glukokortikoid tedaviye cevapvermez. Glukokortikoidlere refrakter böyle hastalarda, mikofenolat, metotreksat veya leflunomid verilir. Tedavisi gecikmiş, irreverzibil stenozu ve iskemi bulguları olan hastalarda perkütan transluminal anjioplasti veya baypas greft gerekebilir. Progressif aortik regürjitasyonda kapak replansmanı veya onarımı gerekebilir. BEHÇET HASTALIĞI Behçet Hastalığı, multisistem tutulumu olan bir vaskülit olup, ilk olarak 1937 yılında Hulusi Behçet tarafında oral ve genital rekürren aftlar ve relaps gösteren üveitlerden oluşan bir triad olarak tanımlanmıştır (169). İlk tanımlamadan sonra diğer organ tutulumları da bildirilmiştir. Deri santral sistemi, gastrointestinal sistem ve pulmoner tutulum saptanmıştır. Subkutan tromboflebitler, derin ven trombozu, epididimit, arteriel oklüzyon ve/veya anevrizmalar, artralji, artrit, aile hikâyesi ve renal problemler hastalığın diğer özellikleridir. Hastalık genellikle yaşamın ikinci veya üçüncü dekadında ortaya çıkar ve kadın- erkek oranı hemen hemen eşittir (170). Bu vaskülit, hem arteriel ve hem de venöz dolaşımın büyük, orta, küçük damarlarını tutabilir (171). Behçet hastalığının sistemik arteriel bulguları, venöz tutulumuna kıyasla seyrektir. Pulmoner arterler, aortadan sonra ikinci sıklıkta görülen arteriel tutulumdur (172). Pulmoner tutulum olguların %1-10’nunda bildirilmiştir (170,173). BH’nda ortalama yaş 20-30 yaşlar arasındadır (174,175). Hastalık daha çok Akdeniz ülkelerinde, Ortadoğu ve Uzakdoğu ülkelerinde ve erkeklerde, kadınlardan 2-5 kat daha fazla görülmektedir. Behçet hastalığının prevalansı, dünyanın diğer bölümlerinde, özellikle Amerika ve Avrupa'da göçlere bağlı olarak artmaktadır. BH’da çok çeşitli pulmoner tutulum şekline bağlı bulgular tanımlanmıştır. Bu bulgular üç grup şeklinde sınıflanabilir: 1-pulmoner arter anevrizması (PAA), 2-pulmoner parankimal değişiklikler, 3-diğerleri; pulmoner arter oklüzyonu, plevral effüzyon ve obstrüktif akciğer hastalığı gibi pulmoner problemlerin görülme sıklığı %1-18 gibi oldukça geniş bir değişkenlik göstermektedir (176-178). Pulmoner arter anevrizması BH’nın en sık görülen pulmoner tutulum tipidir. BH’nda vasküler tutulum en sık erkek hastalarda görüldüğü için, erkek cinsiyet PAA için risk faktörüdür. PAA’ları tek veya multipl, unilateral veya bilateral, alt lob yerleşimli veya ana pulmoner arterlerde lokalize olabilir. Anevrizmalar kısmen veya tamamen trombozedir. PAA olan hastaların hemen hemen hepsinde hemoptizi şikâyeti vardır. Uzun ve arkadaşlarının yaptığı bir kümülatif analizde pulmoner problemleri olan BH’li hastaları içeren toplam 598 yayın incelenmiş ve toplam 585 hastayı içe- 228 PULMONER VASKÜLİTLER Tablo 6. BH ve PAA olan hastalarda semptomlar (180) Septomlar % Hemoptizi93 Masif hemoptizi 26 Göğüs ağrısı 21 Dispne19 Ateş19 Öksürük14 Kilo kaybı 11 Plevral göğüs ağrısı 6 Balgam2 Yorgunluk1 Tablo 7. BH ve PAA olan hastalarda klinik özellikler (180) Klinik Özellik % Oral ülserasyon 94 Genital ülserasyon 90 Deri tutulumu 79 Oküler tutulum 46 Paterji testi 82 ren veriler sunulmuştur (179). Bu çalışma da BH ve PAA saptanan hastalarda, ortalama yaş 30.1 (10-59 yaş) bulunmuş ve %89’u erkeklerden oluşmaktaymış. BH tanısı ile PAA gelişimi arasındaki interval 5.5 yıl olarak saptanmştır (6 ay-26 yıl). Bu interval kadınlarda erkeklere kıyasla belirgin oranda kısa bulunmuştur (3.3 yıl, 6.1 yıl, p<0.01). Hastalarda venöz tromboz veya subkutan tromboflebit sık görülmüştür (%78). PAA 21 hastada pulmoner arterin bir dalında, 87 hastada multipl dallarda ve 61 hastada ise her iki akciğerde saptanmıştır. Hastalarda saptanan semptomlar ve oranları Tablo 6’da, klinik özellikler ise Tablo 7’de görülmekte. PAA’lı hastalarda kümülatif sürvey 1 yıllık %57, 5 yıllık ise %39 olarak saptanmıştır. PAA’ları bronkopulmoner arter fistüllerine neden olabilir (180,181). PAA’lı hastaların en çarpıcı klinik özelliklerinden biri, diğer büyük ekstrapulmoner damar lezyonlarının olmasıdır. PAA’nın içinde trombüs gelişimi sık görülür. Trombüsler pulmoner arter içinde total veya Vasküler tutulum 78 parsiyel oklüzyona neden olabilirler. PAA’laHuman lökosit antijen-B(51)5 53 rında regresyon sırasında oral antikoagülan teKranial tutulum 8 davi başlanabilir. Akciğer sintigrafisindeki perfüzyon defektleri, pulmoner tromboembolik hastalık olarak tanı alabilir ve tedavi olarak antikoagülan tedavi verilebilir. Antikoagülasyon bazı hastalarda hemoptizinin kötüleşmesine ve hatta ölüme neden olabilir (180,182-185). Antikoagülan kullanımı sadece immünsupresyondan sonra önerilmektedir (170,186). Antikoagülan kullanımından kaçınılılması önerilmektedir, çünkü genellikle trombüsler organizedir ve sıkıca vasküler lümene yapışıktırlar (183). Bu bulgulara bakılırsa, ana problem pulmoner arterlerdeki inflamasyondur ve PAA’larını tedavisi immünsupresyon ve embolizasyondur. Trombüs genellikle organize olduğu için antikoagülan tedavi sorgulanmalıdır. Küçük PAA’larını her hemoptizi olgusunda araştırmak gerekir, çünkü tek tedavisi olan immünsupresyonla, prognoz iyileşir. Toraks CT ve anjiografi ile tanısı koyulabilir. Artrit/artralji95 Akciğer grafisinde, hiler genişleme veya yuvarlak perihiler opasite, bir anevrizma varlığını akla getirmelidir. Akciğer parankimindeki opasiteler, yuvarlak lezyonlar (kitleler), kama şeklinde, lineer lezyonlar ve kaviteler, enfarkt için karakteristiktirler ve küçük-orta çaplı pulmoner arterlerin trombozu sonucunda gelişirler. Konsolidas- PULMONER VASKÜLİTLER 229 yonlardan alınan biyopsilerde enfakt olduğu ve tutulan pulmoner arterlerde trombüs formasyonu gösteren vaskülite ait bulgular saptanmıştır (187). PAA olmaksızın 10 hastada pulmoner arter oklüzyonu saptanmıştır (188). BH’nda pulmoner arter oklüzyonu, klasik PTE hastalığından farklıdır. Çünkü oklüzyonlar çoğunlukla in situ trombüslerdir ve emboli olmayıp, altta yatan vaskülitin bir komplikasyonudur. Ateşin olması klasik PTE’den çok vasküliti akla getirmelidir. Dolayısıyla ventilasyon/ perfüzyon sintigrafisindeki lokalize defektleri dikkatli değerlendirmek gerekir. BH’da görülen plevral effüzyon transüda, eksüda veya şilöz vasıfta olabilir. Plevral hastalık izole olabilir veya bir başka hastalıkla (PAA, subklavian vende veya vena kava superiorda venöz trombozlarla) beraber olabilir. Perikardial effüzyon eşlik edebilir. Pnömotoraksla komplike olabilir. Plevral vaskülit 3 hastada bildirilmiştir (189). Pulmoner tutulum BH’da en sık görülen ölüm nedenlerinden biridir (183,190). Hemoptizi kötü prognoz belirteçlerinden biridir. Bir çalışmada 24 hastanın 12’sinin hemoptizinin başlangıcından ortalama olarak 10 ay sonra öldüğü gözlenmiştir (183). PAA için çeşitli tedavi modaliteleri örneğin, operasyon, immünsupresyon, antikoagülasyon, veya embolizasyon gibi denenmiştir. Çeşitli derlemelerde (170,183,186), immünsupresyonla kombine olarak embolizasyon, operasyon, veya düşük doz antiplatelet tedavi önerilmektedir. Tedavi opsiyonlarına ilişkin randomize kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Embolizasyonun, immünsupresyonla birlikte veya tek başına uygulanması, prognoz olarak en uygun seçenek olarak belirlenmiştir. Operasyon, immün supresyonla birlikte veya tek başına uygulandığında en yüksek mortalite oranına sahiptir. Sonuç olarak; Behçet hastalığında pulmoner vasküler problemler olarak en sık PAA ve küçük-çaplı damarların tutulumu görülmektedir. İmmünopatolojik bulgular bakıldığında altta yatan patogenez olarak, pulmoner vaskülit ve bunun sonucunda gelişen tromboz, enfarkt, hemoraji ve PAA formasyonu görülmektedir. Sistemik Lupus Eritematozis (SLE): DPH’i hastaneye başvuran SLE’li hastaların %4’ünde saptanır ve pulmoner kapillerit genellikle altta yatan nedendir (191). İmmünsupresse bir SLE’li hastada, DPH nedeni olarak, infeksiyöz pnömoni ekarte edilmelidir. SLE’e bağlı DPH’li hastaların çoğunda glomerülonefrit de vardır ve DPH’li olguların %80’i, SLE hastası olarak bilinen vakalardır (191). Olgular sıklıkla kadındır ve yaş ortalaması 27’dir. Önceki verilerde mortalite %50 gibi yüksek oranlarda bildirilmekteydi, ancak glükokortikoidlele ve siklofosfomad ile agresif tedavilerle, SLE’de DPH’e bağlı mortalite düşmektedir (191-193). Akut lupus pnömonitisi, DPH ile benzer klinik ve radyografik özellikler göstermekle birlikte, tipik SLE alevlenmeleri gibi sistemik semptomlar da vardır. SLE’li hastanın ilk başvurusunda yegâne bulgu olabilir (194). Akciğer içinde immün komplekslerin birikimi ve kompleman aktivasyonu, SLE’de parankimal hastalık gelişiminin temelini oluşturur. SLE’li bir hastada DPH saptanmışsa, rekürrensler beklenmelidir. 230 PULMONER VASKÜLİTLER Goodpasture Sendromu (Antiglomerüler Bazal Membran Antikor Hastalığı): DPH bu hastalıkta sık görülür ve özellikle de sigara içen hastalarda görülür. Sigara içiminin, alveoler bazal membranda hasar gelişiminde aracılık ettiği kabul edilmekte, böylece otoantikor gelişimi mümkün olmaktadır (196). Bland hemoraji en sık görülen histolojik bulgudur fakat bazen de pulmoner kapillerit görülür. Goodpasture sendromlu hastalar genellikle 20’li yaşlarda, sigara içen erkek hastalardır. Hastaların %90’ından fazlasında kanda anti-bazal membran antikorları saptanır. Kanda anti-bazal membran antikorları saptanmayan hastaların tanısında, akciğer ve böbrek biyopsilerinde, immün flöresanla alveoler veya glomerüler bazal membranda, lineer antikor birikiminin gösterilmesi, tanıyı doğrular (196). Goodpasture sendromlu hastaların %10 kadarında, DPH renal tutulum olmaksızın akciğer tutulumu görülür ve izole pulmoner kapillerite benzer. Akciğer biyopsisinde immünflöresan çalışmaları bu iki hastalığüın ayrımını sağlar. İmmün supressan tedavi ve plazmaferez, hastaların surveylerini iyileştirir (197). KAYNAKLAR 1. Watts RA, Scott DG. Recent developments in the classification and assessment of vasculitis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2009; 23: 429-43. 2. Fries JF, Hunder GG, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Summary. Arthritis Rheum 1990; 33: 1135-6. 3. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11. 4. Rao JK, Allen NB, Pincus T. Limitations of the 1990 American College of Rheumatology classification criteria in the diagnosis of vasculitis. Ann Intern Med 1998; 129: 345-52. 5. Lane SE, Watts RA, Barker TH, et al. Evaluation of the sorensen diagnostic criteria in the classification of systemic vasculitis. Rheumatology 2002; 41: 1138-41. 6. Sørensen SF, Slot O, Tvede N, et al. A prospective study of vasculitis patients collected in a five year period: evaluation of the Chapel Hill nomenclature. Ann Rheum Dis 2000; 59: 478-82. 7. International study group for Behcet’s disease. Criteria for diagnosis of Behçet’s disease. Lancet 1990; 335: 1078-80. 8. Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, et al. The epidemiology of Wegener’s granulomatozis: estimates of the five-year period prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from population based data sources. Arthritis Rheum 1996; 39: 87-92. 9. Gonzalez-Gay MA, Garcia-Porrua C. Systemic vasculitis in adults in northwestern Spain, 1988-1997: clinical and epidemiologic aspects. Medicine 1999; 78: 292-308. 10. Haugeberg G, Bie R, Bendvold A, et al. Primary vasculitis in a Norwegian community hospital: a retrospective study. Clin Rheumatol 1998; 17: 364-8. 11. Frankel SK, Jayne D. The Pulmonary Vasculitides. Clin Chest Med 2010; 31: 519-36. 12. Gatenby PA, Lucas RM, Engelsen O, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitides: could geographic patterns be explained by ambient ultraviolet radiation? Arthritis Rheum 2009; 61: 1417. PULMONER VASKÜLİTLER 231 13. Watts RA, Scott DG, Jayne DR, et al. Renal vasculitis in Japan and the UK–are there differences in epidemiology and clinical phenotype? Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 3928. 14. Madaio MP, Harrington JT. The diagnosis of glomerular diseases. Arch Intern Med 2001; 161: 25-34. 15. Frankel SK, Sullivan EJ, Brown KK. Vasculitis; Wegener granulomatozis, Churg-Strauss syndrome, microscopic polyangiitis, polyarteritis nodosa, and Takayasu arteritis. Crit Care Clin 2002; 18: 855-79. 16. Niles JL, Böttinger EP, Saurina GR, et al. The syndrome of lung hemorrhage and nephritis is usually an ANCA-associated condition. Arch Intern Med 1996; 156: 440. 17. Cordier J-F, Valeyre D, Guillevin L, et al. Pulmonary Wegener’s granulomatozis: a clinical and imaging study of 77 cases. Chest 1990; 97: 906-12. 18. Reuter M, Schnabel A, Wesner F, et al. Pulmonary Wegener’s granulomatozis: correlation between high-resolution CT findings and clinical scoring of disease activity. Chest 1998; 114: 500-6. 19. Guillevin L, Le Thi Huong D, Godeau P, et al. Clinical findings and prognosis of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss angiitis: a study in 165 patients. Br J Rheumatol 1988; 27: 258-64. 20. Guillevin L, Durand-Gasselin B, Cevallos R, et al. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis Rheum 1999; 42: 421-34. 21. Davis MD, Daoud MS, McEvoy MT, et al. Cutaneous manifestations of Churg-Strauss syndrome: a clinicopathologic correlation. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 199. 22. Nagai Y, Hasegawa M, Igarashi N, et al. Cutaneous manifestations and histological features of microscopic polyangiitis. Eur J Dermatol 2009; 19: 57. 23. Niiyama S, Amoh Y, Tomita M, et al. Dermatological manifestations associated with microscopic polyangiitis. Rheumatol Int 2008; 28: 593. 24. Knight JM, Hayduk MJ, Summerlin DJ, et al. ‘‘Strawberry’’ gingival hyperplasia: a pathognomonic mucocutaneous finding in Wegener granulomatozis. Arch Dermatol 2000; 136: 171. 25. Moore PM. Vasculitis of the central nervous system. Semin Neurol 1994; 4: 307-12. 26. Guillevin L, Lhote F, Gherardi R. Polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, and Churg-Strauss syndrome: clinical aspects, neurologic manifestations and treatment. Neurol Clin 1997; 15: 865-85. 27. Gross WL, Csernok E. Wegener’s granulomatozis: clinical and immunodiagnostic aspects. In: Ball GV, Bridges SL, editors. Vasculitis. 2nd edition. Oxford (UK); New York: Oxford University Press; 2008. p. xviii. 28. Watts RA, Lane SE, Bentham G, et al. Epidemiology of systemic vasculitis: a ten-year study in the United Kingdom. Arthritis Rheum 2000; 43: 414. 29. Jennette JC, Wilkman AS, Falk RJ. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody associated glomerulonephritis and vasculitis. Am J Pathol 1989; 135: 921. 30. Gaffo AL. Diagnostic approach to ANCA-associated vasculitides. Rheum Dis Clin N Am 2010; 36: 491-506. 31. Puerta JG, Rodriguez JH, Bosch X. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides and respiratory disease. Chest 2009; 136: 1101-11. 32. Matteson EL, Woywodt A. Eponymophilia in rheumatology. Rheumatology (Oxford). 2006; 45: 1328-30. 232 PULMONER VASKÜLİTLER 33. Woywodt A, Matteson EL. Wegener’s granulomatozis-probing the untold past of the man behind the eponym. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 1303-6. 34. Woywodt A, Haubitz M, Haller H, Matteson EL. Wegener’s granulomatozis. Lancet 2006; 367: 1362-6. 35. Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, et al. Granulomatozis with Polyangiitis (Wegener’s): An alternative name for Wegener’s Granulomatozis. Arthritis Rheum 2011; 63: 863. 36. Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, et al. Granulomatozis with polyangiitis (Wegener’s): An alternative name for Wegener’s granulomatozis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 704. 37. Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, et al. Granulomatozis with Polyangiitis (Wegener’s): An Alternative Name for Wegener’s Granulomatozis. J Am Soc Nephrol 2011. 38. Reinhold-Keller E, Herlyn K, Wagner-Bastmeyer R, et al. Stable incidence of primary systemic vasculitides over five years: results from the German vasculitis register. Arthritis Rheum 2005; 53: 93-9. 39. Jennette JC, Wilkman AS, Falk RJ. Diagnostic predictive value of ANCA serology. Kidney Int 1998; 53: 796. 40. Niles JL, Pan GL, Collins AB, et al. Antigen-specific radioimmunoassays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in the diagnosis of rapidly progressife glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1991; 2: 27. 41. Stone JH, Glassock RJ, Apel GB. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Last literature review version 19.1: Ocak 2011 | This topic last updated: Nisan 30, 2010. 42. Wiik AS. Autoantibodies in ANCA-associated vasculitis. Rheum Dis Clin N Am 2010; 36: 479-89. 43. Bosch X, Guilabert A, Font J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies. Lancet 2006; 368: 404-18. 44. Abdou NI, Kullman GJ, Hoffman GS, et al. Wegener’s granulomatozis: survey of 701 patients in North America: changes in outcome in the 1990s. J Rheumatol 2002; 29: 309-16. 45. Allenbach Y, Seror R, Pagnoux C, et al. High frequency of venous thromboembolic events in Churg-Strauss syndrome, Wegener’s granulomatozis and microscopic polyangiitis but not polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study on 1130 patients. Ann Rheum Dis 2009; 68: 564-7. 46. Sable-Fourtassou R, Cohen P, Mahr A, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med 2005; 143: 632-8. 47. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, et al. Prediction of relapses in Wegener’s granulomatozis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum 2000; 43: 2025-33. 48. Segelmark M, Phillips BD, Hogan SL, et al. Monitoring proteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies for detection of relapses in small vessel vasculitis. Clin Diagn Lab Immunol 2003; 10: 769-74. 49. Birck R, Schmidt WH, Kaelsch IA, et al. Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients with ANCA-associated vasculitis: systematic review. Am J Kidney Dis 2006; 47: 15-23. 50. Jennette JC, Xiao H, Falk RJ. Pathogenesis of vascular inflammation by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1235-42. PULMONER VASKÜLİTLER 233 51. Flint J, Morgan MD, Savage COS. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis. Rheum Dis Clin N Am 2010; 36: 463-77. 52.King TE. Clinical manifestations of respiratory tract involvement in Wegener’s granulomatozis. Last literature review version 19.1: Ocak 2011|This topic last updated: Eylül 28, 2010. 53. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener granülomatozis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992; 116: 488-98. 54. Watts RA, Al-Taiar A, Scott DG, et al. Prevalence and incidence of Wegener’s granülomatozis in the UK general practice research database. Arthritis Rheum 2009; 61: 1412-26. 55. Koldingsnes W, Nossent H. Epidemiology of Wegener’s granülomatozis in northern Norway. Arthritis Rheum 2000; 43: 2481-7. 56. Knight A, Sandin S, Askling J. Risks and relative risks of Wegener’s granulomatozis among close relatives of patients with the disease. Arthritis Rheum 2008; 58: 302-7. 57. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s granulomatozis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1101. 58. Falk RJ, King TE, Stone JH. Clinical manifestations and diagnosis of Wegener’s granulomatozis and microscopic polyangiitis. Last literature review version 19.1: Ocak 2011 | This topic last updated: Şubat 2, 2011. 59. Cannady SB, Batra PS, Koening C, et al. Sinonasal Wegener granulomatozis: a singleinstitution experience with 120 cases. Laryngoscope 2009; 119: 757. 60. http://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-respiratory-tractinvolvement-in-wegeners-granülomatozis/abstract/4Rasmussen N. Management of the ear, nose, and throat manifestations of Wegener granulomatozis: an otorhinolaryngologist’s perspective. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: 3. 61. Gubbels SP, Barkhuizen A, Hwang PH. Head and neck manifestations of Wegener’s granulomatozis. Otolaryngol Clin North Am 2003; 36: 685. 62. Solans-Laqué R, Bosch-Gil J, Canela M, et al. Clinical features and therapeutic management of subglottic stenosis in patients with Wegener’s granulomatozis. Lupus 2008; 17: 832. 63. Pesci A, Pavone L, Buzio C, Manganelli P. Respiratory system involvement in ANCAassociated systemic vasculitides. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005; 22 Suppl 1: 40. 64. Schwarz MI, Brown KK. Small vessel vasculitis of the lung. Thorax 2000; 55: 502. 65. Lee KS, Kim TS, Fujimoto K, et al. Thoracic manifestation of Wegener’s granulomatozis: CT findings in 30 patients. Eur Radiol 2003; 13: 43. 66. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCAassociated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221. 67. Ananthakrishnan L, Sharma N, Kanne JP. Wegener’s granulomatozis in the chest: highresolution CT findings. AJR Am J Roentgenol 2009; 192: 676. 68. Lohrmann C, Uhl M, Kotter E et al. Pulmonary manifestations of Wegener granülomatozis: CT findings in 57 patients and a review of the literature. Eur J Radiol 2005; 53: 471-7. 69. Komócsi A, Reuter M, Heller M, et al. Active disease and residual damage in treated Wegener’s granülomatozis: an observational study using pulmonary high-resolution computed tomography. Eur Radiol 2003; 13: 36-42. 234 PULMONER VASKÜLİTLER 70. Khasnis A, Langford CA. Update on vasculitis. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1226-36. 71. BSR and BHPR Guidelines For The Management Of Adults With Anca Associated Vasculitis. Rheumatology 2007; 46: 1615-6. 72. International Network for the Study of the Systemic Vasculitides (INSSYS). A DiseaseSpecific Activity Index for Wegener’s Granülomatozis. Arthrıtıs & Rheumatısm 2001; 44: 912-20. 73. Langford CA, Sneller MC, Hallahan CW, et al. Clinical features and therapeutic management of subglottic stenosis in patients with Wegener’s granülomatozis. Arthritis Rheum 1996; 39: 1754-60. 74. The Wegener’s Granülomatozis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus standard therapy for Wegener’s granülomatozis. N Engl J Med 2005; 352: 351-61. 75. Langford CA. Vasculitis. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 216-25. 76. Atul Khasnis, MD, a and Carol A. Langford, MD, MHSa, b Cleveland, Ohio Update on vasculitis. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1226-36. 77. Marten K, Schnyder P, Schirg E, et al. Pattern-based differential diagnosis in pulmonary vasculitis using volumetric CT. AJR Am J Roentgenol 2005; 184: 720-33. 78. Savige J, Pollock W, Trevisin M. What do antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) tell us? Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: 263. 79. Ribi C, Cohen P, Pagnoux C, et al. Treatment of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis without poor-prognosis factors: A prospective randomized study of one hundred twenty-four patients. Arthritis Rheum 2010; 62: 1186. 80. Frankel SK, Jayne D. The pulmonary vasculitides. Clin Chest Med 2010; 31: 519-36. 81. Jennette J, Thomas D, Falk R. Microscopic polyangiitis (microscopic polyarteritis). Semin Diagn Patho 2001; 18: 3-13. 82. Sinico RA, Bottero P. Churg-Strauss angiitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009; 23: 355. 83. Pagnoux C, Guilpain P, Guillevin L. Churg-Strauss syndrome. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 25. 84. King TE. Epidemiology, pathogenesis, and pathology of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatozis and angiitis). Last literature review version 19.2: Mayıs 2011 | This topic last updated: Mayıs 4, 2010. 85. Keogh KA, Specks U. Churg-Strauss syndrome. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: 148. 86. Mouthon L, Le Toumelin P, Andre MH, et al. Polyarteritis nodosa and Churg-Strauss angiitis: characteristics and outcome in 38 patients over 65 years. Medicine (Baltimore) 2002; 81: 27. 87. Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss syndrome (allergic granulomatous angiitis): review and update. Semin Arthritis Rheum 2003; 33: 106. 88. Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GR. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to Churg-Strauss syndrome. Medicine 1984; 63: 65-81. 89. Mahr A, Guillevin L, Poissonnet M, Ayme´ S. Prevalences of polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, Wegener’s granulomatozis, and Churg-Strauss syndrome in a French urban multiethnic population in 2000: a capture-recapture estimate. Arthritis Rheum 2004; 51: 92-9. PULMONER VASKÜLİTLER 235 90. Zwerina J, Eger G, Englbrecht M, et al. Churg-Strauss syndrome in childhood: a systematic literature review and clinical comparison with adult patients. Semin Arthritis Rheum 2009; 39: 108. 91. Harrold LR, Andrade SE, Go AS, et al. Incidence of Churg-Strauss syndrome in asthma drug users: a population-based perspective. J Rheumatol 2005; 32: 1076. 92. Keogh KA, Specks U. Churg-Strauss syndrome: clinical presentation, antineutrophil cytoplasmic antibodies, and leukotriene receptor antagonists. Am J Med 2003; 115: 284. 93. Keogh KA. Leukotriene receptor antagonists and Churg-Strauss syndrome: cause, trigger or merely an association? Drug Saf 2007; 30: 837. 94. Nathani N, Little MA, Kunst H, et al. Churg-Strauss syndrome and leukotriene antagonist use: a respiratory perspective. Thorax 2008; 63: 883. 95. Tuggey JM, Hosker HS. Churg-Strauss syndrome associated with montelukast therapy. Thorax 2000; 55: 805. 96. Katsura T, Yoshida F, Takinishi Y. The Churg-Strauss syndrome after pranlukast treatment in a patient not receiving corticosteroids. Ann Intern Med 2003; 139: 386. 97. Topçu F, Akyıldız L, Yıldız T, et al. Montelukast and Churg-Strauss Syndrome. Turkish Respiratory Journal 2007; 8: 27-9. 98. Le Gall C, Pham S, Vignes S, et al. Inhaled corticosteroids and Churg-Strauss syndrome: a report of five cases. Eur Respir J 2000; 15: 978. 99. Wechsler ME, Wong DA, Miller MK, Lawrence-Miyasaki L. Churg-strauss syndrome in patients treated with omalizumab. Chest 2009; 136: 507. 100.Ruppert AM, Averous G, Stanciu D, et al. Development of Churg-Strauss syndrome with controlled asthma during omalizumab treatment. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 253. 101.Orriols R, Muñoz X, Ferrer J, et al. Cocaine-induced Churg-Strauss vasculitis. Eur Respir J 1996; 9: 175. 102.Wiesner O, Russell KA, Lee AS, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies reacting with human neutrophil elastase as a diagnostic marker for cocaine-induced midline destructive lesions but not autoimmune vasculitis. Arthritis Rheum 2004; 50: 2954. 103.Peikert T, Finkielman JD, Hummel AM, et al. Functional characterization of antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with cocaine-induced midline destructive lesions. Arthritis Rheum 2008; 58: 1546. 104.Neumann T, Manger B, Schmid M, et al. Cardiac involvement in Churg-Strauss syndrome: impact of endomyocarditis. Medicine (Baltimore) 2009; 88: 236. 105.Sinico RA, Di Toma L, Maggiore U, et al. Renal involvement in Churg-Strauss syndrome. Am J Kidney Dis 2006; 47: 770. 106.Kawakami T, Soma Y, Kawasaki K, et al. Initial cutaneous manifestations consistent with mononeuropathy multiplex in Churg-Strauss syndrome. Arch Dermatol 2005; 141: 873. 107.Pagnoux C, Guillevin L. Churg-Strauss syndrome: evidence for disease subtypes? Curr Opin Rheumatol 2010; 22: 21. 108.Guillevin L, Cohen P, Gayraud M, et al. Churg-Strauss syndrome. Clinical study and long-term follow-up of 96 patients. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 26. 236 PULMONER VASKÜLİTLER 109.Choi YH, Im JG, Han BK, et al. Thoracic manifestation of Churg-Strauss syndrome: radiologic and clinical findings. Chest 2000; 117: 117-24. 110.Cottin V, Khouatra C, Dubost R, et al. Persistent airflow obstruction in asthma of patients with Churg-Strauss syndrome and long-term follow-up. Allergy 2009; 64: 589. 111.Solans R, Bosch JA, Perez-Bocanegra C, et al. Churg-Strauss syndrome: outcome and longterm follow-up of 32 patients. Rheumatology 2001; 40: 763. 112.Wechsler ME, Garpestad E, Flier SR, et al. Pulmonary infiltrates, eosinophilia, and cardiomyopathy following corticosteroid withdrawal in patients with asthma receiving zafirlukast. JAMA 1998; 279: 455. 113.Churg A, Brallas M, Cronin SR, Churg J. Formes frustes of Churg-Strauss syndrome. Chest 1995; 108: 320. 114.Bacciu A, Buzio C, Giordano D, et al. Nasal polyposis in Churg-Strauss syndrome. Laryngoscope 2008; 118: 325. 115.Bacciu A, Bacciu S, Mercante G, et al. Ear, nose and throat manifestations of ChurgStrauss syndrome. Acta Otolaryngol 2006; 126: 503. 116. Ishiyama A, Canalis RF. Otological manifestations of Churg-Strauss syndrome. Laryngoscope 2001; 111: 1619. 117.Corradi D, Maestri R, Facchetti F. Postpartum Churg-Strauss syndrome with severe cardiac involvement: description of a case and review of the literature. Clin Rheumatol 2009; 28: 739. 118.Hattori N, Ichimura M, Nagamatsu M, et al. Clinicopathological features of ChurgStrauss syndrome-associated neuropathy. Brain 1999; 122: 427. 119.Wolf J, Bergner R, Mutallib S, et al. Neurologic complications of Churg-Strauss syndrome--a prospective monocentric study. Eur J Neurol 2010; 17: 582. 120.Clutterbuck EJ, Evans DJ, Pusey CD. Renal involvement in Churg-Strauss syndrome. Nephrol Dial Transplant 1990; 5: 161. 121. King TE. Clinical features and diagnosis of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatozis and angiitis) Last literature review version 19.1: Ocak 2011|This topic last updated: Haziran 1, 2010. 122.Della Rossa A, Baldini C, Tavoni A, et al. Churg-Strauss syndrome: clinical and serological features of 19 patients from a single Italian centre. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1286. 123.Sinico RA, Di Toma L, Maggiore U, et al. Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum 2005; 52: 2926. 124.Sablé-Fourtassou R, Cohen P, Mahr A, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med 2005; 143: 632. 125.Jeong YJ, KimKI, Seo IJ, Lee CH, Lee KN, Kim KN, et al. Eosinophilic lung diseases: a clinical, radiologic, and pathologic overview. Radiographics 2007; 27: 617-37. 126.Erzurum SC, Underwood GA, Hamilos DL, Waldron JA. Pleural effusion in ChurgStrauss syndrome. Chest 1989; 95: 1357. 127.Silva CI, Müller NL, Fujimoto K, et al. Churg-Strauss syndrome: high resolution CT and pathologic findings. J Thorac Imaging 2005; 20: 74-80. 128.Worthy SA, Müller NL, Hansell DM, Flower CD. Churg-Strauss syndrome: the spectrum of pulmonary CT findings in 17 patients. AJR Am J Roentgenol 1998; 170: 297. PULMONER VASKÜLİTLER 237 129. Buschman DL, Waldron JA Jr, King TE Jr. Churg-Strauss pulmonary vasculitis. Highresolution computed tomography scanning and pathologic findings. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 458. 130.Baccouche H, Yilmaz A, Alscher D, et al. Images in cardiovascular medicine. Magnetic resonance assessment and therapy monitoring of cardiac involvement in Churg-Strauss syndrome. Circulation 2008; 117: 1745. 131.Mavrogeni S, Manoussakis MN, Karagiorga TC, et al. Detection of coronary artery lesions and myocardial necrosis by magnetic resonance in systemic necrotizing vasculitides. Arthritis Rheum 2009; 61: 1121. 132.Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatozis and angiitis). Arthritis Rheum 1990; 33: 1094. 133.King ET. Treatment and prognosis of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatozis and angiitis). Last literature review version 19.2: Mayıs 2011|This topic last updated: Ekim 4, 2010. 134.Guillevin L, Lhote F, Gayraud M, et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) 1996; 75: 17. 135.Gayraud M, Guillevin L, le Toumelin P, et al. Long-term followup of polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, and Churg-Strauss syndrome: analysis of four prospective trials including 278 patients. Arthritis Rheum 2001; 44: 666. 136.Luqmani RA, Flossmann O. Outcome in small-vessel systemic vasculitis. J Rheumatol 2006; 33: 1224-7. 137.Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003; 349: 36-44. 138.Langford CA. Treatment of ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2003; 349: 3-4. 139.Booth A, Harper L, Hammad T, et al. Prospective study of TNF_ blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 717-21. 140.Hellmich B, Lamprecht P, Gross WL. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatozis. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 25-32. 141.Bosch X, Guilabert A, Espinosa G, et al. Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis: a systematic review. JAMA 2007; 298: 655-69. 142.Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2008; 68: 310-7. 143.Pagnoux C, Hogan SL, Chin H, et al. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated small-vessel vasculitis: comparison of two independent cohorts. Arthritis Rheum 2008; 58: 2908-18. 144.Chen M, Yu F, Zhang Y, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis in older patients. Medicine (Baltimore) 2008; 87: 203-9. 145.Holguin F, Ramadan B, Gal AA, et al. Prognostic factors for hospital mortality and ICU admission in patients with ANCA relatedpulmonary vasculitis. Am J Med Sci 2008; 336: 321-6. 238 PULMONER VASKÜLİTLER 146.Khan SA, Subla MR, Behl D, et al. Outcome of patients with small-vessel vasculitis admitted to a medical ICU. Chest 2007; 131: 972-6. 147.Guillevin L, Pagnoux C, Mahr A, et al. The Five-Factor Score (FFS) revisited: a tool to assess the prognoses of polyarteritis nodosa (PAN), microscopic polyangiitis (MPA), Churg-Strauss syndrome (CSS) and Wegener’s granulomatozis (WG) based on 1108 patients from the French Vasculitis Study Group (FVSG) [abstract]. Arthritis Rheum 2008; 58: 906. 148.Merkel PA, Lo GH, Holbrook JT, et al. Brief communication: high incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener granülomatozis: the Wegener’s Clinical Occurrence of Thrombosis (WeCLOT) Study. Ann Intern Med 2005; 142: 620. 149.Weidner S, Hafezi-Rachti S, Rupprecht HD. Thromboembolic events as a complication of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2006; 55: 146. 150.Stassen, PM, Derks, RP, Kallenberg, CG, Stegeman, CA. Venous thromboembolism in ANCA-associated vasculitis--incidence and risk factors. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 530. 151.Bautz DJ, Preston GA, Lionaki S, et al. Antibodies with dual reactivity to plasminogen and complementary PR3 in PR3-ANCA vasculitis. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 2421. 152.Lupi-Herrera E, Sánchez-Torres G, Marcushamer J, et al. Takayasu’s arteritis. Clinical study of 107 cases. Am Heart J 1977; 93: 94. 153.Arend WP, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1129. 154.Dabague J, Reyes PA. Takayasu arteritis in Mexico: a 38-year clinical perspective through literature review. Int J Cardiol 1996; 54: 103. 155.Koide K. Takayasu arteritis in Japan. Heart Vessels Suppl 1992; 7: 48. 156.Arend WP, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1129. 157.Kimura A, Kitamura H, Date Y, Numano F. Comprehensive analysis of HLA genes in Takayasu arteritis in Japan. Int J Cardiol 1996; 54: 61. 158.Hata A, Noda M, Moriwaki R, Numano F. Angiographic findings of Takayasu arteritis: new classification. Int J Cardiol 1996; 54: 155. 159.Castaner E, Alguersuari A, Gallardo X, et al. When to suspect pulmonary vasculitis: radiologic and clinical clues. Radio Graphics 2010; 30: 33-53. 160.Vanoli M, Castellani M, Bacchiani G, et al. Non-invasive assessment of pulmonary artery involvement in Takayasu’s arteritis. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 215-6. 161.Matsunaga N, Hayashi K, Sakamoto I, et al. Takayasu arteritis: protean radiologic manifestations and diagnosis. Radio Graphics 1997; 17: 579-94. 162.Noris M, Daina E, Gamba S, et al. Interleukin-6 and RANTES in Takayasu arteritis: a guide for therapeutic decisions? Circulation 1999; 100: 55. 163.Kissin EY, Merkel PA. Diagnostic imaging in Takayasu arteritis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 31. 164.Keenan NG, Mason JC, Maceira A, et al. Integrated cardiac and vascular assessment in Takayasu arteritis by cardiovascular magnetic resonance. Arthritis Rheum 2009; 60: 3501. 165.Yamada I, Nakagawa T, Himeno Y, et al. Takayasu arteritis: evaluation of the thoracic aorta with CT angiography. Radiology 1998; 209: 103. PULMONER VASKÜLİTLER 239 166.Desai MY, Stone JH, Foo TKF, et al. Delayed contrast-enhanced MRI of the aortic wall in Takayasu’s arteritis: initial experience. AJR Am J Roentgenol 2005; 184: 1427-31. 167.Meller J, Strutz F, Siefker U, et al. Early diagnosis and follow-up of aortitis with [(18)F] FDG PET and MRI. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 730. 168.Hunder GG. Treatment of Takayasu arteritis. Last literature review version 19.2: Mayıs 2011 | This topic last updated: Aralık 6, 2010. 169.Behçet H. Uber rezidivierende aphthose, durch ein virus verursachte Geschwure am Mund, am Auge und an den Genitalien. Dermatol Woschenschr 1937; 105: 1152-7. 170.Erkan F, Gül A, Tasali E. Pulmonary manifestations of Behçet’s disease. Thorax 2001; 56: 572-8. 171.Walter MA. [18F] Fluorodeoxyglucose PET in large vessel vasculitis. Radiol Clin North Am 2007; 45: 735-44. 172.Castaner E, Alguersuari A, Gallardo X, et al. When to suspect pulmonary vasculitis: radiologic and clinical clues. Radio Graphics 2010; 30: 33-53. 173.Erkan F, Cavdar T. Pulmonary vasculitis in Behçet’s disease. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 232-9. 174.Tunaci A, Berkmen YM, Gokemen E. Thoracic involvement in Behçet’s disease: pathologic, clinical and imaging features. AJR Am J Roentgenol 1995; 164: 51-5612. 175.Chajek T, Fainaru M. Behçet’s disease: reports of 41 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1975; 54: 179-96. 176.Dilen N, Konice A, Aral O, et al. Risk factors for vital organ involvement in Behcet’s disease. Amsterdam, the Netherlands: Elsevier Science, 1993; 165-9. 177. Valesini G, Pezzi PP, Catarinelli G, et al. Clinical manifesations of Behcet’s disease in Italy: study of 155 patients at Rome University. In: O’Duffy JD, Kokmen E. Behcet’s disease: basic and clinical aspects. New York, NY: Marcel Dekker 1991; 135: 279-89. 178.Shahram F, Davatchi F, Akbarian M, et al. The 1996 Survey of Behçet’s disease in Iran: study of 3153 cases [abstract]. VIIth International Conference on Behçet’s Disease. Revue du Rhumatisme, English ed, 1996; 63: 538. 179.Uzun O, Akpolat T, Erkan L. Pulmonary Vasculitis in Behçet Disease: A Cumulative Analysis. Chest 2005; 127: 2243-53. 180.Raz I, Okon E, Chajek-Shaul T. Pulmonary manifestations in Behcet’s syndrome. Chest 1989; 95: 585-9. 181.Lie JT. Cardiac and pulmonary manifestations of Behcet syndrome. Pathol Res Pract 1988; 183: 347-55. 182.Mouas H, Lortholary O, Lacombe P, et al. Embolization of multiple pulmonary arterial aneurysms in Behcet‘s disease. Scand J Rheumatol 1996; 25: 58-60. 183.Hamuryudan V, Yurdakul S, Moral F, et al. Pulmonary arterial aneurysms in Behcet’s syndrome: a report of 24 cases. Br J Rheumatol 1994; 33: 48-51. 184.Stricker H, Malinverni R. Multiple, large aneurysms of pulmonary arteries in Behcet‘s disease: clinical remission and radiologic resolution after corticosteroid therapy. Arch Intern Med 1989; 149: 925-7. 185.Salamon F, Weinberger A, Nili M, et al. Massive hemoptysis complicating Behcet’s syndrome: the importance of early pulmonary angiography and operation. Ann Thorac Surg 1988; 45: 566-7. 240 PULMONER VASKÜLİTLER 186.Erkan F, Kiyan E, Tunaci A. Pulmonary complications of Behçet’s disease. Clin Chest Med 2002; 23: 493-503. 187.Tüzün H, Yaman M, Gemicioglu B, et al. Behcet‘s disease presenting with a pulmonary mass lesion. Chest 1993; 104: 1635-6. 188.Bayraktar Y, Balkanci F, Demirkazik F, et al. Type of vessel involvement in patients with Behcet’s disease. In: Wechsler B, Godeau P, eds. Proceedings of the 6th International Conference on Behçet’s disease. Amsterdam, the Netherlands: Elsevier Science 1993; 517-22. 189.Tunaci A, Berkmen YM, Gokmen E. Thoracic involvement in Behcet’s disease: pathologic, clinical and imaging features. AJR Am J Roentgenol 1995; 164: 51-6. 190.Yazici H, Baaran G, Hamuryudan V, et al. The ten-year mortality in Behçet’s syndrome. Br J Rheumatol 1996; 35: 139-41. 191.Zamora MR, Warner ML, Tuder R, Schwarz MI. Diffuse alveoler hemorrhage and systemic lupus erythematosus. Clinical presentation, histology, survival, and outcome. Medicine Baltimore 1997; 76: 192-202. 192.Cañas C, Tobón GJ, Granados M, Fernández L. Diffuse alveoler hemorrhage in Colombian patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2007; 26: 1947-9. 193.Santos-Ocampo AS, Mandell BF, Fessler BJ. Alveoler hemorrhage in systemic lupus erythematosus: presentation and management. Chest 2000; 118: 1083-90. 194.Matthay RA, Schwarz MI, Petty TL, et al. Pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus: review of twelve cases of acute lupus pneumonitis . Medicine (Baltimore) 1975; 54: 397-409. 195.Lazor R, Bigay-Gamé L, Cottin V, et al. Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERMOP); Swiss Group for Interstitial and Orphan Lung Diseases (SIOLD). Alveoler hemorrhage in anti-basement membrane antibody disease: a series of 28 cases. Medicine Baltimore 2007; 86: 181-93. 196.Magro CM, Morrison C, Pope-Harman A, et al. Direct and indirect immunofl uorescence as a diagnostic adjunct in the interpretation of nonneoplastic medical lung disease. Am J Clin Pathol 2003; 119: 279-89. 197.Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 2001; 134: 1033-42. ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) Prof. Dr. Ali Nihat ANNAKKAYA Tanım Akciğer kaynaklı kanamalar bronşiyal damarlar, pulmoner damarlar veya kapiller düzeyden olabilir. Bronşiyal arterlerden kaynaklanan kanamalar genellikle bronşektazi ve malignitelerde görülür. Küçük, orta veya büyük pulmoner damarlardan kaynaklanan kanamalar ise en sık sistemik vaskülitlere bağlıdır. Vaskülitlerde, pulmoner kapillerler de etkilenebilir. Vaskülitlerdeki pulmoner mikrovasküler tutulum “pulmoner kapillaritis” olarak tanımlanır. Alveoler Hemoraji veya Diffüz Alveoler Hemoraji (DAH) alveoler kapillerlerden kaynaklanan kanamanın (eritrositler) alveol içinde birikmesi olarak tanımlanan kliniko-patolojik bir sendromdur. Alveoler hemoraji sendromlarının ortak paydası pulmoner mikrovasküler dolaşımda meydana gelen hasardır (1). Bu klinik sendrom hemoptizi, anemi, diffüz radyolojik pulmoner infiltratlar ve bazen ciddi olabilen hipoksemik solunum yetmezliği bulgularıyla karakterizedir. AHS’da altta yatan histopatoloji alveol içinde biriken kan ve fibrin olup, 48-72 saat sonra hemosiderin yüklü makrofajlar görülmeye başlar. Histoloji ve Etyoloji AHS, pek çok klinik durumla ilişkilendirilmiş ve birkaç histolojik tip tanımlanmıştır (Tablo 1). Histolojik olarak pulmoner kapillaritis, hafif pulmoner hemoraji, diffüz alveoler hasar ve diğer karışık histolojik bulgular görülebilir. AHS’da en sık görülen histopatolojik bulgu küçük damar vasküliti olarak bilinen pulmoner kapillaritistir. Pulmoner Kapillaritis: Alveoler kapillaritis olarak da bilinen bu patolojik tablo alveoler septalarda (intertisyum) nötrofil yoğun infiltrasyon, alveol ve kapiller duvarlarında fibrinoid nekroz ile karakterizedir. Bu enflamasyon ve nekroz sonucu, alveolo-kapiller bazal membran hasar görür ve bütünlüğü bozulur. Sonuçta alveol yüzeyinde ve intertisyumda eritrositler birikir. 241 242 ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) Tablo 1. Histolojik tipe göre alveoler hemoraji sendromunun nedenleri (1) Pulmoner Kapillaritis Hafif Alveoler Hemoraji Diffüz Alveoler Hasar Sistemik vaskülitler Bağ dokusu hastalıkları İnfeksiyonlar Behçet hastalığı Goodpasture sendromu İnfeksiyona bağlı ARDS Krioglobülinemi Sistemik Lupus Eritematozus Henoch-Schoenlein purpurası İlaçlar İmmunsuprese hastada fırsatçı infeksiyon IgA nefropatisi Antikoagülan tedavi Pauci-immun glomerulonefrit Platelet glikoprotein IIB/IIIA Wegener granulomatozisi Amiodaron Mikroskopik polianjitis Nitrofurantoin Bağ dokusu hastalıkları Penisilamin Mikst bağ dokusu hastalığı Diğer Amiodaron Goodpasture sendromu İdiyopatik pulmoner hemosiderozis Kokain Sitotoksik ilaçlar Leptospiroz Nitrofurantoin Romatoid artrit Mitral stenoz Penisilamin Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) Veno-okluziv hastalık Propiltiourasil Koagülasyon bozuklukları Sirolimus Skleroderma İzosiyanat maruziyeti Diğer İlaçlar Multiple myelom ARDS Difenilhidantoin İnfektif endokardit Propiltiourasil Trimellitik anhidrit Pulmoner kapiller hemanjiomatozis Polimiyozit Primer antifosfolipit sendromu Retinoik asit Diğer Otolog kemik iliği nakli İnfektif endokardit İzole pulmoner kapillaritis Virüsler Bağ dokusu hastalıkları Polimiyozit Sistemik Lupus Eritematozus İlaçlar Pulmoner enfarkt Trimellitik anhidrit Tuberoskleroz Radyasyon tedavisi Kemik iliği nakli Leptospiroz Akciğer transplant rejeksiyonu Myastenia Gravis Ülseratif kolit İdiopatik pulmoner fibroz Hafif Pulmoner Hemoraji: Bu durum alveolo-kapiller yapıda destrüksiyon veya inflamasyon olmaksızın alveoller içinde kanama ile karakterizedir. Bu durum genellikle artmış sol ventrikül diastol sonu basıncında artma, koagülopatiler ve antikoagülan tedaviye sekonder görülür (2). Diffüz Alveoler Hasar: Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) olarak da bilinen bu patern alveoler septada ödem ve alveoler yüzeyde hiyalen membran oluşumuyla karakterizedir. Diffüz Alveoler Hasar (DAH) sitotoksik, non-sitotoksik ilaçlar, infeksiyonlar, bağ dokusu hastalıklarına sekonder görülebilir ve alveoler hemorajiye neden olabilir (3). ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 243 AHS ile sonuçlanan alveoler mikrovasküler sirkülasyon hasarı akciğere lokalize (inhalasyon hasarı gibi) veya sistemik bozuklukların bir parçası (vaskülitler ve bağ dokusu hastalıkları) olabilir. AHS yapan hastalıklar belirlenmiş olmasına rağmen görülme sıklığı ile ilgili yapılmış prospektif çalışma yoktur. Histopatolojik olarak kanıtlanmış 34 olguluk bir seride %88 oranında pulmoner kapillaritis gösterilmiştir. AHS nedenleri arasında en sık Wegener (%32), Goodpasture (%13), idiopatik pulmoner hemosiderozis (%13), bağ dokusu hastalıkları (%13) ve mikroskopik polianjitis (%9) tespit edilmiştir (4). Klinik tanı AHS olan bir hastada bulunan semptom, muayene ve laboratuar bulguları ya spesifik bir tanıya yada spesifik bir tanı olmaksızın sadece sendromun genel tanısına ulaşmamızda yol göstericidir. Semptomlar: AHS’nda semptomların başlangıcı genellikle akut veya bir haftadan kısa sürelidir. Öksürük, hemoptizi, ateş ve nefes darlığı en sık görülen başvuru semptomlarıdır. Bununla birlikte bazı hastalarda mekanik ventilasyon gerektiren akut solunum yetmezliği tablosu görülebilir. Hangi nedenle olursa olsun AHS’lu hastaların 1/3’ünden fazlasında başlangıçta hemoptizi görülmeyebilir. Bu durumda yeni gelişmiş lokalize veya diffüz alveoler infiltratlar, kan hemoglobin düzeylerinde azalma ve bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısında hemoraji olması tanıda yardımcıdır. Anamnez: Bazı spesifik etyolojileri aydınlatmada çok faydalı olabilir. • Amiodaron, kokain, nitrofurantoin, penisilamin, propiltiourasil, sirolimus veya trimellitik anhidrit gibi nedensel ajanlara maruziyet • Kemik iliği nakli ve sitotoksik ilaç kullanımı gibi ARDS gelişimi ile ilişkili durumlar • Sistemik vaskülit, bağ dokusu hastalığı veya mitral kapak hastalığı sorgulanmalıdır. Fizik Muayene: Üveit, artrit veya cilt bulguları gibi altta yatan sistemik vaskülitler veya bağ dokusu hastalıklarına ait bulgular mevcut olabilir. Bunun dışında akciğer muayene bulguları genellikle nonspesifiktir. Radyolojik bulgular: Akciğer grafisi bulguları da non-spesifik olup, en sık olarak yeni gelişen yamalı veya diffüz alveoler opasiteler görülür. Tekrarlayan ataklar pulmoner fibrozise bağlı intertisyel opasitelere yol açabilir (5). Toraks BT genellikle diffüz ve bilateral olan (nadiren tek taraflı da olabilir) alveoler (asiner) veya buzlu cam opasitelerini daha iyi gösterir. Bazı radyolojik ve ekokardiyografik bulgular altta yatan hastalığı gösterebilir. • Sistemik vaskülitler ve bağ dokusu hastalıklarıyla ilişkili AHS’nda bazen miyokardit veya plevral efüzyona bağlı kardiyomegali görülebilir. 244 ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) • Kerley B çizgileri mitral stenoz veya pulmoner veno-okluziv hastalık olasılığını akla getirir. EKO mitral stenoz tanısının konmasında faydalı olabilir. Laboratuvar bulguları: AHS’da laboratuar bulguları da sıklıkla nonspesifiktir (Tablo 2). Eritrosit sedimentasyon hızı özellikle sistemik hastalıklara eşlik eden AHS olgularında artmıştır. Lölositoz ve anemi görülebilir. Fokal segmental nekrotizan glomeruloneftit ve pulmoner hemoraji birlikteliği olarak tanımlanan pulmono-renal sendromda tipik olarak anormal idrar bulguları (hematüri, proteinüri vb.) ile birlikte kan kreatinin düzeylerinde artış söz konusudur. Spesifik antikorlar, pozitif kültürler, toksikoloji araştırmaları AHS’nun altında yatan hastalığın tanısında faydalı olabilir. • Antinötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA)-Anti-proteinaz 3 antikorları (antiPR3) olarak tanımlanan cytoplasmic ANCA (C-ANCA) en sık granülomatöz polianjitis (Wegener) tanısında anti-myeloperoksidaz (anti-MPO) olarak tanımlanan perinükleer ANCA (P-ANCA) ise mikroskopik poliarteritis veya Churg-Strauss sendromu tanısında kullanılmaktadır. Tablo 2. AHS’nun laboratuar ve radyolojik değerlendirmesi (1) Non-Spesifik Bulgular Spesifik Bulgular Lökositoz ANA Trombositopeni Sitotoksik ilaçlar RF Antifosfolipit sendromu Bağ dokusu hastalıkları Bağ dokusu hastalıkları SLE Wegener granulomatozisi Sedimentasyonda artış c-ANCA Hematüri Wegener granulomatozisi Mikroskopik polianjitis (nadir) Sistemik vaskülitler SLE p-ANCA Mikst bağ dokusu hastalığı Mikroskopik polianjitis Goodpasture sendromu Churg-Strauss sendromu Anormal PT, PTT, INR Akciğer grafisi ve BT’de spesifik bulgular SLE Koagülasyon bozuklukları Kerley B çizgileri Pulmoner venookluziv hastalık İlaçlar Mitral stenoz Akciğer grafisi ve BT’de infiltratlar Nodüller, kaviteler Yamalı veya diffüz Wegener granulomatozisi Sıklıkla perifer ve apeks korunmuş Romatoid artrit Hava bronkogramları ANA: antinüklear antikor, RF: romatoid faktör, PT: protrombin zamanı, PTT: parsiyel tromboplastin zamanı, INR: international normalized ratio, SLE: sistemik lupus eritematozus ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 245 • Anti-glomerüler bazal membran antikorları (anti-GBM)-AHS ile birlikte serumda bu antikorların gösterilmesi Goodpasture Hastalığı için tanısaldır. • Serolojik bulgular sistemik lupus eritematozus (SLE) düşündürebilir. Antinükler antikorlar, anti-DNA antikorları ve kompleman düşüklüğü SLE tanısında faydalıdır. • Antifosfolipit antikorlar-IgG ve IgM antikardiyolipin antikorlar, IgG ve IgM anti-β2-glikoprotein I ve/veya lupus antikoagülant antifosfolipid sendromu tanısında kullanılır. • Antistreptokokal antikorlar veya pozitif kan kültürü-Antistreptolizin O, antiDNase B veya hiyaluronidaz gibi streptokokal antijenlere karşı gelişen antikorlar veya pozitif kan kültürü poststreptokokal glomerulonefrit tanısına götürebilir. • Toksikolojik tarama-Kokain kullandığından şüphelenilen hastada yapılabilir. Solunum fonksiyon testleri: AHS’lu olgularda bazen ventilatör desteği gerektirecek boyutta olabilen, çeşitli derecelerde hipoksemi görülür. Karbonmonoksit diffüzyon kapasitesinde (DLCO) artış AHS için önemli bir bulgudur. Bu durum kanamaya sekonder alveol içinde artmış hemoglobin düzeylerine bağlıdır. DLCO ölçümü duyarlı bir marker olmasına rağmen, hastalığın şiddetine bağlı AHS’lu olguların çoğunda test uygulanamaz. Diffüz parankimal infiltrasyonlar, gaz alış verişinde ciddi bozulma ve DLCO’da artış triadı hem tanı güçlüğü olan olgularda tanıya hem de daha önce tanı konan olgularda atakların tespitine yardımcı olur. Tekrarlayan alveoler hemoraji atakları ve mikroskopik polianjitise (MP) sekonder pulmoner kapillaritiste solunum fonksiyon testlerinde obstruksiyon görülebilir (6). Bronkoalveoler lavaj: Radyolojik olarak opasitelerin bulunduğu bir alandan yapılır. BAL işlemi sırasında lavaj sıvısının giderek daha hemorajik gelmesi hangi nedene bağlı olursa olsun AHS tanısını destekler. Aynı zamanda BAL sıvısı Prusya mavisi ile boyanarak hemosiderin yüklü makrofajlar gösterilebilir. Bu durum özellikle hemoptizi olmayan olgularda diffüz alveoler opasitelerin ayırıcı tanısında önem kazanmaktadır (7). AHS’nun spesifik etyolojisini ortaya koymada faydası sınırlı olsa da, BAL ayırıcı tanısında anahtar bir basamaktır. BAL sıvısını kültür ve sitolojik analizi ARDS için olası sorumlu infeksiyon ajanını ortaya koymada yararlı olabilir. Biyopsi: Bronkoalveoler lavaj alveoler hemoraji sendromu klinik tanısının doğrulanmasında önemlidir. Ancak kesin histolojik tanı için cerrahi biyopsi gerekebilir. Şayet AHS sistemik bir hastalığın bir parçası değil ve serolojik testler negatif ise genellikle cerrahi biyopsi önerilir. • Kapiller bazal membarn boyunca lineer IgG depozitleri görülmesi Goodpasture sendromu için tanısaldır. Olguların %5-10’unda hastalık akciğerle sınırlı olabilir. İPH + ---- - - N - - - Hafif; Depozit ø SLE +++± ++± ↓ - - - Hafif / kapillari; Granüler IgG Goodpasture + + - - - - - N + - - Hafif / kapillarit; Lineer IgG İzole PK + ---- - - N - - - Kapillarit; Depozit ø MP + +++± - ± N - - + Kapillarit; Depozit ø Wegener + +++± - ± N - + - Kapillarit; ±granüler ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) Sendrom Anemi Renal Artrit Cilt ANA dsDNA RF Comp ABMA cANCA pANCA Histopatoloji; İmmunfloresan Tablo 3. Sık görülen alveoler hemoraji sendromlarının klinik ayırımı (11) 246 • Granüler tarzda immun kompleks birikimi bağ dokusu hastalıklarında (özellikle SLE’de) görülür. Bununla birlikte immun depozitler IgA sınıfı ise HenochSchönlein purpurası veya IgA nefropatisi olası tanılardır. • Wegener, mikroskopik polianjitis veya izole pulmoner kapillaritis olan hastalarda immunfloresan veya elektron mikroskopiyle immun depozit görülmez (bu nedenle pauci-immun pulmoner kapillaritis olarak adlandırılırlar) • Cilt lezyonlarından alınan biyopsilerle lökositoklastik vaskülit gösterilebilir. Sistemik bulgular olmaksızın AHS: Sistemik bulgular olmaksızın AHS için olası nedenler olarak klinisyenler öncelikle ilaç ve çevresel maruziyetler, mitral kapak hastalığı, koagülasyon bozuklukları veya ARDS’ye yol açabilecek predispozan durumları dışlamalıdır. Bu durumlar dışlandığında 4 olası temel tanı söz konusudur. • Akciğerle sınırlı anti-GBM antikorları hastalığı (Goodpasture sendromu) • P-ANCA (+) izole pulmoner kapillaritis • ANCA (-) izole pulmoner kapillaritis • İdiyopatik pulmoner hemosiderozis (İPH) Goodpasture sendromu glomerulonefrit olmadan tek başına AHS şeklinde de nadiren görülebilir (8). ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 247 Bu durumda kanda dolaşan anti-GBM antikorları yoktur. Tanı sadece akciğer dokusunda immunfloresan yöntemle lineer depozitlerin gösterilmesi yoluyla konabilir. Altta yatan histolojik bulgular ya hafif pulmoner hemoraji ya da pulmoner kapillaritis olabilir. ANCA (+)’liği olsun yada olmasın izole pulmoner kapillaritis akciğerle sınırlı küçük damar vaskülitinin bir formudur. Bu durum olağan vaskülitik sendromların içinde yer almaz. Tanı sonrası 4 yıl boyunca izlenen ANCA (-) hastalarda sistemik tutulum kanıtına rastlanmamıştır (9). İPH tanısı bir dışlama tanısıdır (Tablo 3). Hastalık özellikle gençlerde görülür. Erişkin dönemde olguların sadece %20’si görülür. Pediatrik yaş grubundaki olguların %50’si çölyak hastalığı ve artmış IgA düzeyleriyle ilişkilidir. Etkilenen erişkinlerin çoğunda bu durum yoktur. IPH tanısı akciğer biyopsisinde immun kompleks depozitleri olmaksızın hafif pulmoner hemoraji histolojik bulgularının görülmesiyle konur. AHS ile ilişkili spesifik hastalıklar VASKÜLİTLER Wegener granulomatozisi Sıklıkla üst ve alt solunum sistemini ve böbrekleri tutan bir vaskülittir. Cilt ve deri gibi diğer organlarda etkilenebilir. Pulmoner kapillaritise sekonder alveoler hemoraji sendromu hastalığın seyri sırasında olabileceği gibi ilk başvuru semptomu da olabilir. Histopatolojik olarak pulmoner kapillaritis genellikle Wegener hastalığının tipik histopatolojik bulgularıyla birliktedir ancak nadiren tek başına da olabilir (10). Mikroskopik polianjitis’den ayırım güçtür. Spesifik tanı klinik bulgularla birlikte c-ANCA pozitifliğine dayanır. Bu hastalıkta karakteristik klinik (Örn: sinüzit, kaviter akciğer lezyonları) ve histopatolojik bulgular (küçük-orta damar vasküliti, granülomatöz inflamasyon ve doku nekrozu) alveoler hemoraji ve kapillaritis tablosundan aylar-yıllar sonra ortaya çıkabilir (11). Alveoler hemoraji tekrarlayan özellikte ve genellikle subkliniktir. Sık tekrarlayan alveoler hemorajilere bağlı BAL’da hemosiderin yüklü makrofajlar ANCA pozitif vaskülitlerde bağ dokusu hastalıklarından çok daha sık görülür (12). AHS’na böbrek hastalığı (fokal segmental nekrotizan glomerulonefrit), ciltte lökositoklastik vaskülit ve artrit sıklıkla eşlik eder. Solunum veya böbrek yetmezliğine bağlı erken mortalite oranı %37’dir (10). Yüksek doz kortikosteroid ve siklofosfamid hastalığın şiddetine göre başlangıçta intravenöz olarak önerilen tedavidir. Remisyon sağlandığında siklofosfamid yerine azotiopirin verilebilir. Tedavinin azaltılmasıyla nüksler görülebilir. Hastalığın aktivitesi sedimentasyon, ANCA düzeyi, DLCO ve idrar tahlilleri ile izlenir. Standart tedaviye rağmen nüksler veya persistan hastalık olduğunda intravenöz immunglobülinler denenebilir (13). Yeni tedavi seçenekleri arasında trimetoprim-sülfametoksazol, antilenfosit monoklonal antikorlar ve tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitörleri bulunmaktadır (14). 248 ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) Mikroskopik polianjitis Küçük damarları tutan bu vaskülitin poliarteritis nodosanın (PAN) bir varyantı olabileceği düşünülmektedir. Abdominal organları daha az tutması, astım ve hipertansiyon olmaması, orta boy damarları etkilememesi ile PAN’dan ayrılabilir. Pulmoner kapillaritis ve alveoler hemorajinin sık nedenlerindendir. Sistemik vaskülitlerin çoğunda görülen fokal segmental nekrotizan glomerulonefrit en belirgin patolojik bulgudur. Pulmoner kapillaritis olguların %20-30’unda görülür (15). Alveoler hemoraji ciddi, hatta hayatı tehdit edici olabilir. Ateş, kilo kaybı, cilt lezyonları, miyalji, artralji, diyare ve mukozal vaskülite bağlı gastrointestinal kanama diğer bulgulardır. Diğer vaskülitlerde olduğu gibi sedimentasyon artmıştır. RF ve ANA pozitifliği görülebilir. Anti DNA antikorları ve kompleman azlığı gibi SLE düşündüren bulgular yoktur. Serum p-ANCA pozitifliği tanıyı büyük ölçüde destekler. Tedavide kortikosteroidler ile siklofosfamid veya azotiopirin kombine edilir. Plazmaferez ile adjuvan tedavi bazı yazarlar tarafından önerilmiştir (10). Mikroskopik polianjitis tedavisinin erken sonuçları genellikle iyidir. Ancak alveoler hemoraji sendromu mevcut ise erken mortalite oranı %25’lere kadar çıkabilir. Tedavi kesilince nüks eğilimi vardır. Dirençli olgularda intravenöz immunglobülin denenebilir. Masif alveoler hemorajisi olan bir olguda faktör VIIa çok başarılı bir şekilde kullanılmıştır (16). Tekrarlayan alveoler hemoraji ataklarına bağlı pulmoner fibrozis, restriktif ve obstruktif ventilasyon bozuklukları görülebilir (6). İzole Pauci-immun Pulmoner Kapillaritis İzole Pauci-immun pulmoner kapillaritis (biyopside immun depozit olmayan akciğerle sınırlı kapillaritis) sistemik hastalıklarla ilişkilendirilmiş klinik veya laboratuar bulguları olmaksızın akciğerle sınırlı küçük damar vasküliti olarak tanımlanır. Serum p-ANCA pozitif ve negatif olmak üzere 2 formu vardır. Pulmoner kapillaritis tanısı biyopsi ile doğrulanmış 29 olguluk bir seride AHS’nun en sık nedeni olarak izole pauciimmun pulmoner kapillaritis bulunmuştur (9). Ventilatör desteği gerektiren solunum yetmezliği sık olmasına rağmen kortikosteroid ve siklofosfamid tedavisine yanıt iyidir. Sistemik vaskülitler veya bağ dokusu hastalıklarının seyri sırasında olan AHS ile karşılaştırıldığında izole pauci-immun pulmoner kapillaritis olguları daha iyi bir prognoza sahiptir. Ayırıcı tanıda Goodpasture sendromunun akciğere sınırlı formu, bağ dokusu hastalıklarının başlangıç dönemi, antifosfolipid sendromu ve mitral stenoz gibi AHS’na neden olan pulmoner kapillaritis tabloları göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca pulmoner kapillaritisle ilişkili olmayan IPH’den de ayrılmalıdır. Nedeni açıklanamayan AHS bulunan tüm hastalarda EKO ve akciğer biyopsisi yapılmalıdır. Mikst kriyoglobülinemi Purpura, artrit, hepatit ve glomerulonefrit ile karakterize sistemik bir vaskülittir. Olguların çoğu Hepatit C ve B viral infeksiyonuyla ilişkilidir. Hastalığın ana bul- ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 249 gusu purpura olarak görünen cilt tutulumudur. (lökositoklastik vaskülit). Böbrek tutulumunda granüler immun depozitlerle birlikte proliferatif glomerulonefrit görülür. Alveol duvarında fibrozis ve inflamasyona bağlı intertisyel akciğer hastalığı en sık akciğer tutulumudur. Pulmoner kapillaritise bağlı AHS’na da neden olabileceği bildirilmiştir (17). Behçet Hastalığı Oral ve genital ülserasyonlar, iridosiklit, tromboflebit, artrit, kutanöz vaskülit ve meningoensefalit ile karakterize kronik tekrarlayan bir hastalıktır. Aktif olguların serumlarında, akciğer ve diğer organlarında immun kompleksler gösterilmiştir (18). Behçet sendromlu olguların %5-10’unda akciğer tutulumu görülür. Pulmoner hastalık tipik olarak kapiller, venüller ve arteriolleri etkileyen küçük damar vasküliti şeklindedir. Renal hastalık diğer tüm sistemik vaskülitlerde olduğu gibi fokal segmental nekrotizan vaskülittir. Büyük damar tutulumu arterlerde anevrizmaya yol açabilir. Anevrizmatik damarların bronşu erode etmesiyle masif kanama ve ölüm olabilir. Behçet hastalığında bir diğer olası alveoler hemoraji nedeni infarktla birlikte pulmoner arterlerde oklüzyon olmasıdır (19). Öksürük, hemoptizi, göğüs ağrısı ve ateş semptomları ile kendini gösteren pulmoner tutulum erkeklerde kadınlardan çok daha sık görülür. Pulmoner hemoraji olguların yaklaşık %40’ında ölüm nedenidir ve ölüm genellikle ilk hemoptizi atağından sonra 6 yıl içinde görülür. Tedavide kortikosteroid ve immun supresifler kullanılır (20). Bazı olgu sunumlarında anti-TNF tedavisi ile dramatik sonuçlar bildirilmiştir (21). Henoch-Schönlein Purpurası Primer olarak çocukları tutan bir hastalık olsa da erişkinlerde de görülebilir. Erişkinlerde tipik olarak palpabl purpura (lökositoklastik vaskülit) ve glomerulonefrit ile kendini gösterir. Eklemler ve gastro-intestinal sistem sıklıkla etkilenir. Pulmoner tutulum nadiren görülür. Büyük serilerde akciğer grafisinde geçici radyolojik opasiteler dışında pulmoner tutulumdan bahsedilmemektedir. Ancak pulmoner kapillaritis ile birlikte alveoler hemoraji patolojik olarak gösterilmiş olgular mevcuttur (22). IgA sınıfı immun kompleksler hastaların serum, böbrek ve akciğerlerinde gösterilmiş ve doku hasarından sorumlu tutulmuştur (10). Tedavide kortikosteroidler önerilmektedir. Pauci-immun Glomerulonefrit İzole renal vaskülit tiplerinden biridir. Pauci-immun glomerulonefrit’de minimal fibrin birikimi dışında herhangi bir immunreaksiyon ürünü yoktur. Histolojik ve immunolojik olarak Mikroskopik polianjitis ve Wegener’in böbrek tutulumuna benzer. Etkilenen hastaların yarısından fazlasında pulmoner kapillaritis ve AHS görülür. Klinik olarak hastalık akciğer ve böbrekle sınırlıdır. Serumda anti-GBM 250 ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) antikorları olmaması ve böbrek biyopsisinde immunfloresan çalışmaların negatif olmasıyla Good pasture sendromundan ayrılır. Tedavide yüksek doz steroide ya siklofosfamid ya da azatioprin eklenmesi önerilmektedir (10). İMMUNOLOJİK HASTALIKLAR Goodpasture Sendromu İmmun aracılı alveoler hemoraji vakalarının yaklaşık dörtte birini Goodpasture sendromu (anti glomeruler bazal membaran hastalığı) oluşturur (23). 1919 yılında 19 yaşında bir olgunun influenza infeksiyonu sonrası AHS, glomerulonefrit, dalakta enfarktlar ve ince barsaklarda vaskülit tablosuyla ölmesi sonrasında Goodpasture tarafından tarif edilmiştir. 1965 yılında pulmoner AHS ve glomerulonefrit tablosu olan hastaların bazılarında akciğer ve böbreklerde bazal membranda bulunan tip IV kollajen α3 zincirine karşı antikorlar tespit edilmiştir (24). AHS ve glomerulonefriti bulunan hastalarda ya serumda anti-GBMA’nın gösterilmesi ya da böbrek ve/veya akciğerde bazal memranlarda lineer immun depozitlerin gösterilmesi ile Goodpasture sendromu tanısı konur. Tipik olarak AHS ve hızlı seyirli progresif glomerulonefrit görülür. 20-45 yaşları arasında ve erkeklerde daha sıktır. Çoğu hasta ilerleyici nefes darlığı, yaygın alveoler infiltratlar, hipoksemi ve hemoptizi ile başvurur. Böbrek hastalığı bulunması tanıda anahtar rol oynar. Tedavisiz bırakılırsa hastalarda günler-haftalar içinde böbrek yetmezliği gelişir. Hastaların 1/3’ünde alveoler hemoraji olmaksızın glomerulonefrit görülür. Böbrek hastalığı olmadan alveoler hemoraji ise çok daha nadirdir (akciğerle sınırlı anti GBM hastalığı). Akciğer grafisindeki hava bronkogramları içeren infiltratlar kanamanın durması ile 1-2 gün içinde kaybolur. Olguların çoğunda anemi mevcuttur. Radyoimmunoassey veya ELİSA yöntemiyle bakılan antiGBM antikorları %95’in üzerinde sensivite ve spesifiteye sahiptir. Anti-GBM antikor düzeyi hastalığın şiddeti ile kesin ilişkili olmamakla birlikte genellikle ciddi renal hastalığı olanlarda daha yüksektir. Sigara dumanına maruziyet, hidrokarbon içeren çözücüler, metal tozları, influenza A2 virüsü, klorin gazı ve D-penisilamin ile Goodpasture sendromu ilişkilendirilmiştir. Sigara içenlerde daha fazla AHS görülülür (25). Tanı için tercih edilen invaziv yöntem böbrek biyopsisidir. Işık mikroskopisinde proliferatif veya nekrotizan glomerulonefrit ve hücresel kresentler görülür. İmmonfloresan veya elektronmikroskopisiyle glomeruler bazal membran boyunca komplemen (C3) ve IgG’nin lineer birikimi patognomoniktir. Akciğer biyopsisine nadiren gerek duyulur (10). Plazmaferez, kortikosteroidler ve siklofosfamid mortaliteyi %20’nin altına indirmiştir. Erken tedavi irreversibl böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemede çok önemlidir. Klinik seyir düzelene kadar ve anti-GBM antikorları serumda kaybolana kadar günlük veya gün aşırı plazmaferez önerilir. Bu tedaviye kortikosteroid ile birlikte siklofosfamid veya azotiopirin eklenir (26). ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 251 Bağ dokusu hastalıkları AHS bağ dokusu hastalıkları arasında en sık SLE’de görülür. SLE’de ilk başvuru semptomu olarak AHS alışılmış değildir. Lupus pnömonitisi daha sık görülür. AHS olan olguların çoğunda lupus böbrek tutulumu mevcuttur. Alveoler hemoraji mekanik ventilasyon gerektirecek derecede solunum yetmezliği yapabilir. Serum komplement düzeyinde azalma ve ANA düzeyinde artış tanıyı doğrular. AHS, SLE’de hemoptizinin diğer nedenlerinden ayrılmalıdır (akut lupus pnömonitisi). Akut lupus pnömonitisinde ateş, öksürük ve dispne mevcuttur. AHS’nun tersine lupus pnömonitisinde plevral ve perikardiyal efüzyon sık, anemi ise nadirdir. AHS düşünülen lupus olgularında olası diğer tanılar infeksiyöz pnömoniler ve pulmoner embolidir. Histopatolojik değerlendirmede kapillaritis beklenen bulgudur. Ancak hafif pulmoner hemoraji ve diffüz alveoler hasar da tanımlanmıştır. Alveoler intertisyumda ve kan damarlarının duvarında IgG ve kompleman (C3) granüler depozitleri mevcuttur. SLE’ye bağlı oluşan diffüz alveoler hemoraji sendromunun tedavisinde yüksek doz intravenöz steroidle birlikte azotiopirin veya siklofosfamid kullanılır. Bazı olgularda immunsupresif tedaviye plazmaferez eklenmiş ancak yeterli ek katkı sağlamamıştır. İnfeksiyon alveoler hemorajiyi tetikleyebileceğinden tedaviye geniş spektrumlu antibiyoterapinin eklenmesi önerilmektedir. Alveoler hemoraji SLE’de mortalitenin %50’si ile ilişkilidir. Ölüm alveoler hemoraji, eşlik eden pnömoni, böbrek veya santral sinir sistemi hastalığındandır (27). Glomerulonefrit ve AHS nadiren RA, skleroderma ve mikst bağ dokusu hastalığında görülür. Polimiyozit, RA, mikst bağ dokusu hastalığı da AHS ile başvurabilir. Akut allogreft pulmoner rejeksiyon Pulmoner kapillaritis ve AHS akciğer transplantasyonu sonrası raporlanmıştır (28). Transplantasyondan sonra haftalar ve aylar sonra gelişebilir. Allograft rejeksiyonunun tek histopatolojik bulgusu olabilir. Hayatı tehdit eden çok ciddi bir immunolojik komplikasyonu yansıtır. Standart antiinflamatuar tedavi ile birlikte kortikosteroidler, sitotoksik ajanlar ve plazmaferez yararlı olabilir. KOAGÜLASYON BOZUKLUKLARI Dissemine intravasküler koagülasyon, idiopatik trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura, kazanılmış K vitamini eksikliği ve antifosfolipit antikorları sendromu AHS ile ilişkili koagülasyon bozukluklarıdır (10). Kumadin, trombolitikler ve glikoprotein IIb/IIIA gibi trombosit hedefli ajanlar dahil antikoagülan tedavilerin tümü AHS’na yol açabilir. Tedaviye bağlı iatrojenik koagülasyon bozukluğu düzelince alveoler hemoraji de geriler. Kemoterapi alan ve trombositopenisi olan akut lösemili olgularda da AHS görülebilir. Bu olgularda trombositopeninin katkısı olmakla beraber kemoterapi, oksijen toksisitesi ve enfeksiyonlara bağlı diffüz alveoler hasar ana mekanizmalardır. 252 ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) İDİYOPATİK PULMONER HEMOSİDEROZİS (İPH) İPH alveoler hemorajiye neden olan nadir görülen bir sendromdur ve pulmoner mikrovasküler dolaşımdan kaynaklanan diğer AHS nedenlerinden histolojik olarak ayrılabilir. Tekrarlayan alveoler hemoraji atakları sonucunda kronik anemi ve pulmoner fibrozis görülür. Tanısı diğer AHS nedenlerini ekarte edilmesiyle konur (29). Erişkin populasyondaki insidansı bilinmemektedir. Ancak olguların büyük çoğunluğunun 30 yaşından önce görüldüğü raporlanmıştır. Erişkinlerde erkeklerde daha sıktır ve ailesel olgular bildirilmiştir. Çocuklarda insidans milyonda 0,24 olarak saptanmıştır (30). Çocuk ve genç erişkin olguların çölyak hastalığının seyri sırasında geliştiği ve serum IgA düzeylerinde artış olduğu gösterilmiştir. Histolojik olarak kapillaritis vardır ve immun kompleks depozitleri yoktur. Alveoler bazal membran kalınlaşmış ancak bütünlüğü korunmuştur. Tekrarlayan alveoler hemoraji epizodları sonucu hemosiderin yüklü makrofajlar ve demir birikimi olur (31). İPH olgularında sonuçta akciğerlerde hemosiderin birikimine bağlı kahverengi renk değişimi olur ve çeşitli derecelerde infiltrasyon ve fibrozis görülür. IPH tanısı akciğer biyopsisinde immun kompleks depozitleri olmaksızın hafif pulmoner hemoraji histolojik bulgularının görülmesiyle konur. Balgamla karışık hafif düzeyden, hayatı tehdit edici masif hemoptiziye kadar çeşitli derecelerde tekrarlayan hemoptizi atakları görülür. Ateş öksürük, göğüs ağrısı ve anemiye bağlı halsizlik semptomları olabilir. Bazı çocuk olgularda lenfadenopati ve hepatosplenomegali mevcuttur. Böbrek tutulumu yoktur. Kronik tekrarlayan hastalıkda pulmoner fibrozise bağlı ilerleyici dispne, çomak parmak ve inspiratuvar raller görülür. Solunum fonksiyon testlerinde restriksiyon mevcuttur. Aktif kanama dönemlerinde karbonmonoksit diffüzyon testinde (DLCO) artış görülür. Radyolojik olarak iyi tanımlanmış sentrilobüler nodüller ve diffüz buzlu cam opasiteler görülür. Serum antikor testlerinde alternatif tanı düşündürecek bulgular yoktur. Hastalığın nedeni ve patogenezi bilinmemektedir. Bununla birlikte immunsupresif tedaviye yanıt verdiği için olası bir immun süreç göz ardı edilmemelidir. Akut hemoraji döneminde kortikosteroidlerin faydalı olduğu gösterilmiştir. Ancak uzun dönem sonuçlarla ilgili yeterli çalışma yoktur. Azatiopirin bazı olgularda başarıyla kullanılmıştır (32). Olguların %25’inde ilk atak sonrası hastalık tekrar etmez. %25 olguda ise aktif hastalık olmadan dispne ve anemi semptomları devam eder. Diğer %25’lik bir grup olguda persistan hastalık ve tekrarlayan hemoraji atakları sonucu fibrozis ve ciddi restriktif akciğer hastalığı görülür. Geri kalan ¼’lük kısım ise tedaviye yanıt vermeyen alveoler hemorajiye bağlı solunum yetmezliği tablosu ile kaybedilir. Persistan hastalıkta ortalama sağkalım 3-5 yıldır. Erişkinlerde prognoz çocuklardan daha iyidir. Akciğer transplantasyonu bu hastalıkta tartışmalıdır. Çünkü bilateral akciğer transplantasyonu sonrası hastalığın tekrar ettiği raporlanmıştır (33). ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 253 ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMUNUN DİĞER NEDENLERİ İlaç ve toksinler AHS’na yol açan pek çok ilaç raporlanmıştır. Antikoagülanlar daha önce tartışılmıştır. AHS’na yol açan ilaç ve toksinlerin çoğu histopatolojik olarak hafif pulmoner hemoraji yapar. AHS’na neden olduğu bildirilen ilaçlar; abciximab, amiodaron, azatioprin, karbamazepin, siklosporin, ara-C, dekstran, dositaksel, fludarabin, hidralazin, metotreksat, radyolojik kontrast maddeler, retinoik asid, sirolimus, TNF-α, ve valproat dır (34). Az sayıda ilaç (tretinoin, propylthiouracil, fenitoin ve mitomisin) ise kapillaritis ve alveoler hemoraji ile ilişkilendirilmiştir. Bu ilaçlara bağlı AHS aynı zamanda glomerulonefrit ve artmış ANCA düzeyleri ile ilişkilidir. Penisilamin immunkompleks ilişkili glomerulonefrit ve AHS’na neden olabilir. Penisilamin kullanıldıktan 20 yıl kadar sonra görülür. Bazı yazarlar bu tabloyu ilaca bağlı Goodpasture sendromu olarak adlandırmaktadır (35). Ancak böbrekte immun globülin depozitleri paterni lineer değil granülerdir. İmmun supresif tedavi ve plazmaferez gerekebilir. Trimellitik anhidrit mobilya boyaları, epoksi reçineleri ve plastiklerde kullanılır. Buhar veya tozunun inhalasyonu sonrası AHS bildirilmiştir. Serumda trimellitik anhidride karşı 1-3 ay içinde antikorların gelişmesi bu tablonun immunolojik temelini desteklemektedir. Şayet maruziyetten kaçınılırsa uzun dönem kötüye gidiş görülmez. Mitral stenoz Mitral stenozda bazen anlamlı derecede pulmoner venöz hipertansiyon olmasına rağmen klinik bulgular silik ve uzun süreli olabilir. Bazı hastalarda bu durum AHS’na yol açabilir (36). Sağ atrium basıncında uzun süreli yüksekliğe bağlı olarak gelişen varikoze bronşiyal arteriollerin rüptürüne sekonder masif hemoptizi görülebilir. Daha az şiddette alveoler hemoraji atakları tekrar edebilir ve zamanla kronik intertisyel fibrozis gelişeceğinden sıklıkla yanlış tanı alır. Radyolojik olarak santral buzlu cam opasiteler, kronik olgularda retiküler patern görülür (37). Mitral kapağın tamir veya replasmanı hastalığın tekrarlarını engeller. Pulmoner veno-okluziv hastalık Pulmoner veno-okluziv hastalık (PVOH) küçük pulmoner venlerin fibroz obliterasyonuna bağlı pulmoner hipertansiyona neden olan nadir bir hastalıktır. Erkek ve kadınları eşit oranlarda etkiler. Tüm yaş guruplarında görülmekle birlikte en sık çocuklar ve genç erişkinlerde görülür. PVOH’da dispne, ortopne, alveoler hemoraji sendromu, senkop ve kor pulmonale düşündüren ciddi sağ kalp yetmezliği bulguları olabilir. Çünkü PVOH postkapiller pulmoner hipertansiyon nedenlerindendir. Sağ kalp kataterizasyonu ile prekapiller pulmoner hipertansiyon nedenlerinden ayırmak güçtür (38). Çünkü pulmoner kapiller wedge basınç genellikle normaldir. Akciğer grafisinde pulmoner hipertansiyon bulguları mevcuttur. Bazı olgular- 254 ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) da konjesyon düşündüren septal kalınlaşmaların gözlendiği intertisyel opasiteler ve AHS’na bağlı buzlu cam opasiteler görülebilir. Plevral efüzyon sıktır. Solunum fonksiyon testlerinde pulmoner hipertansiyonun diğer birçok nedeninde olduğu gibi akciğer volümlerinde bir anormallik olmaksızın DLCO’da düşme vardır. Kesin tanı akciğer biyopsisi ile konur. Olguların çoğu idiopatiktir. Ancak kemoterapiye sekonder (karmustin, mitomisin, bleomisin), kemik iliği transplantasyonu ve bağ dokusu hastalıklarıyla birliktelik gösterilmiştir (39). Tedavide pulmoner vazodilatatörlerin kullanımı potansiyel zararlı etkileri olabileceğinden tartışmalıdır. Nifedipin ve epoprostinol ile olumlu sonuçlar bildirilmekle birlikte bu ajanlar masif pulmoner ödemi tetikleyerek ölüme neden olabilirler (40). Vazodilatatör tedavi uygulamaları uygun hastane şartlarında sağ kalp kateterizasyonu sırasında olmalıdır. Hastaların çok az bir kısmında prednizon ve azatioprin klinik fayda sağlamıştır. Antikoagülan tedavi PVOH’ın patogenezinde trombozun olası rolü nedeniyle önerilmektedir. Ancak AHS gelişen olgularda antikoagülanlar kesilmelidir. Pulmoner Kapiller Hemanjiomatozis Pulmoner kapiller hemanjiomatozis (PKH) ciddi ve tekrarlayan AHS’na neden olabilen nadir görülen bir pulmoner hipertansiyon nedenidir. Her iki cinste tüm yaş gruplarında görülebilir. Hastalarda sağ kalp yetmezliği bulguları ile birlikte dispne mevcuttur. Hemoptizi hastalığın seyri sırasında olguların 1/3’ünde görülür. Radyolojik bulgular nonspesifiktir. Sıklıkla alveoler opasiteler ve pulmoner hipertansiyona ait diğer bulgular görülür. Solunum fonksiyon testlerinde obstruksiyon ve restriksiyon birlikte görülebilir. PVOH’da olduğu gibi sağ kalp kateterizasyonunda genellikle pulmoner kapiller wedge basınç normaldir (41). PKH akciğer kapillerlerinin proliferasyonu ile karakterizedir. AHS ve pulmoner hipertansiyonun kesin mekanizması bilinmemektedir. Pulmoner arteryal ve venöz oklüzyon ve/veya trombozuna bağlı hemanjiomatöz damarların mekanik rüptürü olası mekanizma olabilir. Vazodilatatör tedavi genellikle kontrendikedir. Çünkü pulmoner ödem ve ölüme neden olabilir (41). Rekombinant interferon-alfa-2a tedavisi ile stabilizasyon sağlanan birkaç olgu bildirilmiştir. Akciğer transplantasyonu ile başarılı tedavi raporlanmasına rağmen tanı sonrası ortalama sürvi 3 yıldır. Ayırıcı Tanı (42) 1. AHS tanısının doğrulanması • Dispnenin eşlik ettiği çeşitli derecelerde hemoptizi i. Hemoptizi bazen hiç olmayabilir ii. Klinik olarak kronik ve sinsi başlangıçlı veya akut başlangıçlı ve mekanik ventilasyon gerektirecek boyutta hızlı ilerleyen solunum yetmezliği olabilir. iii.Sıklıkla sistemik bir hastalığın erken bulgusu olarak karşımıza çıkar • Fizik muayenede artrit, cilt bulguları gibi sistemik hastalığa ait bulgular ve akciğerde dinlemekle fokal veya diffüz raller olabilir. ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 255 • Akciğer grafisinde infeksiyon veya ödemden ayırt edilemeyecek hava bronkogramları ve/veya alveoler opasiteler görülür i. Radyolojik bulgular bilateral ve diffüz veya asimetrik ve fokal olabilir ii. Şayet kanama tekrar etmez ise kanın rezorbsiyonu ile alveoler konsolidasyon yerini intertisyel retiküler paterne bırakır ve tam rezorbe olabilir iii.Tekrarlayan kanamalar intertisyel fibroz ile sonuçlanabilir • Laboratuvar bulgularında hipoksemi, anemi ve artmış eritrosit sedimentasyon hızı i. Böbrek fonksiyon testleri ve idrar tahlili bir pulmono-renal sendromu düşündürebilir • Solunum Fonksiyon testlerinde DLCO artmıştır • Bronkoskopide belirgin kanama odağı görülmez ancak aspire edilen BAL sıvısının giderek daha hemorajik olduğu görülür. 2. Öykü, fizik muayene ve laboratuar bulgularıyla izole pulmoner hastalık veya eşlik eden renal veya ekstra renal sistemik bir hastalık olup olmadığı tespit edilir. 3. Kan ve idrar testlerinde renal hastalık mevcutsa anti-GBM antikorları hastalığı, vaskülitler, bağ dokusu hastalıkları veya glomerulonefrit ile ilişkili diğer pulmono-renal sendromlar akla gelmelidir. • İmmunulojik i. Vaskülitler (Wegener, mikroskopik poliarteritis, Churg-Srauss) ii.SLE iii.Goodpasture iv.İdiopatik hızlı ilerleyen glomerulonefrit • Non-immunolojik i. IgA nefropatisi ii. İdiopatik hızlı ilerleyen glomerulonefrit 4. Masif hemoptizi söz konusu ise aşağıdaki durumlar dışlanmalıdır. • Hava yolu hastalıkları (örn: bronşektazi, bronş CA) • Parankimal hastalık (örn: nekrotizan pnömoni, primer veya metastatik kanser, apse, miçetoma, tüberküloz) • Bronşiyal veya diğer sistemik arteryal kanamalar (örn: aort rüptürü) • Pulmoner arteryal bozukluklar (örn: enfarkt, AV malformasyon, anjiosarkom) • Pulmoner venöz hipertansiyon (örn: sol atrial miksoma, mitral stenoz veya yetmezlik, LAM, tuberoskleroz, pulmoner veno-okluziv hastalık) • Pulmoner kapiller hastalıklar (örn: izole kapillaritis, pulmoner kapiller hemanjiomatozis) 256 ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 5. İlaç maruziyetleri sorgulanmalıdır • İnhale (örn: kokain, trimellitik anhidrit) • Oral (örn: penisilamin) • Enjektabl (örn: post-lenfanjiografi) 6. Hematolojik bozukluklar (örn: koagülasyon bozuklukları, kemik iliği nakli sonrası, DIC, antifosfolipid sendrom) 7. İdiopatik pulmoner hemosiderozis dışlanmalıdır. • Uyumlu klinik ve radyolojik bulgular i.Hemoptizi ii. Subklinik alveoler hemorajiyle birlikte demir eksikliği anemisi iii.Tekrarlayan alveoler hemoraji atakları sonucu intertisyel fibroz, dispne, çomak parmak ve kor pulmonale iv.Çocuklarda çölyak şupru ile birliktelik • Biyopside immun kompleks birikimi olmaksızın hafif pulmoner hemoraji gözlenir ve bazen pulmoner kapillaritis ile karışır • Normal böbrek fonksiyonları • Kanda anti-GBM antikorlarının yokluğu • Alveoler hemoraji nedeni diğer hastalıkların dışlanması (infeksiyon, koagülopati, hemodinamik anormallikler veya sistemik bir hastalık) 8. Laboratuvar testleri • BUN, kreatinin, idrar tahlili, karaciğer fonksiyon testleri, hemogram, Fe, Fe bağlama, ferritin, krioglobülinler, serum kompleman, HBsAg • ANA, anti-GBM antikorları, lupus antikoagülanı, antikardiyolipin antikorları, anti-DNA, c-ANCA (Wegener), p-ANCA (Churg-Strauss/mikroskopik poliarteritis) • Kokain için toksikolojik test • Kan kültürü (örn: bakteriyel endokardit) 9. Radyolojik tetkikler • Akciğer grafisi (kardiyomrgali, malignite gibi alveoler hemoraji dışındaki olası bozuklukların değerlendirilmesi için) • ± Toraks BT • ± Sinüs grafisi (Wegener şüphesi varsa) • ± Pulmoner anjiografi, sağ ve sol kalp kataterizasyonu, bronşiyal arteriografi 10. Ekokardiyografi (Pulmoner venöz hipertansiyona neden olan mitral kapak, sol atrium veya sol ventrikül hastalığı kuşkusu varsa) ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 257 11. Bronkoskopi • BAL (İnfeksiyon ve maligniteyi dışlamak için) • Transbronşiyal biyopsi 12. Açık akciğer biyopsisi • Ekstrapulmoner hastalık yok ve kan testleri tanısal değilse i. İzole pulmoner kapillaritis ii. İdiopatik pulmoner hemosiderozis iii.Akciğerle sınırlı Goodpasture sendromu (serumda anti-GBM antikorları negatifse) • Non-spesifik sistemik vaskülit (sınırlı Wegener dışlanmalı) • Non-immunolojik hızla ilerleyen glomerulonefrit (pulmoner vaskülit dışlanmalı) • Biyopsi materyali aşağıdaki tetkikler için gönderilmelidir i. Işık mikroskopisi ii. Elektron mikroskopisi (immun komplekslerin karakteristik elektron yoğun materyallerini göstermek için) iii.Anti-GBM antikorları iv.İmmunufloresan paternler Lineer-Goodpasture sendromu Negatif-Wegener, mikroskopik poliarteritis, izole pulmoner kapillaritis Granüler-SLE, Henoch-Schonlein purpurası (IgA) 13. Renal biyopsi (idrar tahlili, BUN, kreatinin, antikor testleri ile böbrek hastalığı varsa) • Glomerulonefriti göstermek ve tanımlamak • Vaskülitin olup olmadığını ortaya koymak • İmmunufloresans paternleri göstermek i.Linear-Goodpasture ii.Granüler-SLE iii.Pauci-immun-Wegener, mikroskopik poliarteritis 14. Cilt biyopsisi • Non-spesifik vaskülit • Karakteristik bulgular (örn: Henoch-Schonlein’da lökositoklastik vaskülit ve IgA depozitleri) 258 ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) KAYNAKLAR 1. Lara AR, Schwarz MI. Diffuse Alveoler Hemorrhage. Chest 2010; 137: 1164-71. 2. Bansal S, Khan R, Cicenia J, et al. Alveoler hemorrhage associated with administration of glycoprotein IIA/IIIB inhibitor eptifibatide. Crit Care Med 2006; 34: A165. 3. Luks AM, Lakshminarayanan S, Hirschmann JV. Leptospirosis presenting as diffuse Alveoler hemorrhage: case report and literature review. Chest 2003; 123: 639. 4. Travis WD, Colby TV, Lombard C, Carpenter HA. A clinicopathologic study of 34 cases of diffuse pulmonary hemorrhage with lung biopsy confirmation. Am J Surg Pathol 1990; 14: 1112-25. 5. Collard HR, Schwarz MI. Diffuse alveoler hemorrhage. Clin Chest Med 2004; 25: 583. 6. Schwarz MI, Mortenson RL, Colby TV, et al. Pulmonary capillaritis. The association with progressive irreversble airflow limitation and hyperinflation. Am J Respir Dis 1993; 148: 507. 7. De Lassence A, Fleury-Feith J, Escudier E, et al. Alveoler hemorrhage. Diagnostic criteria and results in 194 immunocompromised hosts. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 157. 8. Tobler A, Schürch E, Altermatt HJ, Im Hof V. Anti-basement membrane antibody disease with severe pulmonary haemorrhage and normal renal fonction. Thorax 1991; 46: 68. 9. Jennings CA, King TE Jr, Tuder R, et al. Diffuse Alveoler hemorrhage with underlying isolated, pauciimmune pulmonary capillaritis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1101-9. 10. Travis WD, Hoffman GS, Leavitt RY, et al: Surgical pathology of the lung in Wegener’s granülomatozis. Review of 87 open lung biyopsies from 67 patients. Am J Surg Pathol 1991; 15: 315-33. 11.Collard HR, King TE, Schwarz MI. Diffuse alveoler hemorrhage and rare infiltrative disorders of the lung. In. Mason RJ, Murray JF, Broaddus VC, Nadel JA eds. Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine. 5th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2010: 1449-68. 12.Schnabel A, Reuter M, Csernok E, et al. Subclinical alveoler bleeding in pulmonary vasculitides: Correlation with indices of disease activity. Eur Respir J 1999; 14: 118-24. 13. Jayne DR, Chapel H, Adu D, et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease activity. Q J Med 2000; 93: 433-9. 14.Thomas-Golbanov C, Sridharan S. Novel therapies in vasculitis. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 1279-89. 15.Savage CO, Winearls CG, Evans DJ, et al. Microscopic polyarteritis: Presentation, pathology and prognosis. Q J Med 1985; 56: 467-83. 16.Betensley AD, Yankaskas JR. Factor VIIa for alveoler hemorrhage in microscopic polyangiitis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1291-2. 17.Gomez-Tello V, Onoro-Canaveral JJ, de la Casa Monje RM, et al. Diffuse recidivant alveoler hemorrhage in a patient with hepatitis C virus–related mixed cryoglobulinemia. Intensive Care Med 1999; 25: 319-22. 18. Gamble CN, Wiesner KB, Shapiro RF, Boyer WJ. The immune complex pathogenesis of glomerulonephritis and pulmonary vasculitis in Behçet’s disease. Am J Med 1979; 6: 1031-9. 19. Raz I, Okon E, Chajek-Shaul T. Pulmonary manifestations in Behçet’s syndrome. Chest 1989; 95: 585-9. ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 259 20.Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathioprine in Behçet’s syndrome. N Engl J Med 1990; 322: 281-5. 21.Sfikakis PP. Behçet’s disease: A new target for anti–tumour necrosis factor treatment. Ann Rheum Dis 2002; 61: 51-3. 22. Nadrous HF, Yu AC, Specks U, Ryu JH. Pulmonary involvement in Henoch-Schönlein purpura. Mayo Clin Proc 2004; 79: 1151-7. 23.Rosenbluth DB. Alveoler hemorrhage syndromes. In. Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Kaiser LR, Senior RM eds. Fishman’s Manual of Pulmonary Disease of Disorders. 3th ed. Philadelphia: McGraw-Hill 2005; 443-8. 24.Hellmark T, Burkhardt H, Wieslander J. Goodpasture disease. Characterization of a single conformational epitope as the target of pathogenic autoantibodies. J Biol Chem 1999; 274: 862-8. 25. Donaghy M, Rees AJ. Cigarette smoking and lung haemorrhage in glomerulonephritis caused by autoantibodies to glomerular basement membrane. Lancet 1983; 2: 1390-3. 26. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 2001; 134: 1033-42. 27.Santos-Ocampo AS, Mandell BF, Fessler BJ. Alveoler hemorrhage in systemic lupus erythematosus: Presentation and management. Chest 2000; 118: 1083-90. 28. Badesch DB, Zamora M, Fullerton D, et al. Pulmonary capillaritis: A possible histologic form of acute pulmonary allograft rejection. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 415-22. 29. Ioachimescu OC, Sieber S, Kotch A. Idiopathic pulmonary haemosiderosis revisited. Eur Respir J 2004; 24: 162-70. 30.Kjellman B, Elinder G, Garwicz S, Svan H. Idiopathic pulmonary haemosiderosis in Swedish children. Acta Paediatr Scand 1984; 73: 584-8. 31.Green RJ, Ruoss SJ, Kraft SA, et al. Pulmonary capillaritis and alveoler hemorrhage. Update on diagnosis and management. Chest 1996; 110: 1305-16. 32.Byrd RB, Gracey DR. Immunosuppressive treatment of idiopathic pulmonary hemosiderosis. JAMA 1973; 226: 458-9. 33. Calabrese F, Giacometti C, Rea F, et al. Recurrence of idiopathic pulmonary hemosiderosis in a young adult patient after bilateral single-lung transplantation. Transplantation 2002; 74: 1643-5. 34. Camus P. Drug-induced infiltrative lung disease. In Schwarz MI, King TE Jr (eds): Interstitial Lung Diseases (4th ed). Hamilton, Ontario, Canada: BC Decker 2003.pp.485-534. 35. Matloff DS, Kaplan MM. D-Penicillamine-induced Goodpasture’s-like syndrome in primary biliary cirrhosis-Successful treatment with plasmapheresis and immunosuppressives. Gastroenterology 1980; 78: 1046-9. 36. Spence TH, Connors JC. Diffuse alveoler hemorrhage syndrome due to “silent” mitral valve regurgitation. South Med J 2000; 93: 65-7. 37.Woolley K, Stark P. Pulmonary parenchymal manifestations of mitral valve disease. Radiographics 1999; 19: 965-72. 38. Palevsky HI, Pietra GG, Fishman AP. Pulmonary veno-occlusive disease and its response to vasodilator agents. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 426-9. 39. Johnson SR, Patsios D, Hwang DM, Granton J. Pulmonary veno-occlusive disease and scleroderma associated pulmonary hypertension. J Rheumatol 2006; 33: 2347-50. 260 ALVEOLER HEMORAJİ SENDROMLARI (AHS) 40.Palmer SM, Robinson LJ, Wang A, et al. Massive pulmonary edema and death after prostacyclin infusion in a patient with pulmonary veno-occlusive disease. Chest 1998; 113: 237-40. 41. Almagro P, Julia J, Sanjaume M, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis associated with primary pulmonary hypertension: Report of 2 new cases and review of 35 cases from the literature. Medicine 2002; 81: 417-24. 42.Zackon H. Pulmonary Differential Diagnosis. First ed. London. W.B.Saunders; 2000: 28-34. BRONŞİYOLİTLER Prof. Dr. Candan ÖĞÜŞ İntrapulmoner havayolları; bronşlar, bronşiyoller ve gaz değişim duktusları olarak alt gruplara ayrılabilir. Bronşlar vagal sinirler tarafından innerve edilen düz kaslar, kıkırdak doku, submukozal bezler, siliyalı epitelyum hücreleri ve Goblet hücreleri içerirler. Bronşiyollerde ise normalde kıkırdak, submukozal bezler veya Goblet hücreleri bulunmaz. Siliyalar bronşlardan daha seyrektir ve bronşiyal düz kaslar vagal kontrol altında değildir. Tekrarlayan dallanmalarla paralel düzende yerleşen çok sayıda bronşiyoller, büyük bir total kesitsel yüzey oluştururlar. Bu yüzey genişliği nedeni ile total havayolu direncine katkıları normalde çok azdır. Ayrıca, bronşiyollerin duvarları göreceli olarak ince olduğu ve akciğer volümleri ile çapları değiştiğinden normal veya yüksek akciğer volümlerinde total havayolu direncine katkıları azdır. Düşük akciğer volümlerinde, bronşiyoller belirgin daraldıkları için rezidüel volüme ulaşıldığında havayolu direncine olan etkileri artar. Periferik hava yollarını etkileyen hastalıklarda ise hava yolu direncine olan etki önemli ölçüde yükselmektedir. Periferal hava yolu daralmasına bağlı etkilenmiş alanda ventilasyon azalabilir, hipoksemi gelişebilir fakat wheezing ya da total solunum iş yükünde dikkati çeken bir artış ortaya çıkmayabilir. Bu nedenlerle akciğerin sessiz zonu olarak değerlendirilen periferik hava yollarındaki patolojik daralmayı saptamak güçtür ve tüm çabalara rağmen bu konuda tam olarak başarılı bir yöntem henüz yoktur (1). Bronşlarla bronşiyoller arasındaki devamlılık nedeni ile olgularda pür bronşit veya bronşiyolit olup olmadığını değerlendirmek zordur. Bu nedenle bazı otörler, inflamasyon yeri hakkında anatomik ayırım yapmaktan kaçınmayı tercih ederek 2 mm çapın altındaki bu periferik hava yollarını ‘küçük hava yolları’ olarak isimlendirirler. Küçük hava yolları başlığı altında primer veya sekonder olarak bronşiyollerin tutulduğu, bronşiyal tutulumun hastalığın birkaç özelliğinden biri olduğu hastalıklar toplanır (1,2). Tanım ve patogenez Bronşiyolit, respiratuar ve membranöz bronşiyolleri tutan, nonspesifik inflamatuar ve/veya fibrotik bir prosestir. Küçük iletici hava yollarının bronşiyoler epitelinin hasarlanması inflamatuar reaksiyonu başlatır. Bronşiyoler ve peribronşiyoler infilt261 262 BRONŞİYOLİTLER rasyon fokal veya diffüz olabilir, skarlanma, bronşiyal yassı epitel veya goblet hücreli metaplazi bulunabilir ya da bulunmayabilir. İnflamasyonun tamir süreci tam bir iyileşme veya havayolu duvarında, lümeninde ya da her ikisinde birden granülasyon dokusunun aşırı proliferasyonu ile karakterize bir etkilenimle sonuçlanabilir. Hastalığın evresine bağlı olarak bu tamir işlemi, küçük hava yollarında daralma ve distorsiyona (Konstriktif bronşiyolit) veya tam obliterasyona (Bronşiyolitis obliterans) yol açabilir. Çoğunlukla interstisyumun önemli bir kısmı korunmakla birlikte, inflamasyon küçük hava yollarına bitişik alveolleri de kapsayabilir. Tamir sürecinde hücresel ve mezenkimal komponentlerin dağılımı ve yoğunluğuna bağlı olarak bronşiyolitler, birçok klinik tabloda, değişken seyir ve histolojik görünümlerde ortaya çıkar (2-6). Bronşiyolitler göreceli olarak sıktır ve infeksiyonlar, bağ dokusu hastalıkları ve diğer immunolojik bozukluklar, ilaç reaksiyonları, inhalasyon hasarları, transplantasyon sonrası (kemik iliği, akciğer, kalp-akciğer) gibi bir çok klinik durumda ortaya çıkabilir (7). Gazlar, dumanlar (ince partiküller), mineral tozlar veya organik materyallerin inhalasyonunun akciğerlerde yaptığı hasarlanma bronşiyolite sebep olabilir. Bronşiyolitin nadir bir nedenidir. Azotlu duman maruziyeti çiftçilik, askeri gereçler, altın, kömür üretimi, kimyasal madde endüstrisi gibi birçok meslek grubunda söz konusudur. Nitrojen oksitler akut ve kronik akciğer hasarına yol açan en sık ve en iyi tanımlanmış ajanlardır. Asbest, silika, demiroksit, alüminyumoksit ve kömür gibi inorganik mineral tozlarına maruziyet sonrasında respiratuar bronşiyolit gelişebilir. Organik tozlar ise hipersensitivite pnömonisinin bir komponenti şeklinde bronşiyolite neden olurlar. Gıdaya tad verici ajanların solunmasına bağlı gelişen bronşiyolit olguları da mevcuttur (5,8,9). Bronşiyolitlerin tanımlanmış tipik bir klinik tablosu yoktur. Belirtiler, bulgular nonspesifik ve değişkendir. Klinik seyir genellikle kronik olmakla birlikte akut ve subakut da olabilir. Pulmoner fonksiyon testleri genellikle obstrüktif etkilenimi yansıtsa da, nedene bağlı olarak restriktif özellik gösterebilir veya erken dönemde normal olabilir. Bronşiyolitlere özgün laboratuar belirteçleri henüz tanımlanmamıştır. Bronşiyolit şüphesini doğrulamada klinik olarak en yararlı tetkik ise yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT)’dir (4,6). Sınıflandırma Bronşiyolitlerin klinik, radyolojik ve histopatolojik görünümlerine göre sınıflandırma şemaları olmakla birlikte, günümüzde yaygın olarak kabul gören ortak bir sınıflandırma şeması henüz bulunmamaktadır. Histopatolojik-radyolojik değişiklikler, klinik tablo ve tedaviye yanıt ile iyi uyumluluk gösterdiği için, en yararlı olanları histopatolojik ve radyolojik sınıflandırmalardır (5-7). Klinik sınıflandırma Bronşiyolitlerin klinik sınıflandırmasında; olası ya da kanıtlanan etyolojilere uygun olarak bronşiyolitler, inhalasyon hasarı, infeksiyonlar, ilaç reaksiyonları ve BRONŞİYOLİTLER 263 idiyopatik nedenler olarak alt gruplara ayrılır (Tablo 1). İlk 3 kategoride eşlik eden bir akut hastalık tablosu veya hastalık başlamadan önce maruziyet öyküsü bulunur. İdiyopatik grupta ise sıklıkla öksürük veya nefes darlığı ile karakteriTablo 1. Bronşiyolit ile ilişkili klinik sendromlar (3,5) İnhalasyon hasarlanması İdiyopatik Toksik gaz inhalasyonu Hastalık ile ilişkili olmayanlar Organik ve mineral tozlar Kriptojenik konstriktif bronşiyolit İrritan gazlar ve dumanlar (ör:kaynakçılık) Sigara kullanımı Respiratuar bronşiyolit ile ilişkili interstisyel akciğer hastalığı Uçucu aromatik ajanlar (patlamış mısır fabrikası) Kriptojenik organize pnömoni Diffüz panbronşiyolit Postinfeksiyöz Hastalıklarla ilişkili olanlar Viral Organ transplantasyonu ile ilişkili olanlar Respiratory syncytial virus Kemik iliği Adenovirus ve rinovirus Kalp-Akciğer İnfluenza veya parainfluenza Akciğer Kızamık ve kabakulak Varicella zoster Romatoid Artrit Cytomegalovirus Sjögren sendromu Human immunodeficiency virus (HIV) Sistemik lupus eritematozus Bağ dokusu hastalığı ile ilişkili olanlar Diğer infeksiyöz ajanlarPolimyozit/dermatomyozit Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Serratia marcescens Distal bronşiyal obstrüksiyon, “obstrüktif pnömoni” İlaç reaksiyonları Bordetella pertussis Hipersensitivite pnömonisi Streptococcus Ülseratif kolit Nocardia asteroides Kronik eozinofilik pnömoni Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Nadiren ilişkili olanlar Radyasyon veya aspirasyon pnömonitisi İlacın indüklediği reaksiyonlar İdiyopatik pulmoner fibrozis Hexamethonium Malign histiositozis L-tryptophan Erişkin sıkıntılı solunum sendromu (ARDS) Busulfan Vaskülitler, özellikle Wegener granülamatozisi Baz kokain Kronik tiroiditler Altın Primer biliyer siroz Cephalosporin Aspirasyon pnömonisi Sulfasalazine Lysinuric protein intoleransı Amiodarone Paraneoplastik pemfigus AcebutololAtaksi-telenjektazi Sulindac Paraquat zehirlenmesi 264 BRONŞİYOLİTLER ze daha sinsi bir başlangıç vardır ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) veya interstisyel akciğer hastalığı gibi daha sık karşılaşılan problemlerle karışabilir (5,6). Radyolojik sınıflandırma Küçük hava yollarının morfolojisinin incelenmesinde en iyi yöntem YRBT’dir. Havayollarının değerlendirilmesinde sıklıkla cerrahi biyopsi gerekliliğinin yerini almaktadır. Tomografik görünümlerle histopatolojik bulgular arasında uyumluluk mevcuttur. Bronşiyoler hastalıklarda izlenen tomografik görünümler 3 başlıkta sınıflandırılabilir; 1. Nodüller ve dallanan çizgiler (‘tree in bud’) 2. Buzlu cam görünümü (bronş ve damarları örtmeyen dumanlı görünümde yoğunluk artması) ve alveoler konsolidasyon (damar ve bronşları örten homojen yoğunluk artması) 3. Düşük atenüasyon (akciğer dansitesinin azalması veya ‘siyah akciğer’), mozaik perfüzyon (yoğunlukları değişik alanların gelişigüzel yan yana gelmesinden oluşan yamalı görünüm) ve ekspiratuvar hava hapsi Mozaik perfüzyon varlığı, bronşiyolitis obliteransı varlığını öne süren en yararlı bulgudur (5,6). Histopatolojik sınıflandırma Bronşiyolitlerde tanımlanan başlıca histopatolojik paternler; küçük hava yollarında kalıcı daralma ve/veya obliterasyonu yansıtan “konstriktif bronşiyolit”, havayolları içinde fibröz doku proliferasyonunu yansıtan “proliferatif bronşiyolit”, “folliküler bronşiyolit”, “havayolu odaklı interstisyel fibrozis” ve ‘diffüz panbronşiyolit’dir. Konstriktif ve proliferatif bronşiyolit, nonspesifik patolojik tanımlardır ve bir arada bulunabilirler. Bronşiyolitlerde daha sıklıkla izlenen histopatolojik patern olan proliferatif bronşiyolit, kısmen veya tam düzelebilen erken bir lezyondur (3). Proliferatif bronşiyolit Bronşiyolitis obliterans organize pnömoni (BOOP) paterni olarak bilinen proliferatif bronşiyolit, histolojik olarak respiratuar bronşiyoller, alveol kanalları ve alveol boşluklarında organize granülasyon dokusunun oluşturduğu intraluminal polipoid kitleler (Masson cisimleri) ve distaldeki parankimde organize pnömoni ile karakterizedir. İnflamatuvar olayın respiratuar bronşiyolden ileriye yayılımı organize pnömoni komponentini oluşturur. Alveol duvarlarında hafif, orta derecede kronik inflamasyon, tip II hücre hiperplazisi ve alveol boşluklarında köpüksü makrofajlar saptanır (8). Proliferatif bronşiyolit, genellikle kısmen ya da tam olarak gerileyebi- BRONŞİYOLİTLER Tablo 2. Proliferatif bronsiyolitin histolojik bulgulariyla ilişkili bozukluklar (3,5) Kriptojenik organize pnömoni (idiyopatik BOOP) Hipersensitivite pnömonisi Kronik eozinofilik pnömoni Bağ dokusu hastalığı Romatoid artrit Polimyozit/dermatomyozit Organ transplantasyonu-kemik iliği, kalp-akciğer veya akciğer Organize akut infeksiyon Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Influenza Cytomegalovirus HIV-infeksiyonu Pneumocystis carinii Organize diffüz alveoler hasar/erişkin sıkıntılı solunum sendromu (ARDS) Vaskülitler, özellikle Wegener granülamatozisi İlaçların indüklediği reaksiyonlar (örnekler) L-tryptophan Busulfan Kokain kullanımı Kronik tiroiditler Ülseratif kolit Radyasyon veya aspirasyon pnömonisi 265 lecek erken dönem bir lezyon olarak değerlendirilir. Özellikle BOOP’nin idiyopatik formunda yaygın bir şekilde, birçok akciğer hastalığında ise bir miktar bulunur (Tablo 2). Proliferatif bronşiyolitli olguların akciğer grafisinde diffüz infiltrasyonlar sıklıkla eşlik eder, özellikle kriptojenik organize pnömoni varlığında pulmoner fonksiyon testinde restriktif etkilenim saptanır (3,5). Konstriktif bronşiyolit Membranöz ve respiratuar bronşiyollerde, havayolu lümeninin konsantrik daralma veya tam tıkanması ile sonuçlanan duvar değişiklikleri ile karakterizedir. Sıklıkla alveol kanalları ve duvarlarında büyük değişiklikler bulunmaz. Nadir görülen bir histolopatolojik bulgudur (5). Histopatolojik değişiklikler, küçük havayolları etrafında silik sellüler infiltrasyonlar, mukus stazına bağlı bronşiyolektazi ve total tıkayıcı bronşiyoler skarlanmayı kapsar (3,5). Konstriktif bronşiyolit yamalı dağılımlı olabileceği için transbronşiyal biyopsiden tanı koymak güçtür (10). Klinisyenler konstriktif bronşiyolit, bronşiyolitis obliterans veya obliteraKronik kalp veya böbrek yetmezliği tif bronşiyolit terimlerini kullanırlar. Yaygın değişken immün yetmezlik sendromu Konstriktif bronşiyolitin klinik belirtileri genellikle ilerleyici havayolu obstrüksiyonu ile ilişkilidir. Erken dönemde öksürük görülebilmekle birlikte en sık başvuru semptomu nefes darlığıdır. Solunum sistemi muayenesi normal olabilir veya erken inspiratuvar raller veya inspiratuvar “squeak” duyulabilir. Akciğer grafisi sıklıkla normaldir veya hiperinflasyon saptanabilir. İnspiryum ve ekspiryumda çekilen toraks bilgisayarlı tomografisi, astım ve sigara kullanım öyküsü olmayan seçilmiş olgularda tanısal olabilir. Ekspiratuvar YRBT’de mozaik patern görülür. Bronşiyolektazi ve bronşiyolektazi ciddi skarlanmayı yansıtan geç dönem bulgularıdır. Pulmoner fonksiyon testleri tipik olarak geridönüşümsüz hava yolu obstrüksiyonunu gösterir. Nadiren, hava hapsine bağlı dinamik hiperinflasyon sonucu restriktif patern görülebilir. Diffüzyon kapasitesi normal olabilir veya azalır (10). Bronşiyal obstrüksiyon, “obstrüktif pnömoni” 266 BRONŞİYOLİTLER Kontriktif bronşiyolitin idiyopatik formu çok nadirdir. En sık toksik gaz veya duman inhalasyon hasarlarını takiben görülür. Nitrojen oksitleri, akut ve kronik akciğer hasarına neden olan en yaygın ve en iyi tanımlanmış ajanlardır. Silo doldurucuları hastalığı iyi bilinen bir örnektir. Akciğer hasarının boyutu ve dağılımı, solunan ajanın yoğunluğu, maruziyetin süresi, solunum paterni, kişinin biyolojik duyarlılığı, ajanın çözünürlüğü ve biyolojik reaktivitesi ile belirlenir. Hastalık 3 evrede gelişir. Yüksek yoğunlukta maruziyetten sonra birkaç saatlik asemptomatik latent periyot olabilir. Üç ile 30 saat içinde gelişen akut fazda, akut respiratuar distres sendromu klinik tablosu gelişir. Yoğun bakımda mekanik ventilasyon desteği gerektirecek düzeyde ağır nefes darlığı ve pulmoner ödem gelişebilir. Akut fazda yüksek dozlarda sistemik kortikosteroid tedavisi uygulanır. Hastaların çoğunluğu iyileşir, ölüm de görülebilir. Maruziyet yoğunluğu orta düzeydeyse, akut faz bronşiyolit tablosu gelişebilir. Akut fazın rezolüsyonundan sonra asemptomatik latent dönem ardından, geri dönüşümsüz havayolu obstrüksiyonunun eşlik ettiği konstrüktif bronşiyolit tablosu başlar. Relapsları önlemek için steroid tedavisine minimum 8 hafta devam edilmesi önerilir. Steroid tedavisi tamamlandıktan sonra son fazda hastalık pulmoner rehabilitasyon programları ile yönetilmeye çalışılır (1,5,9,10). Konstriktif bronşiyolit aspirasyon sonrasında, viral ya da mycoplazma enfeksiyonu ardından, nadiren ilaçlarla ilişkili, konnektif doku ve inflamatuar barsak hastalıklarına bağlı, kemik iliği, akciğer ve kalp-akciğer transplantasyonu alıcılarında gelişebilir (Tablo 3) (10). Proliferatif ile konstrüktif bronşiyolitin karşılaştırılması Tablo 4’de izlenmektedir. Folliküler bronşiyolit Peribronşiyoler yerleşimli hiperplastik lenfoid folliküller ve reaktif germinal merkezlerin varlığı ile karakterizedir. Nadir görülür. Primer pulmoner lenfoid hiperplazi olarak tanımlanabilir veya bronşektazi, Tablo 3. Konstrüktif bronşiyolitin histolojik özellikle RA ve Sjögren sendromu gibi bulgularıyla ilişkili bozukluklar (3,5) kollajen doku hastalıklarına ve bazı Toz veya toksin inhalasyonları enfeksiyonlara sekonder gelişebilir. Mineral tozları-asbestoz, silika, demir oksit, aliminDaha az sıklıkla immün yetmezlik ve yum oksit, talk, mika ve kömür, NO2, sülfür dioksit, amonyak, klorin, fosgen hipersensitivite reaksiyonlarına da eşlik edebilir. Hastalar çoğunlukla yavaş İlaç reaksiyonları ilerleyen efor dispnesinden yakınırlar. Infeksiyon-viral, mycoplasma Akciğer grafisi bazen normal görüleBağ dokusu hastalıkları, özellikle romatoid artrit bilmekle beraber beklenen bulgu bilaKalp-akciğer, akciğer ve kemik iliği transplant alıcılarında kronik rejeksiyon terak küçük nodüler ve retikülonodüler Hipersensitivite reaksiyonları infiltrasyonlardır. YRBT’de genellikle bilateral ve diffüz dağılımlı sentriloÜlseratif kolit büler nodüller, 1-12 mm çapa kadar İdiyopatik BRONŞİYOLİTLER 267 Tablo 4. Proliferatif ile konstrüktif bronsiyolitin karşılaştırılması (3,5) Histopatolojik manifestasyonlar Proliferatif bronşiyolit Yaygın bulgular Konstriktif bronşiyolit Nadir bulgular Bronşiyoler hasara bağlı nonspe- Kalıcı özellik göstermeyen sifik tekrarlayan reaksiyon obstrüksiyon Organize lümen içi eksüda Çeşitli histolojik değişiklikler: Progresif konsantrik fibrozise Alveoler kanallarda belirginleşme giden bronşiyolar inflamasyon, Alveoler duvar çevresinde infladüz kas hiperplazisi, mukus stazı matuar değişiklikler ile birlikte bronşektazi, peribronşiyoler alveoler septaya uzanan Alveol içi köpüksü makrofajlar bronşiyal metaplazi ile birlikte giden küçük hava yollarının distorsiyon ve fibrozisi Foliküler bronşit (lenfoid hiperplazi) Selüler bronşiyolit Diffüz panbronşiyolit Radiografik anormallikler Bilateral yama tarzı hava boşluğu opasiteleri Interstisyel opasiteler Küçük yuvarlak opasiteler Tekrarlayan ve yer değiştiren opasiteler Normal olabilir Seri radyografilerde progresif olarak artan akciğer volümü YRBT görüntülenmesinde akciğer dansitesinde heterogenite Pulmoner fonksiyon Restriktif defekt (miks paternde izlenebilir) Hiperinflasyonla beraber obstrüktif defekt Seçilmiş klinik sendromlar Kriptojenik organize Allograft alıcıları (kemik iliği, kalp-akciğer, akciğer) pnömoni (Organize pnömoni ile seyreden idiyopatik bronşiyolitis obliterans) Kollajen vasküler hastalık (ör: dermatomyozit, SLE) Kronik ”organize” pnömoni (özellikle influenza, mycoplasma, Pneumocystis carini) Kollajen vasküler hastalık (romatoid artrit) Post-infeksiyöz (özellikle respiratory syncytial virus, adenovirus, influenza, parainfluenza, Mycoplazma) Toksin inhalasyonu (eg. nitrogen dioxide, amonyak, klorin, fosgen) İlaçlar (eg,penicillamine, lomustine) Sigara kullanımı Mineral tozlarına bağlı havayolu hastalığı İdiyopatik Doğal seyir Glikokortikoide yanıt vardır ve genellikle geri dönüşümlüdür Göreceli olarak glikokortikoide yanıtsız ve genellikle ilerleyici hava yolu kısıtlaması ile birlikte geri dönüşümsüz ilerleyici havayolu obstrüksiyonu 268 BRONŞİYOLİTLER değişen boyutlarda peribronşiyal nodüller ve buzlu cam alanları saptanır. Mozaik perfüzyon, plevral efüzyon ve balpeteği alanları görülmez. Folliküler bronşiyolitin doğal öyküsü bilinmemektedir. Tedavi altta yatan hastalığa yönelik planlanır (1,3). Özellikle eşlik eden kollajen vasküler hastalık veya immun yetmezlik bulunmuyorsa, folliküler bronşiyolitde prognozun genellikle iyi seyrettiği, kortikosteroid tedavisine yanıtın olumlu olduğu bidirilmektedir (7,8,11). Respiratuar bronşiyolit Sigara ile ilişkili küçük hava yolu hastalığının özel bir formudur. Nadir olarak, sigara içmeyen ancak özellikle asbest olmak üzere tozlara ve çeşitli dumanlara maruz kalanlarda da saptanabilir. Respiratuar bronşiyolitin en ayırt edici özelliği, respiratuar bronşiyol lümeninde ve eşlik eden alveollerde pigmente makrofaj birikimidir. Sigarayı bıraktıktan yıllar sonra bile saptanabilir. Olgular genellikle semptomsuzdur ve akciğer hastalığının fizyolojik bulguları saptanmaz. Akciğer grafisi genellikle normaldir. Genellikle başka bir gerekçe ile çekilen YRBT’de sentrilobüler mikronodüller saptanır (Resim 1). Sigarayı bırakmak dışında başka bir tedavi gerekmez (7,12). Mineral toz solunmasına bağlı bronşiyolit Asbestozis, silikozis, kömür madeni işçileri pnömokonyozu gibi çok sayıda mineral toza bağlı gelişen havayolu hastalığında bronşiyolit gelişebilir. Histopatolojik olarak membranöz, respiratuar bronşiyoller ve alveoler duktusların duvarlarında luminal daralma ve distorsiyonla sonuçlanan fibrotik kalınlaşma izlenir. Lezyonlara sıklıkla pigment depolanması eşlik eder. Akciğer grafisi ve YRBT’de iyi sınırlı benekli opasiteler görülebilir (2,7,8,13). Selüler bronşiyolit Selüler bronşiyolitin başlıca histopatolojik bulgusu, bronşiyoller içinde inflamatuar bir infiltrasyonun varlığıdır. Bu inflamatuar infiltrasyon akut, kronik, akut ve kronik bir arada olabilir, peribronşiyal fibrozis veya metaplazi eşlik edebilir veya etmeyebilir. Resim 1. Respiratuar bronşiyolit (Prof. Dr. Gökhan Arslan’ın arşivinden alınmıştır) Erişkinlerde akut bronşiyolitin viral ve bakteriyel infeksiyon dışı potansiyel sebepleri; duman ve toksinlere akut maruziyet, akut bronkopnömonide lokal değişiklikler, nadiren Wegener granülomatozisidir (2) BRONŞİYOLİTLER 269 Genellikle erişkinlerde görülen akut ve kronik bronşiyolit birlikteliğinin potansiyel etyolojileri ise viral ve bakteriyel infeksiyonlar, Mycoplazma infeksiyonu, hipersensitivite pnömonisi, respiratuar bronşiyolit, aspirasyon pnömonisi, kollajen vasküler hastalık akciğer tutulumu, transplantasyon sonrası graft-versus-host hastalığı, Wegener granülomatozisi, bronkosentrik granülomatozis, diffüz panbronşiyolit, duman ve toksinlerin inhalasyonu, astım ve inflamatuar barsak hastalıkları ile ilişkili küçük hava yolu hastalıkları veya idiyopatik olarak bildirilmektedir. Olgularda genellikle hafif semptomlar vardır. Nefes darlığı, öksürük bulunabilr. Solunum fonksiyon testlerinde obstriktif etkilenim saptanabilir. Histolojik olarak bronşiyolar lümende miks eksüdatif pürülan materyal, mukus, bronşiyal mukoza ve duvarında nötrofilik ve kronik inflamasyon hücreleri olan lenfosit ve plazma hücrelerinden zengin bir inflamasyon izlenir. Olguların çoğunda prognoz iyidir, genellikle tam iyileşme sağlanır. İdiyopatik formunda antibiyotik ve antiinflamatuvar ilaçlarla tedaviye yanıt alınabilir (2). Kronik bronşiyolitte histopatolojik olarak bronşiyoler ve peribronşiyoler dokuda kronik inflamatuar hücre infiltrasyonu saptanır. Potansiyel etyolojik nedenler, akut- kronik bronşiyolit formu ile benzerdir. Ek olarak Pulmoner Langerhans hücreli histiositozis, lenfoproliferatif bozukluklar, bronşektazi distali, orta lob sendromu gibi lokal inflamatuar bozukluklar, KOAH ve Sjögren sendromu da etyolojide tanımlanmaktadır (2,14,15). İnfeksiyöz ve Postinfeksiyöz Bronşiyolit Akut bronşiyolitin en sık nedeni infeksiyondur. Çocuklarda daha sık görülür. Solunum yolu epitelini hasarlandırarak bronşiyolite en sık neden olan ajanlar virüsler ve Mycoplasma pneumoniae’dir. Bronşiyoler infeksiyondan sonra en sık gözlenen histopatolojik patern konstriktif bronşiyolittir (5). Erişkinlerde, özellikle yaşlılarda ve immünitesi baskılanmış olanlarda akut viral enfeksiyonlar bronşiyolit tablosunda gelişebilir. Erişkinlerde infeksiyoz bronşiyolite en sık neden olan etkenler; Adenovirus, herpes simplex virus, respiratory syncytial virus, cytomegalovirus, M. pneumoniae, asit-fast mycobacteria, Bordetella pertussis ve influenza virustur. Legionella pneumophilia, Haemophilus influenza, Klebsiella pneumoniae, Aspergillus veya Mucor, Nocardia asteroides, HIV gibi mikroorganizmalar daha az sıklıkla infeksiyöz bronşiyolite neden olurlar (Resim 2). Etkenler serum, boğaz sürüntüsü, trakeal aspiratlar, bronkoalveoler lavaj ve akciğer biyopsi örneklerinde araştırılabilir (6). Olgularda klinik olarak ateş, öksürük, boğaz ağrısı, sinüzit ve rinit semptomları, nefes darlığı, öksürük, hipoksemi ve hırıltılı solunum bulunabilir. Akciğer radyolojisi normal olabilir veya hiperinflasyon, subsegmental konsolidasyon ve kollaps görülebilir. Radyolojik olarak YRBT’de sentrilobüler ve peribronşiyal nodüller, “tree in bud” paterni, buzlu cam veya konsolidasyon alanları görülebilir. Histopatolojik olarak olguların çoğunda nonspesifik akut veya kronik veya granülomatöz selü- 270 BRONŞİYOLİTLER ler bronşiyolitis izlenir. Folliküler bronşiyolit, özellikle HIV infeksiyonundan sonra gelişebilir (6,9). Swyer-James sendromu, postinfeksiyöz bronşiyolitin özel bir formudur. Genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde geçirilen, alveoler destriksiyon ve obliteratif bronşiyolite neden olan viral pulmoner bir enfeksiyonun sekeli olarak gelişir. Mycoplasma, tüberküloz, boğmaca gibi virüs dışı nedenler Resim 2. Aspergillus’a bağlı bronşiyolit (Prof. Dr. Gökhan yanında yabancı cisim aspirasArslan’ın arşivinden alınmıştır) yonu, radyasyon gibi etkenlerle de gelişebilir. Bronşiyal hasar etkilenen akciğerin normal gelişimini etkiler, akciğer volümleri ve kan akımı azalır. Radyolojik olarak tek taraflı parlak akciğer, ekspiryumda hava hapsi saptanır. Bronşektazi, akciğer dansitesinde azalmaya eşlik eden yamalı alanlar ve hava hapsi en iyi YRBT ile görülür. Tipik olarak olgular asemptomatiktir, sık enfeksiyon geçirme ve efor dispnesi tanımlayabilirler (6). Eozinofilik Bronşiyolit Histolojik olarak bronşiyol duvarlarında eozinofil artışı ile karakterizedir. Astım veya alerjik bronkopulmoner aspergillozise, eozinofilik pnömoni, ilaç reaksiyonları, parazitik veya funfal enfeksiyonlara sekonder gelişebilir (2). Granülomatöz Bronşiyolit Histolojik olarak bronşiyol duvarlarında granülomların varlığı ile karakterizedir. Dev hücre veya nekroz eşlik edebilir ya da etmeyebilir. Fungal, mikobakteriyel ve nonspesifik enfeksiyonlarda, hipersensitivite pnömonisinde, sarkoidoz, aspirasyon pnömonisi, bronkosentrik granülomatozis, Crohn hastalığı, Wegener granülomatozisi ve ağır metal hastalıklarında görülebilir. Klinik, radyolojik, terapötik ve prognostik faktörler altta yatan hastalıkla ilişkilidir. Tanısal olmamakla birlikte, nonkazeifiye granülomalar sarkoidozu, kazefiye granülomlar infeksiyonu, dev hüreli nonkazeifiye granülomlar aspirasyon pnömonisini destekler (2,14). Havayolu Odaklı İnterstisyel Fibrozis İdiyopatik Bronşiyolosentrik İnterstisyel Pnömoni İnterstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili peribronşiyal metaplazi Son yıllarda tanımlanan bronşiyolitik hastalıklardan olan ‘Havayolu odaklı interstisyel fibrozis’, ‘idiyopatik bronşiyolosentrik interstisyel pnömoni’ ve ‘interstisyel BRONŞİYOLİTLER 271 akciğer hastalığı ile ilişkili peribronşiyal metaplazi’ muhtemelen aynı hastalık ya da hastalık grubunun farklı noktalarda progresyonunu tanımlayan benzer bronşiyolit formlarıdır (2). Havayolu odaklı interstisyel fibrozis, histopatolojik olarak sentrilobüler ve bronşiyolosentrik inflamatuar infiltrasyonlar ve peribronşiyal fibrozis saptanır. Granülom formasyonu bulunmaz. Olguların çoğunluğu klinik olarak hipersensitivite pnömonitisine uyar, ancak spesifik bir antijen saptanamaz (3). Çevresel maruziyetle oluşan bir akciğer hasarına bağlı geliştiği öne sürülmektedir. Hastaların çoğunluğu orta yaşta ve kadın cinsiyettedir. Kronik öksürük ve giderek artan nefes darlığından yakınırlar. Akciğer grafisinde interstisyel kalınlaşmanın eşlik ettiği peribronşiyal ve perivasküler fibrozis görülür. Bronkodilatör ve steroid tedavisi genellikle yetersiz kalır. Prognoz genellikle kötü seyreder ve 1-10 yıl içinde olguların %40’ı kaybedilir (2). Bronşiyolitis interstisyel pnömonitis Yakın zaman önce tanımlanan bir bronşiyolit formudur. Histopatolojik olarak genellikle alveoler inflamasyon ve alveoler fibrozisin eşlik ettiği bölgesel, nadiren yaygın organize pnömoni bulguları izlenir. Olguların çoğunluğunda bronşiyoler skarlanma ve mukus plakları, bazılarında pürülan bronşiyolit eşlik eder. Hastalığın doğal seyrinin, en azından kısa dönemde usual interstisyel pnömoniden iyi, BOOP’dan kötü olduğu bildirilmektedir (2,16). Sauropus androgynus tüketimine bağlı gelişen bronşiyolit Malezya’da yaygın olarak bulunan ve zayıflamak amaçlı tüketilen S. androgynus isimli bitkinin yapraklarının yenmesi ya da suyunun içilmesine bağlı olarak gelişen, küçük bronş, bronşiyol ve alveollerde segmenter nekrozların saptandığı yeni tanımlanmış bir bronşiyolit formudur. Sebebi bilinmemektedir. Nefes darlığı ve öksürükle başvuran olgularda ilerleyici vasıfta solunum yetmezliği gelişir (2). BRONŞİYOLİTİN İDİYOPATİK FORMLARI Bronşiyolitin idiyopatik formlarından başlıcaları kriptojenik erişkin bronşiyoliti, respiratuar bronşiyolit-ilişkili interstisyel akciğer hastalığı ve kriptojenik organize pnömonidir. Kriptojenik erişkin bronşiyoliti Astım, kronik bronşit, amfizem, kistik fibrozis, bronşektazi, α1–antitripsin eksikliğinden ayırt edilmesi gereken ve nadir görülen bir klinikopatolojik sendromdur. Patogenezi ve gerçek insidansı bilinmemektedir. Ancak obstrüktif akciğer hastalıklarının tüm nedenlerinin yaklaşık %4’ünü oluşturduğu tahmin edilmektedir. Tanısı, hastalığın farkında olup, ayırıcı tanıda düşünüp ve diğer nedenleri büyük oranda dışlayarak konulur (5). Olguların çoğunluğu ortalama 6-24 aydır nonprodüktif öksürük, nefes darlığı ile başvuran orta yaşta kadın hastalardan oluşur. Sık karşılaşılan obstrüktif hasta- 272 BRONŞİYOLİTLER lıklardan klinik olarak farklı seyirlidir, ağır düzeyde obstrüktif tipte solunum bozukluğu tablosu saptanır. Öyküde sigara kullanımı, balgam çıkarma, sık akciğer infeksiyonu geçirme, hırıltılı solunum, inhalasyon hasarı, viral infeksiyon, bilinen bağ dokusu hastalığı ve immün yetmezlik durumu bulunmaz. Fizik bulgular belirgin değildir, raller duyulabilir. Akciğer grafisi nonspesifiktir. Bronşiyal duvar kalınlığında artma saptanabilir. Dikkati çeken tek anormallik havalanma artışı olabilir. YRBT normaldir ya da havayollarında dilatasyon saptanabilir. Solunum fonksiyon testlerinde akciğer volümlerinde artış, hava akımı kısıtlaması, diffüzyonda azalma ve istirahatte hipoksemi saptanabilir. BAL’da belirgin nötrofil artışı (>%25) saptanır. Akciğer biyopsisi kronik konstriktif bronşiyolitle uyumlu bulunur. Steroidler çoğunlukla yararlıdır. Tedavide makrolidlerin de etkili olduğunu gösteren olgu sunumları mevcuttur. Erken tedavi önemlidir (5,17). Respiratuar Bronşiyolit-İlişkili İnterstisyel Akciğer Hastalığı (RB-İAH) Son yıllarda ayrı bir klinik sendrom olarak tanımlanan ve hemen daima sigara kullanan veya kullanım öyküsü olanlarda gelişen RB-İAH’ında, respiratuar bronşiyolite eşlik eden interstisyel akciğer hastalığı bulunur (7). Sigarayla ilişkili interstisyel akciğer hastalığı grubunda yer alır. RB-İAH, başta idiyopatik pulmoner fibrozis, desquamatif interstisyel pnömoni, pulmoner histiositozis-X gibi diğer interstisyel akciğer hastalıklarıyla karışır (5,7,18). Histopatolojik olarak, respiratuar bronşiyollerde ince granüler kahverengi pigment içeren makrofajlar, yamalı submukozal ve peribronşiyal infiltrasyon ve komşu alveoler duvarlara doğru uzanan peribronşiyal fibrozis saptanır. RB-İAH tanısı konulurken, biyopsi bulgularının klinik ve radyolojik uyumluluğu, interstisyel akciğer hastalığının diğer formları dışlanmaya çalışılarak değerlendirilmelir, RB-İAH’nın histolojik görünümünü respiratuar bronşiyolit ve deskuamatif interstisyel pnömoniden ayırt eden güvenilir kriterler yoktur (12,19,20). Erkek/ kadın cinsiyette görülme oranı 1.6/1’dir. Yaşamın 3.-4. dekatında, ortalama 30 paket-yıldan daha fazla sigara kullanım öyküsü olanlarda sıktır. İnsidansı bilinmemektedir. Klinik tablo nonspesifiktir. Hastalar sıklıkla sinsi başlayan nefes darlığı ve öksürük yakınmaları ile başvururlar. Fizik muayenede inspirasyon boyunca duyulan, bazen ekspirasyonda devam eden kaba raller sıklıkla duyulur. Parmaklarda çomaklaşma beklenmez. Rutin laboratuar testleri ve akciğer volümleri genellikle normal olabilmekle beraber bazı olgularda obstrüktif-restriktif patern birlikteliği saptanabilir. Diffüzyon kapasitesi normal veya hafif azalmış bulunabilir. İstirahat halinde veya egzersiz ile hipoksemi saptanabilir. Akciğer grafisi, olguların %80’inde anormaldir, bibaziler diffüz, ince retiküler veya retikülonodüler interstisyel opasiteler görülür. YRBT’de diffüz ya da yamalı buzlu cam görüntüsü veya sentrilobüler nodüller bulunur. Hafif amfizem, atelektazi veya lineer ve retiküler interstisyel anormallikler de saptanabilir. Çok nadiren bal peteği görünümü de izlenebilir (5,19,21). BRONŞİYOLİTLER 273 RB-İAH’da bronkoalveoler lavaj bulguları nonspesifiktir. Transbronşiyal biyopsi diğer interstisyel akciğer hastalıklarını dışlamak amacı ile yapılabilir. Klinik, radyolojik ve solunum fonksiyon testi bulguları RB-İAH ile uyumluluk gösteriyorsa cerrahi biyopsi hemen gerekli değildir, sigaranın bırakılmasına olan yanıt takip edilir. Orta ya da ağır düzeyde pulmoner etkilenimi olan bir olguda, tanıda kuşkular varsa ya da sigarayı bırakmaya yanıt alınamadıysa, diğer interstisyel akciğer hastalıklarını dışlamak amacı ile cerrahi akciğer biyopsisi önerilebilir (19,22). Başlıca tedavi yaklaşımı sigaranın bırakılması ve destek tedavisidir. Daha önce bilgilerin tersine, son bir çalışmada RB-İAH tanılı olguların takibinde, hastalığın çok benign seyirli olmadığı, olguların çok küçük bir kısmında semptom ve fizyolojik etkilenimin düzeldiği bildirilmektedir. Bununla beraber yaşam sürelerinin sıklıkla uzun olduğu, hastalık progresyonuna bağlı ölümün seyrek görüldüğü vurgulanmaktadır (5,19,22,23). Kriptojenik organize pnömoni (KOP) Daha önceden idiyopatik BOOP olarak isimlendirilen KOP, primer havayolu hastalığından çok pnömoni kliniğinin baskın olduğu, nedeni bilinmeyen bir klinikopatolojik durumdur. Histopatolojik olarak, küçük havayolları ve alveoler duktuslar içinde granülasyon dokusunun aşırı proliferasyonu (proliferatif bronşiyolitis) ve komşu alveollerde kronik inflamasyonla karakterizedir. Masson cisimleri de denilen intraluminal fibrotik tomurcuklanmalar KOP için tanımlayıcıdır. Alveoler boşluklarda köpüksü makrofajlar bulunabilir. KOP’un klinik ve radyolojik özelliklerini oluşturan en önemli neden bu organize pnömonidir. Kümülatif insidans eğitim hastanesine 100.000 başvuruda 6-7 olarak bildirilmekle birlikte, gerçek insidans ve prevalansı tam bilinmemektedir (5,8,24,25). Hastalık kadın ve erkekleri eşit oranda etkiler, genellikle 5-6. dekatlarda başlar. Çocuk yaş grubunda çok nadir görülür. Olguların büyük çoğunluğu iki aydan daha kısa süredir semptomatiktir. Sigara kullanımı yatkınlık oluşturan bir faktör değildir. Klinik tablo toplum kaynaklı pnömoniyi taklit eder. Olguların yarısında hastalık öksürük, ateş, halsizlik şeklinde grip benzeri bir tabloda başlar. Ancak başvuru anındaki en sık yakınmalar nonprodüktif öksürük, egzersiz dispnesi ve kilo kaybıdır. Dispne özellikle hızlı seyirli olgularda olmak üzere nadiren ağır düzeydedir. Hemoptizi çok seyrektir. Fizik muayenede genellikle seyrek inspiratuar raller duyulur, olguların ¼’ünde normal de olabilir. Çomak parmak beklenmez (5,9,24,26). Rutin laboratuvar testleri nonspesifiktir. Olguların yarısında lökositoz, %7080’inde sedimentasyonda ve CRP’de yükseklik saptanır. Otoantikorlar genellikle negatif veya çok düşük titrede pozitif bulunur (5,24). KOP’de radyolojik anormallikleri boyutu histolojik tutulumun yaygınlığı ile uyumludur. Akciğer grafisinde hastaların çoğunluğunda bilateral, subplevral ve akciğer 274 BRONŞİYOLİTLER alt zonlarına yerleşmeye eğilimli yamalı konsolidasyon alanları izlenir. Akciğer volümleri korunmuştur. Opasitelerin periferal dağılımı kronik eozinofilik pnömonidekine benzer. Alveoler opasiteler nadiren tek taraflı olabilir. Tekrarlayan veya gezici pulmoner opasiteler de sıktır (≤%50). Düzensiz lineer veya nodüler interstisyel gölgeler nadirdir. Tomografi bulguları genellikle hastalığın akciğer grafisinde tahmin edilenden daha kapsamlı olduğunu gösterir. YRBT’de bronkovasküler demetler veya subplevral akciğer alanları boyunca dağılan yamalı konsolide alanlar, buzlu cam alanları, küçük nodüler opasiteler ve bronşiyal duvarda kalınlaşma ve dilatasyon izlenebilir. Nadiren organize pnömoninin prezentasyonu tek bir nodül şeklinde olabilir. Çoğunlukla kriptojenik olan bu durum fokal organize pnömoni olarak adlandırılır. Fokal organize pnömoninin radyolojik görüntüsü akciğer kanserinden sıklıkla ayırt edilemez. Tomografide opak tutulumu, pozitron emisyon tomografisinde florodeoksiglukoz tutulum özellikleri yalancı pozitiflik gösterir (5,24,26-30). Solunum fonksiyon testleri çok nadiren normaldir, sıklıkla hafif veya orta derecede restriktif patern saptanır. Olguların %20’sinde obstrüktif etkilenimin bildirildiği çalışmada, bu olguların sigara kullanan ya da kullanıp bırakanlardan oluştuğu belirtilmektedir. Gaz değişim anormallikleri sık görülür. Olguların çoğunda diffüzyon kapasitesinde azalma, istirahat halinde alveoloarteriyel oksijen gradientinde artma ve egzersizle gelişen hipoksemi saptanır (5,8,25). Bronkoalveoler lavaj (BAL) bulguları, hipersensitivite pnömonisinin BAL bulgularına çoğunlukla benzerdir. KOP’da makrofaj yüzdesi daha düşük iken lenfosit, nötrofil, eozinofil miktarı daha yüksektir. BAL’da köpüksü hücreler, nadiren mast hücreleri, plazma hücreleri görülebilir. CD4/CD8 hücre oranı azalmıştır. Bu miks paterndeki hücresel artış, klinik ve radyolojik uyumlulukla birleştirildiğinde KOP için karakteristik olarak kabul edilebilir (5,24). Tanı karakteristik histopatolojik bulgular ve bu bulgulara yol açabilecek nedenlerin dışlanması ile konur. Sekonder BOOP’a yol açan başlıca nedenler viral enfeksiyonlar, toksik gaz inhalasyonları, ilaçlar, bağ dokusu hastalıkları, radyoterapi, kokain kullanımı, inflamatuar barsak hastalıkları ve human immunodeficiency virus infeksiyonudur. Pulmoner aktinomikozise bağlı gelisen organize pnömoni yeni tanımlanmıştır. Ayırıcı tanıda mycoplazma pnömonisi, bakteriyel pnömoni, diffüz alveoler hasar, hipersensitivite pnömonitis, kronik eozinofilik pnömoni, ilaç reaksiyonları, bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili akciğer hastalığı düşünülmelidir (5,21,24,31-33). Açık ya da torakoskopik akciğer biyopsisi tanıyı doğrulamak için önerilir. Transbronşiyal biyopsiler genellikle yetersiz kalır. Radyolojij olarak özellikle fokal konsolidasyon/kitle görünümü olan seçilmiş olgularda BT kılavuzluğunda yapılan transtorasik iğne biyopsisinin BOOP tanısı için uygulanabileceği bildirilmektedir (5,34). BRONŞİYOLİTLER 275 Fokal organize pnömonilerde ise cerrahi rezeksiyon tedavi için yeterlidir. KOP’de spontan düzelme nadirdir, en yaygın kullanılan tedavi kortikosteroidlerdir. Hastaların 2/3’ünde klinik, radyolojik ve fizyolojik tam düzelme gözlenir. Diğerlerinde ise kalıcı hastalık gelişir. Hızla ölümcül gidiş gösteren KOP çok nadirdir. Oral kortikosteroid dozunun genellikle 1-1,5 mg/kg olarak başlanması ve günlük 100 mg’ı aşmaması önerilmektedir. Bu dozda 4-6 hafta kullandıktan sonra hasta stabil ya da iyileşmişse 4-6 hafta süren basamaklar halinde doz azaltılır ve 3-6 ay sonra tedavi sonlandırılır. Optimal tedavi süresi tam tanımlanmamıştır, bu süreyi 6-12 ay olarak önerenler de vardır. Hızlı ilerleyen KOP tedavisinde başlangıçta yüksek doz, parenteral kortikosteroid tedavi (örneğin metilprednisolon, her 6 saatte bir 125-250 mg iv, 3-5 gün) önerilmektetir. Tedaviye yanıtsız kalan olgularda siklofosfamit ve/veya makrolidler tedaviye eklenebilir (5,24,28,35-39). Uygun tedaviye rağmen KOP’lu olguların %50’sinden fazlasında relaps olabilir. Radyolojik olarak multifokal opasitelerin bulunması, başlangıç steroid tedavisi süresinin kısa olması relaps riskini arttırabilir (40). İLAÇLARA BAĞLI BRONŞİYOLİTLER Genellikle organize pnömoni ile birlikte bronşiyolit birçok ilaçla birlikte görülmektedir (Tablo 1). Bu konudaki bilgiler tek veya küçük olgu serilerine dayanmaktadır. Özellikle romatoid artritli olgularda altın tedavisine bağlı olarak pür bronşiyolitis obliterans görülebilmektedir. Romatoid artritte bronşiyolitis obliteransa yatkınlık olduğu bilindiğinden, oluşan bronşiyolitin ilaçla ilişkisini ayırt etmek zor olmaktadır. Yine romatoid artritli olguların rituximab ile tedavileri sonrasında organize pnömoni gelişebileceği, bazı olgular asemptomatik olabildiği için her rituximab tedavisi öncesi akciğer grafisi kontrolünün yararlı olacağı bildirilmektedir (5,29). Malezya’da yaygın olarak bulunan ve zayıflamak amaçlı tüketilen S. androgynus isimli bitkinin yapraklarının yenmesi ya da suyunun içilmesine bağlı olarak gelişen bronşiyolit obliterans olguları mevcuttur. Amiodaron kullanan olguların yaklaşık %25’inde BOOP geliştiği bildirilmektedir. İnfeksiyöz pnömoniyi taklit eden bir klinik tabloda belirti verir. Ateş, kuru öksürük, nefes darlığı ve akciğer grafisinde yamalı infiltrasyonlar bulunur. Oskültasyonda raller ve plevral frotman duyulması tipiktir. Tedavide ilk yapılması gereken ilacın kesilmesidir. Amiodaron yağlı dokularda biriktiği için yarılanma ömrü 45 güne kadar uzamaktadır. Bu nedenle ilaç kesildikten sonra pulmoner toksisite ilerleyebilir. Ağır olgularda ya da amiodaronun kesilmesinin mümkün olmadığı durumlarda kortikosteroid tedavisi önerilir (5,41). RADYOTERAPİYE BAĞLI BRONŞİYOLİT Özellikle meme, akciğer kanseri ve diğer torasik malignitelerin tedavisi için uygulanan radyoterapilerden sonra radyasyona bağlı akciğer hastalığı oluşabilir. 276 BRONŞİYOLİTLER Maruziyetten sonraki 2-4 hafta arasında gelişen akut radyasyon pnömonitisinde, olgularda subfebril ateş, kuru öksürük ve efor dispnesi bulunur. Akciğer grafisinde tedavi portu ile sınırlı yamalı alveoler infiltrasyonların varlığı tipiktir. Karşı tarafta da lenfositik alveolitisin gelişebileceği akılda tutulmalıdır. Radyasyona bağlı kronik akciğer hasarı radyasyon maruziyetinden birkaç ay sonra gelişir. Radyolojik olarak sıklıkla radyasyon portuna uyan lokalizasyonda pulmoner fibrozis bulguları saptanır (Resim 3) (42,43). Radyasyon tedavisine bağlı organize pnömoni insidansı, meme kanserli olgularda %2-3 Resim 3. Radyoterapiye bağlı bronşiyolit olarak bildirilmektedir. Tamok(Prof. Dr. Gökhan Arslan’ın arşivinden alınmıştır) sifen kullanımı ve 50 yaş üzerinde olmak risk faktörleri olarak tanımlanmaktadır. Tanıda kullanılması önerilen kriterler, son 12 ay içinde memeye radyoterapi öyküsünün varlığı, en az son 2 haftadır devam eden solunumsal ve/veya genel semptomlar, radyolojik olarak radyasyon portu dışında akciğer infiltrasyonları görülmesi ve bunlara neden olacak spesifik bir etyolojinin bulunmaması olarak tanımlanmaktadır. Gezici infiltrasyonlar ve ters halo belirtisi organize pnömoni için karakteristik görünümlerdir. Semptomatik olgularda oral steroid tedavisi uygulanır. Genel prognoz mükemmel, relapslar azdır (42,43). BAĞ DOKUSU HASTALIKLARINA BAĞLI BRONŞİYOLİT Bağ dokusu hastalıklarının birçok tipinde pulmoner tutulum sık olarak saptanır. Ancak olguların çoğunluğunda pulmoner fonksiyon bozukluğu, havayollarından çok alveollerin patolojisi ile ilişkilidir. Bronşiyolitler nadirdir. Hem konstriktif hem de folliküler bronşiyolit tiplerinin en sık görüldüğü bağ dokusu hastalığı romatoid artrit (RA)’tir. RA’te küçük hava yolu obstrüksiyonun prevalansı, sigara kullanmayan RA’lilerde %0-24 arasında bildirilmektedir. Tüm RA’lilerin dahil edildiği başka bir çalışmada ise bu oran %30.3 olarak verilmekte, bu durumun solunumsal semptom, si- BRONŞİYOLİTLER 277 gara kullanma öyküsü ve RA süresi ile anlamlı ilişkili olduğu belirtilmektedir (44,45) RA’li olgularda YRBT’de küçük havayolu anormalliklari saptanma prevalansı ise, solunum testinde obstrüksiyon saptanma prevalansından fazladır. İnterstisyel akciğer hastalığı semptom ve bulgusu bulunmayan RA’li olguların %70’inde YRBT’de küçük havayolu hastalığına ait değişikResim 4. Obliteratif bronşiyolit (Prof. Dr. Gökhan Arslan’ın arşivinden alınmıştır) liklerin saptandığı bildirilmektedir. RA’de obliteratif bronşiyolit nadir fakat genellikle fataldir (Resim 4). D-penisilamin, altın, sulfalazin tedavisi alan RA olguları yanısıra ilaç kullanmayan RA olgularında da obliteratif bronşiyolit geliştiği bildirilmektedir. Kadın cinsiyette, romatoid faktör serolojisi pozitif olanlarda ve Sjögren sendromu ile RA birlikteliğinde obliteratif bronşiyolitin daha sık geliştiği vurgulanmaktadır. Hastalarda tipik olarak hızlı gelişen nefes darlığı ve kuru öksürük bulunur. Ateş, kilo kaybı ve halsizlik gibi organize pnömoniyi düşündürecek semptomlar genellikle bulunmaz. Oskültasyonda inspiratuvar raller ve midinspiratuar “squeak” duyulur. Havayolu obstrüksiyonu ve hipoksemi saptanabilir, diffüzyon testinin normal olması beklenir. Akciğer grafisi normaldir, hiperinflasyon da saptanabilir. YRBT’de bronşiyal duvarlarda kalınlaşma, sentrilobüler amfizem, mozaik patern ve bronşektazi görülebilir. Biyopsi örneğinde lenfositik infiltrasyonun eşlik ettiği kontrüktif bronşiyolit saptanır. Prognoz ve tedaviye yanıt olumsuzdur. Yine de, yüksek doz kortikosteroid tedavisinin denenmesi önerilir. Makrolid ve immunosupresif tedavinin rolü henüz tanımlanmamıştır (45). Diğer bir bağ dokusu hastalığı olan Sjögren sendromunda, nadiren sekonder BOOP gelişebilir. Sistemik lupus eritematozisli (SLE) olguların ise %5’inden azında hava yolu obstrüksiyonu saptanır. Literatürde obliteratif bronşiyolit veya BOOP ile SLE’nin birlikteliği, olgu sunumları şeklinde mevcuttur. Progresif sistemik sklerozisli olgularda küçük hava yolu hastalığı klinik tablosu bulunmamasına rağmen alınan açık akciğer biyopsilerinin %25’inde folliküler bronşiyolit saptandığı bildirilmektedir. Polimiyozit ve dermatomiyozit olgularında ise en sık saptanan histolojik paternler; BOOP, usual inetrstisyel pnömoni ve diffüz alveoler hasardır. Bu olgularda pulmoner tutulum kortikosteroid tedavisine yanıtlıdır (5). ORGAN TRANSPLANTASYONLARINDAN SONRA GELİŞEN BRONŞİYOLİTİS OBLİTERANS Obstrüktif akciğer hastalığı allojenik ve nadiren otolog kemik iliği, kalp-akciğer, tek ya da çift taraflı akciğer transplantasyonlarından sonra gelişebilir. Transplantasyon 278 BRONŞİYOLİTLER sonrası gelişen obstrüktif akciğer hastalığı prevalansı, kemik iliği transplantasyonu (KİT) için %1.2-11, akciğer nakli için %20-50 olarak bildirilmektedir. KİT’a bağlı obstrüktif akciğer hastalığı için risk faktörleri ileri yaş, tekrarlayan sinüzit atakları, kronik greft versus host hastalığı (GVHD) ve GVHD için methotrexate proflaksisi uygulanması, kazanılmış hipogamaglobulinemia olarak bildirilmektedir (6). Akciğer nakli sonrasında gelişen obstrüktif akciğer hastalığı, sıklıkla akut organ rejeksiyonundan önce gelişir. Akut rejeksiyon atakları (2 veya daha fazla ağır atak), viral infeksiyonlar (özellikle CMV pnömonitisi), tek akciğer nakli, immunosupresif tedaviye uyumsuzluk ve iskemik hasar gibi noninflamatuar durumlar da akciğer nakli sonrasında bronşiyolitis obliterans riskini arttırır (6,46). Akciğer transplantasyonunun başlıca morbidite ve mortalite nedenlerinden olan kronik havayolu rejeksiyonunun histolojik bulgusu bronşiyolitis obliterans olarak tanımlanır (6,46,47). Obstrüktif akciğer hastalığı insidansı, transplantasyondan sonraki 7-12 ay arasında pik yapar. Efor dispnesi, nonprodüktif öksürük, nazal konjesyon başvuru semptomlarıdır. Öksürük giderek prodüktif özellik kazanır. Prezentasyon akut olabilir ve respiratuar infeksiyonu taklit edebilir. Fizik muayenede hırıltılı solunum ve ekspiratuar ‘squeak’ duyulur. Patojen bakterilerle kalıcı havayolu kolonizasyonu ve daha sonra funguslar sıklıkla gelişir. Pulmoner fonksiyon testleri, geri dönüşümsüz hava yolu obstrüksiyonunu gösterir. Akciğer transplantasyolu olguda total akciğer ve karbonmonoksit diffüzyon kapasitesi düşüktür (6). Transplantasyonlu olguda BO’in histolojik bulgusu olmaksızın, başka bir nedene bağlanamayan ve greftin bozulmasına sekonder gelişen progresif hava yolu hastalığı Bronşiyolitis obliterans sendromu (BOS) olarak tanımlanmaktadır (46). BOS, olgunun en iyi bazal zorlu ekspirasyon volümü birinci saniyesi (FEV1) değerinin düşme düzeyine göre evrelendirilir (48); Evre 0; FEV1> %90 bazal FEV1 ve FEF25-75%> %75 bazal değer Evre 0- potensiyel; FEV1 %81-90 bazal FEV1 ve FEF25-75%≤ bazal değer Evre I; FEV1 %66-80’i bazal FEV1 Evre II: FEV1 %52-65’i bazal FEV1 Evre III: FEV1 ≤ %50’si bazal FEV1 Hastalığın progresyon paterni, hızlı başlangıçlı ve tanıdan sonraki ilk 12 ayda ölümle sonuçlanacak özellikte veya sinsi başlangıçlı ve yavaş ilerleyen özellikte ya da hızlı başlangıcı takiben uzun bir periyotta stabil kalacak şekilde olabilir (6). Solunum fonksiyon testleri normal sınırlarda iken YRBT’de mozaik oligemi paterni ve ekspiratuar hava hapsi saptanabilir. Bronşiyal duvar kalınlaşması, bronşektazi gözlenebilir. BAL sıvısında özellikle nötrofil olmak üzere total hücre sayısı BRONŞİYOLİTLER 279 artar. KİT hastasında lenfositoz gözlenebilir. Patolojik olarak orta-ağır düzeyde bronşiyal ve peribronşiyal mononükleer hücre infiltrasyonu, bronşiyal epitelyum içine fibromiksoid granülasyon saptanır (lenfositik bronşitis, bronşiyolitis). Bronşiyolitis obliterans gelişen olguların büyük çoğunluğu kronik GVHD’si olan allojenik KİT alıcılarıdır. Ancak otolog KİT sonrası BO az gelişir (5,49). BO veya BOS’nun tedavisi için iyi tanımlanmış bir protokol yoktur. Potansiyel tedavi seçenekleri değişen kombinasyonlarda immunosüpresif tedaviler, fotoferez, total lenfoid irradyasyonu, uzun süreli azitromisin tedavisi, plazmaferez ve inhaler siklosporin tedavilerini içermektedir (46). DİFFÜZ PANBRONŞİYOLİT (DPB) Üst ve alt solunum yollarını tutan, özellikle Japonlarda sık gorülen farklı bir klinik ve patolojik sendromdur. Etyolojisi bilinmemekle birlikte genetik, çevresel ve immunolojik faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Erkeklerde daha sıktır, ortalama 40 yaşta başlar. Olguların çoğunluğunda sigara kullanma öyküsü bulunmaz (50). Kronik sinüzit olguların %75-100’ünde görülür. Sinüzit semptomları solunum semptomlarından yıllarca hatta dekatlarca önce başlar. Pürülan balgamlı kronik öksürük, egzersiz dispnesi ve wheezing en yaygın klinik bulgulardandır (5). Fizik muayenede kaba rallar duyulur, çomak parmak görülmez. En karakteristik laboratuvar bulgusu, kalıcı serum soguk aglutinin yüksekliğidir, mikoplazma antikor titresi negatifdir. Romatoid faktör yükselmiş olabilir, immünglobulin seviyeleri genellikle normaldir. Solunum fonksiyon testleri tipik olarak obstrüktif defekt gosterir. Miks patern de görülebilir. Diffüzyon kapasitesinde azalma saptanır. Akciğer grafisinde çapı en fazla 2 mm olan küçük nodüler opasiteler akciğer alanlarına diffüz olarak dağılmış bulunur. YRBT’de sentrilobüler nodüler ve lineer opasiteler, bronşiyal duvarlarda kalınlaşma, dilatasyon ve intraluminal müköz tıkaçlar, akciğer dansitesinde heterojenite, periferal hava hapsi saptanabilir (5,52). Histopatolojik olarak respiratuar bronşiyol odaklı, lenfosit, plazma hücreleri, lipit yüklü köpüksü makrofajlardan oluşan bir transmural infiltrasyon izlenir (50). DPB’in optimal tedavisi belirsizdir. Düşük doz eritromisin (200-600 mg/gün) birçok hasta için yeterlidir. Optimal süre bilinmemekte, genellikle 6-24 ay süreyle tedavi uygulanmaktadir. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar bronkoreyi kontrol altına almak amacıyla kullanılabilir. Beta 2-agonistler veya ipratropium bromid mukosiliyer aktiviteyi arttırmak ve bronkodilatasyon amacı ile önerilir (5,50). KAYNAKLAR 1. Lazarus SC. Disorders of the intrathoracic airways. In: Mason MJ, Broaddus VC, Martin JR, King TR, Schraufnagel DE, Murray JF, Nadel JA (eds). Murray and Nagel’s textbook of respiratory medicine. 5th edition. Philadelphia. Saunders 2010; 2532-44. 2. Allen TC. Pathology of small airways disease. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 702-18. 280 BRONŞİYOLİTLER 3. King TE, Flaherty KR, Hollingsworth DH. Bronchiolitis in adults www.uptodate.com 2011. 4. Devakonda A, Raoof S, Sung A, et al. Bronchiolar disorders a clinical-radiological diagnostic algorithm. Chest 2010; 137: 938-51. 5. King TE, Kinder BW. Bronchiolitis. In: Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Senior RM, Pack AI. Fishman’s pulmonary diseases and disorders. 4th editon. New York. McGraw Hill 2008; 887-911. 6. Blinkhor RJ. Upper respiratory tract infections. In: Craps JD, Glassroth J, Karlinsky J, King T (eds). Baum’s textbook of pulmonary diseases. 7th edition. Philadelphia. Lippincott Williams and Wilkins 2004; 309-17. 7. Ryu JH, Myers JL, Swensen SJ. Bronchiolar disorders. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1277-92. 8. Basay N, Berkoglu M. Bronsiyolitler. In: Ergogan Y, Samurkasoglu B (eds). Diffüz parankimal akciger hastaliklari. 2th edition. Ankara. Mesut Matbaacilik 2006; 45-74. 9. Balkan A, Taşcı C. Bronsiyolitler. Solunum 2008; 10: 45-52. 10. Epler GR. Diagnosis and treatment of constrictive bronchiolitis. F1000 Med Rep 2010; 27: 32. 11. Aerni MR, Vassallo R, Myers JL, et al. Follicular bronchiolitis in surgical lung biyopsies: clinical implications in 12 patients. Respir Med 2008; 102: 307-12. 12. Fraig M, Shreesha U, Savici D, Katzenstein AL. Respiratory bronchiolitis: a clinicopathologic study in current smokers, ex-smokers, and never-smokers Am J Surg Pathol 2002; 26: 647-53. 13. Hwang JH, Kim TS, Lee KS, et al. Bronchiolitis in adults: pathology and imaging. http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Journal of Computer Assisted Tomography%3A Volume 21(6)%2C November%2FDecember 1997%2C pp 913-919 Hwang J 1997; 21: 913-9. 14. Tuder RM, Groshong S, Cool CD. Bronchiolar diseases paterns. In: Mason MJ, Broaddus VC, Martin JR, King TR, Schraufnagel DE, Murray JF, Nadel JA (eds). Murray and Nagel’s textbook of respiratory medicine. 5th edition. Philadelphia. Saunders 2010; 825-6. 15. Borie R, Schneider S, Debray MP, et al. Severe chronic bronchiolitis as the presenting feature of primary Sjögren’s syndrome. Respir Med 2011; 105: 130-6. 16. Mark EJ, Ruangchira-Urai R. Bronchiolitis interstitial pneumonitis: a pathologic study of 31 lung biyopsies with features intermediate between bronchiolitis obliterans organizing pneumonia and usual interstitial pneumonitis, with clinical correlation. Ann Diagn Pathol 2008; 12: 171-80. 17.King TK, Gelbman BD. Response to long-term macrolide therapy in a patient with cryptogenic adult bronchiolitis. Chest 2004; 126: 963. 18. Moon J, du Bois RM, Colby TV, et al. Clinical significance of respiratory bronchiolitis on open lung biopsy and its relationship to smoking related interstitial lung disease. Thorax 1999; 54: 1009-14. 19.King Te, Flaherty KR, Hollingsworth H. Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease www.uptodate.com 2011. 20. Beasley MB. Smoking-related Small airway disease-a review and update. Adv Anat Pathol 2010; 17: 270-6. BRONŞİYOLİTLER 281 21. Nakanishi M, Demura Y, Mizuno S, et al. Changes in YRBT findings in patients with respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease after smoking cessation Eur Respir J 2007; 29: 453-61. 22. Churg A, Müller NL, Wright JL. Respiratory bronchiolitis/interstitial lung disease: fibrosis, pulmonary function, and evolving concepts. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 27-32. 23. Portnoy J, Veraldi KL, Schwarz MI, et al. Respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease: long-term outcome. Chest 2007; 131: 664-71. 24.King Te, Flaherty KR, Hollingsworth H. Cryptogenic organizing pneumonia. www. uptodate.com 2011. 25.Drakopanagiotakis F, Polychronopoulos V, Judson MA. Organizing pneumonia. Am J Med Sci 2008; 335: 34-9. 26. Cordier JF. Cryptogenic organising pneumonia. Eur Respir J 2006; 28: 422-46. 27. Lee JW, Lee KS, Lee HY, et al. Cryptogenic organizing pneumonia: serial high-resolution CT findings in 22 patients. AJR Am J Roentgenol 2010; 195: 916-22. 28. Maldonado F, Daniels CE, Hoffman EA, et al. Focal organizing pneumonia on surgical lung biopsy: causes, clinicoradiologic features, and outcomes. Chest 2007; 132: 1579-83. 29. Soubrier M, Jeannin G, Kemeny JL, et al. Organizing pneumonia after rituximab therapy: Two cases. Joint Bone Spine 2008; 75: 362-5. 30. Melloni G, Cremona G, Bandiera A, et al. Localized organizing pneumonia: report of 21 cases. Ann Thorac Surg 2007; 83: 1946-51. 31. Vasu TS, Cavallazzi R, Hirani A, et al. Clinical and radiologic distinctions between secondary bronchiolitis obliterans organizing pneumonia and cryptogenic organizing pneumonia. Respir Care 2009; 54: 1028-32. 32. Natori H, Koga T, Fujimoto K, et al. Organizing pneumonia associated with Mycoplasma pneumoniae infection. Jpn J Radiol 2010; 28: 688-91. 33. Alfaro TM, Bernardo J, Garcia H, et al. Respiration Organizing pneumonia due to actinomycosis: an undescribed association. Respiration 2011; 81: 433-6. 34. Poulou LS, Tsangaridou I, Filippoussis P, et al. Feasibility of CT-guided percutaneous needle biopsy in early diagnosis of BOOP. Cardiovasc Intervent Radiol 2008; 31: 1003-7. 35. Bradley B, Branley HM, Egan JJ, et al. British Thoracic Society Interstitial Lung Disease Guideline Group, British Thoracic Society Standards of Care Committee; Thoracic Society of Australia; New Zealand Thoracic Society; Irish Thoracic Society. Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Thorax 2008; 63 Suppl 5: 1-58. 36. Chakravorty I, Oldfield WL, Gómez CM. Rapidly progressive Bronchiolitis Obliterans Organising Pneumonia presenting with pneumothorax, persistent air leak, acute respiratory distress syndrome and multi-organ dysfunction: a case report. J Med Case Reports 2008; 6: 145. 37. Zeina AR, Abu-Mouch S, Nachtigal A. Rapidly progressive bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP). BMJ Case Rep 2009; 2009. pii: bcr06.2008.0083. 38. Lee J, Cha SI, Park TI, et al. Adjunctive effects of cyclosporine and macrolide in rapidly progressive cryptogenic organizing pneumonia with no prompt response to steroid. Intern Med 2011; 50: 475-9. 282 BRONŞİYOLİTLER 39. Stover DE, Mangino D. Macrolides* A Treatment Alternative for Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia? Chest 2005; 128: 3611-7. 40. Hernandez L, Gil J, Garcia R, et al. Idiopathic organizing pneumonia: a relapsing disease 19 years of experience in a hospital setting. Respiration 2007; 74: 624-31. 41. Schindler K, Schima W, Kaliman JF. Cryptogenic organizing pneumonia due to amiodarone: long-term follow-up after corticosteroid treatment. Wien Klin Wochenschr 2010; 122: 511-4. 42.Crestani B, Valeyre D, Roden S, et al. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia syndrome primed by radiation therapy to the breast. The Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM”O”P). Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1929-35. 43. Gudavalli R, Diaz-Guzman E, Arrossi AV, et al. Fleeting alveoler infiltrates and reversed halo sign in patients with breast cancer treated with tangential beam irradiation. Chest 2011; 139: 454-9. 44. Mori S, Koga Y. Sugimoto Small airway obstruction in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 2011; 21: 164-73. 45. Lake FR. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis . www.uptodate.com 2011. 46. Reilly JJ. Chronic lung transplant rejection: Bronchiolitis obliterans. www.uptodate,com 2011. 47.Belperio JA, Weigt SS, Fishbein MC, Lynch III JP. Chronic lung allograft rejection mechanisms and therapy. Proc Am Thorac Soc 2009; 6: 108-21. 48.Hayes D. A review of bronchiolitis obliterans syndrome and therapeutic strategies. Journal of Cardiothoracic Surgery 2011; 6: 92-100. 49.Pandya CM, Soubani AO. Bronchiolitis obliterans following hematopoietic stem cell transplantation: a clinical update. Clin Transplant 2010; 24: 291-306. 50. Talmadge E King. Diffuse panbronchiolitis. www.uptodate.com 2011. PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ Doç. Dr. Esin TUNCAY GİRİŞ Pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz (PLHH), pulmoner eozinofilik granüloma, pulmoner Langerhans hücreli granülomatoz, pulmoner histiositoz olarak da adlandırılmaktadır (1-5). Sıklıkla genç erişkinlerde görülür. Gerçek insidensi ve prevalansı bilinmeyen, nadir görülen bir interstisyel akciğer hastalığıdır. Denver Araştırma Merkezinde izlenen 3000 interstisyel akciğer hastasında bu oran %2’den, akciğer biyopsilerinde ise %5’den daha az olarak bulunmuştur. Hastaların hemen tümünde sigara hikayesinin saptanması, etyolojik faktör olabileceğini düşündürmektedir. Mesleki veya coğrafik predispozisyon bildirilmemiştir. PATOLOJİ Langerhans hücresi (LH) monosit-makrofaj hücre gurubundan gelişir. Soluk boyanan sitoplazmasında, büyük bir nükleus ve nükleolus bulunur. Sitoplazma ayrıca Birbeck granülleri yada X cisimcikleri olarak da adlandırılan, elektron mikroskobisi ile klasik pentalaminer sitoplazmik inklüzyonlar içerir (Şekil 1). Langerhans hücreleri S100 immünohissigara tokimya boyamayla pozitif TGP sonuç verir (Şekil 2). Diğer nöroendokrin hücre diğer antijenler stimülasyonu özelliği hücre yüzeyinde BLP CD1antijeninin (CD1a) CD4 diğer çevresel T lenfosit ve genetik varlığıdır (2). Langerhans faktörler B-lenfosit aktivasyonu? fibroblast hücresi normalde dermisbüyüme alveolar makrofaj faktörleri anormal interlökin-2 cevabı te, retiküloendotelyal sismatriks TNF - alfa anormal lenfosit fonksiyonu? TGF - beta proteinler TNF - alfa temde, akciğer ve plevraGM - CSF IgG sekresyonu fibroblast immun kompleks da bulunur. Ayrıca sigara aktivasyonu oluşumu içen sağlıklı kişilerde ve IPF inflamatuvar fibrozis modüllerin oluşumu gibi bazı hastalıklarda da Lengerhans Hücrelerinin proliferasyonu görülebilir (6,7). Şekil 1. PLHH olası patogenezi (2) 283 284 PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ Şekil 2. Langerhans hücresinin elektronmikroskopik görünümü ve Birbeck granülleri (46) Şekil 3. Kist çevresinde ve parankimal nodüler infiltrasyon alanında langerhans hücre birikimleri (x40, İHK boyama S100 (+)) (Dr. N. Ürer arşivi) Şekil 4. Akciğer parankiminde nodüler yapıda langerhans hücreleri ve eozinofillerden oluşan hücresel infiltrasyon (x100, H&E) (Dr. N. Ürer arşivi) Hastalık aktif evresinde çok sayıda Langerhans hücresi içeren destrüktif granülomatöz nodüler lezyonlarla karakterizedir. Bunlar dağınık silik sınırlı, farklı yaşlarda, normal parenkimden ayırt edilebilen, eozinofil, lenfosit ve nötrofillerden oluşan lezyonlardır (8). Eozinofillerin, eskiden hastalığın eozinofilik granüloma şeklinde adlandırılmasına neden olan görüşün tersine enflamasyonun en önemli ve baskın hücresi olmadığı anlaşılmıştır. Bu nodüller küçük bronşiolleri, arteriol ve venülleri çevreler parenkime doğru genişleyerek hastalığın karakteristik lezyonlarını (stellate lezyonlar) oluşturur (Şekil 3) (9,10). Komşu oldukları respiratuar ve terminal bronşiyol duvarlarını harab eder (11). Orta evrede lezyon capı ve LH sayısı azalırken makrofaj ve eozinofil sayısı artar, fibrotik değişimler baslar. Hastalık ilerledikçe hücresel yoğunluk azalır, nodüllerde santral kavitasyon, peribronşiyoler fibroz ve skar dokusu oluşur ve mekanizması bilinmeyen küçük kistik lezyonlar meydana gelir (Şekil 4) (12). Daha geç dönemlerde lezyonlar daha asellüler nitelik taşır. Diffüz interstisyel patoloji pulmoner fibrozisin diğer formlarından ayırd edilemiyecek şekilde; kistik lezyonlar yanında fibrosis ve bal peteği gibi bir son dönem akciğer formu ile sonlanır. Geç dönemde meydana gelen vasküler sistem tutulumu arter ve PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ 285 venleri birlikte etkileyebilir. İntimal fibroz, medial hipertrofi, veya luminal hücresel infiltrasyon gelişebilir. Vasküler patoloji pulmoner hipertansiyona neden olabilir (11). Parenkim ve havayolu hastalığından bağımsız olarak pulmoner arteriopati ve veno-oklüzif hastalıkta görülebilir (13). PLHH’de görülebilen diğer üç patolojik bulgu şunlardır (10,13); 1) Psödo-desquamatif interstisyel pnömoni, 2) Respiratuar (“smoker”) bronşiyolit; 3) İntraluminer fibrosis ve alveoler obliterasyon (14). PATOGENEZ Pulmoner Langerhans hücreli histiositozisin patogenezi bilinmemektedir. İmmün fonksiyonlarda birçok anormallikler görülür (Şekil 5) (15,16). BAL da nonspesifik IgG artışı, dolaşımda ve dokuda immun kompleksler saptanır. Patogenezde T hücrelerindeki fonksiyon bozukluğu ve immun efektör hücrelerdeki generalize nonspesifik aktivasyonun rolünün olabileceği düşünülmektedir (12). Sigara içiminin PLHH ile nedensel ilişkisi olduğu yönünde güçlü deliller saptanmış ama ayni ilişki ekstrapulmoner PLHH’de bulunamamıştır. Bir hipoteze göre bombesin benzeri peptid üretimi patogenezde temel rolü oynamaktadır (17). Bombesin nöroendokrin hücrelerden salınan, sigara içenlerde artan bir nöropeptiddir (18). Bombesin benzeri peptidler ise monosit kemotaksisi, epitel ve fibroblast mitogenesisi ve sitokin sekresyon stimülasyonuna neden olur (17,19). Tütün glikoproteinleri lenfosit diferansiasyonu ve lenfokin üretiminde immune uyaran görevi yapar (Şekil 5) (2,20). PLHH’de TNF alfa, GM-CSF, IL-1, IL-6, IFgama salınımı vardır. TNF alfa, GM-CSF, akciğer fibrosisinin gelişiminde olduğu gibi, LH nin akciğere toplanmasında önemli rol üstlenir (2). Sonuç olarak; PLHH sigara antijenleri tarafından başlatılan reaktif poliklonal bir süreç olarak tanımlanabilir. Hastalığın sistemik formlarında, farklı olarak Langerhans hücrelerinin monoklonal proliferasyonu sözkonusudur (21). KLİNİK BULGULAR Olguların çoğu 20-40 yaş arası genç erişkinlerdir. Cinsiyet dağılımı eşittir, ancak kadınlarda daha geç yaşlarda ortaya çıkar (22,23). Beyaz ırkta, Afrikalı ve Asyalılara göre daha sık görülür. Hastalığın başlangıcı tanıdan önce bir yıldan azdır (1,4). Şekil 5. Akciğer parankiminde destürüksiyon oluştaran kistik boşluk çevresinde fibrozis ve hücresel infiltrasyon (x40, H&E) (Dr. N. Ürer arşivi) PLHH farklı şekillerde kendini gösterebilir (9,12) • Akciğer radiyolojisindeki bulgular 286 PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ • Spontan pnömotoraks • Ateş ve kilo kaybı gibi klinik semptomlar En sık görülen semptomlar ve görülme sıklıkları Tablo 1'de özetlenmiştir. Genellikle fizik muayene bulgusu yoktur (4,9,24,25). Raller ve clubbing nadiren olabilir (24,26). Rutin laboratuar tetkikleri normaldir ve periferik eozinofili görülmez. KOMPLİKASYONLAR PLHH’de torasik ve ekstratorasik komplikasyonlar görülebilir: • Hastaların %15-20 sinde tekrarlayan pnömotoraks görülür (27). Plevral sıvı ve plevral kalınlaşma nadirdir. • Pulmoner arteriopati ve veno-oklüzif hastalık, radyolojik bulgularla orantısız olarak diffüzyon ve egzersiz kapasitesinde bozukluğa neden olabilir (28). • Pulmoner hipertansiyon (PH) sık görülür. Hastalığın son evresi dışında da görülebilir. Sağ kalp yetersizliğinin belirgin semptomları olmayabilir. Bir çalışmada histolojik olarak tanımlanmış 17 PHH olgusunun 15’inde (%88) istirahatte pulmoner arter basıncı ≥35 mmHg olarak bulunmuştur (29). Mortalite artışı ile arasında kuvvetli ilişki saptanmıştır. • Hemoptizi görülebilir. (%13) Enfeksiyon (Aspergillus, vb.) veya tümör gelişimini sonucu olabilir (25,30). • Malign olan ve olmayan tümörler gelişebilir (31,32). Bronkojenik karsinom (%5), Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma, karsinoid tümör, mediastinal ganglionöroma gibi. Bu tümörlerin gelişim nedeninin sigaranın karsinojenik etkisi olabileceği düşünülmektedir. • Kistik kemik lezyonları %4-20 olguda meydana gelebilir. İskelet tutulumu lokalize ağrıya ve patolojik kırıklara neden olabilir. Pulmoner bulgulara öncülük edebileceği gibi hastalığın tek bulgusu da olabilir. Radyolojik bulgular diyagnostik değildir, yassı kemiklerde sıklıkla soliter lezyon şeklinde görülebilir. • Diabetes insipidus olguların %15’inde görülebilir, hipotalamik tutuluma sekonderdir ve kötü prognoz belirtisidir. TANI Semptom ve bulgular spesifik değildir. Ancak tekrarlayan pnömotoraks, Dİ, veya kemik ağrıları tanıda yol gösterici olabilir. Genellikle geçmişte veya halen sigara içim hikayesi vardır. Çoğunlukla akciğer grafisi bulguları ile tanı konulur (Şekil 5). Klasik olgularda yüksek rezolüsyonlu tomografi bulguları diyagnostik olabilir. Tanı algoritması Şekil 6’de özetlenmiştir. PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ 287 GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Pulmoner Langerhans hücreli histiositozisin radyolojik bulguları her zaman diyagnostik olmasa da oldukça karakteristiktir (Şekil 7). Aşağıdaki bulguların kombinasyonu hastalık için oldukça spesifiktir (Tablo 2) (33-35). Olguların %10’dan azında akciğer grafisi norTablo 1. PLHH semptomlar mal olabilir (10). • Nonprodüktif öksürük (%65-70) Üst ve orta zonlarda kist ve nodüllerin birlikte izlenmesi patognomoniktir. Hem volümün azaldığı alanlar hem de hiperenflasyon alanları birlikte bulunabilir ama total akciğer volümü normaldir (25,29). Hiler ve mediastinal lenfadenopati varsa sekonder bir patoloji düşünülmelidir. Plevral kalınlaşma genellikle pnömotoraks tedavisi sonucudur. Kemik lezyonları kotlar da dahil tüm kemiklerde görülebilir. • Dispne (40-87) • Göğüs ağrısı (10-21) • Halsizlik (30) • Kilo kaybı (20-30) • Ateş (15) Tablo 2. Radyolojik Bulgular • Düzensiz sınırlı veya satellite nodüller (2-10 mm) • Retikülonodüler opasiteler • Üst zonlarda kistler ve balpeteği görünümü • Volümde değişiklik olmaması • Kostofrenik açıların korunmuş olması Anamnez ve FM Akciğer grafisi ve SFT PLHH şüphesi YRBT Diyagnostik Üst orta zonda nodül kist, kostofrenik açı korunmuş Non diyagnostik PLHH + BAL BAL ± TBB <%5CD1a ve TBB(-) >%5CD1a veya TBB(+) AAB PLHH Non diyagnostik 3 ay sonra YRBT Diğer tanıları dışla Şekil 6. Tanısal algoritma (2) 288 PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ Bilgisayarlı Tomografi Şekil 7. PLHH PA akciğer grafisi bulguları Şekil 8. Nodüler lezyonların ön planda olduğu bir PLHH olgusu (Arşivimizden) Şekil 9. Kistik lezyonları olan PLHH olgusu (Arşivimizden) Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT)’nin hastalığın tanısında önemli yeri vardır. Sigara içen gençlerde üst zonlarda ağırlıklı yerleşim gösteren multipl kist ve nodül kombinasyonları ve interstisyel kalınlaşmalar PLHH tanısında karakteristik bulgulardır (Şekil 8,9) (34). Nodüller silik yada keskin sınırlı, genellikle büyük ve şekilsiz olabilir. Hastalığın evresi ilerledikçe balpeteği görünümü belirginleşir. Kistik lezyonlar rutin akciğer röntgeni ile takip edilebilir. YRBT ile histopatolojik korelasyon varlığı, nodül ve granülom yoğunluğunun uyumlu olduğunun gösterilmesi ile ortaya konmuştur (4). Hastalığın progresyon sürecinde görülen; nodüllerin kaviteli nodüle, ardından önce kalın cidarlı sonra da ince cidarlı kistik lezyonlara dönüşmesi seri BTYRBT tetkikleri ile izlenebilir (4,36,37). YRBT kullanılmasından önce bu progresif sürecin spontan remisyon olarak yanlış tanımlandığı düşünülmektedir. YRBT density mask (DM) soft ware kantitatif değerlendirme ile fonksiyonel parametreler arasında çok yüksek korelasyon bulunduğu belirtilmiştir. (FEV1, DLCO, FEF25, sRaw ve RV) (38). Perfüzyon 75 sintigrafisinde üst ve orta zonlarda, retiküler ve nodüler değişiklerle uyumlu olmayan perfüzyonu bozulmuş alanlar görülür (4). PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ 289 Florodeoksiglukoz-PET (FDG-PET) FDG-PET hastalığın erken evresinde uptake artışı olabilir. 11 olguluk bir seride 5 olguda akciğerde uptake artışı gösterildi (39). FDG-PET pozitifliği; nodüler radyolojik paternin baskın olduğu erken evrede, negatiflik ise nodüllerin azaldığı kistik lezyonların hakim olduğu geç evrede saptanır. FİZYOLOJİK TESTLER Solunum fonksiyon değişiklikleri, parenkim lezyonlarının yapısına bağlı olabileceği gibi yoğun radyolojık lezyonlara karşın solunum fonksiyonları bozulmamış olabilir. Solunum fonksiyonları %10-15 olguda normal olabilir (11). Restriktif, obstrüktif yada mikst tip fonksiyon bozukluğu görülebilir. PLHH de total akciğer kapasitesi ve ekspiratuar akım hızları genellikle iyi korunur (8,23). Nodüler hastalık döneminde normal yada restriktif fonksiyon bozukluğu görülebilir (37). Kistik hastalık döneminde ise aşağıdaki fonksiyonel bozukluklar görülebilir: • DLCO da azalma %70-90 olguda (5,25) • TLV de azalma, ER artış ile restriktif hastalık olan alt grup • Hava akımı kısıtlanması ve hiperenflasyon ileri evre ve kistik hastalık döneminde ve nadiren olabilir (37). Bazı olgularda bronkodilatör tedaviye cevap sözkonusudur (6,25). • İstirahatte çoğunlukla alveoloarteryel O2 gradienti ve Paco2 ve pH normaldir. Egzersiz fizyolojisi Hastalarda egzersiz intoleransı ve aktivite azalması fonksiyonel bozuklukla orantısız olarak da meydana gelebilir (25). Egzersiz kapasitesinde ve maksimal egzersizde oksijen tüketiminde azalma sıklıkla görülür (11). Maksimal egzersizde oksigen basıncı ve anaerobik eşik birçok hastada azalmıştır. Maksimal iş düzeyinde, maksimal ventilasyon cevabı aşırı artmıştır. Hastaların çoğunda, egzersizle artan alveoloarteryel O2 farkı ile gaz değişim bozukluğu ortaya çıkar. Birçok hastada ölü boşluğun tidal volume oranında (VD/ VT) beklenen istirahatte artma ve egzersizle azalmada bozukluk olabilir. Bu anormallik, hastalık sürecinde pulmoner vasküler yapının tutulumu sonucu meydana gelir. Bronkoalveoler Lavaj (BAL) Bronkoalveoler Lavaj (BAL)'da total lenfosit sayısı artmış, CD4/CD8 azalmıştır. Langerhans hücreleri karakteristik olarak S-100 ile boyanır, OKT-6 ve spesifik monoklonal antikor (MT-1) pozitiftir. Elektron mikroskobu ile Birbeck cisimcikleri gösterilebilir. 290 PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ BAL’da Langerhan’s hücreleri (CD1a)’nin %5’in üzerinde bulunması PLHH tanısı için güçlü bir tanı kriteri olarak önerilmektedir (1,5,40,41). CD1a hücrelerinin %5’in altında bulunması tanının dışlanması için yeterli değildir. LH sigara içenler, diğer interstisyel akciğer hastalıkları, bronkoalveoler karsinomda daha düşük oranda artış görülebilir. BAL da Langerhans hücrelerinin daha az sayıda olmasının tanısal değeri düşüktür. Doku Tanısı: Patolojik tanı için transbronşiyal biyopsi yeterli olabilir (42). Ancak yalancı negatiflik ya da biyopsi materyali yetersiz olduğu durumlarda video torakoskopik biyopsinin tanısal değeri yüksektir. LH S-100 protein ile boyanma özelliği ile tanımlanır (43). Bu hücreler ayni zamanda OKT-6 (CD-1a) pozitiftir ve MT-1 monoklonal antikor ile boyanır (43). OKT-6 (CD-1a) ile doku immünboya LH diğer histiyositlerden ayırd ederek zor olgularda tanıyı kolaylaştırır (44). İmmünboya elektron mikroskopi tekniğinden daha ucuz bir yöntemdir. Bu evrede birçok olguda TBB ve BAL birlikte kullanılarak, hem dokuda hem de lavajda CD1a pozitif hücrelerin sayısının doğru tespiti mümkün olabilir. BAL da Langerhans hücreleri (CD1a) nin %5’in üzerinde bulunması güçlü bir tanı kriteri olarak önerilmektedir. Artan fibrosisle birlikte, hem dokuda hem de BAL’da LH sayısı azalır. İleri evrelerde, CT diagnostik değilse BAL’da CD1a yüksekliği, açık akciğer biyopsisi, ekstrapulmoner tutulum varlığı ile tanı konulabilir (2). AYIRICI TANI Lenfanjiyomiyomatosis (LAM), tuberoz sklerosis, hipersensitivite pnömonisi, sarkoidoz, son evre IPF ile ayırıcı tanısı BT ile yapılabilir. LAM ın kadınlarda görülmesi, kistik lezyonların baskın olması ve akciğere diffüz olarak yayılması ile ayrımı yapılabilir. IPF’de kistik lezyonlar subplevral bibaziler yerleşimlidir ve volüm kaybıyla birlikte görülür. Ayrıca IPF’den farklı olarak PLH’deki kistik lezyonlar normal akciğer parenkimi ile çevrelenmiştir. TEDAVİ PLHH tedavi rejiminin odak noktası sigaranın kesilmesidir. Sigaranın bırakılması ile hastalık semptomatik, radyolojik ve fizyolojık olarak stabilleşir. Farklı tedavilerin ve sigaranın bırakılmasına üstünlüğünü, kortikosteroidler ve sitotoksik ajanların hastalık progresyonu ve mortaliteye olan etkisini karşılaştıran çalışmalar henüz yoktur. Yalnızca nodüler lezyonların baskın olduğu hastalarda glukokortikoid tedavisine cevap alınabildiği öne sürülmektedir. İmmünsupresif tedavinin (glukokortikoid ve sitotoksik ajanlar) yararı sınırlıdır. Ciddi ve multisistemik LHH’de kortikosteroidle birlikte vinblastin, daha az olarak da metotreksat kullanılma endikasyonu vardır (5). Yaygın pediatrik histiyositozda kullanılan PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ 291 Interlökin-2 ve anti-TNFα’nın tedavide yeri olabileceği düşünülmektedir (43). Bir olguda lenfosit ve monositlere sitotoksik olan kemoterapi ajanı; cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) tedavisi ile düzelme görüldüğü bildirilmiştir (45). Gelecekte gen tedavisi,monoklonal antikor ve sitokin tedavilerinin önem kazanacağı düşünülmektedir. Semptomatik kemik lezyonlarında palyatif olarak radyoterapi kullanılabilir ama akciğer lezyonlarında yararlı değildir. Progresif hastalıkta kontraendikasyon yoksa transplantasyon düşünülmelidir (46,47). Akciğer naklinden sonra hastalık, özellikle sigara içimine devam edildiğinde, nüks edebilir, ancak bunun yaşam süresine etkisi bilinmemektedir. PROGNOZ Hastalığın seyri değişkendir, bazı hastalarda semptomlarda spontan remisyon yada son dönem fibrotik akciğer hastalığı gelişebilir. Hem sigara içimi hem de radyolojik görünüm hastalığın progresyonunu etkiler. Birçok hastada sigara içmeye devam edilmesi hastalığın ilerlemesine, sigaranın bırakılması ise hastalığın gerilemesine neden olur. Kostofrenik açıların korunduğu hastalar, daha stabil ve yavaş ilerleme gösterir. Pulmoner hipertansiyon sıktır ama yaşam süresini etkilediği gösterilememiştir. Kötü prognozu gösteren altı faktör şunlardır: İleri yaş, tekrarlayan pnömotoraks, multisystem organ tutulumu, uzayan konstitüsyonel semptomlar, azalmış diffüzyon kapasitesi ve geniş kistler veya balpeteği akciğer (48). Olguların %50’sinde klinik ve radyolojık stabilizasyon, %25’inde spontan regresyon, %25’inde ise diffüz kistik değişimler ve destrüksiyon meydana gelir (48). Mayo Klinik, Pulmoner Langerhans Hücreli Histiositozis X olan 102 olgunun tanıdan sonraki ortalama yaşam süresini normal popülasyondaki ayni yaş guruplarına göre oldukça kısa (12.5 yıl) olarak saptamıştır (22). Beş ve on yıllık yaşam süresini sırasıyla, %74 ve %65 olarak belirtmiştir. İzleme sürecindeki hastaların yarısının (33 olgudan 15’i) solunum yetmezliği nedeniyle kaybedilmiş, hematolojik veya epitelyal maligniteler ise diğer sık görülen ölüm nedenleri olarak belirlenmiştir. Yedikule Göğüs Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nin 37 olguluk serisinde 5 yıllık yaşam %78.2 oranında bulunmuştur (49). Hangi hastalarda progresif hastalığın gelişebileceği tanıdan sonraki ilk yılda, üç ay arayla takip edilerek saptanabilir. ÖZET • PLHH genç erişkinlerde ve nadir görülen interstisyel akciğer hastalığıdır. • Sigaranın PLHH ile önemli nedensel ilişkisi olduğu görüşü yaygındır. Ekstrapulmoner LHH de bu ilişki gösterilememiştir. • Monosit-makrofaj hücre gurubundan gelişen PLHH hastalığın patolojik hücresidir. Bu hücreler CD1 antijen ile tarif edilen OKT-6 monoklonal antikor im- 292 PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ münboya ile pozitif sonuç verir. Histopatolojik lezyonlar bronkovasküler yapıları çevreleyen akciğer parenkimine doğru yayılarak’ satellite lezyonları’ oluştururlar. • Hastalık spontan pnömotoraks veya nonprodüktif öksürük, dispne, ateş ve kilo kaybı gibi semptomlarla kendini gösterir. Hastaların %15-25’inde tekrarlayan pnömotoraks görülür. • YRBT ile üst zonda ağırlıkla yerleşen multipl kist ve nodülleri, PLHH için karakteristik olan ve sigara içen gençlerde görülen interstisyel kalınlaşmalar görülebilir. • Pulmoner fonksiyon testleri normal olabileceği gibi akciğer volumü veya diffüzyon kapasitesinde azalma da görülebilir. Hastaların az bir bölümünde, özellikle daha ileri evre ve kistik hastalık gelişenlerde, havaakımı kısıtlanması ve hiperenflasyon gelişebilir. • Eğer radyolojik patern tanı için tipik değilse, TBB ve BAL birlikte kullanılarak, hem dokuda hem de lavajda CD1a pozitif hücre sayısının artışı gösterilerek, özellikle BAL da %5’in üzerinde ise, tanı mümkün olabilir. • Sigaranın kesilmesiyle yarar görmeyen hastalarda optimal tedavi bilinmemektedir.Bazı araştırıcılar yalnızca nodüler formun ağırlıkta olduğu hastalarda glukokortikoid tedaviye cevap alınabileceğini belirtmektedirler. Radyoterapi kemik lezyonlarının palyasyonunda yararlıdır. • PLHH hastalarında klinik deneyim danışmaları için www.histo.org veya http://clinicaltrials.gov.’a başvurulabilir. KAYNAKLAR 1. Tazi A, Soler P, Hance AJ. Adult pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Thorax 2000; 55: 405. 2. Vassallo R, Ryu JH, Colby TV, et al. Pulmonary Langerhans’-cell histiocytosis. N Engl J Med 2000; 342: 1969. 3. Vassallo R, Ryu JH. Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Clin Chest Med 2004; 25: 561. 4. Sundar KM, Gosselin MV, Chung HL, Cahill BC. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: emerging concepts in pathobiology, radiology, and clinical evolution of disease. Chest 2003; 123: 1673. 5. Tazi A. Adult pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Eur Respir J 2006; 27: 1272. 6. Casolaro MA, Bernaudin JF, Saltini C, et al. Accumulation of Langerhans’ cells on the epithelial surface of the lower respiratory tract in normal subjects in association with cigarette smoking. Am Rev Respir Dis 1988; 137: 406. 7. Soler P, Moreau A, Basset F, Hance AJ. Cigarette smoking-induced changes in the number and differentiated state of pulmonary dendritic cells/Langerhans cells. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 1112. 8. Kambouchner M, Basset F, Marchal J, et al. Three dimensional caractherisation of pathologic lesions in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Am J Crit Care Med2002; 166: 1483-90. PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ 293 9. Basset F, Corrin B, Spencer H, et al. Pulmonary histiocytosis X. Am Rev Respir Dis 1978; 118: 811. 10.Travis WD, Borok Z, Roum JH, et al. Pulmonary Langerhans cell granülomatozis (histiocytosis X). A clinicopathologic study of 48 cases. Am J Surg Pathol 1993; 17: 971. 11.Gülhan M. Pulmoner Langerhans Hücreli Histiyositoz. Diffüz parankimal akciğer hastalıkları. Erdoğan Y, Samurkaş B. Ankara; 2004; 339-50. 12.Vassallo, R, Limper, AH. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis. In: Interstitial Lung Disease, 4th ed, King, TE Jr, Schwarz, MI (Eds), B.C. Decker, Hamilton, ON, Canada. 2003. p.838. 13. Vassallo R, Jensen EA, Colby TV, et al. The overlap between respiratory bronchiolitis and desquamative interstitial pneumonia in pulmonary Langerhans cell histiocytosis: highresolution CT, histologic, and functional correlations. Chest 2003; 124: 1199. 14. Fukuda Y, Basset F, Soler P, et al. Intraluminal fibrosis and elastic fiber degradation lead to lung remodeling in pulmonary Langerhans cell granülomatozis (histiocytosis X). Am J Pathol 1990; 137: 415. 15. Rowden G. The Langerhans cell. Crit Rev Immunol 1981; 3: 95. 16. King TE Jr, Schwarz MI, Dreisin RE, et al. Circulating immune complexes in pulmonary eosinophilic granuloma. Ann Intern Med 1979; 91: 397. 17. Aguayo SM, King TE Jr, Waldron JA Jr, et al. Increased pulmonary neuroendocrine cells with bombesin-like immunoreactivity in adult patients with eosinophilic granuloma. J Clin Invest 1990; 86: 838. 18. Aguayo SM, Kane MA, King TE Jr, et al. Increased levels of bombesin-like peptides in the lower respiratory tract of asymptomatic cigarette smokers. J Clin Invest 1989; 84: 1105. 19. Petronilho F, Roesler R, Schwartsmann G, Dal Pizzol F. Gastrin-releasing peptide receptor as a molecular target for inflammatory diseases. Inflamm Allergy Drug Targets 2007; 6: 197. 20.Youkeles LH, Grizzanti JN, Liao Z, et al. Decreased tobacco-glycoprotein-induced lymphocyte proliferation in vitro in pulmonary eosinophilic granuloma. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 145. 21.Yousem SA, Colby TV, Chen YY, et al. Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis: molecular analysis of clonality. Am J Surg Pathol 2001; 25: 630. 22. Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR, et al. Clinical outcomes of pulmonary Langerhans’cell histiocytosis in adults. N Engl J Med 2002; 346: 484. 23. Götz G, Fichter J. Langerhans’-cell histiocytosis in 58 adults. Eur J Med Res 2004; 9: 510. 24. Marcy TW, Reynolds HY. Pulmonary histiocytosis X. Lung 1985; 163: 129. 25.Crausman RS, Jennings CA, Tuder RM, et al. Pulmonary histiocytosis X: pulmonary function and exercise pathophysiology. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 426. 26.Epler GR, Carrington CB, Gaensler EA. Crackles (rales) in the interstitial pulmonary diseases. Chest 1978; 73: 333. 27. Mendez JL, Nadrous HF, Vassallo R, et al. Pneumothorax in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Chest 2004; 125: 1028. 28. Fartoukh M, Humbert M, Capron F, et al. Severe pulmonary hypertension in histiocytosis X. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 216. 29. Chaowalit N, Pellikka PA, Decker PA, et al. Echocardiographic and clinical characteristics of pulmonary hypertension complicating pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Mayo Clin Proc 2004; 79: 1269. 294 PULMONER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ 30. Knight RK. Haemoptysis in eosinophilic granuloma. Br J Dis Chest 1979; 73: 181. 31. Lombard CM, Medeiros LJ, Colby TV. Pulmonary histiocytosis X and carcinoma. Arch Pathol Lab Med 1987; 111: 339. 32.Coli A, Bigotti G, Ferrone S. Histiocytosis X arising in Hodgkin’s disease: immunophenotypic characterization with a panel of monoclonal antibodies. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1991; 418: 369. 33.Aguayo SM, Schwarz MI, Mortenson RL. The role of the chest radiograph in the evaluation of disease severity and clinical course in eosinophilic granuloma. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 61. 34.Kulwiec EL, Lynch DA, Aguayo SM, et al. Imaging of pulmonary histiocytosis X. Radiographics 1992; 12: 515. 35.Lacronique J, Roth C, Battesti JP, et al. Chest radiological features of pulmonary histiocytosis X: a report based on 50 adult cases. Thorax 1982; 37: 104. 36. Brauner MW, Grenier P, Tijani K, et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: evolution of lesions on CT scans. Radiology 1997; 204: 497. 37. Canuet M, Kessler R, Jeung MY, et al. Correlation between high-resolution computed tomography findings and lung function in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Respiration 2007; 74: 640. 38. Paccioco G, Uslenghi E, Bianchi A, et al. Diffuse cystic lung disease correlation between radiologic and fonctional status. Chest 2004; 125: 135-42. 39. Krajicek BJ, Ryu JH, Hartman TE, et al. Abnormal fluorodeoxyglucose PET in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Chest 2009; 135: 1542. 40. Harari S, Comel A. Pulmonary Langerhans cell Histiocytosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18: 253. 41.Auerswald U, Barth J, Magnussen H. Value of CD-1-positive cells in bronchoalveoler lavage fluid for the diagnosis of pulmonary histiocytosis X. Lung 1991; 169: 305. 42.Housini I, Tomashefski JF Jr, Cohen A, et al. Transbronchial biopsy in patients with pulmonary eosinophilic granuloma. Comparison with findings on open lung biopsy. Arch Pathol Lab Med 1994; 118: 523. 43. Talmadge E, King JR. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis. In: Fishmans pulmonary disease and disorders. 4th ed, Fishman AP, Elias JA. (Eds) McGraw-Hill, 2008.p.1245. 44. Soler P, Chollet S, Jacque C, et al. Immunocytochemical characterization of pulmonary histiocytosis X cells in lung biyopsies. Am J Pathol 1985; 118: 439. 45. Aerni MR, Aubry MC, Myers JL, Vassallo R. Complete remission of nodular pulmonary Langerhans cell histiocytosis lesions induced by 2-chlorodeoxyadenosine in a non-smoker. Respir Med 2008; 102: 316. 46.Gabbay E, Dark JH, Ashcroft T, et al. Recurrence of Langerhans’ cell granülomatozis following lung transplantation. Thorax 1998; 53: 326. 47.Habib SB, Congleton J, Carr D, et al. Recurrence of recipient Langerhans’ cell histiocytosis following bilateral lung transplantation. Thorax 1998; 53: 323. 48.Abott GF, Melissal, Christenson R, et al. From the archives of the AFIP pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Radio Graphics 2004; 24: 3: 822. 49.Bakan ND, Kanmaz D, Çamsarı G, et al. Clinical course and outcome of pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. ERS Congress 2010. LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS Prof. Dr. Benan MÜSELLİM Lenfanjioleiomyomatozis (veya pulmoner lenfanjioleiomyomatozis) anormal düz kas hücresi proliferasyonu ile karakterize, nadir görülen kistik akciğer hastalığıdır (1). Hastalıkla ilgili patolojik, radyolojik ve klinik ilk tanımlamalar 1960’ların sonu ve 1970’li yıllarda görülür (2). Sporadik lenfanjioleiomyomatozis (S-LAM) olarak adlandırılan olgular dışında, epileptik ataklar, mental retardasyon ve adenoma sebaceum ile ortaya çıkan otozomal dominant geçişli kalıtsal bir hastalık olan tuberosklerozun bir komponenti olarak da görülebilir (TSC-LAM) (3,4). Lenfanjioleiomyomatozis (LAM) hastalarının tamamına yakını kadın hastalardır (5-9). Hastalar çoğunlukla 35-45 yaş arasındaki premenapozal kadınlardır. Hastalık menapozdan sonra nadiren görülür ve görülen olgularda da hastaların büyük bölümü östrojen replasman tedavisi kullanmaktadır (10-12). Doğumla veya infertilite sebebiyle kullanılan eksojen östrojen tedavisi ile hastalık ortaya çıkar veya progrese eder (13,16). Buna karşılık oral kontraseptif kullanımı ile hastalığın ilişkisi gösterilememiştir (17-18). LAM insidensi 1.000.000 kadında 0.23-5 olarak hesaplanmıştır (3,19). Prevalans ise 4.9/milyondur Ancak muhtemelen gerçek insidens ve prevalans bundan daha yüksektir. Çünkü hastaların bir kısmı yanlış tanı alarak astım, KOAH veya bronşit olarak takip edilir. Hastaların büyük kısmı sigara alışkanlığı olmayan ya da bırakmış kişilerdir (5,6,20). Tuberoskleroz 6000 doğumda bir görülür ve hastaların %30’unda LAM gelişir (21-23). Buna göre TSC-LAM olgularının S-LAM olgularından 5-10 kat fazla olması beklenirken Amerikan Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü’nün (NHLBI) LAM veritabanında kayıtlı 240 dan fazla ve LAM Birleşimi’nin (LAM Foundation) kayıtlarındaki 1300 hastanın %85’i S-LAM’dır. Bunun sebebi olarak, TSC-LAM olgularındaki akciğer problemlerinin daha hafif olması sebebiyle değerlendirme dışı tutulabilmeleri akla gelmektedir (24). Kadın tüberoskleroz hastalarında LAM gelişme olasılığı yaklaşık 4 kat fazladır. Ayrıca kadın hastalarda kistlerin sayısı ve büyüklüğü de erkeklerden daha fazla bulunmuştur. 295 296 LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS PATOGENEZ Tuberosklerozda, hücre gelişimi, yaşaması ve hareketliliğini kontrol eden 9q34 kromozomunda yerleşmiş TSC1 ile 16p13 kromozomunda yerleşmiş TSC2 genlerinde mutasyonlar meydana gelir. Bunlar sırasıyla hamartin ve tuberin isimli proteinleri kodlamaktadır. TSC1 ve TSC2 birbirine bağlı konumdadır, Akt hücre içi yolağıyla kontrol edilir. İnsülin veya PDGF (platelet derivated growth factor) gibi büyüme faktörlerinin, reseptörlerine bağlanması ile Akt aktive olur. Aktive olan Akt, TSC2 yi fosforilleyerek hücre proliferasyonu ve anjiogenezisi indükleyen mTOR (mammalian target of rapamycin)’u inaktive eder (Şekil 1) (24). TSC1 ve TSC2’nin kodladığı proteinlerdeki eksiklik veya disfonksiyon, mTOR üzerindeki kontrolü azaltarak hücrenin proliferasyonuna ve invazyonuna sebep olur. TSC2 deki mutasyon TSC1 den 4 katı daha sık görülür (25). Tuberoskleroz ile TSC genleri arasındaki ilişkinin gösterilmesinden sonra bu genler ile LAM arasındaki ilişkiden de şüphelenilmiş ve bu ilişki 1998 yılında Smolarek tarafından doğrulanmıştır (26). On üç LAM hastası kadının yedisinde TSC2 geninde mutasyon saptanmıştır. Bu kanıt LAM patogenezinde TSC2 mutasyonlarının temel bir rolü olduğunu düşündürür. Daha sonraki çalışmalar da bu hipotezi güçlendirmiştir (27-29). Bu mutasyonlar sonucu tümör supresör genler fonksiyonunu kaybedince bronşiyoller, peribronşiyal hamartamoz prolifere doku ile daralır. Hava yolu obstrüksiyonu ve tıkanıklığı parankimal kist formasyonu ile pnömotoraks gelişimine katkıda bulunur. Venüllerin tutuluPDGF İnsülin muyla venöz akımda obstrüksiyon olur ve venöz distansiyon, venöz hipertansiyon meydana gelir. Dilate ve tortuoze venüllerden kanamalar meydana gelebilir. İntratorasik ve infradiAkt yafragmatik lenfatik dolaşım da benzer şekilde obstrükte olduAkt TSC1 ğundan hastalarda şilotoraks ve asit ortaya çıkar (3). mTOR Hücre proliferasyonu Anjiogenezis Şekil 1. TSC1 ve TSC2 nin hücre içi fonksiyonu (Çizimde oklar indüklenmeyi, çizgi sonundaki kesilmeler inaktivas- yonu göstermektedir. Şekilde bazı aşamalar basitleştirme amacıyla belirtilmemiştir) Akciğer parankiminin destrüksiyonunda metalloproteinazların rolü olduğuna dair bulgular da mevcuttur. LAM hücreleri farklı metalloproteinazları (MMP-1, MMP-2, MMP-9 ve MMP-14) LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS 297 overexpress’e eder. Ayrıca doku metalloproteinazlarının etkisini dengeleyen TIMP (tissue inhibitor expressions of the metalloproteines) ekspresyonunda azalma meydana gelir (25). KLİNİK BULGULAR Dispne, en sık görülen semptomdur (%73). Hastaların %40’ı wheezing tarif eder. Öksürük %47, göğüs ağrısı %44 oranında saptanır (24). Abdominal şişkinlik, karın ağrısı, periferik ödem, hemoptizi, şiloptizi ve kilo kaybı diğer semptomlardır. Hastaların %55-63’ünde ortalama 2.2 pnömotoraks hikayesi mevcuttur. Pnömotoraks %70 tekrar eder ve tüm kronik akciğer hastalıkları arasında bu oran en yüksektir (30,31). S-LAM hastalarında %30-40 oranında renal anjiomyolipoma (AMLs) görülürken, TSC-LAM hastalarında bu oran %76-93’tür (5,32,33). S-LAM hastalarında AMLs genellikle tek taraflı, küçük ve soliter yapıda iken, TSC-LAM olgularında büyük, bilateral ve multipldir. TSC-LAM’daki AMLs’ler böbrek yanında karaciğer ve dalağı da tutabilir. AMLs çoğunlukla semptom vermezken bazen karın ağrısı, hipotansiyon-şok ve hematüriye sebep olabilir. Kanama riski AMLs’in büyüklüğü ile orantılıdır, 4 cm’i geçtiğinde risk artar (34). Hamilelik akciğer semptomlarını provake ettiği gibi anjiomyolipomların da rüptür olasılığını artırır (35). Lenfanjioleiomyoma veya adenopatiler bu hastalarda genellikle retroperitoneal alanda saptanabilen diğer lenfoid patolojilerdir. Adenopati sporadik LAM olgularında %39 oranında saptanır ve normal lenf dokusu komponentlerinin düz kas hücreleri ile yer değiştirdiği görülür. %66 oranında retroperitoneal, %23 pelvik ve %11 her ikisinde yerleşim görülür. Lenfanjioleiomyomalar ise ince veya kalın duvarlı, lobuler, iyi sınırlı, düşük dansiteli kitleler şeklindedir (%24 kistik, %33 solid ve %43 kompleks). Lenfatik damarların düz kas hücreleri ile obstrüksiyonu şil ile dolu kistik lezyonlara yol açar. Lenfanjioleiomyoma olasılığı sporadik olgularda daha fazladır (sporadik olgularda %29, TSC-LAM olgularında %9). Bazı olgularda lenfanjioleiomyomaların boyutlarında diurnal değişiklikler saptanabilir (36,37). Lenfatik akımın kesilmesi ile kesilme yerine bağlı olarak şilöz asit, şilotoraks, şilöz perikardiyal efüzyon, şilüri, protein kaybettirici enteropati ortaya çıkabilir, vajinadan şil gelebilir (36). Şilotoraks tanı anında yaklaşık %10-15 oranında saptanırken hastalık süresince hastaların %20-40’ında görülür, tek veya iki taraflı olabilir (37). Epilepsi tuberoskleroz hastalarında %80, deri bulguları ise %90 oranında saptanır (4). Hastaların üçte ikisi hamilelik geçirmiştir ve bunların %22’si hamilelik sırasında semptomlarının kötüleştiğini bildirir (6). 298 LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS Fizik muayene çoğunlukla normaldir. Bazen wheezing benzeri ek sesler duyulabilir. Parmak çomaklaşması genellikle görülmez (29). LABORATUAR BULGULAR VE TANI Hastalığın semptomlarının başlangıcından tanıya kadar geçen ortalama süre 4.8±0.4 yıldır (2). Tekrarlayan pnömotoraksları veya şilotoraksı olan doğurganlık çağındaki kadınlarda LAM’dan şüphelenilmelidir. Tanıda en önemli yöntem toraks YRBT’dir. Bilateral tüm alanlarda, düzgün sınırlı, ince duvarlı hava kistleri görülür (35). Kistlerin etrafı normal görünümlü akciğer dokusu ile çevrilidir. Kistlerin duvar kalınlığı 4 mm’yi geçmez ve büyüklükleri 2-60 mm arasındadır (Resim 1). Apeksten tabana her alanda eşit yayılmıştır, tipik olgularda sayısı 10 dan fazladır. Hastalık ilerledikçe kistlerin büyüklüğü ve sayısı artar. Daha seyrek görülen YRBT bulguları küçük nodüller, yamalı buzlu cam alanları, hiler ve mediastinal lenfadenopatilerdir. YRBT bulgularına göre ayırıcı tanı yapılması gereken başlıca hastalıklar pulmoner histositozis X, lenfositik interstisyel pnömoni (LIP) ve amfizemdir. Histiositozis X’de nodüller genellikle daha belirgindir, kistlerin sınırları düzensizdir ve çoğunlukla üst üçte iki akciğer bölümlerinde yerleşmiştir. Ayrıca kostofrenik sinüslerin tutulmamış olması tipiktir. LIP’da bulgular LAM’a benzer ancak çoğunlukla buzlu cam görünümü daha ön plandadır, kistler bazen damarlara eşik eder. Amfizemde kistler bir duvara sahip değildir, ayrıca klinik hikaye çoğunlukla ayırım yapılmasını sağlar. Resim 1. TSC-LAM hastasının toraks CT görünümü LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS 299 YRBT’deki tipik bulgulara karşın PA akciğer grafisi bulguları pekçok diffüz parankim akciğer hastalığında görülen simetrik retiküler, retikülonodüler infiltratlar şeklindedir. Ancak dikkat çekmesi gereken bir bulgu akciğer hacimleri ya normaldir ya da artmıştır. Bu ayırıcı tanıda önemlidir, LAM dışında pulmoner histiositozis X, sarkoidoz ve kronik hipersensitivite pnömonisinde görülebilir. Pnömotoraks veya plörezi de PA grafide saptanabilir. LAM hastalarının üçte ikisinde batında anjiomyolipom, lenfanjioleiomyom veya lenfadenopatiler saptanır (38). Saptanması ayırıcı tanıyı kolaylaştırır. Tüm LAM hastaları veya LAM’dan şüphelenilen hastalar, abdomino-pelvik BT ile incelenmelidir. LAM hastalarında meningioma riski artmıştır. Bu lezyonlar özellikle progesteron kullanmış hastalarda saptanır. Bu sebeple progesteron kullanma hikayesi olan hastalarla, meningiomaya uygun semptomları olan hastalar beyin MRI ile değerlendirilmelidir. Hastaların %66’sında solunum fonksiyon testi anormallikleri görülür. En sık bulgu hava yolu obstrüksiyonu ve diffüzyon kapasitesi azalmasıdır. Obstrüksiyonu olan hastaların dörtte birinde reversibilite pozitif bulunur (35,39). Arter kan gazları da hastalığın ağırlığını değerlendirmek için başlangıçta yapılmalıdır. Kardiyopulmoner egzersiz testi solunum fonksiyon testlerine ek bilgiler verir ancak günlük pratikte hastalığın progresyonunu değerlendirmekte 6 dakika yürüme testi daha kolay uygulanır. Pulmoner hipertansiyon sık bildirilmediğinden pulmoner arter basıncının izlenmesi önerilmez. Ancak şiddetli hastalığı olanlarda ekokardiyografi ile pulmoner hipertansiyon saptanırsa uzun süreli oksijen tedavisi verilmelidir. Ayrıca transplantasyona verilecek hastalarda da pulmoner arter basıncı ölçülmelidir. Serum biyokimyası, tam kan sayımı, idrar analizi normaldir. Hastaların %70’inde kemik dansitesinde düşüklük saptanır (40). Transbronşiyal biyopsi ile sonuç alma şansı varsa da tanı için çoğunlukla açık akciğer biyopsisi gerekir. Akciğer biyopsisi dışında lenf nodu veya lenfanjiomyomlardan da biyopsi yapılarak tanıya gidilebilir. Biyopside kistler ile immatür düz kas hücrelerinin multifokal nodüler proliferasyonu ve perivasküler epiteloid hücreler görülür. Bu iki tip lezyon değişik oranlarda birlikte bulunur. İmmun-histokimyasal boyama ile düz kas aktini, desmin ve HMB-45 (human melanoma black-45) reaktivitesi gösteren hücreler tanı koydurur. Nadir olgularda biyopside tipik bulgular olmasına karşın HMB45 boyaması negatif sonuçlanabilir. Hastaların yarısında östrojen ve/veya progesteron reseptörleri immunkimyasal boyama ile pozitif bulunabilir (38). Tuberoskleroz hastalarında VEGF-D düzeyi ölçümü, pulmoner kist gelişiminin habercisi olarak umut verici gözükmektedir (41,42). 300 LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS Toraks YRBT’de tipik bulguları olan ve AMLs düşündüren renal kitleleri olan hastalarda ileri incelemeye gerek duyulmadan LAM tanısı konulabilir. Ancak sadece akciğer bulgularının olduğu olgular ile akciğer bulgularının tipik olmadığı olgularda tanı zor olabilir. Pulmoner histiositozis X, LIP ve amfizem dışında ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklar folliküler bronşit, hipersensitivite pnömonisi, amiloidoz, hafif zincir depo hastalığı, bronkopulmoner displazi, metastatik endometrial stromal hücreli sarkom, düşük-grade leiomyosarkomlar, lenfanjiomatozis ve Birt-Hogg-Dube (BHD) sendromudur (24). 2010 yılında yayınlanan Avrupa Solunum Derneği “Lenfanjioleimyoma tanı ve tedavi rehberi”nde kesin, muhtemel ve olabilir olgular şu şekilde tanımlanmıştır (38); Kesin olgu (Definite LAM): 1) Karakteristik veya uygun toraks YRBT (kist sayısı 2-10 arasında) bulguları ile birlikte akciğer biyopsisinde lenfanjioleiomyomatozis ile uyumlu bulgular, 2)Karakteristik toraks YRBT bulguları ile birlikte böbrekte anjiomyolipoma, torasik veya abdominal şilöz efüzyon, batında lenfanjioleimyoma veya lenf adenopati bulgularından birinin olması. Muhtemel olgu (Probable LAM): 1) Karakteristik YRBT ve uygun klinik bulgular, 2) Uygun YRBT bulguları ile birlikte böbrekte anjiomyolipoma veya torasik/ abdominal şilöz efüzyon varlığı, Olabilir olgu (Possible LAM): 1) Karakteristik veya uygun toraks YRBT bulguları, Tekrarlayan pnömotoraksı olan kadın hastaların, solunumsal semptomu olan tuberosklerozlu kadın hastaların YRBT ile LAM açısından değerlendirilmesi önerilir. Tuberosklerozu olan kadın hastalarda solunumsal semptomu olmadan da LAM bulguları saptanabileceğinden 18 yaşında ve eğer bu yaşta saptanmazsa 30-40 yaşlarında YRBT ile takibi tavsiye edilir. Erkek tuberoskleroz olgularında LAM olasılığı düşük olduğundan rutin olarak tetkik edilmeleri gerekmez, sadece uygun solunumsal semptomları olursa YRBT kontrolü gereklidir (38). PROGNOZ ve KLİNİK GİDİŞ Sporadik LAM hastalarının prognozu, tuberoskleroza eşlik eden LAM hastalarından daha kötüdür. Progresyon hızı hastadan hastaya değişir. Başlangıçtaki difüzyon kapasitesi düşüklüğünün hızlı progresyonun göstergesi olduğu düşünülür (43). Hastalarda NHLBI veri tabanına göre FEV1’deki yıllık düşüş 75±9 mL ve DLCO’daki yıllık düşüş 0.69 mL/dak/mmHg olarak hesaplanmıştır (44). LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS 301 Avrupa’daki araştırıcılar ise daha yüksek FEV1 düşüşü saptamıştır; 118±142 mL/yıl (45). Daha yaşlı hastaların hastalığı daha hafiftir ve daha yavaş progresyon gösterir (2). Tuberoskleroz hastalarında ilk solunum fonksiyon testleri normalse solunum semptomları başlayana kadar fonksiyonel takip yapılması önerilmez. Semptomların başlamasından sonra 10 yıllık mortalite %10-20’dir, ancak olgular arasında çok değişkenlik gösterir (17,46). TEDAVİ Nadir bir hastalık olması ve iyi düzenlenmiş çalışma eksikliğinden dolayı henüz optimal tedavi belirlenememiştir (35). Hastalar sigarayı bırakmak konusunda teşvik edilmeli, influenza ve pnömokok aşıları yapılmalı, solunum infeksiyonları erkenden tedavi edilmeli ve östrojen içeren tedavilerden kaçınması önerilmelidir. Tüm hastalarda üç noktadan (lomber vertebra, femur boynu ve anterior radius) kemik dansitesi ölçülmeli ve gerektiğinde bifosfanat tedavisi başlanmalıdır. Özellikle akciğer transplantasyonu yapılan hastalarda kemik mineral dansitesinin hızla kötüleştiği görüldüğünden bu hastalarda agresif tedavi uygulanmalıdır. Hastaların dörtte birinde reversibl hava yolu obstrüksiyonu görüldüğünden, bronkodilatör tedavi düşünülmelidir. Tedaviye yanıt değerlendirilip gereğinde devam edilmelidir. Bazı hastalarda bronşiyal inflamasyon görülmekle birlikte inhaler sterodlerin etkisi ile ilgili bilgi yoktur. Pnömotoraks ortaya çıktığında tedavi edilmelidir, çünkü konservatif tedaviye göre (basit aspirasyon ve tüp torakotomi) rekürrens oranı daha düşüktür ve daha etkindir. Kimyasal plöredezis veya cerrahi (mekanik abrasyon veya plörektomi) eşit etkinlikte bulunmuştur (47). İlk pnömotoraks geliştiğinde kimyasal plöredezis denenmeli, başarı elde edilemezse cerrahi tedavi uygulanmalıdır. Az miktarda şilotoraks genellikle müdahale gerektirmez, çünkü plevral inflamasyona ve fibrozise sebep olmaz, kendiliğinden rezorbe olabilir. Ayrıca boşaltılması protein kaybına neden olur (48). Şilotoraks saptandığında hastalar yağsız diyetle beslenmelidir. Semptoma sebep oluyorsa miktarı, rekürrensi ve gelecekte akciğer transplantasyonu ihtimali değerlendirilerek girişimde bulunulmalıdır. Renal anjiomyolipomlarda akut hemoraji veya genişleme meydana geldiğinde müdahale edilmelidir (24,35). Selektif arterial embolizasyon genel anestezi gerektirmeden uygulanabilir ve %80 etkilidir, ilk seçenek olarak değerlendirilmelidir (49). Nefron koruyucu cerrahi (polar nefrektomi) sağlam böbrek parankiminin korunmasına olanak verir, multipl tümörlerin olduğu olgularda kullanılabilir. Asemptomatik hastalarda anjiomyolipomalarda lezyon 4 cm’in altında ise yıllık ultrason ile izlemek yeterlidir. Lezyon 4 cm’den büyük olduğunda veya 5 cm’den 302 LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS büyük renal anevrizma saptandığında ise kanama riski açısından yılda 2 kez izlem önerilir. Lenfanjioleiomyomatozisin östrojen tedavisi sırasında progrese etmesi, klasik olarak çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda ortaya çıkması, menarştan önce görülmemesi nedeniyle östrojen ile hastalığın ilişkili olduğu düşünülmüştür. Hastaların bir grubunda atipik düz kas hücrelerinde östrojen ve progesteron reseptörleri de saptanmıştır (50-52). Bütün bu sebeplerle son yıllara kadar tedavi protokolleri, östrojen etkisini antagonize etmek üzerine kurulmuştur. En çok tercih edilen tedavi seçeneği IM progesteron (400 mg/ay) tedavisidir. Ancak TaveiraDaSilva’nın çalışmasında progesteron tedavisi, FEV1 düşüşünü yavaşlatmadığı gibi DLCO düşüşünü de hızlandırmaktadır (53). Oral progestinler (noretindron asetat, 10 mg/gün) bazı olgularda ve küçük vaka serilerinde etkili bulunmuştur ancak bununla ilgili yapılmış klinik çalışma yoktur (35). Bu sebeplerle oral veya intramuskuler progesteronun rutin olarak kullanımı tavsiye edilmez. Ancak solunum fonksiyonları ve dispnesi hızla kötüleşen hastalarda intramuskuler progesteron denenebilir. Kullanıldığında 3 ay aralarla solunum fonksiyonları kontrol edilerek 12 ay devam edilmeli, sonrasında kesilmelidir. Ooforektomi, tamoksifen ve gonadotropin releasing hormon analogları da etkili gözükmemektedir (54). Son yapılan çalışmada 11 hasta gonadotropin releasing hormon analoğu triptorelin ile tedavi edilmiş, hastalarda düzelme saptanmamış, ancak kemik dansitesinde azalma meydana gelmiştir. Bu tedaviler önerilmez. Kortikosteroid ve sitotoksik ajanların herhangibir etkisi gösterilmemiştir. Son 10 yılda hastalığın patogenezi ile ilgili bilgiler arttıkça yeni tedavi seçenekleri gündeme gelmiştir. mTOR inhibitörleri, özellikle de sirolimus’un (rapamisin) etkinliği ile ilgili çalışmalar yapılmaya başlanmıştır. 11’inde LAM olan 20 anjiomyolipoma’ lı hastada sirolimus 1 yıl süreyle denenmiş ve AML boyutunda %50 küçülme meydana gelmiş, FEV1’de de anlamlı artış ortaya çıkmıştır (55). Bir diğer çalışmada 16 hastada 2 yılda anjiomyolipoma üzerindeki etkisi değerlendirilmiş, hastaların tamamında anjiomyolipomların çapı küçülmüş ve cevap oranı RECIST kriterlerine göre %50 bulunmuştur (56). Ancak bu çalışmalarda aniomyolipomalardaki kanamaya etkisi değerlendirilmemiştir. Ayrıca kateter embolizasyon ve konservatif cerrahi gibi standart tedavi yöntemleri ile de karşılaştırması yapılmamıştır. Sirolimusun solunum fonksiyonları üzerine olan etkisi çift-kör, randomize plasebo kontrollü faz II çalışmada 89 hastada araştırılmıştır. Plasebo grubunda 12 ay sonunda 153 mL FEV1 düşüşü meydana gelmişken, sirolimus grubunda düşme meydana gelmemiştir. Çalışma sonlanıp sirolimus kesildikten sonra, sirolimus alan grupta da FEV1 düşüşü plasebo grubuna paralel seyretmiştir (57). FEV1 dışında FVC, FRC, serum VEGF-D düzeyleri ve yaşam kalitesi de sirolimus grubunda plaseboya göre anlamlı olarak daha iyi bulunmuş, buna karşılık diffüzyon kapasitesi ile 6 dakika yürüme mesafeleri arasında fark bulunmamıştır. LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS 303 Mevcut veriler artmadıkça sirolimus rutin olarak kullanılmamalıdır. Ancak hastalar mümkünse mTOR inhibitörleri ile ilgili çalışmalara yönlendirilmelidir. Solunum semptomları ve fonksiyonlarında hızlı kötüleşme olan hastalarda kar-zarar oranı uzman merkez tarafından değerlendirilerek sirolimus başlanabilir. Tedavi başlandığında yan etkiler yakından izlenmeli ve solunum fonksiyonları 3 aylık aralarla kontrol edilmelidir. mTOR inhibitörleri (sirolimus ve everolimus) dışında, Rheb inhibitörleri (örneğin farnestiltransferaz inhibitörleri ve statinler), selektif östrojen inhibitörleri (fispemifen), tirozin kinaz inhibitörleri (örneğin imatinib mesilat), metalloproteinaz inhibitörleri (örneğin doksisiklin), anjiogenezis inhibitörleri (örneğin bevacizumab) ve lenfanjiogenezis inhibitörleri (örneğin VEGF-D antikorları) de tedavide araştırılmakta olan diğer seçeneklerdir (24). Şu an için hayat kurtarıcı olduğu gösterilmiş tek tedavi yöntemi transplantasyondur. Transplantasyondan sonra 5 yıllık sürvi %65’dir ve bu diğer akciğer hastalıklarında elde edilen sonuçlarla eşittir veya biraz daha iyidir (58). FEV1 <%30, NYHA (New York Heart Association) dispne skoru 3 veya 4 ve VO2max <%50 olan hastalar transplantasyona verilmelidir. Önceden yapılmış plörektomi ve plöredezis, operasyonu güçleştirir, hatta bu hayatı tehdit edici olabilir. Ancak bu perioperatif komplikasyonlar genellikle kontrol edilebilir, bu sebeple önceden yapılmış plöredezis veya plörektomi transplantasyon için kontrendikasyon olarak değerlendirilmemelidir. Ancak hastaya transplantasyonda beklenen komplikasyonların artacağı konusunda bilgi verilmelidir. Yeterli bilgi olmamasına karşın çoğu merkez çift akciğer tansplantasyonunu tercih eder. 1, 3 ve 5 yıllık sürvi oranları tek ve çift akciğer transplantasyonunda benzerdir, ancak çift akciğer transplantasyonundan sonra bronşiyolitis obliterans oranı daha düşüktür ve operasyon sonrası FEV1 değerleri daha yüksektir (59,60). Tek veya çift organ transplantasyonu cerrahi teknik faktörlere ve organ varlığına göre tercih edilmelidir. Transplantasyondan sonra LAM rekürrensi nadir olarak görülebilir ancak genellikle asemptomatiktir ve sürviyi etkilemez. İZLEM ve ÖNERİLER LAM hastaları rutin olarak 3-6 aylık aralarla solunum fonksiyon testi ve 1-3 yılda bir toraks YRBT ile takip edilmelidir (24). Stabil olduğu anlaşılan olgularda solunum fonksiyon testleri yılda bir kez yapılabilir. Uçuş sırasındaki basınç değişiklikleri sebebiyle pekçok LAM hastasına uçak yolculuğundan kaçınması önerilir, ancak Pollock-BarZiv ve arkadaşlarının anket çalışmasında uçak yolculuğunun çoğunlukla iyi tolere edildiği görülmüştür (61). Uçuşların %10-20 sinde anksiyete, göğüs ağrısı, solunum sıkıntısı, siyanoz veya hemoptizi meydana gelmiştir. Radyografik olarak doğrulanmış pnömotoraks çok nadirdir ve hastaların hiçbirini uçuşla ilişkili olarak hastaneye yatırmak gerekme- 304 LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS miştir. Minimal semptomları olan sporadik veya TSC-LAM hastalarında uçak yolculuğundan kaçınmaya gerek yoktur. İlerlemiş hastalığı olanlar uçak yolculuğu sırasında oksijen ihtiyacı açısından değerlendirilmelidir. Araştırılmamış yeni başlayan solunumsal semptomları olan hastalar ve son bir ay içerisinde pnömotoraks gelişmiş hastalarda uçak yolculuğuna izin verilmemelidir. Hamilelikle pnömotoraks ve şilotoraks riski artmıştır. Solunum fonksiyonlarındaki kötüleşme de hızlanabilir. Başlangıçta ölçülen solunum fonksiyonları kötü olan hastaların hamileliği tolere etmeleri daha güçtür. Ayrıca hamilelik sırasında anjiomyolipomaların kanama olasılığı da artar. Ancak bu konudaki kanıtlar yeterince güçlü olmadığından bilgi verildikten sonra hamilelik kararı hastaya bırakılmalıdır. Eksojen östrojenin hastalığın progresyonunu artırdığı en az birkaç çalışmada gösterildiğinden hastaların östrojen içeren oral kontraseptiflerden kaçınması önerilir. KAYNAKLAR 1. Johnson SR. Lymphangioleiomymatosis. Eur Respir J 2006; 27: 1056-65. 2.Taveira-DaSilva A, Pacheco-Rodriguez G, Moss J. The natural history of lymphangioleiomyomatosis: Markers of severity, rate of progression and prognosis. Lymphatic Research and Biology 2010; 8: 9-19. 3. Hohman DW, Noghrehkar D, Ratnayake S. Lymphangioleiomyomatosis: A review. Eur J Intern Med 2008; 19: 319-24. 4. Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006; 355: 1345-56. 5.Cohen MM, Pollock-BarZiv S, Johnson SR. Emerging lymphangioleiomyomatosis. Thorax 2005; 60: 875-9. clinical picture of 6. Ryu JH, Moss J, Beck GJ, et al. The NHLBI lymphangioleiomyomatosis registry: charactreristics of 230 patients at enrollment. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 105-11. 7. Aubry MC, Myers JL, Ryu JH, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in a man. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 749-52. 8. Kim NR, Chung MP, Park CK, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis and multiple hepatic angiomyolipomas in a man. Pathol Int 2003; 53: 231-5. 9. Miyake M, Tateishi U, Maeda T, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in a male patient with tuberous sclerosis complex. Radiat Med 2005; 23: 525-7. 10.Johnson SR, Tattersfield AE. Clinical experience of lymphangioleiomyomatosis in the UK. Thorax 2000; 55: 1052-7. 11. Khalife WI, Mahmoud F, Larson E, Hardie R. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in a postmenopausal woman: case report with review of literature. S D J Med 2005; 58: 139-43. 12. Johnson SR, Tattersfield AE. Lymphangioleiomyomatosis. Semin Respir Crit Care Med 2002; 23: 85-92. 13.Warren SE, Lee D, Martin V, Messink W. Pulmonary lymphangiomyomatosis causing bilateral pneumothorax during pregnancy. Ann Thorac Surg 1993; 55: 998-1000. LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS 305 14.Brunelli A, Catalini G, Fianchini A. Pregnancy exacerbating unsuspected mediastinal lymphangioleiomyomatosis and chylothorax. Int J Gynecol Obstet 1996; 52: 289-90. 15. Hughes E, Hodder RV. Pulmonary lymphangiomyomatosis complicating pregnancy. A case report. J Reprod Med 1987; 32: 553-7. 16. Yano S. Exacerbation of pulmonary lymphangioleiomyomatosis by exogenous oestrogen used for infertility treatment. Thorax 2002; 57: 1085-6. 17. Urban TJ, Lazor R, Lacronique J, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis: a study of 69 patients. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 321-37. 18. Wahedna I, Cooper S, Williams J, et al. Relation of pulmonary lymphangio-leiomyomatosis to use of the oral contraceptive pill and fertility in the UK: a national case control study. Thorax 1994; 49: 910-4. 19. Harknett EC, Chang WYC, Byrnes S, et al. Use of variability in national and regional data to estimate the prevalence of lymphangioleiomymatosis. Q J Med 2011; 104: 971-9. 20. Park HY, Nam HS, Chung MP, et al. A nationwide survey of lymphangioleiomyomatosis in Korea: Recent increase in newly diagnosed patients. J Korean Med Sci 2010; 25: 1182-6. 21.Moss J, Avila NA, Barnes PM, et al. Prevalence and clinical characteristics of lymphangioleiomyomatosis (LAM) in patients with tuberous sclerosis complex. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 669-71. 22. Costello LC, Hartman TE, Ryu JH. High frequency of pulmonary lymphangioleiomyomatosis in women with tuberous sclerosis complex. Mayo Clin Proc 2000; 75: 591-4. 23. Adriaensen MEAPM, Schaefer-Prokop CM, Duyndam DAC, et al. Radologic evidence of lymphangioleiomyomatosis in female and male patients with tuberous sclerosis complex. Clinical Radiology 2011; 66: 625-8. 24. McCormack FX. Lymphangioleiomyomatosis: A clinical update. Chest 2008; 133: 507-16. 25.Barrera EA, Franch NM, Sempere FV, Alarcon JP. Lymphangioleiomyomatosis. Arch Bronchoneumol 2011; 47: 85-93. 26. Smolarek TA, Wessner LL, McCormack FX, et al. Evidence that lymphangiomyomatosis is caused by TSC2 mutations: chromosome 16p13 loss of heterozygosity in angiomyolipomas and lymph nodes from women with lymphangiomyomatosis. Am J Hum Genet 1998; 62: 810-5. 27.Carsillo T, Astrinidis A, Henske EP. Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 6085-90. 28. Astrinidis A, Khare L, Carsillo T, et al. Mutational analysis of the tuberous sclerosis gene TSC2 in patients with pulmonary lymphangioleiomyomatosis. J Med Genet 2000; 37: 55-7. 29.Yu J, Astrinidis A, Henske EP. Chromosome 16 loss of heterozygosity in tuberous sclerosis and sporadic lymphangioleiomyomatosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1537-40. 30. Almoosa KF, McCormack FX, Sahn SA. Pleural disease in lymphangioleiomyomatosis. Clin Chest Med 2006; 27: 355-68. 31.Johnson SR, Tattersfield AE. Clinical experience of lymphangioleiomyomatosis in the UK. Thorax 2000; 55: 1052-7. 32. Bissler JJ, Kingswood JC. Renal angiomyolipomata. Kidney Int 2004; 66: 924-34. 306 LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS 33. Avila NA, Dwyer AJ, Rabel A, et al. Sporadic lymphangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis complex with lymphangioleiomyomatosis: comparison of CT features. Radiology 2007; 242: 277-85. 34.Yamakado K, Tanaka N, Nakagawa T, et al. Renal angiomyolipoma: relationships between tumor size, aneurysm formation, and rupture. Radiology 2002; 225: 78-82. 35.Chorianopoulos D, Strakos G. Lymphangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis complex. Lung 2008; 186: 197-207. 36. Glasgow CG, Taveira-DaSilva A, Pacheco-Rodriguez G, et al. Involvement of lymphatics in lymphangioleiomymatosis. Lymphatic Research and Biology 2009; 7: 221-8. 37.Seyama K, Kumasaka T, Kurihara M, et al. Lymphangioleiomymatosis: A disease involving the lymphatic system. Lymphatic Research and Biology 2010; 8: 21-31. 38.Johnson SR, Cordier JF, Lazor V, et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. European Respiratory Journal 2010; 35: 14-26. 39.Taveira-DaSilva AM, Hedin C, Stylianou MP, et al. Reversible airflow obstruction, proliferation of abnormal smooth muscle cells and impairment of gas exchange as predictors of outcome in lymphangioleiomyomatosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1072-6. 40.Taveira-DaSilva AM, Stylianou MP, Hedin CJ, et al. Bone mineral density in lymphangioleiomyomatosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 61-7. 41. Seyama K, Kumasaka T, Souma S, et al. Vascular endothelial growth factor-D is increased in serum of patients with lymphangioleiomyomatosis. Lymphat Res Biol 2006; 4: 143-52. 42.Young LR, Inoue Y, McCormack FX. Diagnostic potential of serum VEGF-D for lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med 2008; 358: 199-200. 43. Lazor R, Valeyre D, Lacronique J, et al. Low initial KCO predicts rapid FEV1 decline in pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Respir Med 2004; 98: 536-41. 44. Taveira-DaSilva AM, Steagall WK, Moss J. Lymphangioleiomyomatosis. Cancer Control 2006; 13: 276-85. 45.Johnson SR, Tattersfield AE. Decline in lung function in lymphangioleiomyomatosis: relation to menopause and progesterone treatment. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 628-33. 46.Johnson SR, Whale CI, Hubbard RB, et al. Survival and disease progression in UK patients with lymphangioleiomyomatosis. Thorax 2004; 59: 800-3. 47.Almoosa KF, Ryu JH, Mendez J, et al. Management of pneumothorax in lymphangioleiomyomatosis: effects on recurrence and lung transplantation complications. Chest 2006; 129: 1274-81. 48. Ryu JH, Doerr CH, Fisher SD, et al. Chylothorax in lymphangioleiomyomatosis. Chest 2003; 123: 623-7. 49. Dabbeche C, Chaker M, Chemali R, et al. Role of embolization in renal angiomyolipomas. J Radiol 2006; 87: 1859-67. 50. Ohori NP, Yousem SA, Sonmez-Alpan E, Colby TV. Estrogen and progesterone receptors in lymphangioleiomyomatosis, epithelioid hemangioendothelioma, and sclerosing hemangioma of the lung. Am J Clin Pathol 1991; 96: 529. 51. Barberis M, Monti GP, Ziglio G, et al. Oestrogen and progesterone receptors, detection in pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 272. LENFANJİOLEİOMYOMATOZİS 307 52. Matsui K, Takeda K, Yu ZX, et al. Downregulation of estrogen and progesterone receptors in the abnormal smooth muscle cells in pulmonary lymphangioleiomyomatosis following therapy. An immunohistochemical study. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1002. 53. Taveira-DaSilva AM, Stylianou MP, Hedin CJ, et al. Decline in lung function in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with or without progesterone. Chest 2004; 126: 1867-74. 54. Harari S, Cassandro R, Chiodini J, et al. Effect of a gonadotrophin-releasing hormone analogue on lung function in lymphangioleiomyomatosis. Chest 2008; 133: 448-54. 55. Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomotosis. N Engl J Med 2008; 358: 140-51. 56.Davies DM, Vries PJ, Johnson SR, et al. Sirolimus therapy for angiomyolipoma in tuberous sclerosis and sporadic lymphangioleiomyomatosis: A phase 2 trial. Clin Cancer Res 2011; 17: 4071-181. 57.McCormack FX, Inoue Y, Moss J, et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med 2011; 384: 1595-606. 58. Kpodonu J, Massad MG, Chaer RA, et al. The US experience with lung transplantation for pulmonary lymphangioleiomyomatosis. J Heart Lung Transplant 2005; 24: 1247-53. 59.Gerbase MW, Spiliopoulos A, Rochat T, et al. Health-related quality of life following single or bilateral lung transplantation: a 7-year comparison to functional outcome. Chest 2005; 128: 1371-8. 60. Burton CM, Carlsen J, Mortensen J, et al. Long-term survival after lung transplantation depends on development and severity of bronchiolitis obliterans syndrome. J Heart Lung Transplant 2007; 26: 681-6. 61.Pollock-BarZiv S, Cohen MM, Downey GP, et al. Air travel in women with lymphangioleiomyomatosis. Thorax 2007; 62: 176-80. PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS Prof. Dr. Gökhan ÇELİK, Uzm. Dr. Aydın ÇİLEKDAĞ PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS (PAP) PAP ilk olarak Rosen ve arkadaşları tarafından 1958 yılında tanımlanmıştır (1). PAP, alveollerde lipoprotenöz ya da surfaktan materyalin birikimiyle karakterize, nadir karşılaşılan bir sendromdur. Klinik seyri değişkendir. Bozukluk kendiliğinden düzelebileceği gibi, solunum yetmezliği gibi ağır bir tablo ile de seyredebilir. Özellikle fırsatçı enfeksiyonlara yatkınlık yaratabilir (2-6). PAP sınıflandırması ve epidemiyolojisi PAP için çok sayıda sınıflama mevcuttur. Tedavi yaklaşımlarına göre PAP; 1-familiyal ya da kalıtsal PAP (%2), 2-kazanılmış ya da otoimmün ya da primer ya da idiyopatik PAP (%90), 3-sekonder PAP (%10) olarak sınıflandırılmaktadır. Sağlıklı bireylerde ortaya çıkan en sık formu kazanılmış ya da otoimmün PAP’dır (7). PAP oldukça seyrek karşılaşılan bir hastalık olduğundan gerçek insidans ve prevalansını hesaplamak zordur. Prevalans farklılıkları sendromun coğrafik dağılım farklılığından kaynaklanmaktadır (7). Başlıca form olan primer ya da idiopatik PAP insidansı 0.2-0.37/milyon, prevelansı 3.7-40/milyon olarak bildirilmiştir. Hastaların çoğunluğu 30-50 yaşlar arasındadır. Ortalama tanı yaşı 39-40’dır. Hastaların çoğunluğu (E/K: 2.1-2.7/1) erkektir. PAP’lıların yaklaşık ¾’ünde (%57-72) sigara öyküsü vardır (1-5,7). Tanı öncesi yakınmaların süresi yaklaşık 7-10 aydır (7). Kuzey Amerikadaki olguların %17’sini Afrika kökenli Amerikalılar oluşturmaktadır (1). Etiyopatogenez PAP bir surfaktan homeostasis bozukluğudur (2). Surfaktan tip II pnömositlerden salınan surfaktan (SP-A,B,C,D) proteinleri (%5-10) ve lipidlerden (%90-95, başlıca fosfotidilkolin) oluşan karışımdır. Surfaktan 4 ana protein: SFTP A,B,C,D genleriyle kontrol edilen SP-A,B,C,D proteinlerini içerir (1-3). Surfaktan fosfolipidleri alveoler tip II pnömositlerde hem sentezlenir, hem de lameller cisimcikler şeklinde depolanır. Katabolizma ya da geri dönüşüm için inaktif surfaktanın yaklaşık %70-80’i tip II pnömositler tarafından alınır. Surfaktanın geri kalanı ise 308 PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS 309 alveoler makrofajlar tarafından fagosite edilir ve yıkılır ya da lenfatik dolaşıma geçer. Bu üretim ve katabolizma döngüsüyle surfaktan homeostasisi sağlanır (7). Surfaktan ekspirıum sonunda alveollerin kapanmasını önlemesi yanında enfeksiyonlara karşı da koruma sağlar. Surfaktan protein genlerinin mutasyonları; sufaktan kalitesi bozukluğuna, etkisiz surfaktana, surfaktan azlığına ve surfaktan bozuk klirensine neden olur. Sekrete edilemeyen, tip II pnömositler içinde biriken proteinler hücelere zararlı etkiler oluşturabilir. Bu zararlı etkilerin interstisyel pnömoni fizyopatolojisinde önemli olabileceği düşünülmektedir (2,3,6). PAP fizyopatolojisinde önemli rolü olan “Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor”(GM-CSF) alveoler makrofajlardaki surfaktan katabolizmasını düzenleyen anahtar bir sitokindir (3). Biyolojik etkilerin başlaması için serum ve dokulardaki monosit, makrofaj ve alveoler tip II hücrelerdeki reseptörlerine bağlanmaktadır (7). GM-CSF granülosit ve monositler için bir büyüme faktorüdür. GM-CSF monositler, nötrofiller ve dendritik hücreleri içeren myeloid hücrelerin yaşam süresini, proliferasyonunu ve differiasyonunu stimüle eder. PU.1 fare alveoler makrofajlarda reseptörler aracılığıyla GM-CSF ekspresyonunu kontrol eden ya da surfaktan katabolizmasını uyaran anahtar transkripsiyon faktördür. Deney farelerinde gösterilen PU.1’in re-eskpresyonu ile PAP gelişiminin engellendiği gösterilmiştir (3). PU.1 yokluğunda alveoler makrofajlar tam olgunlaşamazlar ve surfaktan emilim ve katabolizmasını sürdüremezler (3,7). GM-CSF azlığı ya da fonksiyonel bozukluğu PAP’a neden olmaktadır. Deney farelerine GM-CSF uygulanmasıyla gelişen PAP muhtemelen insanlardaki gibi alveoler makrofajlardaki bozuk surfaktan klirensine bağlıdır (3). GM-CSF’e karşı yüksek affiniteli IgG ak’ların varlığında alveoler makrofajların adezyon, kemotaksis, mikrobisid aktivite, fagositoz ve fagolizozom füzyon yeteneklerinde kayıplar gelişmesiyle surfaktan homeostazisi bozulur ve alveollerde surfaktan birikir (7). İnsan GM-CSF reseptörleri (CSFR) α(CD116) ve β(CD131) alt ünitelerinden oluşmuştur. α ve β alt ünitelerini kodlayan GSF2RA ve CSF2B genlerin mutasyonları GM-CSF sinyallerini engelleyerek interstisyel infiltrasyon oluşturmadan alveol içi surfaktan birikimi ile PAP oluşturur (2,3). Kalıtsal PAP’lı hastalarda alveoler ve serum GM-CSF konsantrasyonları artmış bulunmasına karşın GM-CSF antikorları yoktur. Hematolojik bozukluklarla ilişkili PAP’ta ise alveoler makrofajların fonksiyonel olarak surfaktanı temizlemeye yetecek kadar yeterli olmadığı düşünülmektedir. Akut myeloid lösemili PAP’lılarda makrofajlardaki GM-CSF ekspresyonun geçici bozukluğu, GM-CSF ya da IL-3 ile uyarılma sonrasında da sürdüğü, ancak lösemi tedavisi sonrasında reseptör ekspresyonu normale döndüğü gösterilmiş (3). Kazanılmış ya da otoimmün PAP gelişiminden anti-GM-CSF antikorları (ak) sorumludur. Otoimmün ya da idiopatik PAP, yüksek konsantrasyonlarda nötralizan anti-GM-CSF immünoglobulin G(IgG) spesifik antikorlarını bulundurur. Bu formda anahtar bozukluk aşırı surfaktan üretiminden ziyade surfaktan kliriens 310 PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS bozukluğudur (7). Bu antikorlar yüksek afinite ile GM-CSF’e bağlanıp, GM-CSF aktivitesini bloke eder. GM-CSF uyarılması azalırsa alveoler makrofajlar alveoler surfaktanı temizleyemez ve alveollerde ve makofajlarda surfaktan birikir. Aynı zamanda surfaktanın enfeksiyonlara karşı koruyucu etkisi de belirgin azalır. Ek bozukluk olarak, PAP’da gelişen bazı fırsatçı enfeksiyonlar anti-GM-CSF ak’ları tarafından bozulan GM-CSF sinyalleri ile değişen nötrofil ve lenfositlerin fonksiyonlarıyla açıklanır (3,6,7). GM-CSF yetmezlikli farelerde kök hücre transplantasyonu ve hematopoetik rekonstitüsyon ile PAP tablosunun düzeldiği gösterilmiştir. Bilateral akciğer transplantasyonunu takiben PAP nüksü ise sistemik antikor(ak) üretimiyle açıklanmaktadır (1). Konjenital PAP’ın geçiş şekli otozomal ressesif geçişle uyumludur (1,7). Genellikle SP-B geninde homozigotisite görülür (1). Konjenital PAP, SFTPB genindeki, ABC transporter A3 genindeki ve GM-CSF β zincirini kodlayan CSF2RB genlerindeki mutasyonlara bağlı gelişir (7). Stabil olmayan SP-B mRNA’sı, SP-B yetersizliğine ve bu yetersizlikte SP-C prossesing bozukluklarına neden olur. SP-B ekspresyon bozukluğu izlenmeyen neonatal başlangıçlı PAP’lı infantlarda ise temel bozukluk GM-CSF βc zincir bozukluğudur. Fare çalışmalarında PAP’ın nedeni olarak GM-CSF reseptör βc zincir mutasyonu ya da buna benzer IL-3 veya IL-5 reseptörleri bazı kısımlarındaki bozukluklar da gösterilmiştir. Benzer mutasyon konjenital PAP’lı 3/7 olguda ve PAP benzeri 1 hasta da gösterilmiştir. Bu hematopoetik sitokin reseptör ekspreyonundaki bozukluklar insanda PAP ile de ilişkili bulunmuştur (1). Sekonder PAP hematolojik hastalık, immün yetmezlik, kanser ve slikoz gibi toksik inhalasyona bağlı PAP’dır (Tablo 1) (3,6). Bu PAP formunda alveoler makrofajların ya fonksiyonları bozuk ya da sayıları azdır (6,7). Akut slikoproteinosis olarak bilinen akut slikozdaki form histolojik olarak PAP’a benzemektedir. Bu yüksek yoğunlukta serbest slika partiküllerinin kısa sürede inhale edilmesiyle gelişir. Ayrıca aliminyum, fibröz lifler, çimento tozları, nikel, quartz, fiberglas, indium, titanyum dioksit, nitrojen dioksit gibi çevresel ya da endüstriyel materyaller PAP gelişimine neden olmaktadır. Klinik özellikleri de otoimmün PAP’a çok benzer. Son zamanlarda indium inhalasyonuna bağlı PAP’lı hastalarda da anti-GM-CSF ak’larının saptandığı bildirildi. Bazı sekonder PAP’lılarda bu durum anti-GM-CSF ak’larıyla ilişkili ve toksik inhalasyon otoimmün hastalığın tetikleyicisi olabilir (3). Hematolojik bozukluk PAP ilişkisi iyi tanımlanmıştır. Hastaların çoğunluğunda PAP myelodisplastik sendrom ve akut myeloid lösemi ile ilişkilidir. Hematolojik hastalıkların seyri sırasında gelişen akciğer sorunlarından yaklaşık %10’u kadarını PAP oluşturmaktadır. Hematolojik hastalıklarda alveoler makrofajların surfaktanı temizlemeye yetmeyecek kadar sayısal ve fonksiyonel azlığı gösterilmiştir (3). Bu hastaların tedavileri sonrası normal hematopoetik fonksiyonlar ile PAP’ın düzeldiği gösterilmiştir. Seyrek olarak timik alenfoplazi ve IgA yetmezliği ya da solid organ transplantasyonu gibi kazanılmış durumlar, imatinib mesilat tedavisi, PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS 311 Tablo 1. Sekonder PAP nedenleri Hematolojik hastalıklar • Akut lenfositik lösemi Akciğer toz /mesleksel temasları Tozlar (inorganik) • Akut myeloid lösemi • Aliminyum • Aplastik anemi • Çimento • Kronik lenfositik lösemi • Slika • Kronik myeloid lösemi • Titanyum • Miyelodisplastik sendrom Organik Tozlar • Lenfoma • Tarımsal • Waldenstrom’s makroglobunemi • Fırıncılık Nonhematolojik neoplaziler • Fertilizer • Adenokarsinom • Testere tozu • Glioblastoma Dumanlar • Melanoma • Klorin İmmün yetersizlik ve kronik inflamatuvar sendromlar • Temizlik ürünleri • AIDS Nitrojen dioksit • Amiloidoz • Boyalar • Agamaglobulinemi • Sentetik plastik dumanları • Juvenil dermatomyozit • Vernik • Gaz / Petrol • Renal tubuler asidoz • Ciddi kombine immün yetmezlik hastalığı Kronik infeksiyonlar • Cytomegalovirüs • M. tuberculosis • Nocardia • Pneumocystis Jirovecii (carinii) ve kazanılmış immün yetmezlik sendromları gibi immün yetmezlik bozuklukları da PAP ile ilişkili bulunmuştur. Mikobakteri, sitomegalovirüs, P. jirovecii, nokardia ve anerob gibi enfeksiyonlar PAP ile ilişkili olabilir (1). Klinik Klinik tablo değişkendir. Yakınmalar hastalığa özgü değildir, hatta hastaların 1/3’ünde (%10-30) yakınma yoktur (3-5,7,8) Tanı konuluncaya kadar bazen aylarca, bazende yıllarca süren sinsi bir klinik olabilir. Genellikle tanıdaki gecikme alveollerin sürfaktanla dolup, gaz değişimi bozulup nefes darlığı gelişinceye kadar sürebilir (3). Klinik sarkoidoza benzeyebilir. Genellikle ağır radyolojik bozukluklarıyla uyumsuz derecede az ve orta şiddette yakınmalarla başvurular. PAP’lı hastaların (>500 olgu) klinik özelliklerinin değerlendirmesi tablo halinde verilmiştir (Tablo 2) (9). 312 PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS Tablo 2. PAP’ın klinik özellikleri Yakınma ve bulgular Rosen ve ark. % Prakash ve ark. % Nefes darlığı 63 79 Asamato ve ark. Goldstein ve ark. % % 52 79 Öksürük33 59 24 79 Göğüs ağrısı 32 3 13 Hemoptizi- 24 - 17 Çomak parmak 29 6 25 22 11 Raller 1518 31 50 Siyanoz19 24 4 21 Ateş 2241 2 - Kilo kaybı - 19 18 - Öyküde en sık karşılaşılan temel yakınmalar progresif nefes darlığı ve/veya öksürüktir. Hastaların yaklaşık yarısı bu yakınmalarla geç dönemde oldukça gecikmeyle hastaneye başvurular. Hastaların ¼’ünde tanı öncesi yakınma süresi 2 yıl ya da daha uzundur. Hastaların 1/3’ünde yakınmalar önemsenmeyecek kadar azdır. Bazı hastalar akut pnömoni benzeri tablo ile başvururken, çoğunluk radyolojik olarak düzelmeyen pnömoni ve subakut ya da kronik yakınmalar ile başvururlar. Göğüs ağrısı, halsizlik, kilo kaybı ve düşük derece ateş oldukça az sıklıkla karşılaşılan yakınmalardır. Öksürük hastaların yaklaşık ¾’ünde görülebilir. Akciğer enfeksiyonu eklenmedikçe çoğunlukla kurudur. Hemoptizi ya da göğüs ağrısı 1/5 vakadan daha azında bulunabilir (3,7). Hemoptizi miktarı genellikle azdır ve sekonder enfeksiyona bağlıdır (2,3). Hastaların %13’ünde nokardia gibi ağır akciğer enfeksiyonları eşlik edebilir (1). PAP’lılarda seyrek olarak pnömotoraks ve kor pulmonale de gelişebilir. Genellikle fizik muayene normaldir (2,3,7). Hastaların muayenesinde kalıcı raller (%50), çomak parmak ve/veya siyanoz (%25-30) tespit edilebilir (1,7). PAP kliniği ileri yaşta çok ağır olabilir. Bazen de ani ve hızlı bir seyirle solunum yetmezliğine gidebilir. Akut ve hızlı seyirden genellikle eklenen enfeksiyonlar sorumludur (3). Kalıtsal PAP’ın karakteristik klinik tablosu doğum sonrası akut başlangıçlı progresif solunum zorluğudur (7). Hematolojik hastalıklarla ilişkili PAP’ta ise klasik klinik tablo olguların %24’inde ateşle birlikte solunum yetmezliğidir. Özellikle kemoterapiye bağlı uzamış nötropenik hastalarda bu klinikle karşılaşılır (3). Tanı 1. Göğüs radyografisi: Otoimmün ve sekonder PAP’ta genellikle olarak perihiler ya da alt zonlarda simetrik, bilateral iyi sınırlı birleşmiş alveoler dolum ya da konsolidasyon şeklinde izlenir (Resim 1). Seyrek olarak da opasiteler karışık alveoler, interstisyel, veya noduler ve asimetrik ya da fokal infiltratlar görülebilir. Bu görünüm akut akciğer ödemine benzer, fakat plevra sıvısı, kardiomegali ve yakınmlarla uyumsuz ağırlıktaki radyolojik bozuklukların fazlalığı ile akciğer öde- PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS 313 mi dışlanabilir. Kalp yetmezliğine bağlı akciğer ödeminde tipik olarak en sık yarasa kanadı (bat wing) şeklinde perihiler infiltrat izlenir (2,3,6,7). Hematolojik hastalıklarla ilişkili sekonder PAP’lıların göğüs radyografisinde ise genellikle diffüz interstisyel opasiteler izlenir (3). Resim 1. PAP tanısı alan bir olgunun başvuru PA akciğer grafisinde bilateral orta ve alt zonlarda infiltrasyon izleniyor Resim 2. PAP tanısı alan bir olgunun BT’sinde bilateral buzlu cam alanları ve interlobüler septal kalınlaşmalar izlenmekte 2. Yüksek rezolüsyonlu toraks bilgisayarlı tomografisi (YRBT) PAP tanısında kullanılan başlıca incelemedir. Yüksek oranda PAP’ı düşündürmekle birlikte patognomonik değildir. PAP ile uyumlu olması durumunda tanı için mutlaka bronkoalveoler sıvı incelenmesini gerektirir. YRBT’deki başlıca bozukluklar buzlu cam opasiteler, ağsı septal görünümler ve parankimal konsolidasyondur (Resim 2). Sıklıkla YRBT’de PAP’ın karakteristik görünümü olan buzlu cam zeminininde retikülasyonlar (düzgün inter ve intralobuler septal kalınlaşmalar)’ın oluşturduğu parankimal “arnavut taşı kaldırım” (crazy paving) görüntüsü izlenir (2,3,6,7). Subakut ya da kronik klinik seyir, yapısal distorsiyon yokluğu, düzgün interlobuler septal kalınlaşmalar, bilgisayarlı tomografide lezyonların normal akciğer dokusundan keskin sınırlarla ayrılan coğrafik dağılımı ve klinik ve radyolojik özellikler arasındaki uyumsuzluk PAP’ı “arnavut kaldırımı”nın diğer nedenlerinden(enfeksiyon ve enfeksiyon dışı) ayırabilir (7). “Arnavut kalırımı” görünümü PAP’ a özgü ya da patognomonik değildir (2). Bu görünüm kardiyojenik akciğer ödemi, alveoler hemoraji, akciğer 314 PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS enfeksiyonları (mikoplazma, PCP ve Histoplazma pnömonileri), hematolojik maligniteler, akut interstisyel pnömoni, sarkoidoz, non-spesifik interstisyel pnömoni, ilaç nedenli pnömoniler, pulmoner hemoraji sendromları, lipoid pnömoni, ya da bronkoalveoler kanser olgularında da görülebilir (8). Otoimmün PAP’ı sekonder PAP’tan ayırt edici özellik otoimmün PAP’ta sıklıkla alt zonlarda (%22) buzlu cam görünümü ve “arnavut kaldırımı” görünümü izlenmesidir. Otoimmün PAP’ta buzlu cam infiltratların coğrafik ya da yamalı görünümü de sık görülebilir. Sekonder PAP’ta ise genellikle diffüz buzlu cam opasiteler izlenebilir (2,3,6). Tedavi öncesi hastalığın radyolojik ağırlığını ve yaygınlığını saptamak için YRBT yararlıdır (6,7). Bu radyolojik anormalliklerin ağırlığı ve yaygınlığı, genellikle solunum fonksiyon testlerindeki bozukluklar olan restriktif tipte fonksiyonel bozukluk, diffüzyon kapasitesi bozukluğu ve hipokseminin şiddeti ile uyumludur (2,6). Seyrek karşılaşılan fokal parankimal konsolidasyon varlığında öncelikle fırsatçı enfeksiyonların araştırılması gerekir. PAP’lı hastalarda mediastinal lenfadenopati, plevra sıvısı ve kardiomegali yoktur (3,6,7). 3. Bronkoalveoler lavaj (BAL): Klinik ve radyografik bulgular PAP’ı sıklıkla düşündürür, PAP’tan şüphelenilen olguların yaklaşık %75’inde BAL incelemesi ile PAP tanısı konulur. PAP’lı hastaların radyolojik bulguların ağırlıkta olduğu akciğer alanından alınan BAL opak, süt’e benzer görünümdedir (Resim 3). Süt benzeri renkte ya da opak BAL sıvısı ve YRBT’deki karakteristik PAP bulguları kombinasyonu ile PAP tanısı güvenle konulabilir (6,7). BAL sıvısı bekletildiğinde altta kalın sediment tabakası ve üstte saydam ya da berrak supernatan izlenir (Resim 4). BAL sıvısı surfaktan proteinleri A, B ve D ve kısmen düşük konsantrasyonda fosfotidilkolin ve fosfotidilgliserol içerir. BAL’ın akciğer ışık mikroskopik (IM) incelemesinde karakteristik olarak kısmen yapısı korunmuş, diastaz dirençli periodik asid Schiff (PAS) pozitif granüler,eozinofilik lipoproteinöz materyalle dolu alveoller ve surfaktan benzeri içerikle dolu aşırı genişlemiş alveoler makrofajlar izlenir (Resim 5). Seyrek olarak lenfositik infiltrasyon, fibroblastlar ve fibrozis de bulunabilir (6,7). Anti-surfaktan protein A immün boyama ile alveollerde biriken surfaktan proteinleri gösterilir. Resim 3. Süt görünümünde opak BAL BAL sıvısı Papanicolaou boyamasıyla IM’de yağ globulleri izlenir. Slide başına düşen yağ globulleri sayısının fazlalığı (>18/slide) PAP tanısı koydurabilir. Artmış surfaktan proteinlerine ek olarak PAS ile boyanan yoğun granüler materyel zemininde geniş, aselüler PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS 315 eozinofilik cisimler izlenir. BAL sedimentinin elektron mikroskopi ile ultrastriktürel incelemesinde ise soğan zarı gibi dar aralıklarla dizilmiş tübüler miyeline benzeyen konsantik lameller fosfolipid cisimcikler ve amorf debris görülür (2,7). BAL sıvısı analiziyle PAP ve PAP’ın birlikte olduğu fırsatçı enfeksiyonun tanısı da konulabilir (3). Resim 4. BAL sıvısı bekletildiğinde altta kalın sediment tabakası Resim 5. Transbronşiyal akciğer biyopsi örneğinde alveollerde lipoproteinoz materyal izleniyor (H.E. x400) 4. Anti-GM-CSF antikorları: Otoimmün ya da primer PAP’a özgüdür. Otoimmün PAP tanısı için yeterlidir. Altın standart ölçüm metodu ELİSA dır. Sağlıklı insanlarda düşük seviyelerde anti-GMCSF antikorları bulunabilir (3). Bu ak’lar normal sağlıklı gönüllülerin %3’ünde bulunurken, kazanılmış PAP’lıların >%90’nında saptanır (8). Ak’lar poliklonaldir. Başlıca IgG1,G2 ve az oranda da IgG3, G4’ü içerir. Seviyesi >5 µg/mL’de PAP riski artmaktadır. En yaygın ölçme metodu olarak latex agglutinasyon testi kullanılır. Otoimmün PAP için seçilen bu testin sırasıyla tanısal sensitivitesi ve spesifitesi %100 ve %98-100’dir (6,7). Akut miyeloid lösemili ilişkili sekonder PAP’lı hastaların serumunda da hastalığın aktivitesini gösteren düzeylerde IgG, IgA ya da IgM tipinde anti-GM-CSF antikorları bulunmuş. Anti-GM-CSF ak konsantrasyon düzeyi >19 µg/mL otoimmün PAP’a özgüdür, ve <10 µg/mL seviyesindeki negatif prediktif değeri iyidir (3). 5. Diğer biyolojik ölçümler: Rutin biyolojik testlerin sonucu normaldir. PAP’lı hastaların %50’sinde serum laktat dehidrogenaz (LDH) seviyesinde artış ve hastaların yarısında normalin 2 ya da 3 katı kadar artış görülebilir, yükseklik hastalığın ağırlığı ile ilişkili olabilir (2,6). Serum karsinoembriyojenik antijen, C-reaktif protein, alveol epitelyum kökenli müsin benzeri protein ve KL(Krebs von den Lungen protein)-6 düzeyleri diğer interstisyel pnömonili olgulara göre yüksek ve hastalığın ağırlığı ile ilişkili olabilir (2,6). Ancak birçok akciğer hastalığında yüksek bulunan bu belirteçlerin tanıda ve 316 PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS tedavi kararında değeri yoktur. Surfaktan proteinleri, SP-A,SP-B ve SP-D serum düzeyleri artmıştır ve hastalığın ağırlığı ile ilişkili olabilir. Bu belirteçlerin prognostik değeri bilinmemektedir. Ancak SP-A ve SP-B seviyeleri tedaviyle değişmez. Bu iki belirtecin tam aksine, primatlarda anti-GM-CSF enjeksiyonundan sonra gelişen PAP’ın tanısı SP-D düzeyleri ile konulmuş, yeterli çalışma olmamakla birlikte PAP takibinde SP-D seviyeleri yardımcı olabileceği ileri sürülmüştür (2). 6. Solunum fonksiyon testleri: Tedavi kararı ve tedavi yanıtını değerlendirmede önemlidir. Spirometride sıklıkla restriktif bozukluk saptanır. PAP’lıların %10-30’unda solunum fonksiyon testleri normal olabilir. Sigara öyküsü olan hastalarda obstrüktif tipte fonksiyonel bozukluk bulunabilir. En önemli ve değişmez bozukluklar hipoksemi, artmış alveoler-arteriyel oksijen gradyenti ve azalmış CO diffüzyon kapasitesi (DLCO) (%40-50) dir (7). Sıklıkla FVC ve TLC’de hafif bozukluk ile orantısız derecede DLCO’da ağır derecede bozukluk saptanabilir. Akciğer içi şantlaşma (proteinöz materyalle dolu alveollere bağlı) ve ventilasyon-perfüzyon bozukluğu ile hipoksemi ve alveola-arteriyel oksijen farkında artış ve kronik solunumsal alkaloz görülür (2,6). Altı dakika yürüyüş testinde desatürasyon gösterilmesi ile tedavi başlanabilir. Bu fonksiyonel parametrelerde BAL tedavisinin başarısı ile uyumlu düzeylerde düzelme gözlenebilir (7). 7. Açık akciğer biyopsisi: PAP tanısı için genellikle açık akciğer biyopsisi gerekmez. Sıklıkla PAP’la uyumlu klinik, akciğer yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografisindeki tipik görünüm ve BAL’ın incelemeleri tanı için yeterli olmaktadır. Transbronşiyal akciğer biyopsisi (TBAB) tanı için yararlı olabilir (3). PAP tanısında açık akciğer biyopsisi altın standarttır, ancak her zaman kullanılmaz. Genellikle bronkoskopik olarak yanlış ya da PAP tutulumunun olmadığı ya da az olduğu alandan örnek alınması sonucunda yanlış negatif gelen hastalar açık akciğer biyopsisine gider. Mikroskopide enfeksiyon eşlik etmeyen PAP’lılarda akciğer parankimi korunmuş, iletici havayolu duvarları ve alveoller genellikle normaldir. Fakat bazen lenfositik infiltrasyon gösteren kalınlaşma ya da daha az sıklıkla fibrozis izlenebilir. Alveoller PAS (+) boyanan sağlam ve bozulmuş makrofajları içeren granüler, eozinofilik materyalle doludur. İmmünhistokimyasal boyamada yoğun surfaktan proteinleri birikimi izlenir (2). Tedavi 1. Tam akciğer lavajı: Çok sayıda lavaj tekniği bulunmaktadır. İlk lavaj metodu 1961 yılında bulunmuştur. Lavaj tekniği yıllar içinde çok değişmiş olsa da, halen altın standart tedavi yöntemidir (7,10). Klasik tedavi amaçlı bronkoalveoler lavaj ameliyathane ya da yoğun bakım ünitesinde genel anestezi ile uygulanır. Hasta çift lümenli endotrakeal tüp ile entübe edilir ve tüpün uygun yerleşip, yerleşmediği fiberoptik bronkoskopi ile kontrol edilir (7,11-13). Her iki akciğerin tam olarak izole edildiğini anlamak için çift lümenli tüp ile su altı testi (water seal testing) yapılabilir (14,15). Kürarize edilen hasta lateral dekubitus ya da dorsal pozisyonda PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS 317 yatırılır ve lavaj sıvısıyla doldurulur, sonra döndürülür lavaj verilen alan yukarıya gelecek pozisyona getirilerek lavaj sıvısı boşaltılır, diğer akciğer mekanik ventile edilir. Doldurma ve boşaltma işlemini kolaylaştırmak için elektirikli olarak kontrol edilebilen Trendelenburg ve ters Trendelenburg pozisyona getiren özel işlem masası da kullanılabilir. Ekstremitelerin iskemik komplikasyonlarından kaçınmak için baş ve altta kalan aksilla altlarına destek yastıkları konulur. İşleme başlamadan önce tedavi edilecek akciğerin tübü 5 dakika kapatılıp gazının boşalması (degas) ya da absorbe olması sağlanır (12,13). Degas lavajlanacak akciğerin %100 oksijenle 10-20 dakika ventile edilmesi neticesinde denitrojenasyon ile de sağlanabilir. Bu işlem residü nitrojen kabarcıklarının lavaj sıvısının alveollere ulaşmasını englleyerek tam akciğer lavajının etkili olmasını engellediğinden yapılır (14,15). Akciğere 1 litre, vücud sıcaklığında, 37 derecede ısıtılmış sıvı injekte edilir. Yerçekimi etkisiyle depandan bölgelerde biriken sıvıdan sonra tübün çıkış ucu açılır, boşalma ya da drenajı artırmak için yaklaşık 4-5 dakika elle ya da mekanik göğüs perküsyonları yapılabilir (7,11). Bu işlem lavaj sıvısının opaklığı açılıncaya ya da azalıncaya kadar tekrarlanır (Resim 6) (3,8). İşlem bu şekilde 10-20 lavaj seansı şeklinde birkaç saat sürebilir. Verilen ve alınan lavaj sıvısı miktarları dikkatle kaydedilir, rezidüel sıvı alveoler aşırı distansiyon ile komplikasyona neden olabilir. Alveoaler ve varsa plevral sıvı örnekleri sitoloji ve mikrobiyolojiye gönderilerek işlem sonlandırılır. Kalan sıvı bronkoskopi ile aspire edilebilir, sırt üstü yatırılır, ideal olarak operasyon odasında ekstübe edilir (12,13). Karşı akciğerde 24-48 sonra lavajlanabilir. Göğüs grafisiyle pnömotoraks, plevral sıvı ve akciğer alanları kontrol edilir. En sık karşılaşılan komplikasyonlar düşük oksijen satürasyonu, konvülsiyon, pnömotoraks, plevra sıvısı ve ateştir. Retrospektif çalışma sonuçlarından lavaj tedavisinin yaşam süresini düzeltebileceği gösterilmiştir. Hastaların %85’inde tam akciğer lavajıyla yakınmalarda, radyografide ve solunum fonksiyonlarında düzelme gösterilmiş. PAP’lıların %15’inde işlem BAL tekrarı ya da diğer tedavi yöntemleri ile tedavi gerekebilir (3,8). Akut bakteriyel enfeksiyon varlığında yapılmamalıdır, yapılırsa sepsis ve şok gelişebilir (6). Ağır hipoksemi nedeniyle genel anestezi altında (GAA) tam akciğer lavajı riski yüksek olan olgularda bronkoskopik segmental veya lobar lavaj güvenilir tedavi seçenekleridir (6). İstatistiksel olarak anlamlı olan ortalama düzelmeler tabloda verilmiştir (Tablo 3) (4). Pratikte; tam akciğer lavajı endikasyonları nefes darlığı, egzesiz intoleransı, ve oksijen destek tedavisi ihtiyacını azaltmak ya da kaldırmaktır. İşlemi uygulamak için başlıca endikasyonlar; günlük aktiviteleri sınırlayan nefes darlığı varlığı, oda havasında solurken PaO2<60 mmHg ve şant fraksiyonun >%10-12 bulunmasıdır (6). Hastaların yarısında anti-GM-CSF ak varlığında hastalığı Resim 6. Total akciğer lavajının uygulandığı bir hastada lavaj sıvısının gittikçe berraklaştığı görülü- kontrolde tutulamayan hastalarda yor 318 PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS tek bir prosedür yeterliyken, hastaların diğer yarısının kontrolü için tekrarlayan laSolunum fonksiyon Solunum fonksiyonlarındaki vajlar gerekebilir. Hastalık testleri-oksijenasyon değişiklikler±standart şiddeti az olanlarda lokal parametreleri sapma anestezi altında fiberoptik +0.26±0.47 L FEV1 bronkoskopi ile lobar lavajın VC +0.5±0.54 L yararlı olabileceği gösterilDLCO +4.4± 4.5 ml/mmHg/dk miştir. Tüm akciğer lavajında +20.1±14.3 mmHg PaO2 lavaj sıvısını geri alma sıra-30.6±18 mmHg P (A-a) O2 farkı sında oksijenasyonu bozulan hastalar için modifiye CPAP uygulaması işlem sırasında oksijenasyon bozukluğunu ve ventilasyonu düzeltebilir ve işlemi daha güvenli duruma getirebilir. Ayrıca oksijenasyonu yükseltmek için ekstrakorporiyal membran oksijenatörü, yüksek frekans jet ventilasyonda kullanılabilir (16). Lokal anastezi ile fiberoptik bronkoskopi ile çoklu segmental lavaj (50 mL’lik lavajlarla) sonrası genel anasteziyle tam akciğer lavajı ardışık olarak uygulanabilir, özellikle oksijenasyonu bozuk hastalarda öncelikle çoklu segmenal lavajla bir miktar oksijenasyon düzeltildikten sonra çok daha güvenle tüm akciğer lavajı uygulabilir (15). İmmün yetmezliğe sekonder PAP’lıların çoğunluğunda tam akciğer lavajıyla düzelme sağlanmaktadır (3). Tablo 3. Tüm akciğer lavaj sonrası solunum fonksiyon testleri - oksijenasyon parametrelerindeki ortalama düzelmeler 2. GM-CSF destek/tamamlayıcı tedavisi: İlk olarak 1995 yılında PAP’lı bir olguda başarıyla uygulanmış (6). GM-CSF inhale ya da subkutan uygulanabilir. Açık, kontrollü olmayan, prospektif çalışmada 25 PAP’lı hastaya GM-CSF, 250 µg (5-18 µg/kg/gün) günde bir kez subkutan olarak verilmiş. Bu çalışmada 6-12 aylık dönemde hastaların 12’si (%48) tedaviyle düzelmiş. Yan etkiler olarak enjeksiyon yerinde ödem, eritem, kırgınlık ve nefes darlığı gelişmiş. Hastaların %85’inde görülen bu yan etkiler önemsiz olarak değerlendirilmiş. GM-CSF ile yavaş düzelme olan gruba daha sonra tam akciğer lavaj tedavisi uygulanmış. Tüm akciğer lavajında PaO2’deki düzelme 12-19 mmHg aralığında olmakla birlikte, her iki tedavide PaO2’deki düzelme benzer bulunmuş. GM-CSF tedavisine yanıt veren hastalarda ortalama PaO2’deki artış 23 mmHg ve tüm GM-CSF alan hastalarda PaO2’deki ortalama artış 9.7 mmHg bulunmuş. Subkutan GM-CSF tedavisine yanıt ile ilişkili faktörler tedaviyle hipereozinofili gelişmesi, PAP tanısında gecikme, yüksek VC, normal serum LDH, ve artmış serum SP-B bulunmuş. Benzer çalışmalar birlikte değerlendirildiğinde sc GM-CSF tedavisi hastaların yarısında başarılı, tedavi yanıtı değişken, başarı doza ve kullanım süresine bağımlıdır. Otoimmün PAP’ın tedavisinde inhale GM-CSF formu çok daha etkilidir. Retrospektif bir çalışmada 2 mL izotonik NaCL içinde 250 µg/12 saat alan 12 hastanın 11’inde (%91) düzelme olmuş. Ayrı bir raporda üç vakada inhale GMCSF ile düzelme sağlandığı bildirildi. Japon prospektif çalışmasında;-indüksiyon PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS 319 fazında 2 haftalık 6 siklus halinde inhale GM-CSF 125 µg/12 saat 1-8 günler, yeni siklus 14. günde başlatılarak,-idame fazında 2 haftalık 6 siklus halinde GMCSF 125 µg/24 saat 1-4 günler, yeni siklus 12. günde başlatılarak tedavi verilmiş. Tedaviye alınan 35 hastanın 24’ünde (%68.6) düzelme olmuş. Düzelmeler 17 hastada indüksiyon döneminde ve 7 hastada idame döneminde görülmüş. Serum anti-GM-CSF ak konsantrasyonları tedaviyle değişiklik göstermemiş. İki hastada önemli yan etkiler olarak akciğer tüberkülozu ve ağır akciğer enfeksiyonunun anti-GM-CSF’e bağlı olabileceği düşünülmüş. Son zamanlarda GM-CSF tedavisinin tüm akciğer lavajına alternatif olabileceği düşünülmektedir. GM-CSF alveoalar makrofaj sayı ve fonksiyonlarını düzelterek fırsatçı enfeksiyon riskini azaltır, alveolde surfaktan birikimini ortadan kaldırır (12). Halen GM-CSF tedavisine yanıtı önceden belirleyecek klinik ya da biyolojik bir belirteç yoktur. GM-CSF’den yarar görecek hastaları belirleyebilmek mümkün değildir. AntiGM-CSF ak konsantrasyonları ile tedavi yanıtı ilişkisiz gözükmektedir (3). 3. Rituximab ve plazmaferez: Plazmaferez anti-GM-CSF ak’larını azaltarak etkili olmaktadır. Çok az sayıda PAP’lı hastada denenmesi sonucunda anti-GMCSF ak’larında azalma sağlandığı gösterilmiş. Hastaların birinde dikkat çekici bir düzelme gözlenirken, diğerinde ise hafif düzelme gözlenmiş. Bu tedavinin etkinliğini değerlendirebilinmesi için çok sayıda PAP’lıyı içeren çok sayıda çalışmaya gerek vardır. İlaç B lenfosit CD20 antijenine monoklonal ak etkisiyle tedavi oluşturmaktadır. Anti-GM-CSF ak’larını azaltarak PAP’ı tedavi edebilir. Prospektif, tek merkezli, açık etiketli rituxumab çalışmasında on PAP hastasının sekizinde anti-GM-CSF ak konsantrasyonlarında değişiklik olmadan rituxumab ile düzelme sağlandığı bildirildi (3,17). Bir çalışmada da tam akciğer lavajını kabul etmeyen hastalara rituxumab uygulayarak tedavinin 6. ayında da klinik, fonksiyonel ve radyolojik düzelmenin sürdüğü bildirildi (3,18). Tüm akciğer lavajına yanıt vermeyen az sayıda hastalarda rituxumab ile belirgin düzelme sağlandığı gösterilmiş (3,19). Tüm hastalar rituxumab’ı iyi tolere etemişler. Tam akciğer lavajına dirençli hastalarda kullanılabileceği düşünülmektedir (3). Akciğer transplantasyonu: Bir hastada başarıyla uygulanmış, ancak 3 yılda nüks gelişmiş (20). Prognoz: Spontan remisyondan ölüme kadar hastalığın seyri kestirilemez (8). Tedavi amaçlı lavajın yaygın kullanımı neticesinde oto-immün PAP’lılarda 5 yıllık sağkalım yaklaşık %95’dir. Hematolojik malignitelerle ilişkili PAP’ta ise prognoz oldukça kötüdür ve ortalama yaşam süresi 16 aydır (3). Teşekkür Görsel materyaller (Resim 1-6) Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Sayın Prof. Dr. Demet Karnak’ın izniyle arşivinden alınmıştır. Eğitime sağladığı katkı için kendisine teşekkür ederiz. 320 PULMONER ALVEOLER PROTEİNOZİS KAYNAKLAR 1. İoachimescu OC, Kavuru MS. Pulmonary alveoler proteinosis. Review series. Chronic Respiratory Disease 2006; 3: 149-59. 2. Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveoler proteinosis. N Engl J Med 2003; 349: 2527-39. 3. Borie R, Danel C, Debray MP, et al. Pulmonary alveoler proteinosis. Eur Respir Rev 2011; 20: 120-98. 4. Seymour JF, Presneill JJ. Pulmonary alveoler proteinosis: progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 215-35. 5. Byun MK, Kim DS, Kim YW, et al. Clinical features and outcomes of idiopatic pulmonary alveoler proteinosis in Korean population. J Korean Med Sci 2010; 25: 393-8. 6. Trapnell BC, Nakata K, Kavuru MS. Pulmonary alveoler proteinosis syndrome. Chapter63. Eds: Mason RJ, Broaddus VC, Martin TR, King TE, Schraufnagel DE, Murray JF, Nadel JA. Muray &Nadel’s. Textbook of Respiratory Medicine. 5th edition. Volume II. Saunders Elsevier. Philadelphia 2010: 1516-36. 7. Khan A, Agarwal R. Pulmonary alveoler proteinosis. Review. Respiratory Care 2011; 56: 1016-28. 8. Dexter ME, Cosgrove GP, Douglas IS. Managing a rare condition presenting with intractable hypoxemic respiratory failure. Chest 2007; 131: 320-7. 9. Mazzone P, Kavuru MS. Pulmoner alveoler proteinosis: recent advences. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2002; 23: 115-26. 10. Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, et al. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveoler proteinosis. Eur Respir J 2004; 23: 526-31. 11. Perez IV A, Rogers RM. Enhanced alveoler clearence with chest percussion therapy and positional changes during whole-lung lavage for alveoler proteinosis. Chest 2004; 125: 2351-5. 12.Michaud G, Reddy C, Ernst A. Whole-lung lavage for pulmonary alveoler proteinosis. Chest 2009; 136: 1678-81. 13. Bingisser R, Kaplan V, Zollinger A, Russi EW. Whole-lung lavage in alveoler proteinosis by a modified lavage technique. Chest 2006; 10: 1717-9. 14. Tattersfield AE, du Bois RM. Pulmonary alveoler proteinosis: clinical aspects and current concepts on pathogenesis. Rare diseases.6. Thorax 2000; 55: 67-77. 15.Fırat ND, Çiledağ A, Kabalak PA, et al. Pulmonary alveoler proteinosis and succesful therapy with combined lavage procedures: Case reports. Experimental and Therapeutic Medicine 2011; 2: 569-73. 16. Dawlaty AE, Hajjar W, Alnassar S, et al. Continuous positive airway pressure ventilation during whole lung lavage for treatment of alveoler proteinosis- A case report and review of literature. Saudi Journal of Anaesthesia 2011; 5: 76-8. 17. Marshall I, Malur A, Arce S, et al. Rituximab and pulmonary alveoler proteinosis: what have we learned so far? Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 3994. 18. Borie R, Debray MP, Laine C, et al. Rituximab therapy in autoimmune pulmonary alveoler proteinosis. Eur Respir J 2009; 33: 1503-6. 19. Amital A, Dux S, Shitrit D, et al. Therapeutic effectiveness of rituximab in a patient with unresponsive autoimmune pulmonary alveoler proteinosis. Thorax 2010; 65: 1025-6. 20.Parker LA, Novotny DB. Recurrent alveoler proteinosis following double lung transplantation. Chest 1997; 111: 1457-8. PULMONER ALVEOLER MİKROLİTYAZİS Uzm. Dr. Armağan HAZAR Pulmoner alveoler mikrolityazis (PAM) etyoloji ve patogenezi yeterince bilinmeyen kronik, nadir bir hastalıktır. Her iki akciğerde çok sayıda, intraalveoler yerleşimli, küçük, yuvarlak, kalküller (kalsiferit, kalkosferit veya mikrolitler), fosfat ve az miktarda alüminyum, magnezyum birikimi vardır (1-5). İlk kez 1686 yılında Malpighi makroskopik olarak hastalığın varlığını tespit etmiştir. 1918 yılında Harbitz otopside, akciğerlerde birikmiş aşırı kalsifikasyon olduğunu göstermiş, 1932 yılında Schildknecht PAM’ın radyolojik değişimlerini tanımlamış, alveoler mikrolityazis ismi ise aynı yıl Puhr tarafından verilmiştir. 1957 yılında Sossman %50 ailesel geçiş olduğunu bildirmiştir (1-4). Türkiye’de ilk vaka 1962 yılında yayınlanmıştır. Tanı konulan olgular genellikle 20-40 yaş arasında olmakla birlikte yenidoğanlarda ve 50 yaş üzerinde de bildirilen olgular vardır. Erkeklerde görülme oranı kadınlardan daha yüksektir (E/K=1.5/1). Genellikle tanı 2 ve 3. dekatta konulur (3,6). EPİDEMİYOLOJİ Literatürde tüm dünyada 2001 yılında 424 olgu, 2004 yılındaki bir meta-analizde ise 576 olgu bildirilmiştir (7-9). Bu meta-analizde, olguların %42’sinin Avrupa, %40.6’sının Asya kökenli olduğu görülmüştür. Hastalığın insidansı Türkiye, Bulgaristan, Fransa, Almanya, USA, Hindistan, İtalya, Polonya, İspanya, Rusya, Japonya, eski Yugoslavya gibi ülkelerde yüksek olmakla birlikte, Türkiye, Japonya ve İtalya’da en sık olarak görülmektedir (1). Türkiye’de prevalans %16.3 olup, dünyada bildirilen olguların 1/3 inin Türkiye kaynaklı olduğu saptanmıştır (3,6). Türkiye’de bu kadar çok vaka bulunmasının nedeninin, akraba evliliklerinin fazla olmasından dolayı olduğu düşünülmektedir. ETYOPATOGENEZ PAM’ın etyoloji ve patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Ailesel hastalık olarak, hasta gruplarında görüldüğü gibi, sporadik vakalarda da görülebilmektedir. 321 322 PULMONER ALVEOLER MİKROLİTYAZİS 424 vakalık bir meta-analizde 269 sporadik (%63.44), 155 ailevi olgu tespit edilmiştir. Uzun yıllar etyopatogenezden sorumlu olabileceği düşünülen çevresel, genetik, immünolojik, metabolizma bozuklukları gibi aşağıda yer alan pek çok teori oluşturulmuştur (3,10-12). 1. %9’dan fazla kalsiyum içerikli enfiye kullanımı (11,13), 2. Kırsal kesimde ve çiftliklerde çalışanlarda spesifik (kum,mika) toz inhalasyonları (10,11), 3. Mukosilier klirensin bozulması (3,12,14), 4. Genetik olarak, karbonik anhidraz enziminin bozukluğuna bağlı kalsiyum ve fosfor metabolizma bozukluğu, immün sistemde bozulma, akciğerlerde anatomik ve fizyolojik değişiklikler (3,15,11), 5. Yenidoğanda meydana gelebilecek metabolizma bozuklukları sonucu alveolde alkalen ortamın arttığı veya mukopolisakkarit depolanması sonucu kalsiyum tuzlarının lokal olarak birikmesi (7,11,15-17) 6. Alveoler yüzey membranında oluşan bir enzim defekti sonucu, alkali ortamın oluşması ve kalsiyum tuzlarının çökmesi (3,7,10), 7. Kalsiyum metabolizmasının bozulması (7), 8. Küçük hava yollarında, Curshmann spirallerinde, yoğun düzeyde, çeşitli irritanlar ve mikrolitlerin formasyonu ile oluşan bir immün reaksiyon (7,17), 9. Otosomal resesif geçiş (17-20), 10. Tip IIb sodyum-fosfat cotransporter (SLC34A2) geninin varlığı ilk kez 2006 yılında Türk ve Japon bilim adamları tarafından açıklanmıştır. Bu gen alveoler Tip II hücrelerde Tip IIb sodyuma bağlı fosfat taşıyıcılarını kodlar. Fosfat taşıyıcıları fosfor iyonlarını alveol boşluklarından alıp Tip II hücrelerine taşır. SLC34A2 geninde homozigot mutasyonlar tespit edilmiştir. Geninin eksikliğinden dolayı fosfor iyonları taşınamaz, alveoler boşlukta birikir. PAM hastalarında birikmiş olan taşlar kalsiyum-fosfat taşlarıdır. Bu bulgular bize birikmiş olan fosforun, kalsiyum ile birleşerek bu taşları yaptığını düşündürmektedir (1,4,21-23). Bazı çalışmalar Clara hücreleri ve alveoler Tip II hücrelerinin, serum surfaktan protein-A (SA-A) ve sürfaktan protein-D (SP-D) proteinlerini yaptığını ve PAM da serumda sürfaktan protein A ve D seviyelerinin yükseldiğini göstermiştir (1,4,5,17,21,22). Süt-alkali sendromu, pulmoner fibroz, mitral darlığı ve nefrolityazis, renal transplant, perikardiak kist, Waardenburg anophtalmia sendromu, akalazya ve lenfositik interstisyel pnömoni, akciğer tüberkülozu sendromu gibi akciğer dışı organ PULMONER ALVEOLER MİKROLİTYAZİS 323 tutulumları ve başka hastalıklarla beraber olması, hastalığın sistemik olduğunu düşündürmektedir (11). PATOLOJİ Makroskopik olarak incelendiğinde, akciğerlerin parankimde bulunan kalsifiye nodüllerden dolayı sert ve ağır olduğu görülür. İnceleme için akciğerden kesit alınması oldukça zordur. Kesit alındığında elektron mikroskopunda soğana benzer lameller, konsantrik yapı görülür. Merkezde asit, mukopolisakkrit, mukoprotein kompleksi vardır, PAS ile pembe renkte boyanır. Hastalığın başlangıç safhasında alveol yapısı bozulmamıştır. Daha sonra dilatasyona uğramış alveoller içinde mültipl mikrolitlere rastlanır, bu mikrolitler yuvarlak, 250-750 μ çapında, 0.01-3 mm büyüklüğündedir. Yapılarında kalsiyum ve fosfor tuzları vardır. İlk oluşum interstisyel bölgededir. Daha sonra alveoller içine geçer. İleri dönemde interstisyel hastalık oluşur (1,3,15,17,20). TANI Hastalığın tanı koydurucu spesifik bir semptomu yoktur. Olguların çoğu asemptomatiktir. PAM tanısı 1950-1960 yılları arasında, ancak solunum yetersizliği ile gelen hastalarda otopsi ile ileri evrelerde konulabiliyordu. Günümüzde ise hastalarda rutin çekilen akciğer grafilerinde bulunan radyolojik bulgular ile erken evrede tanı mümkündür (4). Açık akciğer biyopsisi, transtorasik veya transbronşiyal iğne biyopsileri, bronkoskopik inceleme tanıda kullanılan diğer yöntemlerdir (20). KLİNİK VE LABORATUVAR BULGULARI Hastalığın erken döneminde semptom yoktur. Bir meta-analizde incelenen 576 olgunun tanı konulduğunda, olguların %51.8’de semptomların olmadığı görülmüştür (1). Aynı meta-analizde olguların diğer yarısında da dispne, öksürük, göğüs ağrısı olduğu bildirilmiştir (9). Tanı konulmadan önceki inisiyal faz döneminde hastalar yıllarca semptom vermeden yaşamlarını sürdürebilmektedir. Bazı olgularda ise klinik farklı seyrederek, değişik hız ve oranlarda giderek ağırlaşmaktadır. Kliniğin seyrine göre solunum yetersizliğinden kronik kalp ve akciğer hastalıkları hatta fibrozise kadar değişebilen tablolar ortaya çıkabilir. Hastaların çoğunda yavaş, progressif ilerleyen egzersiz dispnesi, nonprodüktif, inatçı öksürük ve hemoptizi vardır. Ayrıca halsizlik, hırıltılı solunum, balgam çıkarma, kilo kaybı, baş ağrısı gibi başka pulmoner ve non pulmoner semptomlar görülebilir. Hızlı başlangıç ve progresyon nadirdir (4). Çomak parmak, hipertrofik pulmoner osteoartropati bazı olgularda rastlanabilir (20,24). Hastaların fizik muayenesinde erken dönemde bulgu yoktur. Solunum ve kalp yetmezliği gelişen ileri evre olgularda bilateral ral ve ronküsler, ödem bulunabilir. 324 PULMONER ALVEOLER MİKROLİTYAZİS Laboratuvar bulguları genellikle nondiagnostiktir. Biyokimyasal tetkiklerde kalsiyum ve fosfor metabolizmasını açıklayan parametreler ile renal, paratiroid ve hepatik fonksiyonları normaldir (6). Sürfaktan proteini olan A ve D seviyeleri yüksek bulunabilir (1,22). Solunum fonksiyon testleri başlangıçta normal iken hastalığın ilerlemesine bağlı olarak, akciğer volümlerinde ve diffüzyon kapasitesinde düşme görülebilir. Hastaların %30’unda restriktif tipte solunum yetmezliği bulunur. Vital kapasite, total akciğer kapasitesinde azalma vardır, rezidüel volümün total akciğer kapasitesine oranı normaldir. Alveoloarteriyel oksijen gradienti artar (2,3,17,21). Bronkoskopik incelemede bronkoalveoler lavajda mikrolitler, az oranda mikrolitlerin ekspektorasyonu görülebilir (6). RADYOLOJİK BULGULAR Klinik semptomların spesifik olmaması nedeni ile radyolojik tetkiklerin tanıda önemli bir yeri vardır. Konvansiyonel akciğer grafisi: Her iki akciğerde özellikle posteriorda, alt ve orta akciğer sahalarında, diffüz ince, farklı boyutlarda kum tanesine benzer kalsifiye mikronodüller, hastalığın karakteristik özelliğidir. Akciğerdeki bu görünüm (sandstorm lung) kum fırtınası olarak adlandırılır (20,21). Lezyonların yoğunluğundan kalp ve diyafragma sınırları seçilemez. Apikal alanlarda büller olabilir. Felson bazı hastalarda akciğer parankimi ve kaburga arasında artmış translusen görünümden dolayı siyah plevral hat (Black plevral line) varlığının PAM için patognomonik olduğunu göstermiştir (15). Plevral kalsifikasyonlara rastlanabilir (Resim 1) (2,3,6,17,21). Bilgisayarlı tomografi: Resim 1. Pulmoner alveoler mikrolityazisli bir hastanın PA akciğer grafisi Periferik, mediastinal ve fissür boyunca, subplevral simetrik, 1 mm veya daha küçük boyutlarda yoğun çizgisel hat ile sınırlı kalsifikasyonların varlığı, taşlı akciğer(stony lung) görünümü olarak isimlendirilir ve hastalık için tipiktir. YRBT’ de lezyonların sekonder pulmoner lobülde yerleştiği görülür. Buzlu cam görünümünün, septalardaki kalsifiye nodüllerle birlikte olması crazy-paving patern olarak bilinir (17,21,25). Parankimal bant, para- PULMONER ALVEOLER MİKROLİTYAZİS 325 septal veya sentrilobüler amfizem, peribronkovasküler interstisyel kalınlaşma.diğer görülebilen bulgulardır (Resim 2) (2,3,15). Sintigrafik inceleme: Akciğerler 99m Tc difosfonat ile yapılan kemik sintigrafisinde yaygın olarak tutulur (2,11,15,26). Fakat bu tetkik metodu ile, metastatik kalsifikasyonlar ayırt edilemez (Resim 3). Resim 2. Pulmoner alveoler mikrolityazisli bir hastanın Bilgisayarlı akciğer tomografisi Pozitron emisyon tomografisi (PET): Akciğer parenkimindeki kalsifiye lezyonların PET incelemesinde SUV max değerinin 7.3-2.7 arasında olması tanıyı destekler. PET tomografi, antiinflamatuar tedaviye karar vermeden önce, inflamasyon bulgularının varlığını tespit etmek ve antiinflamatuar tedaviyi yönlendirmek için kullanılabilir (15). AYIRICI TANI PAM, radyolojik tutulum açısından milier akciğer tüberkülozu, sarkoidoz, metastatik akciğer hastalıkları, alveoler hemorajiler, talkosis, silikoproteinosis, diffüz alveoler amiloidozis, diffüz pulmoner ossifikasyonlar (primer hiperparatiroidi, kronik böbrek yetmezliğine bağlı Resim 3. Pulmoner alveoler mikrolityazisli bir hasta- hiperparatiroidizm, mültipl myenın kemik grafisinde akciğerlerde tutulum lom, hipervitaminoz D, süt -alkali sendromu), çöl kumlarının inhalasyonuna bağlı oluşan nonprofesyonel pnömokonyoz ve çöl akciğeri sendromu ile karışabilir, tanı sırasında bu hastalıkların ekarte edilmesi gereklidir (11,21). Klinik ve radyolojik bulgular açısından pulmoner ossifikasyon ve pulmonary corpora amylacea ile karışabileceğinden, histopatolojik ve kimyasal analizler yapılmalıdır (20). PAM’da akciğer dışı alanlarda özellikle perikard, gonad, sempatik ganglion ve prostatta kalsifikasyonlar görülebilir. Ayrıca bu hastalarda renal taş- 326 PULMONER ALVEOLER MİKROLİTYAZİS lar ve paratiroid bozukluklara da rastlanabilir. Hastalığın akciğere göre testisleri daha sıklıkla tuttuğu bildirilmektedir (4,11). TEDAVİ PAM’da günümüze kadar spesifik, etkin bir tedavi yöntemi yoktur (11,20,24). Bronkoalveoler lavaj ve şelazyon yapan bazı ajanların uygulanmasının tedavideki yararlılığı gösterilememiştir. Kortikosteroid uygulanan bazı hastalarda ise saptanan düzelmeler altta yatan hastalığa eşlik eden interstisyel akciğer hastalıklarına bağlı olduğu düşünülmüştür. Çocuk hastaların bir kısmında disodyum etidronat kullanılması ile radyolojik gerileme saptanmış ancak daha fazla çalışmalara ihtiyaç olduğu bildirilmiştir. Akciğer transplantasyonu diğer tedavi seçeneklerinden biridir. İleri evre hastalarda yararı tam olarak bilinmemekle birlikte özellikle bilateral yapılan transplantasyonların daha yararlı olduğu söylenmektedir (3,10,11,14,16,17,20,21,26-28). PROGNOZ PAM selim bir hastalıktır. Hastalar uzun yıllar semptomsuz yaşamlarını sürdürebilirler. İleri evrede hastalarda solunum yetmezliği, korpulmonale ve fibrozis gelişebilir. Yaşam süresi uzun olduğundan hastalar uzun yıllar yaşıyabilirler ama komplikasyon gelişimi yönünden yakın takiplari gereklidir (10,11). Serum surfaktan protein-A (SA-A) ve sürfaktan protein-D (SP-D) seviyeleri ölçülerek.bu markerların yükseldiği durumlarda hastalığın aktive olduğu belirtilmektedir (21). KAYNAKLAR 1. Kırbaş G .Pulmoner alveoler mikrolitiyazis. In: Özlü T, Metintaş M, Karadağ M, Kaya A. Solunum sistemi ve hastalıkları temel başvuru kitabı, İstanbul: İstanbul Tıp Kitapevi, 2010: 1165-8. 2. Ortaköylü G, Ketenci, Bahadır A, ve ark. Pulmonary alveoler microlithiasis. Turkish Respiratory Journal 2006; 7: 34-7. 3. Samano Marcus N, Walsberg DR, Canzian M, et al. Lung transplantation for pulmonary alveoler microlithiasis: a case report. Clinics, (Sao Paulo) 2010; 65: 233-6. 4. Corut A, Şenyiğit A, Ugur SA, et al. Mutations in SLC34A2 cause Pulmonary Alveoler Microlithiasis and are possibly associated with testicular microlithiasis. Am J Hum Genet 2006; 9: 650-6. 5. Huqun A, Izumi S, Miyazawa H, et al. Mutations in the SLC34A2 gene are associated with pulmonary alveoler microlithiasis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 263-8. 6. Müsellim B. Diğer Interstisyel Akciğer Hastalıkları. In: Özlü T. Metintaş M. et al. Akciğer hastalıkları temel bilgiler. Türk Toraks derneği okul kitabı, Ankara: Poyraz Yayıncılık 2008: 477-8: 481-2. 7. Balbir M, Sabhanwal R, Singh A. Pulmonary alveoler microlithiasis with calcified pleural plaques. Lung India 2010; 27: 250-2. 8. Devi GHJ, Rao KN, Prathima KM, et al. Pulmonary alveoler microlithiasis. Lung India 2011; 28: 139-41. PULMONER ALVEOLER MİKROLİTYAZİS 327 9. Mariotta S, Ricci A, Papale M, et al. Pulmonary alveoler microlithiasis: report on 576 cases published in the literature. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21: 173-81. 10.Keyf İA. Pulmoner alveoler mikrolitiyaz. In: Erdoğan Y, Samurkaşoğlu B, Diffüz Parankimal Akciğer Hastalıkları Ankara: Mesut Matbaacılık 2006: 391-6. 11. Lamorgese CG. Pulmonary alveoler microlithiasis. Respiration 2003; 70: 549-55. 12.Gayathri B, Keerthivasan S. Pulmonary alveoler Microlithiasis. J.Medicine 2011; 12: 55-7. 13. Chinachoti N, Tangchai P. Pulmonary alveoler microlithiasis associated with the inhalation off snuff in Thailand. Chest 1957; 32: 687-9. 14. Okutan O, Kartaloglu Z, İlvan A, ve ark. Yeni tanı konulmuş Ailesel Alveoler Microlithiasis (İki erkek kardeş olgu sunumu).Türk Toraks Dergisi 2007; 8: 127-9. 15.Günay E, Özcan A, Günay S, et al. Pulmonary alveoler microlithiasis with low fluorodeoxyglucose accumulation in PET/computed tomography. Ann Thorac Med 2011; 6: 237-40. 16.Edelman JD, Bavaria J, Kaiser LR, et al. Bilateral sequential lung transplantation for pulmonary alveoler microlithiasis. Chest 1997; 112: 1140-4. 17.Chandra S, Mohan A, Guleria R, et al. Bilateral stony lung: pulmonary alveoler microlithiasis. BMJ Case Rep 2009; 2009. pii: bcr09.2008.1012. 18. Şenyiğit A, Yaramış A, Gürkan F, et al. Pulmonary alveoler microlithiasis: A rare familial inheritance with report of six cases in family. Respiration 2001; 68: 204-9. 19.Yurdakul AS, Mutlu İ, Güven SF, ve ark. Alveoler microlitiyazis (iki olgu nedeniyle). Solunum Hastalıkları 2003; 14: 58-61. 20. Uçan E, Keyf AI, Aydilek R, et al. Pulmonary alveoler microlithiasis: review of Turkish Reports. Thorax 1993; 48: 171-3. 21.Abdalla G, Marchiori E, Zanetti G, et al. Pulmonary Alveoler Microlithiasis: Acase report with emphasis on imaging findings Case reports in medicine Epub 2010; Jul (4): 819242. 22. Tachibana T, Hagiwara K, Johkoh T, et al. Pulmonary alveoler microlithiasis review and management. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 486-90. 23. Doğan ÖT, Özşahin LS, Gül E, et al. A frame-shift mutation in the SLC34A2 gene in three patient with pulmonary alveoler microlithiasis in an Inbred family. Inter Med 2010; 49: 45-9. 24. Emri S, Çöplü L, Selçuk TZ, et al. Hypertrophic pulmonary osteoartropathy in a patient with pulmonary alveoler microlithiasis. Thorax 1991; 46: 145-6. 25.Gasparetto EL, Tazoniero P, Escuissato DL, et al. Pulmonary alveoler microlithiasis presenting with crazy-paving pattern on high resolution CT. Br J Radiol 2004; 77: 974-6. 26.Eren A, Maraşlı B, Keren N, ve ark. Pulmoner alveoler mikrolityazis (olgu sunumu). Akciğer 2006; 4: 205-8. 27. Ju Yin MD, Shen K. MD. Images in clinical medicine Pulmonary alveoler microlithiasis in a child. New Eng J Med 2011; 364: 49. 28.Kölsch H, Eggebrecht H. Coronary angiography in a patient with pulmonary alveoler microlithiasis (Letter). Heart 2005; 91: 1226. AKCİĞERİN LENFOPLAZMOSİTER İNFİLTRASYONLARI Doç. Dr. Ömer Tamer DOĞAN, Yard. Doç. Dr. Serdar BERK Lenfositik İnterstisyel Pnömoni (LİP) İlk kez 1969 yılında Carrington ve Liebow tarafından ışık mikroskobunda akciğer biyopsi örneklerinde tanımlanan LİP, idiyopatik interstisyel pnömonilerin ayrı bir alt grubu olarak kabul edilmektedir (1). Son değerlendirmeler bazı LİP vakalarının low-grade B cell MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) lenfoma olduğunu düşündürmektedir. Bazı idiopatik LİP vakaları malign transformasyon gösterse de modern immunositokimyasal ve moleküler teknikler kullanılarak çoğu vakayı lenfomadan ayırt etmek mümkündür. Pek çok otör tarafından diffüz pulmoner lenfoid hiperplazinin farklı bir histolojik tipi olarak kabul edilmektedir. İdiopatik LİP’in insidansı düşük olup patogenezi tam olarak bilinmemektedir (2). Ayrıca sıklıkla bazı sistemik, otoimmun ve enfeksiyöz hastalıklarla birlikte olabilir (Tablo 1) (3,4). LİP, histolojik olarak alveoler septal bölgelerde daha belirgin olmak üzere özellikle T lenfositler, plazma hücreleri, makrofajlar dan zengin diffüz interstisyel infiltrasyonlarla karakterize- Tablo 1. Lenfositik interstisyel pnömoni ile ilişkili hastalıklar Hastalıklar Otoimmun Sjögren sendromu Sistemik lupus eritematozus Romatoid artrit Juvenil romatoid artrit Hashimoto tiroiditi Myastenia Gravis hastalığı Hemolitik anemi Pernisiyöz Anemi Otoeritrosit sensitizasyon sendromu Kronik aktif hepatit Çölyak hastalığı Primer biliyer siroz Sistemik immun yetmezlik durumları HIV/AIDS Common variable immun yetmezlik Agammaglobulinemi Diğer Allojenik kemik iliği transplantasyonu Pulmoner alveoler mikrolitiazis Tüberküloz Lejyonella, Mikoplazma, Klamidya enfeksiyonları Difenilhidantoin kullanımı Pulmoner alveoler proteinozis İdiopatik 328 AKCİĞERİN LENFOPLAZMOSİTER İNFİLTRASYONLARI 329 dir. Lenfoid hiperplazi sıktır. Bal peteği şeklinde bazı yapısal değişiklikler ve non kazeöz dev hücreler görülebilir (3). Patogenez, altta yatan durum ve hastalıklar Hastaların bazılarının akciğer doku örneklerinde Ebstein-Barr Virus (EBV) izole edilmiştir. Barbera ve arkadaşları 14 LİP’li hastanın 9’unun akciğer biyopsi örneklerinde insitu hibridizasyon yöntemi ile EBV saptamışlardır (5). Yine aynı yöntemle yapılan başka bir araştırmada HIV ile enfekte AIDS'li çocukların %80'nin akciğerlerinde EBV DNA’sı tespit edilmiştir (6). Bu bilgiler, hepsinde olmasa da bazı vakalarda LİP gelişiminde EBV enfeksiyonunun rol oynadığını düşündürmektedir. LİP aynı zamanda hem çocuklarda hem de yetişkinde AIDS’in yaygın bir komplikasyonu olarak görülebilir. Japonya’da HTLV1 virüsünün LİP gelişimi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (7). HIV pozitif hastaların %3-4’ünde görülen Diffüz İnfiltratif Lenfositoz Sendromu (DİLS) dokularda diffüz olarak CD8 T-Lenfosit artışı ile karakterize parotis büyümesi lenfadenopati ile seyreden bir sendrom olup bu vakaların %50’sinde LİP geliştiği bildirilmiştir (8). Klinik ve Laboratuvar Bulguları Hastaların çoğunluğu kadın olup sıklıkla 40-70 yaşlarında görülür. Ortalama tanı yaşı 52-56 yıldır. İlerleyici nefes darlığı, kuru öksürük gibi solunumsal semptomların yanı sıra ateş, gece terlemesi, kilo kaybı gibi sistemik bulgular görülebilir. Öksürük ve bronkospazm gibi bazı bulgular radyolojik anormallik saptanmadan önce de gelişebilir. Akciğer oskültasyonunda bibaziler ince raller sıktır. Çomak parmak görülebilir. Periferik ve mediastinal lenf tutulumu ile splenomegali nadirdir. Akciğer fonksiyon testlerinde değişik derecelerde restriktif solunumsal defekt, azalmış DLCO ve hipoksemi bulunur (4,9). Bununla birlikte eşlik eden kollajen doku veya otoimmun hastalıklara özgü semptomlar bulunabilir. Hastalarda sıklıkla disproteinemi, hafif derecede anemi, eritrosit sedimantasyon hızında yükselme ve BAL’da lenfositoz saptanabilir (2,10). Radyolojik Bulgular LİP'de akciğer radyografi ve tomografi bulguları nonspesifiktir. Direkt radyografide bibaziler retiküler veya retikülonodüler infiltrasyonlar görülebilir. Bu bulgular pnömosistis jiroveci pnömonisi, milier tüberküloz, veya sitomegalovirus pnömonisinde de görülebilir (11). Toraks BT’de buzlu cam, interlobüler septal kalınlaşmalar, sentrilober nodüller, kistik oluşumlar, hava bronkogramı içeren konsolidasyonlar görülebilir. Bal peteği görünümü nadirdir (12,13). Tanı ve Tedavi Semptomların başlangıcından tanı konuncaya kadar geçen süre ortalama 15 ay kadardır (14). Tanısal yaklaşım diğer interstisyel akciğer hastalıklarında olduğu gibidir. LİP’i pulmoner lenfoma, diffüz veya nodüler lenfoid hiperplazi, hipersen- 330 AKCİĞERİN LENFOPLAZMOSİTER İNFİLTRASYONLARI sitivite pnömonisi ve NSİP gibi diğer interstisyel akciğer hastalıklarından ayırt etmek için cerrahi akciğer biyopsisi gereklidir (15). Tedavi seçenekleri ve etkinliğiyle ilgili yeterli literatür bilgisi bulunmamaktadır. Bazen spontan düzelme gözlenebilir. Kortikosteroidler en sık kullanılan ilaçlar olmakla birlikte tedavi dozu ve süresi ile ilgili standardizasyon yoktur. Yirmi altı hastayı içeren iki gözlemsel çalışmada hastaların bir kısmına yalnızca kortikosteroid bir kısmına da kortikosteroidle birlikte siklofosfamid veya klorambusil kombinasyonu tedavisi uygulanmış, kombinasyon tedavisi uygulananların %25’inde dramatik iyileşme, %15’inde hafif iyileşme, %25’inde stabil kalma gözlenmiştir (16,17). Onbeş LİP’li hastanın 14 yıl izlendiği başka bir çalışmada steroid, kolşisin, siklofosfamid veya bunların kombinasyonu uygulanmış, tedaviye yanıt oranı %89, ortanca yaşam süresi 11.5 yıl olarak bulunmuştur. Hastaların hiçbirinde malignite gelişimi bildirilmemiştir (18). Primer Sjögren Sendromlu LİP’li hastada azathioprin tedavisi ile başarılı sonuç alındığı (19), HIV enfeksiyonuna sekonder gelişen LİP’in tedavisinde antiretroviral tedavinin etkili olabileceği bildirilmiştir (20). Pek çok hasta immunsupresyon nedeniyle enfeksiyöz komplikasyonlar, progressif pulmoner fibrozis veya malign lenfoma gelişmesi nedeniyle kaybedilir (20,21). Hastaların yaklaşık %5’inde düşük dereceli B-hücreli lenfoma geliştiği tahmin edilmektedir (9,14,22). Akciğerin plazma hücreli infiltrasyonları Plazma hücreli interstisyel pnömoni (PİP), LİP’in bir varyantı olup ilk kez Moran ve Toten tarafından tanımlanmıştır (23). Histolojik tipi LİP’e benzer fakat alveoler interstisyumda hakim olan hücre tipi plazma hücreleridir. Plazma hücreleri arasına lenfositler ve dev hücreler serpilmiştir. LİP’den farklı olarak fibrozis veya lenfomaya dönüşüm gösterilmemiştir (24). PİP, akciğerde kitle veya kitleler oluşturan plazma hücreli granulomadan ayırt edilmelidir. Plazma hücreli granuloma genellikle çocuklarda ve genç erişkinlerde görülen, disproteinemi ya da sistemik bir hastalıkla ilişkili olmayan, cerrahi olarak çıkarılması sonrası iyi prognoz gösteren benign bir lezyondur (25). İnflamatuvar psödotümör olarak da adlandırılan plazma hücreli granulomada, histolojik olarak farklı derecelerde mitoz içeren plazma hücreleri, iğsi hücreler ile nekroz ve vasküler invazyon görülebilir. Kesin tanı ve tedavide tam rezeksiyon gereklidir. Rezeke edilemeyen hastalarda steroidler, kemoterapi ve radyoterapide uygulanabilir (26). Monoklonal plazma hücrelerinden kaynaklanan plazmositoma da, plazma hücreli granulomadan ayırt edilmelidir. Plazma hücre proliferasyonu ile karekterize extramedüller plazmasitoma, multiple miyelom ile komplike olarak lenfatik sistem, deri ve solunum yollarında görülebilir. Akciğerde hiler kitle, lober konsolidasyon veya hava bronkogramları içeren diffüz konsolidasyonlar şeklindedir (26,27). Primer pulmoner plazmasitoma literatürde kemik iliği tutulumunun ve miyelomanın olmadığı nadir olgular şeklinde bildirilmiş olup hastaların çoğunda nodüler pulmoner lezyonlar saptanmıştır (28). AKCİĞERİN LENFOPLAZMOSİTER İNFİLTRASYONLARI 331 İlk kez 1944 yılında tanımlanan Waldenström Makroglobulinemi’si (WMG) kemik iliğinin lenfoplazmositer hücre infiltrasyonu, anemi, sedimentasyon yüksekliği, monoklonal IgM gammapati ile karakterize daha çok yaşlılarda görülen bir hastalıktır (29). Pulmoner tutulum sıktır ve teşhisten yıllar sonra da görülebilir. Plevral sıvı hastaların yaklaşık yarısında, mediastinal lenfadenopati ise %25’inde görülür. Bunun dışında göğüs radyografisinde kitle benzeri lezyonlar ve diffüz retikülonodüler infiltrasyonlarda görülebilir (30). Pulmoner tutulum gösteren 44 WMG hastasının değerlendirildiği bir araştırmada 31 hastada pulmoner infiltrasyon, 22 hastada kitle, 19 hastada plevral effüzyon, 24 hastada ise ikiden fazla tutulumun bir arada olduğu bildirilmiştir. Yine bu hastalarda nefes darlığı, öksürük, göğüs ağrısı en sık saptanan semptomlar olurken %15 hastanın asemptomatik olduğu bildirilmiştir (31). WMG’li hastaların başlangıç tedavisinde rituximab ile nükleosit analoğu ve/veya siklofosfamid kullanımı tercih edilmektedir (32,33). Anjioimmunoblastik T-Cell Lenfoma Anjioimmunoblastik T-Cell Lenfoma (AITL) ilk kez 1974 yılında Frizzera ve ark., tarafından lenfoma ve sistemik otoimmun hastalıkların özelliklerini taşıyan bir hastalık olarak tanımlanmıştır (34). Daha önceleri disproteinemili anjioimmünoblastik lenfadenopati (AILD) olarak da adlandırılan hastalık günümüzde Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından periferik T-hücreli Non-Hodgkin lenfoma grubu içerisinde sınıflandırılmaktadır (35). Klinik ve laboratuar bulguları kollajen vasküler hastalıkları düşündürür. Sistemik tutulum poliklonal gammapati ile sonuçlanan B hücre hiperreaktivitesi ile karakterizedir. Lenf nodlarının yapısı plazma hücreleri, lenfosit ve immunoblast infiltrasyonu ile bozulmuştur. İntrasellüler alanda eozinofilik materyal birikimi ve immunoblastlar arasındaki kan damarı proliferasyonunun gösterilmesi tanı için gereklidir. Akciğerlerde parankim tutulumu spesifik olmamakla birlikte lenfosit, plazma hücresi ve immunoblast infiltrasyonu, alveoler tip II hücre hiperplazisi, ve minimal alveoler fibrozis ile karakterizedir (30,34,35). İmmunfenotipik araştırmalar malign hücrelerin CD3, CD4 ve sıklıkla CD10 tipi T-helper fenotip ekspresyonlarının olduğunu göstermiştir (36). Orta-ileri yaşlarda daha sık, erkek ve kadınlarda eşit oranlarda görülür (37). Hastalığın etiyolojisinde EBV ve human herpes virus-6 (HHV6)’nın önemli bir yeri olduğu, pek çok hastanın biyopsi örneklerinde polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle gösterilmiştir (38). Klinik olarak, hepatomegali, splenomegali, poliartrit, anemi, ateş, halsizlik, gece terlemesi, kilo kaybı, ciltte döküntü, görülebilir. Laboratuvar incelemelerinde, serum LDH ve sedimantasyon yüksekliği, poliklonal hipergammaglobulinemi, pozitif coombs testi, lenfopeni, anemi, trombositopeni, hipereozinofili, hipoalbuminemi görülebilir (39-41). Pulmoner parankimal tutulum yaklaşık %10 oranında bildirilmiştir. Hiler ve/ veya mediastinal lenfadenopati, plevral effüzyon görülebilir. Akciğer hastalığının 332 AKCİĞERİN LENFOPLAZMOSİTER İNFİLTRASYONLARI radyolojik görünümü bazallerde belirgin olmak üzere retikülonodüler infiltratlar şeklindedir. Bazı hastalarda pnömoni veya bronkopnömoni görünümündedir. Hipoksemi görülebilir (30). Pnömosistis jiroveci gibi fırsatçı etkenlere bağlı sekonder enfeksiyonlar gelişebilir (42). Kesin tanı eksizyonel lenf nodu biyopsisi ile konur. Ayırıcı tanıda Castleman Hastalığı, Hodgkin Lenfoma, Diffüz büyük B-hücreli lenfoma akla gelmelidir (43). Özellikle pulmoner tutulumu olanlarda diğer enfeksiyon nedenleri ve hatta akciğer tüberkülozu da akılda bulundurulmalıdır (44). Etkili ve standart bir tedavi yöntemi olmamakla birlikte kortikosteroidli tek ajan ile tedavide önemli yanıtlar sağlanmıştır (45-47). Literatürde metotreksat, fludarabin, interferon-alfa tedavileri ve diğer kemoterapötiklerin kombinasyonu ile de başarılı sonuçlar alındığını bildiren makaleler bulunmaktadır. Daha güncel olarak siklosporin, rituximab, bevacizumab gibi ajanlarla hedefe yönelik tedavilerin üzerinde durulmaktadır (48). AILT agresif bir seyir gösterir. Konvansiyonel kemoterapi ile median sağkalım 3 yıldan azdır. Tanıdan sonra hastaların ancak %10-30’u 5 yıl yaşar. Hastanın yaşı, hastalığın klinik özellikleri, evresi, ödem, asit varlığı, serum LDH ve hemoglobin düzeyleri ile sitogenetik özellikler prognozla yakından ilişkilidir (49). Lenfomatoid Granulomatozis Lenfomatoid Granulomatozis (LG) ilk olarak 1972 yılında tanımlanan nekrotizan vaskülitik bir hastalıktır. Santral sinir sistemi, deri ve akciğerler tutulabilir. Dokularda karakteristik olarak immunoblastlar, plazma hücreleri, ve küçük lenfositlerden oluşan polimorfik lenfoid infiltrasyonu görülür (30). Histopatolojik olarak anjiosentrik immunoproliferatif lezyon içermesi ve vasküler nekrozun bulunması ile LİP’den ayrılır (15). Çoğu LG’li hastanın EBV ile ilişkisi gösterildiğinden EBV ile ilişkili anjiodestrüktif lenfoproliferatif hastalık olarak da tanımlanmaktadır (50). Her yaş grubunda görülebilmekle birlikte 30-50 yaş arası erkeklerde daha sıktır (51). Literatürdeki en küçük hasta, akciğer, karaciğer, deri tutulumu ile ülkemizden bildirilen 10 aylık bir infanttır (52). Akciğerler hemen daima tutulur (%90). Göğüs radyogramında, tipik olarak tek veya çok sayıda nodüller, alveoler infiltratlar, kaviter lezyonlar veya plevral effüzyon saptanabilir. Akciğerlerde küçük-orta boy arter ve venlerin çevresinde granulomatöz nekrotizan infiltrasyona neden olur (53). Nefes darlığı, göğüs ağrısı, ateş, halsizlik, kilo kaybı en sık görülen yakınmalar olup, hastaların %40’ında ciltte nodüller, ülserler ile periferal nöropati ve SSS tutulumunun diğer semptomları görülebilir. Gastrointestinal, kas-iskelet sistemi ve nodal tutulum nadirdir. Tanı torakoskopik veya transbronşiyal biyopsi incelemeleri ile konulabilir. Prognoz iyi olmamasına rağmen agresif kombinasyon kemoterapisi ile tam remisyon ve uzun sağkalım süreleri elde edilebilir (54). Standart tedavi yöntemi bulun- AKCİĞERİN LENFOPLAZMOSİTER İNFİLTRASYONLARI 333 mamaktadır. Rituximab, monoterapi veya kombinasyon kemoterapisi, allojenik kemik iliği transplantasyonu ve interferon-alfa 2b ile başarılı sonuçlar alındığı bildirilmiştir. Fakat bu tedavilere rağmen mortalitenin %69 olduğu, tam remisyonun hastaların ancak ¼’inde sağlanabildiği görülmüştür (55-57). Ayırıcı tanıda Wegener granulomatozisi, mikroskopik polianjiitis, malign lenfomaların diğer formları ve EBV enfeksiyonları göz önünde bulundurulmalıdır (58). KAYNAKLAR 1. Meltzer EB, Noble PW. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. In: Fishman AP, eds. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2008; 1144-72. 2. Hirani N, Wells AU. Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Thorax 2008; 63: 1-58. 3. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304. 4. Swigris JJ, Berry GJ, Raffin TA, Kuschner WG. Lymphoid interstitial pneumonia: A narrative review. Chest 2002; 122: 2150-64. 5. Barberà, JA, Hayashi, S, Hegele, RG, Hogg JC. Detection of Epstein-Barr virus in lymphocytic interstitial pneumonia by in situ hybridization. Am Rev Respir Dis 1992; 145,940-6. 6. Andiman, WA, Eastman, R, Martin, K, et al. Opportunistic lymphoproliferations associated with Epstein-Barr viral DNA in infants and children with AIDS. Lancet 1985; 2: 1390-3. 7. Chayt, KJ, Harper, ME, Marselle, LM, et al. Detection of HTLV-III RNA in lungs of patients with AIDS and pulmonary involvement. JAMA 1986; 256: 2356-9. 8. Itescu, S, Brancato, L, Winchester, R. A sicca syndrome in HIV infection: association with HLA-DR5 and CD8 lymphocytes. Lancet 1989; 2: 466-8. 9. Fishback N, Koss M. Update on lymphoid interstitial pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 1996; 2,429-33. 10.Liebow AA, Carrington CB. Diffuse pulmonary lymphoreticular infiltrations associated with dysproteinemia. Med Clin North Am 1973; 57: 809-43. 11.Julsrud PR, Brown LR, Li CY, et al. Pulmonary processes of mature-appearing lymphocytes: pseudolymphoma, well-differentiated lymphocytic lymphoma, and lymphocytic interstitial pneumonitis. Radiology 1978; 127: 289-96. 12. Johkoh T, Muller NL, Pickford HA, et al. Lymphocytic interstitial pneumonia: thinsection CT findings in 22 patients. Radiology 1999; 212: 567-72. 13. Ichikawa Y, Kinoshita M, Koga T, et al. Lung cyst formation in lymphocytic interstitial pneumonia: CT features. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 745-8. 14.Koss MN, Hochholzer L, Langloss JM, et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinicopathological and immunopathological findings in 18 cases. Pathology 1987; 19: 178-85. 334 AKCİĞERİN LENFOPLAZMOSİTER İNFİLTRASYONLARI 15.Schneider RF. Lymphosytic interstitial pneumonitis and nonspecific interstitial pneumonitis. Clin Chest Med 1996; 17: 763-6. 16. Strimlan CV, Rosenow EC III, Weiland LH, et al. Lymphocytic interstitial pneumonitis. Review of 13 cases. Ann Intern Med 1978; 88: 616-21. 17.Deheinzelin D, Capelozzi VL, Kairalla RA, et al. Interstitial lung disease in primary Sjogren’s syndrome. Clinical-pathological evaluation and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 794-9. 18. Cha SI, Fessler MB, Cool CD, et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinical features, associations and prognosis. Eur Respir J 2006; 28: 364-9. 19.Dufour V, Wislez M, Bergot E, et al. Improvement of symptomatic human immunodeficiency virus-related lymphoid interstitial pneumonia in patients receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2003; 36: 127-30. 20. Banerjee, D, Ahmad, D. Malignant lymphoma complicating lymphocytic interstitial pneumonia: a monoclonal B-cell neoplasm arising in a polyclonal lymphoproliferative disorder. Hum Pathol 1982; 13: 780-2. 21.Kradin, R, Young, J, Kradin, L, et al. Immunoblastic lymphoma arising in chronic lymphoid hyperplasia of the pulmonary interstitium. Cancer 1982; 50: 1339-43. 22.Koss M. Pulmonary lymphoproliferative disorders. In: Churg A, Katzenstein A-L, eds. The lung: current concepts. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1993; 145-94. 23. Moran TJ, Totten RS. Lymphosytic interstitial pneumonia with dysproteinemia: report of two cases with plasma cell predominance. Am J Clin Pathol 1970; 54: 747-56. 24.Essig LJ, Timms ES, Hancock ED, Sharp GC. Plasma cell interstitial pneumonia and macroglobulinemia. A responder to corticosteroid and cyclophosphamide therapy. Am J Med 1974; 56: 398-405. 25.Lillington GA, Rızk NW, Benign Tumors. İn: Murray JF, Nadel JA (eds). Textbook of Respiratory Medicine. Third edition, Saunders Company, Philedelphia 2000; 1477-84. 26.Biniwale R, Keller SM. Primary Lung Tumors Other Than Bronchogenic Carsinoma: Benign and Malignant. In: Fishman AP, eds. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 4th ed. New York: McGraw-Hill 2008; 1917-29. 27. Weil CV, Crawford S, Bromberg P, Pulmonary cmplications of hematologic disease . İn: Murray JF, Nadel JA (eds). Textbook of Respiratory Medicine. Third edition, Saunders Company, Philedelphia 2000; 2283-308. 28. Joseph G, Pandit M, Korfhage L. Primary pulmonary plasmacytoma. Cancer 1993; 71: 707-8. 29.Waldenstrom J. Incipient myelomatosis or “essential” hyperglobulinemia with fibrinogenopenia: New syndrome? Acta Med Scandinav 1944; 117: 216-47. 30. Marvin IS, Lymphoplasmocytic infiltration of the lung. In: Fishman AP (ed.) Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 3th ed. New York: McGraw-Hill 1998; 685-96. 31. Rausch PG, Herion JC. Pulmonary manifestations of waldenstrom macroglobulinemia. American Journal of Hematology 2006; 9: 201-9. 32. Treon SP, Gertz MA, Dimopoulos M, et al. Update on treatment recommendations from the Third International Workshop on Waldenstrom’s macroglobulinemia. Blood 2006; 107: 3442-6. 33. Dimopoulos MA, Kyle RA, Anagnostopoulos A, Treon SP. Diagnosis and management of Waldenström’s macroglobulinemia. J Clin Oncol 2005; 23: 1564-77. AKCİĞERİN LENFOPLAZMOSİTER İNFİLTRASYONLARI 335 34.Frizzera G, Moran EM, Rappaport H, Anjio-immunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia. Lancet 1974; 1070-3. 35. Jaffe ES, World Health Organization. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, Oxford: IARC Press; Oxford University Press (distributor); 2001. 36.Grogg KL, Attygalle AD, Macon WR, et al. Angioimmunoblastic Tcell lymphoma: a neoplasm of germinal-center T-helper cells? Blood 2005; 106: 1501-2. 37.Siegert W, Nerl C, Agthe A, et al. Angioimmunoblastic lymphadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma: prognostic impact of clinical observations and laboratory findings at presentation. The Kiel Lymphoma Study Group. Ann Oncol Sep 1995; 6: 659-64. 38.Zhou Y, Attygalle AD, Chuang SS, et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: histological progression associates with EBV and HHV6B viral load. Br J Haematol 2007; 138: 44-53. 39.Pautier P, Devidas A, Delmer A, et al. Angioimmunoblastic-like T-cell non Hodgkin’s lymphoma: outcome after chemotherapy in 33 patients and review of the literature. Leuk Lymphoma 1999; 32: 545-52. 40.Park BB, Ryoo BY, Lee JH, et al. Clinical features and treatment outcomes of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2007; 48: 716-22. 41. Dogan A, Morice WG. Bone marrow histopathology in peripheral T-cell lymphomas. Br J Haematol 2004; 127: 140-54. 42. García-Noblejas A, Velasco A, García-León N, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia as first manifestation of late relapse angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Leuk Res 2011; 35: 143-4. 43.Dogan A, Attygalle AD, Kyriakou C. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol 2003; 121: 681-91. 44.Singh MK, Solanki RN, Shah NJ, et al. Angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia: thoracic involvement. Indian J Chest Dis Allied Sci. Apr-Jun 2004; 46: 125-8. 45. Siegert W, Agthe A, Griesser H, et al. Treatment of angioimmunoblastic lymphadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma using prednisone with or without the COPBLAM/IMVP-16 regimen. A multicenter study. Kiel Lymphoma Study Group. Ann Intern Med 1992; 117: 364-70. 46.Awidi AS, Tarawneh MS, Abu Khalaf MS, et al. Therapeutic effect of vincristine, adriamycin and prednisolone (VAP) in angioimmunoblastic lymphadenopathy (AIL). Cancer Chemother Pharmacol 1983; 10: 221-2. 47. Colbert N, Andrieu JM, Bernard J. Pulse methylprednisolone angioimmunoblastic lymphadenopathy. Acta Haematol 1982; 68: 307-8. therapy in 48.Alizadeh AA, Advani RH. Evaluation and Management of Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma: A Review of Current Approaches and Future Strategies Clinical Advances in Hematology & Oncology 2008; 12: 899-909. 49. Iannitto E, Ferreri AJM, Minardi V, et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Iannitto Critical Reviews in Oncology/Hematology 2008; 68: 264-71. 50. Wilson WH, Kingma DW, Raffeld M, et al. Association of lymphomatoid granülomatozis with Epstein-Barr viral infection of B lymphocytes and response to interferon-alpha 2b. Blood 1996; 87: 4531-7. 336 AKCİĞERİN LENFOPLAZMOSİTER İNFİLTRASYONLARI 51.Katzenstein AL, Carrington CB, Liebow AA. Lymphomatoid granülomatozis: a clinicopathologic study of 152 cases. Cancer 1979; 43: 360-73. 52. Özdemir MA, Torun YA, Karakukçu M, et al. Lymphomatoid granülomatozis in 10-monthold infant with lymphopenia of the literature. International Journal of Hematology and Oncology 2011; 21: 124-8. 53. Lynch JP III: Pulmonary vasculitis; in Baum G, Crapo J (eds): Textbook of Pulmonary Disease, ed 6. Boston, Little, Brown, 2004: 581-612. 54. Flieder DB. Lymphoproliferative and hematologic diseases involving the lung and pleura. In: Fishman AP, eds. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2008; 1947-66. 55. Mazzie JP, Price AP, Khullar P, et al. Lymphomatoid granülomatozis in a pediatric patient. Clin Imaging 2004; 28: 209-313. 56.Jaffre S, Jardin F, Dominique S, et al. Fatal haemoptysis in a case of lymphomatoid granülomatozis treated with rituximab. Eur Respir J 2006; 27: 644-6. 57.Oosting-Lenstra SF, van Marwijk Kooy M. Failure of CHOP with rituximab for lymphomatoid granülomatozis. Neth J Med 2007; 65: 442-7. 58. Pittaluga S, Wilson WH, Jaffe ES. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008.
