1 SİNDİRİM SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR

SİNDİRİM SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR..................................................................... 2
1
DİJESTANLAR .......................................................................................................... 2
2
KARMİNATİFLER(DİMETİKON, SİMETİKON) ............................................... 4
3
EMETİK VE ANTİEMETİKLER ............................................................................ 4
4
ÜLSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR ............................................. 5
5
LAKSATİF VE PURGATİFLER.............................................................................. 7
6
ANTİDİYAREİKLER ................................................................................................ 9
LOKAL ANESTEZİKLER....................................................................................................... 11
1
LOKAL ANESTEZİ TEKNİKLERİ ...................................................................... 11
2
İDEAL LOKAL ANESTEZİKDE ARANAN ÖZELLİKLER............................. 12
3
YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ ........................................................................................ 12
4
ETKİ MEKANİZMALARI ..................................................................................... 14
5
SINIFLANDIRILMALARI ..................................................................................... 15
VİTAMİNLER .......................................................................................................................... 16
1
YAĞDA ÇÖZÜNEN VİTAMİNLER...................................................................... 16
2
SUDA ÇÖZÜNEN VİTAMİNLER ......................................................................... 18
3
VİTAMİN ANTAGONİSTLERİ (PRİTİYAMİN, DİKUMAROL) .................... 19
ANTİALERJİKLER ................................................................................................................ 20
1
HİSTAMİN H1 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ .............................................. 20
2
HİSTAMİN SLVRL İNH EDEN BİLEŞİKLER (KROMOLİN SODYUM)...... 25
ORGAN GÖRÜNTÜLEMEDE KULLANILAN DİAGNOSTİKLER ........................................ 26
1
SINIFLANDIRILMALARI ..................................................................................... 26
1
Sindirim sistemine etkili ilaçlar
1 Dijestanlar
Yiyeceklerin mide ve bağırsaklarda hazmedilmesini kolaylaştırıcı ilaçlardır.
1. Mide dijestanları
2. Koleretik- kolagoglar
3. Dijestiv enzimler
1.1 Mide dijestanları
Bunlar acı toniklerdir. Mide ile onikiparmak bağırsağı mukoz membranlarının
stimülasyonuyla pankreas salgısını artırırlar. Genellikle yemeklerden önce alınırlar.
Mide dijestanları daha çok bitki ekstreleri olup genellikle Gentianaceae familyasındaki
bitkilerde bulunurlar. Örneğin Berberin sülfat, Kinkona kabuğu, Striknin vs.
Sentetik olarak ise Denotanyum Benzoat örnek olarak verilebilir.
1.2 Koleretik ve Kolagoglar
Koleretik ilaçlar, KC hücrelerinden safranın itrah hızını artırarak safra hacmini çoğaltırlar.
Kolagoglar ise safra kesesinin boşaltılmasını düzenlerler.
Beş grupta incelenirler.
1) Safra asitleri (kenodeoksikolik asit, taurokolik asit, glikokolik asit)
2) Benzil alkol türevleri(fenilpropanol, fenipentol, febuprol)
3) Safra taşını eritebilen ilaçlar (ursodeoksikolik asit)
4) KC bozukluğu tedavisinde kullanılan ilaçlar
i. Lipotropik ilaçlar(metiyonin, lesitin, inozitol, kolin klorür)
ii. Karaciğer koruyucuları(timonakik, stiolon, orazamit, siyanidanol, tiyoktik
asit, tiyopromin, malotilat)
5) Diğer bileşikler(menbuton, himekromon, piprozolin, azintamit, anetol trition)
1.2.1 Safra asitleri (kenodeoksikolik asit, taurokolik asit, glikokolik asit)
Safra asitleri kimyasal olarak kolik asit ve türevleridir. Koleretik etkilidirler. Primer safra
asitleri kolik asit ve kenodeoksikolik asittir.
Bu grupta yer alan bileşikler şunlardır.Kolik asit,Kenodeoksikolik asit, Tauraokolik asit,
Glikokolik asit, Deoksikolik asit, Dehidrokolik asit(=en etkili koleretik bileşik)
1.2.2 Benzil alkol türevleri (fenilpropanol, fenipentol, febuprol)
Bu grup bileşikler arilalkol yapısındadırlar.
1.2.3 Safra taşını eritebilen ilaçlar (ursodeoksikolik asit)
Safra taşlarının kadınlarda erkeklere göre üç kat daha fazla görüldüğü saptanmıştır. Taşlar
daha çok safra kesesinde oluşur ancak safra kanallarında da herhangi bir yere hareket
edebilirler. Niteliklerine göre kolesterol, pigment ve kalsiyum karbonat taşları olarak
sınıflandırılabilirler. Bu grupta yer alan ursodeoksikolik asit etkisini kolesterol biyosentezini
inhibe ederek ve safra kolesterol atılımını sağlayarak gösterir.
2
1.2.4 KC bozukluğu tedavisinde kullanılan ilaçlar
Karaciğerde görülen rahatsızlıklar şunlardır.
1) Akut viral hepatit
2) Kronik aktif hepatit
3) Karaciğer yağlanması
4) Karaciğer yetmezliği ve sirozu
Karaciğer rahatsızlıklarının tedavisinde kullanılan ilaçları iki grup altında toplamak
mümkündür.
1.2.4.1 Lipotropik ilaçlar (metiyonin, lesitin, inozitol, kolin klorür)
Bu ilaçlar KC’ de lipit parçalanmasını artırır ve KC’in dejeneratif yağlanmasını inhibe
ederler.
1.2.4.2 Karaciğer koruyucuları (timonakik, stiolon, orazamit, siyanidanol,
tiyoktik asit, tiyopromin, malotilat)
Bunlar KC fonksiyonlarını düzelten, düzenleyen ve KC hasarının yaygınlaşmasını
inhibe eden bileşiklerdir.
1.2.5 Diğer bileşikler (menbuton, himekromon, piprozolin, azintamit,
anetol trition)
Bu grup bileşikler değişik kimyasal yapılara sahip olup koleretik etkilerinin yanı sıra kolagog
etkileri de söz konusudur.
Bütün koleretik ilaçlar, akut hepatit, safra kesesi iltihaplanması, safra taşı veya tümör ile safra
kanallarının tıkanıklığı gibi durumlarda kontrendikedir.
1.3 Dijestiv enzimler (amilaz, selülaz, pankreatin, pankrealipaz)
Enzim eksikliği tedavisinde, tek başına veya diğer enzimlerle birlikte kullanılırlar.
1. Amilaz: Çoğunlukla memeli hayvanların pankreasından, Bacillus subtilis,
Aspergillus oryzae ve arpa maltından elde edilir.
2. Selülaz: Aspergillus niger ve diğer kaynaklardan ekstraksiyonla elde edilen
selüloz parçalayıcı enzim konsantresidir.
3. Pankreatin: Memeli hayvanların (özellikle domuzun) pankreasından elde
edilen bir enzim karışımıdır ve proteaz, lipaz ve amilaz aktivitelerine sahiptir.
Yan etkileri yanaklar ve anüs çevresinde acıma hassasiyettir. Pankreatin,
yağları, gliserol ve yağ asitlerine hidroliz eder, nişastayı dekstrin ve şekere
parçalar, proteinleri indirger. Oral olarak pankreas yetmezliği gibi durumlarda
kullanılır.
4. Pankrealipaz: Domuz pankreasından ekstraksiyonla elde edilen lipaz, proteaz
ve amilazdan oluşan bir enzimler karışımıdır.
3
2 Karminatifler(dimetikon, simetikon)
Karminatifler, hava yutma (aerofaji) veya cerrahi müdahale sonrası oluşan gaz probleminin
giderilmesi amacıyla kullanılan ilaçlardır. Bu ilaçların çoğu hafif tahriş edici ve uçucu
yağlardır. Dimetikon bu amaçla en sık kullanılan ilaçtır ve dimetil polisiloksan yapısındadır.
Silikon dioksit ile karışımı simetikon olarak bilinir.
3 Emetik ve antiemetikler
3.1 Emetikler(bakır sülfat, apomorfin HCl)
Kusmayı indükleyen ilaçlardır. Özellikle zehirlenmelerde kullanılırlar. Direkt olarak
medullada kusma merkezi kemoreseptörlerine etki ederler. Baygınlık, bilinç kaybı, sarhoşluk
veya yarı koma hali ve kostik bileşikler, petrol ürünleri veya uçucu yağlarla zehirlenmelerde
kullanılmaları sakıncalıdır.
Emetik ilaçlar;
Perifer etkili emetikler[bakır sülfat, çinko sülfat, potasyum antimon tartarat, ipeka
şurubu(ipeka ekstresi değil)]
Santral etkili emetikler(apomorfin hidroklorür)
olmak üzere ikiye ayrılırlar.
Apomorfin HCl direkt olarak triger bölgedeki kemoreseptöre etki ederek birkaç dakika içinde
kusturucu etki gösterir. Apomorfin esas olarak santral sinir sistemi depresyonunda kullanılır.
Fakat öfori, titreme ve sürekli hareket hali yapar. Oral olarak etkisiz olup subkütan yoldan
kullanılır.
3.2 Antiemetikler
Kusma uyarısını ve kusmayı baskılayan ilaçlardır. Medulla oblangatanın postrema
bölgesindeki kemoreseptörlerin uyarılması veya vestibüler stimülasyonla kusma merkezine
GIS’ın üst kısmından gelen uyarılar ile kusma olayı başlar. Mide hastalıkları, hareket
hastalığı, hamilelik, radyasyon tedavisi kusmaya neden olur. Devamlı kusmalar su ve
elektrolit dengesinin bozulmasına neden olabilir. Bunun sonucunda hipokloremik alkaloz,
ağız kuruluğu, ateş yükselmesi ve koma hali görülebilir.
Antiemetikler altı grup altında incelenebilirler.
1. Tropan alkaloitleri (skopolamin)
2. H1-Antihistaminikler (klorfenoksamin, dimenhidrinat, meklizin)
3. Fenotiyazinler(perfenazin, tietilperazin, triflupromazin)
4. Benzamit ve benzimidazolon türevleri(trimetobenzamit, metoklopramit,
bromoprit, domperidon)
5. 5-hidroksitriptamin (serotonin) antagonistleri(ondansetron)
6. Vit-B6 (piridoksin HCl)
3.2.1 Tropan alkaloitleri (skopolamin, hiyosiyamin)
Bunlar etkilerini iç kulaktaki labirent reseptörlerinin uyarılma yeteneklerini azaltarak
gösterirler. Skopolamin hareket hastalığında transdermal olarak kullanılmaktadır.
3.2.2 Antihistaminikler (klorfenoksamin, dimenhidrinat, meklizin)
Bu bileşikler etkilerini iç kulaktaki labirentler yoluyla gösterirler. Hareket hastalığının
profilaksi ve tedavisinde kullanılırlar.
3.2.3 Fenotiyazinler (perfenazin, tietilperazin, triflupromazin)
Etkilerini, postrema bölgesindeki dopamin reseptörlerini bloke ederek gösterirler.
4
3.2.4 Benzamit
ve
benzimidazolon
türevleri
metoklopramit, bromoprit, domperidon)
(trimetobenzamit,
Bunlarda etkilerini postrema bölgesindeki dopaminerjik reseptörleri bloke ederek gösterirler.
Daha çok midedeki hareket değişikliklerinde kullanılırlar.
3.2.5 Hidroksitriptamin(serotonin)antagonistleri (ondsansetron)
Sitostatiklerle tedavi veya radyasyon kaynaklı kusmalarda çok kullanılışlı ve etkilidir.
3.2.6 Vitamin B6 (piridoksin HCl)
Hamilelikte görülen kusmalarda etkili olduğu öne sürülmektedir.
4 Ülser tedavisinde kullanılan ilaçlar
Mide suyu 0,5-1,5 pH’da hidroklorik asidin izotonik bir çözeltisidir. Günde ortalama 2-3 litre
mide suyu salgılanır. HCl proteinlerin denatürasyonunu sağlar, mide enzimlerini aktif hale
getirir, aktif olmayan pepsinojenleri aktif pepsinlere dönüştürür. Ayrıca yiyecekler tarafından
alınan bakteriler de HCl tarafında yok edilir.
Mide pH’sının istenen pH’nın üstüne çıkmasına subasidite denir. Sonuçta besinler
parçalanamaz, bakteriler ölmez ve mide enfeksiyonuna neden olur.
Sekresyon kanallarının zarı içindeki H+ ve Cl- iyonlarının lümene taşınması aktif transport
mekanizmasına göre olmaktadır. Bu taşıma proton-potasyum/ATPaz tarafından katalizlenir.
Karbonik anhidraz enzimi tarafından su ve karbondioksitin birleşmesiyle paryetal hücrelerde
oluşan H+, aktif transport ile lümene atılırken, karşılığında lümenden K+ alınır. Protonlarla
potasyum iyonları aynı oranda yer değiştirirler. Bu olaya proton pompası denir ve
mekanizmanın esası H+, K+’a bağımlı ATPaz oluşmasıdır. Cl- iyonları paryetal hücreye
intestinal sıvıdan alınır ve karşılığında HCO3- intestinal sıvıya verilir. Klorür iyonları da
paryetal hücreden aktif transportla lümene atılır.
Asetil kolin, histamin ve gastrin gibi nöromediyatörler HCl sekresyonunu artırır.
Ülser, duodenum ve peptik ülser olmak üzere iki tip ülseri kapsayan ortak bir terimdir. HCl ve
pepsin ile temas eden yerlerde muskularis oluşması ve mukozaya kadar ilerlemiş olması
önemli özellikleridir. Muskularis mukozaya kadar inmemişse doku kaybı gözlenir. Buna
erozyon denir.
Peptik ülser için genel önlemler, sigarayı bırakma, antiasit kullanma ve antisekretuar ilaç
tedavisidir. Duodenum ve mide ülserlerinin çoğunun nedeni helicobacter pylori adlı
bakteridir. Bu bakterinin eradikasyonu tedavi için esastır ve bunun için asit inhibisyonuyla
birlikte uygulanan antibiyotik tedavisi önem taşır. Bu tedavide üçlü kombinasyonlar
kullanılır.
1) Asit salgılanmasını azaltan ilaçlar
i. Histamin H2-reseptör blokörleri (simetidin, ranitidin, nizatidin, famotidin)
ii. Proton pompasını inhibe eden ilaçlar(omeprazol)
iii. Antimuskarinik ilaçlar(pirenzepin)
iv. Somatostatin (14 aa’li bir peptit)
2) Antiasit ilaçlar
i. Sistemik etkili olmayan antiasitler=katyonikler (Al ve Mg hidroksit)
ii. Sistemik etkili antiasitler=anyonikler (sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat)
3) Koruyucu tabaka oluşturan ilaçlar(sukralfat, kolloidal bizmut bileşikleri, misoprostol)
5
4.1 Asit salgılanmasını azaltan ilaçlar
4.1.1 Histamin H2-reseptör blokörleri (simetidin, ranitidin, nizatidin,
famotidin)
En çok tercih edilen ilaç grubudur. Histaminin H2-reseptörlerini, histamin ile yarışmaya
girerek bloke ederler yani H2 reseptörleri üzerinde histaminin kompetitif antagonistleridirler.
Bunların en önemli etkileri histaminin midedeki asit salgılanmasını stimüle eden etkisini
güçlü bir şekilde bloke etmeleridir. Bu ilaçlar B12 vitamini eksikliğine neden olurlar.
H2-reseptör blokörü ilaçların yapı-aktivite ilişkileri
Ar
X
NH-C=R
NHCH3
1) Aromatik halka(Ar): Histaminin yapısında bulunan imidazol halkası, bilinen ilk H2reseptör blokörü simetinde ana yapı olarak seçilmiştir. Beşinci konuma metil
sübstitüentinin girmesi ile aktivite artar. İmidazol halkasının izosteri olan
heteroaromatik halkalar da aynı aktiviteyi gösterirler.
2) Ara zincir: Ara zincirde “X” ile ifade edilen kısım, -CH2-, -O-, -S- olabilir. Aromatik
yapı ile bazik amidin yapısı arasındaki dört C atomlu uzaklık aktivite için gereklidir.
3) Bazik karakterli yan zincir: Bu grup guanil, tiyoüre ve sübstitüent taşıyan
türevleri olabilir. Maksimum aktivite için pKa=0,9-0,4 arasında olmalıdır. Bunu
sağlayacak siyano, nitro, sülfamoil gibi elektron akseptörü gruplar sübstitüent olarak
tercih edilir.
4.1.2 Proton pompasını inhibe eden ilaçlar (omeprazol)
Sitoplazma membranlarında ve hücre dışında oluşan H+ iyonlarının konsantrasyonuna bağlı
olarak transportunu sağlayan proton pompası, H+ ve K+/ATPaz enzimini bloke ederek asit
salgısını azaltıcı etki gösterirler. Bu grupta yer alan omeprazol bir ön ilaçtır ve midenin asit
ortamında etkin sülfonamit türevine dönüşerek mide asit salgısını inhibe eder.
4.1.3 Antimuskarinik ilaçlar(pirenzepin)
Midenin paryetal hücrelerinde bulunan M3-reseptörlerini ve gastrin hücreleri gibi asit
salgısının kolinerjik stimülayonunu sağlayan hücrelerin M1-reseptörlerini bloke ederek
kolinerjik tonusu azaltmaları sonucu asit ve pepsin salgısını azaltırlar. Asit salgısının hacmini
düşürürler, fakat asit konsantrasyonunu değiştirmezler. Midenin boşalma süresini uzatırlar.
Ayrıca antispazmolitik etkileri nedeniyle ağrının da giderilmesini sağlarlar.
4.1.4 Somatostatin
Somatostatin-14 ve sentetik analogu oktreotit özel durumlarda peptik ülser tedavisinde
kullanılan, hipofizden salgılanan büyüme hormonunun salınmasını inhibe eden 14 aa oluşan
bir peptittir. Pankreastan insülin ve glukagon salgılanmasını, pankreas salgılarını ve ayrıca
mide mukozasından asit salgılanmasını azaltır. GIS kanamalarının durdurulmasında kullanılır.
6
4.2 Antiasit ilaçlar
Antiasit ilaçlar, mide mukozasının salgıladığı HCl’i nötralize ederek mide suyunun asitliğini
azaltan ve oral alınan lokal etkili ilaçlardır. Bu grup ilaçlara gastrik antiasitler de denir. Bunlar
genellikle bazik karakterli bileşiklerdir. Genellikle alüminyum, magnezyum ve kalsiyum gibi
bazik metal tuzları veya hidroksitleridirler. Vücutta belirgin metabolik alkaloza neden olup
olmadıklarına göre,
Sistemik etkili olmayanlar (katyonik yapılı antiasitler)
Sistemik etkili olanlar (anyonik yapılı antiasitler)
diye iki grup altında toplanabilirler.
4.2.1 Sistemik etkili olmayan antiasitler=katyonik antiasitler (Mg(OH)2,
Al(OH)3)
Midede asidi nötralize ettikten sonra suda çözünen klorür tuzu haline dönüşürler. Metalin çok
az kısmı absorbe olur ve ince bağırsak suyundaki doğal karbonatı çöktürerek alkaloz
gelişmesini önlerler.
4.2.2 Sistemik etkili antiasitler=anyonik antiasitler (NaHCO3, CaCO3)
Ağızdan alındıklarında metabolik alkaloz yaparlar.
4.3 Koruyucu tabaka oluşturan ilaçlar (sukralfat, kolloidal bizmut
bileşikleri, misoprostol)
Bu grup bileşiklerden misoprostol prostoglandin E ve midede mukus bikarbonat
sekresyonunu artırır. Mide asit salgı bezlerini inhibe ederek HCl salgılanmasını inhibe der. Bu
ilaç PG E türevi olarak mide ülserlerinin tedavisinde kullanılan tek preparattır.
5 Laksatif ve Purgatifler
Laksatifler, feçesin yumuşamasını sağlayan ve böylece defekasyon sırasında atılmasını
kolaylaştıran ilaçlardır. Purgatifler ise feçesin sulu halde kalmasını sağlayan ve istem dışı
olarak hızlı bir şekilde atılmasına neden olan ilaçlardır.
Purgatif etki, laksatif etkinin şiddetlenmiş halidir. Bazı laksatifler, zayıf etkili olduklarından
fazla dozda alınsalar bile purgatif etki oluşturamazlar. Purgatif ilaçlar ise düşük dozda
uygulandıklarında bile laksatif etki yaparlar.
1. Yumuşatıcı laksatifler (zeytin yağı, sıvı vazelin, dokuzat sodyum ve kalsiyum)
2. Kitle oluşturan laksatifler (Metilselüloz, NaCMC, psyllium tohumları, agar, kepek,
kitre zamkı, sterculia gomu)
3. Ozmotik laksatif ve purgatifler (MgSO4, Na2SO4, sorbitol, laktuloz)
4. Stimülan laksatif ve purgatifler (bisakodil, fenolftalein, sisaprit, hintyağı)
5. Antrakinon türevi glikozitler(emodin, senozid A-B, dantron, kazantranol)
6. Diğer stimülan ilaçlar (laktuloz, laktitol, oksifenizatin asetat)
5.1 Yumuşatıcı laksatifler (zeytin yağı, sıvı vazelin, dokuzat
sodyum ve kalsiyum)
Bu gruptaki ilaçlar, kaydırıcılar ve nemlendiriciler olmak üzere iki alt grupta toplanırlar.
Kaydırıcılar sıvı vazelin, gliserin, zeytin yağı, pamuk yağı ve benzeri sıvı bitkisel yağlar olup
diyare yapmaksızın feçesi yumuşatırlar. Nemlendiriciler ise anyonik deterjan niteliğinde
ilaçlardır. Yüzey gerilimini düşürerek bağırsak suyu ile yağların feçes kitlesi içine kolayca
nüfuz etmesini sağlarlar ve feçesin yumuşak kalmasını sağlarlar.
7
5.2 Kitle oluşturan laksatifler (Metilselüloz, NaCMC, psyllium
tohumları, agar, kepek, Sterculia gomu, kitre zamkı)
GIS kanal içinde su ile temasa geldiklerin su tutarak şişer ve kitleleri artar. Böylece feçesin
yumuşak kalmasını sağlarlar. Eczacılıkta bu tür maddelere müsilaj denir.
Metilselüloz, NaCMC, psyllium tohumları ve saflaştırılmış kolloit, agar, kepek bu grup
maddelerdir. Bunların dışında sterculia gom’u, guar gom’u, ve astragalus türlerinden elde
edilen kitre zamkı da bu grup altında yer alırlar.
5.3 Ozmotik laksatif
laktuloz)
ve
purgatifler
(MgSO4,Na2SO4,
sorbitol,
Bağırsak absorbe edilmeden kalan ilaç beraberinde su tutarak feçesin sulu kalmasına neden
olur ve bağırsak çeperinin gerilmesi sonucu motiliteyi artırır. Bu grup ilaçlar en çabuk etki
yapan pürgatiflerdir.
5.4 Stimülan laksatif ve purgatifler [bisakodil,
Napikosülfat, sisaprit, Hint yağı(=risinol)]
fenolftalein,
Temas ettikleri bölgede duyusal sinir uçlarını, düz kas tabakaları arasında yer alan
parasempatik ganglion hücrelerini ve düz kasları doğrudan stimüle etmek suretiyle bağırsak
motilitesini hızlandırır ve itici kasları güçlendirirler.
5.5 Antrakinon türevi glikozitler (senozid A-B, dantron, kazantranol,
emodin, aloeemodin, rein, krizofanol)
Bitkilerden elde edilen ve grupta yer alan bileşikler şunlardır:
Senna(=sinameki) bitkisisenozid A ve B, senokot
Rhamnus purshiana kazantranol
Aloe veraaloin
Rubarb bitkisidantron
Bunlar glikozit halindedirler ve etkin kısımları emodin adı verilen aglikonlarıdır.
Bu bileşikler bağırsak florası bakterileri tarafından hidrolize uğrarlar ve serbest Antrakinon
haline geçerler. Serbest kalan antrakinon bileşiği epitel hücrelerinde Na+, K+ ve ATPaz’ı
inhibe eder, su absorbsiyonunu engeller ve bağırsak mukozasını uyararak laksatif etkilerini
gösterirler.
5.6 Diğer stimülan ilaçlar ((laktuloz, laktitol, oksifenizatin asetat)
Laksatif ve purgatif ilaçların kullanılışı
Laksatifler, kısıtlı bir süre için kullanılmaları gereken ilaçlardır. Uzun süre kullanılmaları
kalın bağırsak fonksiyonunda ve rektal reflekste depresyona neden olur.
Purgatif ilaçlar, kullanımları genellikle bir defaya mahsus olan ilaçlardır.
Laksatif ve purgatif ilaçların uygulanması gereken durumlar
1.
2.
3.
4.
Kronik konstipasyon hali
Gebelik ve doğum sonrası dönemde ortaya çıkan konstipasyon hali
İlaca bağlı konstipasyon
Karın ve pelvis bölgesinde yapılacak radyolojik incelemeler, kolonoskopi
veya cerrahi girişimlerin yapılması gereken durumlar
5. Hemoroit, anal fistül ve parianal abse gibi ağrılı defekasyona neden olan
durumlar
6. Anevrizmalı hastalarda, operasyonlardan sonra hastanın ıkınmasının
sakıncalı olduğu durumlar
8
7. Fekal pekliklerde
8. İlaç ve besin zehirlenmesi gibi mide-bağırsak sisteminin hemen boşaltılması
gereken durumlar
9. Feçesin parazit kontrolü sırasında çabuk ve taze numune alınması gereken
durumlar
10. Antihelmintik ilaçlarla tedavi durumları
6 Antidiyareikler
Diyare, feçesin belirgin şekilde sıvılaşması ve defekasyon sıklığının artması ile karakterize bir
olaydır. Akut veya kronik olabilir.
Diyare oluşturan etkenler çok çeşitlidir. Bağırsak florasının yabancı patojen organizmalar
veya toksik maddeler, enfeksiyon hastalıkları, mide, pankreas, safra kesesi fonksiyon
bozuklukları veya psişik rahatsızlıklar gibi nedenlerle değişmesi olarak düşünülebilir.
Antidiyareik ilaçlar spesifik ve nonspesifik olmak üzere iki grup altında toplanırlar.
1. Spesifik antidiyareikler: Patojen mo’ların neden olduğu diyare
vakalarında, besinlerin içinde bulunan zehirler, ilaçlar, kimyasal maddeler,
bağırsakta sindirim enzimlerinin azalması ve safra asitlerinin miktarının
artması gibi nedenlerle oluşan diyarelerde kullanılan ilaçlardır. Mikrobik
diyarelerde, etken mo’nun insan rota virüsü (HRV) olduğu bildirilmiştir ve
bu virüse karşı etkili bir ilaç bulunmamaktadır. Bu nedenle mikrobik
diyarelerde oral rehidratasyon sıvısı (ORS) verilir.
2. Spesifik olmayan antidiyareikler: Bu ilaçları, diyarenin semptomlarını
azaltmak veya ortadan kaldırmak için kullanılırlar.
Antidiyareik ilaçlar bunun dışında etki mekanizmalarına göre 3 grup altında toplanabilirler:
1. Opiatlar ve diğer opioitler (kodein, difenoksin, difenoksilat, loperamit,
lidamidin)
2. Parasempatolitik (antikolinerjik) ilaçlar (atropin)
3. Adsorban ve kitle oluşturan ilaçlar (pektin, bizmut bileşikleri, alüminyum
silikat bileşikleri)
6.1 Opiatlar ve diğer opioitler (kodein, difenoksin, difenoksilat,
loperamit, lidamidin)
Kalın bağırsakta sirküler düz kaslarda spazm yapmak, itici peristaltik hareketleri inhibe etmek
ve artmış olan sıvı salgılanmasını azaltma suretiyle antidiyareik etki yaparlar. En çabuk ve en
güçlü etki yapan antidiyareik ilaçlardır. Bu grupta yer alan difenoksin ve difenoksilat metadon
ve petidin grubundaki etken yapıların birleştirilmesiyle oluşturulmuştur.
6.2 Parasempatolitik (antikolinerjik) ilaçlar (atropin)
Atropin bağırsaklarda peristaltik hareketleri azaltarak zayıf antidiyareik etki, fakat güçlü
antispazmodik etki yaparlar. Diyarenin rutin tedavisinde değil, ona eşlik eden spazm ve kolik
hallerinin giderilmesinde kullanılırlar.
9
6.3 Adsorban ve kitle oluşturan ilaçlar (pektin, bizmut bileşikleri,
alüminyum silikat bileşikleri)
Pektin, alüminyum silikat bileşikleri, kaolin gibi bileşikler adsorban olmaları nedeniyle,
bağırsak mukozasını irite eden toksin ve diğer kimyasal etkenleri bağlamaları ve feçesin
kıvamını koyulaştırmaları sonucu etki gösterirler. Bu grupta yer alan bizmut bileşiklerinin ise
antidiyareik etkilerinin yanı sıra, E.Coli gibi diyare etkeni diğer bakteriler ve virüsler üzerinde
öldürücü etkileri de vardır.
Su ve elektrolit dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar
İnsan vücudunun günlük su alımı ve kaybı arasında bir denge söz konusudur. Normal bir
insanın günlük hidratasyonu 1500-2000 ml’dir. Su, vücut ağırlığının %58’ini oluşturur ve
2/3’ü hücre içi, 1/3’de hücre dışı sıvı kompartımanındadır. Normal durumda ve ishal
durumlarında vücudun su-elektrolit kaybı çok değişkendir.
Su kaybının su alımından daha fazla olması dehidratasyona neden olur. Üç tip dehidratasyon
gözlenir;
1) İzotonik dehidratasyon: Su ve tuz kaybı aynı oranda olur.
2) Hipertonik dehidratasyon: Elektrolit kaybı olmadan aşırı su kaybı olan durumlardır.
3) Hipotonik dehidratasyon: Elektrolit kaybının su kaybına göre daha fazla olduğu
durumlardır.
Oral rehidratasyon sıvısı(Oral rehydration salt-ORS)
Dehidratasyon durumlarında oral rehidratasyon için izoozmotik sodyum ve glikoz ve
bazen de potasyum ve bikarbonat içeren sıvılar verilir. Rehidratasyon sıvısı içerdiği
glukoz nedeniyle sodyumla birlikte su absorbsiyonunu artırır ve rehidratasyon sağlanmış
olur. Bağırsaktan su absorbsiyonu doyum absorbsiyonuna bağlıdır. Sodyum absorbsiyonu,
üç değişik mekanizma ile gerçekleşir.
1. Pasif difüzyon
2. Aktif sodyum pompası
3. Glukoz kenetli sodyum transportu (burada kullanılan glukoz hastaya kuvvet versin
diye değil, sodyumu ince bağırsaktan içeri itsin diye kullanılır)
Oral rehidratasyon sıvıları ile tedavinin temeli 3. mekanizmaya dayanmaktadır.
Dehidratasyon durumlarında kullanılan sıvılar
%0,9’luk sodyum klorür çözeltisi
%5’lik dekstroz çözeltisi
Dengeli ringer, laktatlı ringer, izolit çözeltileri
ORS (UNICEF tarafından bebekler için önerile çözeltidir. Litrede 3.5 g NaCl,
5g Nabikarbonat, 1.5 g KCl ve 20 g glukoz içerir)
10
Lokal anestezikler
Lokal anestezikler, yeterli konsantrasyonlarda belli bir bölgeye uygulandıklarında sinir
liflerindeki impuls iletimini geçici olarak bloke eden ilaçlardır. Lokal anestezikler,
membranda sodyum kanallarının açılmasını engelleyerek sodyum akımını doza bağlı olarak
azaltırlar. Bu nedenler sinir liflerinde ve diğer eksitabl hücrelerde akson potansiyelinin
yükseliş hızını, yani depolarizasyon hızını yavaşlatırlar. Eksitasyon eşiğini yükseltirler ve
impuls iletim hızını düşürürler fakat nöronun istirahat potansiyelini etkilemezler. Bu ajanlar,
genellikle cerrahi müdahalelerde, diş hekimliğinde ve göz hastalıklarında tercih edilirler.
1 Lokal anestezi teknikleri
1.1 Yüzeyel (topik) anestezi:
İlacın krem, merhem, aerosol, solüsyon, jel veya süpozituvar şeklinde uygulanması ile
gerçekleştirilir. Üretra, mesane, burun, boğaz, trakea, bronşiyal kanal ve diğer bölgelerde
bulunan mukoza yüzeylerine uygulanır. Benzokain, kokain, etilklorür, lidokain vs. bu
amaçla kullanılan maddelerdir.
1.2 Spinal anestezi:
İlaçların spinal subaraknoid boşluklara yani serebrospinal sıvı içine enjeksiyonuyla sağlanır.
Alt ekstremiler, rektum, perine ve pelviste yapılan cerrahi girişimlerde tercih edilir. Bu
tekniğin kullanılışında tercih edilen ilaç tetrakain’dir. Kullanılan diğer ilaçlar ise dibukain,
lidokain, prokain vs.’dir.
1.3 Periferik anestezi:
Bir lokal anestezik çözeltinin uygulanmak istenen bölgeye enjekte edilmesi ile anestezi
oluşturulur. Periferik sinir uçlarının bloke edilmesi sonucu etki gözlenir. Bu amaçla kullanılan
bileşikler bupivakain, dibukain, lidokain, meprilkain vs.’dir.
1.4 Epidural anestezi:
Lokal anestezik bileşiğin, epidural boşluğa enjekte edilmesi ile gerçekleştirilir. Tercih edilen
bileşikler bupivakain, etidokain, lidokain, mepivakain’dir. Kaudal anestezi ise lokal
anestezik çözeltisinin kuyruk sokumundan kaudal kanala enjekte edilmesiyle uygulanan bir
epidural anestezi tekniğidir.
1.5 İnfiltrasyon anestezi:
Bu anestezi şeklinde diş hekimliğinde olduğu gibi anestezik bir çözeltinin cerrahi müdahale
edilecek bölgeye ekstravasküler olarak uygulanması ile anestezi sağlanır. Bupivakain,
kloroprokain, lidokain, prilokain bu amaçla kullanılan bileşiklerdir.
Lokal anesteziklerin etkisnin uzatılıp artırılması için vazokonstrüktör ilaçlar kullanılır.
Genellikle epinefrin bu ilaçların çözeltilerine katılır.
Lokal anesteziklerin aşırı dozda kullanılması, hızlı sistemik absorbsiyonları sonucu merkezi
sinir sistemi ile kardiyovasküler sistem üzerinde olumsuz sistemik reaksiyonlara yol açabilir.
Bu istenmeyen reaksiyonlardan kurtulmak için, çok kısa etkili ya da kısa etkili barbitüratlar
veya kas gevşeticilerin uygulanması gerekir. Ayrıca, ağrı, ödem, ciltte kızarma ve ekzema
gibi bazı lokal yan etkiler de görülebilir.
11
2 İdeal lokal anestezikde aranan özellikler
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Sinir sistemini geri dönüşlü bir şekilde bloke etmelidir.
Çabuk etki göstermelidir.
Etkisi kuvvetli olmalıdır.
Sinir ve hücre tahribine neden olmamalıdır.
İrritan ve toksik olmamalıdır.
Kimyasal olarak dayanıklı olmalıdır.
3 Yapı-etki ilişkileri
Birçok lokal anestezik bileşik yapısal olarak kokaine benzemektedir ve anesteziyoforik genel
yapısı taşımaktadır.
Ara zincir
Lipofilik merkez
Hidrofilik merkez
İdeal bir lokal anestezik bileşikte aktivite için üç temel grup ön şarttır;
Lipofilik merkezaromatik yapı
Ara zinciriki veya üç karbonlu alkol veya karboksilli asit grubu
Hidrofilik merkeztersiyer ve sekonder amin grubu.
Anestezik aktivite için, molekülün hidrofilik kısmı ile lipofilik kısmı arasındaki denge
önemlidir.
Ester ve amit yapısı taşıyan bütün lokal anesteziklerde karbonil grubunun, karbon atomu
üzerindeki kısmi pozitif yük tarafından aktif hale gelmesi, aromatik halkanın üzerindeki
konjüge çift bağların oluşturduğu π elektron bulutunun karbonil grubundaki karbon
atomuna doğru delokalizasyonu sonucudur. Bu sonuç aktivite için istenen bir durumdur.
Aromatik yapının(fenil) para konumuna fonksiyonel bir grubun girişi ile delokalizasyon
ve buna bağlı olarak karbonil grubunun polarizasyonu değişir;
eğer bağlanan grup NH2 gibi elektron dönoru bir grup ise polarizasyon artar. Lokal
anestezik etki için bu durum istenir.
Eğer bağlanan grup NO2 gibi elektron akseptörü bir grup ise polarizasyon azalır.
Bu durumda etki kaybolur.
Aynı sonuç aromatik grup ile karbonil grubu arasına -C- veya -C-C- gruplarının
girmesiyle de gözlenir. Bu durumda da lokal anestezik etki ortadan kalkmıştır.
12
Ester türevlerinin -COO- grubunun, amit yapısı ile yer değiştirmesi sonucu temel esterlere
göre daha kararlı ve hidrolize daha dayanıklı bir yapı oluşmasına neden olur.
Lokal anestezik etkinin devan etmesi nonspesifik enzimlerin hidroliz hızına ve bileşiğin
hidrofobik özelliğine bağlıdır. Etkinin süresine bağlı olarak lokal anestezikler;
Kısa etkiliklorprokain, prokain
Orta etkilikokain, lidokain, mepivakain, prilokain
Uzun etkilibupivakain, dibukain, etidokain, tetrakain
olarak sınıflandırılırlar.
Lokal anesteziklerde
şeklindedir.
etki
süresi
prokain<lidokain<prilokain<mepivakain<bupivakain
Lokal anestezik etkinin görülmesi için;
Sinir kınındasn etki bölgesine penetrasyon
Etki yerinde alifatik amin grubunun iyonizasyon derecesi önemlidir.
LA bileşikler, Handerson-Hasselbach denklemine göre, sinir kınından noniyonize şekilde
geçerler ve sinir kının içinde iyonize ve noniyonize formlar eşit miktarda bulunur. İlacın
iyonize kısmı sinir blokajından sorumludur.
Genellikle LA’ler zayıf bazik bileşiklerdir. PKa değerleri 8-9,5 arasındadır. Yüksek pKa
değerli ilaçlar, fizyolojik pH’da tamamen iyonize haldedir ve reseptöre ulaşması
engellenir. Bu nedenle LA’ler inflamasyonlu bölgede inaktiftirler. Çünkü bu bölgede pH
düşük olacağı için molekülün iyonizasyonu kolaydır. Dolayısıyla ilacın sinir kınına
penetrasyonu engellenir. Diğer taraftan düşük pKa’ya sahip bileşikler iyonize değildir ve
düşük etkilidir. Bu noktada, iy bir LA bileşik optimum lipofilisiteye, aynı zamanda da
protonize olup aktivitesini gösterecek optimum bir bazisiteye sahip olmalıdır.
13
LA bileşiğin yapısında yer alan kısımların aktiviteyle ilişkileri şöyle sıralanabilir.
1. Hidrofilik kısım
i. Ester grubu taşıyan LA’lerde(prokain, benzokain, tetrakain vs)
hidrofilik kısım genellikle tersiyer amindir. Primer aminler kuvvetli
irritan özelliğe sahip oldukları için kullanılmazlar. Sekonder amin
içerenler ise(butetamin, meprilakain) tersiyer amin grubu taşıyanlara
göre daha uzun etkilidirler.
ii. Amin grubunun sübstitüentleri genellikle aynıdır. Aktivite dimeitl
aminden dietil amine doğru artar ve karbon sayısı beşe kadar çıkabilir.
iii. Karbon sayısının artması yağda çözünürlüğü artıracağı için buna bağlı
olarak anestezik etkide artar.
iv. Amin grubu sübstitüentleri ile birlikte heterosiklik yapıda bulunabilir.
Bu bileşiklerde de(mepivakain) yüksek anestezik etki gözlenir.
2. Ara zincir
i. İki(aktif) ve üç(en aktif) karbon sayılı ara zincir taşıyan bileşikler en
aktif lokal anesteziklerdir. Karbon sayısı bir olduğu zaman irritan etki
gözlenir.
ii. Karbon sayısının daha fazla artması LA etkide önemli bir artışa neden
olmaz.
3. Lipofilik kısım
i. Amin grubu karbonil grubuna göre para konumunda olmalıdır. (amin
grubu yerine –OH, -OR’de olabilir)
ii. Aromatik aminlerde monoalkilasyon lipofilik karakteri artırır ve buna
bağlı olarak aktivite artar(tetrakain) ancak toksisite de artar.
iii. p-Aminobenzoik asit esterleri, benzoik asit, p-hidroksibenzoik asit ve
p-alkoksibenzoik asit esterlerinden daha aktiftir.
iv. p-Aminobenzoik asit esterlerinde, meta konumuna bir amin grubunun
girmesi aktiviteyi artırı; fakat toksisite de artar.
v. p-Aminobenzoik asit esterlerinde halkaya alkil grubu sübstitüsyonu
aktiviteyi artırır.
vi. Birçok heterosiklik asit esterleri LA etki gösterirler.
vii. Aromatik halkaya sübstitüsyon LA etkide önemlidir. Elektron çeken
gruplar LA etkiyi azaltırken, elektron salan gruplar etkiyi artırırlar.
4 Etki mekanizmaları
Sinir lifi (akson ve dentrit), depolarize edilebilme ve oluşan depolarizasyonu iletebilme
özelliğine sahiptir. LA’ler ise sinir lifi boyunca oluşan impulsu önleyerek etki gösterirler.
İmpulsun oluşumu aksiyon potansiyeline bağlıdır. Bu potansiyelin oluşumu esnasında, hücre
içi potansiyeli istirahat halindeki –70mV değerinden +30mV’a yükselir ve çok kısa bir süre
içerisinde başlangıçtaki değere döner.
Aksiyon potansiyelinin oluşması, sinir membranının istirahat halinde iken sodyuma karşı
düşük olan geçirgenliğinin ileri derecede artmasına bağlıdır. Bu duruma depolarizasyon
denir. Sodyum, yüksek konsantrasyonda bulunduğu hücre dışından düşük konsantrasyonda
bulunduğu hücre içine pasif difüzyonla geçer. Uyarılan sinir lifinde sodyuma karşı
geçirgenliğin artması bir milisaniye kadar devam eder ve sona erer.
Depolarizasyonun akabinde hücre içi K pasif difuzyonla hücre dışına çıkar ve membran
potansiyeli istirahat haline geri döner. Bu olaya ise repolarizasyon denir.
Bu olay sırasında sodyum ve potasyum taşınması Na pompası aracılığıyla olur.
14
LA’lerin bu mekanizmaya etkisi şu basamaklarda olur;
1. LA’ler membranda sodyuma karşı geçirgenliğin artmasını önlerler ve böylece sinir
membranını stabilize ederler. Bu ilaçların sinirdeki eksitabiliteyi ve impuls
iletimini engellemelerinin ana nedeni bu etkidir.
2. LA’ler potasyuma karşı geçirgenliğin artmasını da bloke ederler.
3. LA’ler sinir lifi ve ya hücresinin istirahat potansiyelini değiştirmezler.
4. Anestezik etki için, bileşiğin (membrandan geçmesi için) hücre dışında noniyonize formda olması gerekir. Hücre içinde ise reseptöre bağlanıp etki
göstermesi için iyonize forma geçmesi gerekir.
5
Sınıflandırılmaları
5.1
Ester türevleri
5.1.1
Koka alkaloitleri (kokain)
5.1.2
Benzoik asit türevleri
5.1.2.1
Benzoik asit türevleri
(bifenamin, kokain, siklometikain, elukain, hekzilkain, izobukain, meprilkain,
piperokain, propanokain)
5.1.2.2
Aminobenzoik asit türevleri
(ambukain, amoksekain, benoksinat, betoksikain, butakain, butamben, klorprokain,
prokain, propoksikain, tetrakain)
5.2
Amit ve amidin türevleri
(lidokain, etidokain, prilokain, butanilkain, mepivakain, bupivakain, pirrokain,
kartikain, dibukain)
5.2.1
5.2.2
5.2.3
5.3
Basit amit yapısı içerenler
Anilit ve ksilidit yapısı içerenler
Tersiyer amit yapısı içerenler
Farklı kimyasal yapı içeren lokal anestezikler
(pramoksin, diklonin, diperodon, fenakain, fomokain)
15
Vitaminler
Vitaminler KH’lar, proteinler ve yağlar gibi organizmanın sağlıklı büyümesi için günlük
diyetle alınması gereken organik bileşiklerdir. Yapısı aydınlatılmış toplam yirmi dört vitamin
vardır. Vitaminler insan vücudunda sentezlenemezler.
Vitaminler yağda ve suda çözünen vitaminler olarak iki grupta incelenirler.
1 Yağda çözünen vitaminler
A,D,E ve K vitaminleri bu sınıfa dahildirler. Bu vitaminler gıdaların yağlı kısımlarında
bulunurlar ve bu yağlarla birlikte bağırsaktan absorbe edilirler. Genellikle KC’de depolanırlar.
Suda çözünen vitaminlerin organizma tarafından depolanması ise önemsizdir.
1.1 A vitamini
Keşfedilen ilk vitamindir. Provitamin karoten olarak bitkilerde bulunur. A vitamini
hayvanlarda, karotenoit denen bitki pigmentlerinden yararlanarak sentezlenir. Karotonoitler,
izeprenoit birimlerinden oluşan terpenlerdir. α, β ve γ karoten A vitaminin prekürsörlerdir ve
bitkilerin yeşil kısımlarında, havuç, tereyağı, enginar, şeftali, mısır ve yumurta sarısında
bulunur. Ayrıca balık yağı, süt, KC, böbrek, ıspanak, erik ve kayısı A vitamini bakımından
zengin gıdalardır.
Balık yağının moleküler distilasyonu sonucu A vitamini, A vitamini palmitat ve miristat
esterleri saf olarak kazanılır. A vitaminin eldesinde diğer bir yol, A vitamini taşıyan
kaynaklardan bir çözücü yardımıyla ekstre edilen yağların sabunlaştırma işlemine tabii
tutulmasıyla ve kazanılan ürünün konsantre edilmesidir.
A vitamini vücudun büyümesi, epitel hücre büyüme ve farklılaşması, kopyalama,
embriyonik gelişme, görme glukoproteinlerin biyosentezi ve şeker transfer
reaksiyonlarında rol oynar.
A vitaminin görme olayındaki rolü uzun zamandan beri araştırılmaktadır. Retinada çubuk ve
yuvarlak şekilde ışığa hassas membranlar vardır. Çubuk şeklinde olan membrana rodopsin
denir. MA’sı 40000 civarında olup karotenoit proteinleri taşır ve görme olayında sorumlu
pigmenttir.
Rodopsin belli dalga boyuna sahip bir ılıkla uyarılırsa, sarı renge dönüşür ve görmeyle ilgili
bir seri kimyasal olay başlar. Bu olaylar zincirindeki son basamak retinalin aldehit grubuyla
lizinin ε-amino grubu arasındaki Schiff bazının hidrolizidir. Işığa maruz kalan rodopsin,
sonunda ortama trans retinal salar. Trans,retinal önce NADH ve retinol redüktaz ile
redüksiyona uğrayarak trans-retinole döüşür. Karaciğere gelen bu bileşik, cis-retinole
dönüşerek kan yardımıyla yeniden göze gelir. Burada tekrar oksidasyona uğrayarak transretinale dönüşür ve bu bileşik rodopsinin oluşması için gereklidir.retinal A vitamininin aktif
formu ile yer değiştirir. Karanlıkta göz membranı bir elektrik akımıyla uyarılır. Na+ iyonu
membrandan içeri girer. Bir Na+, K+-ATPaz pompası bu iyonların giriş çıkışını düzenler.
Porların kapanması membranları hiperpolarize eder ve bu durumda sinirsel bir cevap
oluşturur.
hv
opsin +
O
NH-lizin-protein
Rodopsin
trans-retinal
16
Son zamanlarda A vitamininden yoksun diyetin hayvan ve insanlarda virüslerin neden olduğu
epitel metaplazini artırdığı saptanmıştır. Aynı zamanda akciğer, göğüs, cilt ve midede oluşan
tümörlerde hücre düzeyinde retinoik asitle bağ yapan proteinler teşhis edilmiştir. Bu
proteinler normal dokularda bulunmamaktadır.
A vitamini eksikliğinde gece körlüğü, konjonktivit, ciltte kuruma ve renklenme, büyümenin
yavaşlaması, genel olarak sağlıksız hissetme gibi belirtiler görülür. A vitaminin aşırı alınımı
zehirlenmelere neden olur.
1.2 D vitaminleri (Vitamin D2 ve D3)
Ergosterol, maya ve mantarlarda bulunan bir bileşiktir. Ergosterolün ışıkla etkileşmesi sonucu
elde edilen bileşik D2 vitaminini(=ergokalsiferol) verir. 7-dehidrokolesterolün ışıkla
reaksiyonu ise D3 vitamini =kolekalsiferolü ) verir. Bir başka deyişle, insan derisi bir steroit
olan ergosterolü veya 7-dehidrokolesterolü ve de güneş ışığını kullanarak D2 ve D3
vitaminlerini sentezler.
Yumurta ve tereyağı D2 ve D3 vitaminini içeren gıdalardır. Kolekalsiferol ise balık yağında
bulunur.
D vitamini eksikliğinde kemiklerde deformasyonlar(örneğin raşitizm) görülür. Aşırı alımı ise
mide bulantısı, susama, kalsiyum ve fosfatın kemiklerde artmasına neden olur.
1.3 E vitamini(α-tokoferol)
Bütün sebzelerde, yağlarda, tahıllarda, sütte, ette ve mayada bulunur.
E vitamini vücutta oksidasyon-redüksiyon olaylarında önemli rol oynar. Bir radikal gibi
davranır ve serbest radikalik reaksiyonları önler. Bazı teorilere göre serbest radikaller,
yaşlanmayı geciktirirler.
Membranlarda bulunan lipitlerdeki doymamış yağ asitlerini peroksit formuna dönüştürür.
Bütün tokoferoller antioksidan özellik taşır.
1.4 K vitamini
Yonca, kestane yaprakları, ıspanak, domates ve soya yağı K vitamini taşıyan en önemli
kaynaklardır.
K2 vitaminleri ise bağırsak bakterileri tarafından üretilirler.
K vitaminleri kanamayı durdurucu bileşiklerdir.
17
2 Suda çözünen vitaminler
Bu sınıfta B-kompleks vitaminler, B1(tiyamin), B2(riboflavin), B3(nikotinik asit, niasin,
nikotinamit), B5(pentotenik asit), B6(piridoksin), B12(siyanokobalamin) vitaminleri, H
vitamini(biyotin), folik asit ve C vitamini bulunur.
2.1 B vitaminleri
2.1.1 B1vitamini(tiyamin)
Mısır gevreği, kepek, yumurta sarısı, maya, bezelye, fasulye ve fındıkta bir yetişkin için
gerekli B1 vitamini bulunur. B1 vitaminin yokluğunda beriberi hastalığı görülür. Beriberi
hastalığı güçsüzlük, paraliz, ağrı, ishal, iştah kaybı, ciltte döküntü ve kansızlıkla karakterize
bir rahatsızlıktır. Bu belirtiler vücutta sürekli olarak pirüvat ve laktat birikiminden dolayıdır.
2.1.2 B3vitamini(niasin)
Et, karaciğer, maya, buğday, fıstık ve yeşil sebzelerde bulunur. Kan lipitlerinin miktarlarını
değiştirici etkisi vardır. Ayrıca yüksek dozda vazodilatör etki de gösterir.
2.1.3 B5vitamini(pantotenik asit)
Karaciğer, yumurta, mısır gevreği, süt, et, lahana, bezelye, en çok bulunduğu kaynaklardır.
2.1.4 B6vitamini(piridoksin)
Maya, buğday tohumları, karaciğer ve kepekte bulunur. Temel olarak aminoasit
metabolizmasının koenzimidir. Eksikliği epilepsi benzeri spazmlar, hipokronik anemi, ciltte,
gözlerde, burunda lezyonlar şeklinde belirtilerle kendini gösterir.
2.1.5 B12vitamini(kobalamin, siyanokobalamin)
Et, yumurta, deniz ürünleri, mayalı bileşikler, karaciğer, taze sebzeler, yeşil biber, ıspanak,
lahana, marul, taze narenciye ve çilek bu vitamini taşıyan gıdalardır. Büyüme olayında folik
asitle birlikte önemli rol oynar. Yokluğunda kansızlık, halsizlik, eklemlerde ağrılar, ağızda ve
GIK’da lezyonlar, nevrit, migren ve KC hastalıkları görülür. Diş etlerinde zayıflamaya neden
olduğu için dişlerde kayıplar bildirilmiştir. Aşırı doz riski yoktur. İdrardan kolaylıkla atılır.
2.2 H vitamini(biyotin)
Maya, karaciğer, yumurta, fındık ve yeşil sebzelerde bulunur.
2.3 Folik asit
Aslında B grubu vitaminlere dahildir. Ispanak, mantar, karaciğer, maya soya fasulyesi ve
balıkta bol miktarda bulunur. Antiepileptik ilaçlar, oral kontraseptifler ve alkoliklerde
eksikliği görülür. Hamilelerin de bu vitamine olan ihtiyaçları artar. Folik asitten meydana
gelen tetrahidrofolik asit(THF) DNA sentezinde rol oynayan ve metilasyon yapan bir
koenzimdir. Kanser tedavisinde rol oynayan bir çok folik asit antagonisti (örneğin
metotraksat) bu metilasyon basamağını durdurarak etki gösterir.
Yokluğunda makrositik anemi oluşur. Bu anemi, kandaki plateletlerin ve polinükleer
eritrositlerin azalmasına neden olur.
2.4 C vitamini (askorbik asit)
En çok turunçgiller, yeşil biber, taze sebzeler, ıspanak, marul, çilek ve soğanda bulunur.
Pişirme olayı sonunda molekül hidroliz olur. Yalnız insan, kobay, yarasa ve diğer bazı türler
bu vitamini sentezleyemezler.
18
C vitamini kuvvetli redüksiyon ajanı ve antioksidandır. Soğuk algınlığı olaylarında etkilidir.
Vücut immün sistemini kuvvetlendirerek organizmanın viral enfeksiyonlara karşı duyarlılığını
artırdığı gösterilmiştir. Melonoma kanser hücrelerine karşı seçici olarak toksik etki gösterdiği
bulunmuştur.
Askorbik asit yokluğuna bağlı skorbit hastalığının tarihsel bir geçmişi vardır. Skorbit
eklemlerde ağrı, diş etlerinde kanama ve gevşeme dolayısıyla dişlerde kayıp ile kendini
gösteren bir hastalıktır. Bu hastalık 15. yüzyıldan beri bilinmektedir. O zamandan beri bu
hastalığın tedavisinde değişik bitkiler kullanılmıştır. Yüksek dozda C vitamini skorbit
hastalığının tedavisinde kullanıldığı gibi cerrahide, streste ve yanıklarda iyileşmelere neden
olmaktadır.
3 Vitamin antagonistleri (pritiyamin, dikumarol)
1)
2)
3)
4)
B1 vitamini antagonistleri: Pritiyamin
B6 vitamini antagonistleri: 4-deoksipiridoksin
K vitaminleri antagonistleri: Dikumarol
Nikotinik asit analogları: 3-asetil piridin
19
Antialerjikler
Alerji; önceden duyarlı olmuş kişilerde yabancı kimyasal maddelere(genellikle
makromleküler bileşikler) veya fiziksel şartlara karşı oluşan reaksiyon olarak tanımlanabilir.
Alerjik reaksiyonlar, antijen-antikor birleşmesi sonucu salgılanan kimyasal mediyatörlerin,
özel reseptörlerle etkileşmesiyle ortaya çıkarlar. Bu kimyasal mediyatörlerin en önemlisi
histamindir. Bradikininler, serotonin, asetilkolin, heparin ve lökotrienler de alerjik
semptomlardan sorumlu diğer önemli kimyasal mediyatörlerdir.
Hastada alerjiye neden olan alerjen maddelerin saptanması ve bunlara karşı immünite
oluşturmaya dayanan desensitizasyon alerjinin spesifik tedavisidir. Bu tedavi şeklinin pahalı
olması ve uzun zaman alması, antialerjik ilaçların geliştirilmesine neden olmuştur.
Antialerjik bileşiklere, etkilerini histamini antagonize ederek göstermelerinin bulunması üzere
antihistaminikler, histaminik reseptörlerin tanımlanması ve H1 reseptörlerini antagonize
ettiklerinin saptanmasından sonra ise histamin H1 reseptör antagonistleri veya kısaca H1
antagonistleri denmiştir.
Son yıllarda geliştirilen histamin salıverilmesini inhibe eden ilaçlar da alerji tedavisinde
kullanılmaktadır.
1 Histamin H1 reseptör antagonistleri
Antihistaminik aktivitesi 1933’de bulunan ilk bileşik piperoksan olmasına karşın toksik
etkilerinden dolayı tedaviye girememiştir. Piperoksanın aktiviteden sorumlu kısmının
etonolamin yapısı olduğu saptanmıştır. Bu bulguya dayanarak 1942’de fenbenzamin,
1943’de difenhidramin bileşikleri tedaviye girmiştir.
Bunu izleyen yıllarda çok sayıda antihistaminik ilaç geliştirilmiştir. Ancak yakın yıllara kadar
bulunan ilaçların antihistaminik etkilerinin yanısıra, ciddi ölçüde merkezi depresan ve sedatif,
ayrıca antikolinerjik etkileri bulunmaktaydı. Bu yan etkiler klasik veya birinci kuşak
antihistaminikler olarak nitelenen bu bileşiklerin, histaminik reseptörler dışında asetilkolin,
serotonin vb. diğer bazı nörotransmitter reseptörlerle de etkileşmeleri sonucu ortaya
çıkmaktadır.
Klasik antihistaminikler, histaminden başka lökotrienler vb. otakoitlerin de önemli olduğu
sistemik anaflaksi ve bronşiyal astımda etkili değildir.
Sedatif etkileri en aza indirilmiş, buna karşılık klinik etkinliği daha yüsek yeni ilaçların
geliştirilmesi amacı ile yapılan çalışmalar sonucu, ikinci kuşak antihistaminikler olarak
nitelenen bileşikler tedaviye girmiştir. Bu bileşiklere yapılarına kan-beyin engelini aşmalarını
zorlaştıracak hidrofilik grupların sokulmasıyla ulaşılmıştır. Gerçek anlamda sedatif etkisi
olmayan ilk antihistaminik terfenadindir.
İkinci kuşak bileşiklerden ketotifen ve oksatomidin histaminin etkilerini antagonize
etmelerine ek olarak, mast hücrelerden histamin salıverilmesini de inhibe ettikleri
gözlenmiştir.
Antihistaminik bileşiklerin astım tedavisinde oldukça yüksek dozlarda kullanılmaları
gerekmektedir. Ancak yüksek dozlarda ventriküler aritmi vb. kardiyak yan etkiler ortaya
çıkmaktadır. Son yıllarda moleküle polar özellikler kazandırılmak suretiyle kardiyak yan
etkileri de en aza indirilmiş bileşikler olan setirizin ve loratidin gibi ilaçlar geliştirilmiştir.
20
1.1 Etki mekanizmaları
1) H1 reseptör antagonistleri etkilerini histaminin reseptör yöresiyle etkileşmesini
engelleyerek gösterirler. Geri dönüşlü olan bu antagonizma kompetitiftir; antagonist,
reseptörde agonistle aynı yöreye bağlanır.
2) H1 antagonistleri, histaminle yapısal benzerlik gösterirler. Histamindeki imidazol
halkası yerine aril grupları taşırlar. Yapılarında bulunan ara zincir, histaminin yan
zincirine benzer.
3) H1 antagonistlerinin protonlanmış terminal amin grubu, reseptörün imidazol halkası
taşıyan yöresi ile kuvvetli elektrostatik etkileşmelere girer; bu etkileşmeler
antagonisttik etki için birinci derecede önemlidir. Moleküldeki aromatik gruplar ise
reseptörün nonspesifik yöresi ile Van der Waals güçleri, yük transfer ve hidrofobik
etkileşmelere girer. Reseptörün non-spesifik yöresi, asimetrik yapı gösterir ve
antihistaminiklerde stereoselektif aktiviteden sorumludur. Histamin H1 reseptörlerinin
antagonist tarafından bloke edilmesi sonucu, histamine bağlı;
Hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki artış ve bunun neden olduğu düz kas
kasılmaları
Kapiler permeabilite artışı ve bunun neden olduğu ödem ve şişlikler,
Mukus sekresyonu
Kızarıklık, kaşıntı ve yanma hissi ortadan kalkar.
1.2 Kullanılışları
Rinit, saman nezlesi, idiyopatik ürtiker, konjuktivit, kontakt dermatit, böcek sokması, gıda ve
ilaç alerjisi gibi durumlarda alerjik semptomların düzeltilmesinde etkin olarak kullanılırlar.
İyi bir antihistaminik ilacın
Aktivitesinin yüksek olması,
Etkisinin çabuk başlaması,
Etkisinin uzun süreli olması,
Antikolinerjik yan etkilerinin olmaması,
Sedatif etkisinin bulunmaması,
Kardiyak yan etkilerinin olmaması gerekir,
Lökotrien antagonisttik etkisinin de bulunması tercih edilir.
21
1.3 Sınıflandırılmaları
I)
II)
Klasik veya birinci kuşak antihistaminikler
Nonklasik antihistaminikler, ikinci kuşak antihistaminikler veya sedatif
etki göstermeyen antihsitaminikler
veya kimyasal olarak
1. Diarilalkilamin yapısındaki bileşikler
i. Etilendiamin türevleri (fenbenzamin, zolamin, tonzilamin, metapirilen,
mepiramin, kloropiramin, metafenilen, metafurilen, tenildiamin, antazolin)
ii. Aminoalkil eterler (difenhidramin, neobenodin, medrilamin, doksilamin,
setastin, klemastin, feniltoloksamin)
iii. Aminoalkanlar
(feniramin,
bromfeniramin,
klorfeniramin,
deksklorfeniramin)
iv. Aminoalkenler (triprolidin, pirrobutamin, akrivastin)
2. Bazik siklik aminler
i. Piperidin türevleri (difenilpiralin, ebastin, karebastin, pibaksin, azosiklonol,
terfenadin, tenaldin, astemizol, levokobastin)
ii. Piperazin türevleri (siklizin, klorsiklizin, meklizin, buklizin, setirizin,
sinnarazin, hidroksizin)
iii. Değişik yapıdaki piperazin türevleri (tazifilin, mapinastin, emedastin)
3. Trisiklik alkilaminler
i. Fenotiyazin türevleri (prometazin, trimeprazin, piratiyazin, metdilazin,
mekitazin)
ii. Diğer trisiklik antihistaminikler (izotipendil, metiksen, kalmiksen,
loratidin, azatidin, ketotifen, doksepin)
4. Diğer antihistaminik bileşikler
1.3.1 Diarilalkilamin yapısındaki bileşikler
Bu grup bileşiklerde molekülün reseptörle etkileşme bakımından iki önemli kısmılipofilik
aril grupları ve bazik terminal amin grubudur. Bu iki kısım, bağlayıcı bir grup ve alifatik bir
ara zincir aracılığı ile bağlanmıştır.
R
Ar1
X
(CH2)n
N
R'
Ar2
lipofilik
aril gruplari
ara zincir
bazik terminal grup
baglayici grup
Bağlayıcı grup (X);
Netilendiamin türevleri
C-Oaminoalkil eterler
Caminoalkan ve alkenler
olmak üzere bu grup bileşikleri alt gruplara ayırmak mümkündür.
Yapı-aktivite ilişkileri
1. H1 reseptör afinitesi için molekülde lipofilik diaril grubunun bulunması gereklidir.
22
2. Lipofilik kısımda aromatik gruplardan biri fenil, sübstitüefenil veya heteroaril,
diğeri ise fenil veya benzil ya da heteroarilmetildir.
3. Reseptörle optimum etkileşme bakımından, iki aril grubunun birbirine göre
nonkoplanar konformasyonda bulunmaları önemlidir.
4. Aktivite, hidrofobik parametrelerden çok, sterik parametrelerle bağlantılıdır.
i. Aromatik yapıdaki p-kloro ve p-bromo gibi sübstitüentler aktiviteyi
artırırken, aynı sübstitüentlerin o-, m-, konumunda bulunmaları aktiviteyi
azaltır.
ii. Mono p- sübstitüentler belli bir büyüklüğe kadar aktiviteyi artırırlar, belli
bir hacimden sonra deaktive edici etki ortaya çıkar.
iii. İkinci aril grubunun da sübstitüe olması (p- konumundan olsa bile)
aktiviteyi düşürür.
5. Bağlayıcı grup N, C-O veya C olabilir.
6. bağlayıcı grup olarak C içeren aminoalkanlar ve aminoalkil eterlerin çoğunluğu
şiral yapıdas olup, steroselektif reseptör bağlanması gösterirler; bunun sonucu
olarak enansiyomerlerden biri (feniraminler ve karbinooksaminde S
enansiyomerler) dasha yüksek aktivite gösterir.
7. Ara zincirde n=2-3 olmalıdır. Bu sayı terminal azot ile aril grupları arasında 5-6
Ao’luk bir mesafe sağlar.
8. Ara zincirde dasllanma antihistaminik aktivitenin azalmasına neden olur.
9. doymamış karbon zinciri içeren aminoalkenlerd4e, asimetri sonucu geometrik
izemerlerden biri daha yüksek reseptör afinitesi ve aktivite gösterir(örneğin
triprolidinin E izomeri, Z izomerinden 1000 kat daha fazla aktiftir).
10. Bazik terminal amin kısmı genellikle dimetil yapısındadır, fakat bu kısım
heterosiklik bir halkanın parçası da olabilir.
11. Reseptörle bağlanma bakımından bu grubun pKa’sının 8,5-10 arasında olması
gerekir. Bu özellik tuz şekline geçilerek kararlı dozaj şekillerinin hazırlanması ve
çözünürlüğünün sağlanması bakımından da önemlidir.
1.3.1.1 Etilendiamin türevleri (fenbenzamin, zolamin, tonzilamin,
metapirilen, mepiramin, kloropiramin, metafenilen, metafurilen,
tenildiamin, antazolin)
1.3.1.2 Aminoalkil eterler (difenhidramin, neobenodin,
doksilamin, setastin, klemastin, feniltoloksamin)
medrilamin,
Difenhidraminin 8-kloroteofilin türevi dimenhidrinat adı ile taşıt tutması ve hamilelikte
görülen bulantı ve kusmalara karşı tercih edilen bir ilaçtır.
1.3.1.3 Aminoalkanlar
(feniramin,
deksklorfeniramin)
bromfeniramin,
klorfeniramin,
1.3.1.4 Aminoalkenler (triprolidin, pirrobutamin, akrivastin)
23
1.3.2 Bazik siklik aminler
Bu grup bileşikler, diarilalkil amin türevlerindeki ara zincir ve amin komponentini, piperidin
ya da piperazin halkası halinde içerirler.
Y=CH.......piperdin
Ar
=N.........piperazin
N R
X Y
Ar
X=CH-, CHO-, CHNHBenzhidril türevlerinde farmakoforik grup benzhidrilpiperidin veya benzhidrilpiperazindir.
Benzimidazol içeren ikinci kuşak bileşiklerde, bu grup lipofilik diaril grubu gibi görev yapar;
reseptörle bağlanma benzimidazol üzerinden gerçekleşir.
1.3.2.1 Piperidin türevleri (difenilpiralin, ebastin, karebastin, pibaksin,
azosiklonol, terfenadin, tenaldin, astemizol, levokobastin)
1.3.2.2 Piperazin türevleri (siklizin, klorsiklizin,
setirizin, sinnarazin, hidroksizin)
meklizin,
buklizin,
Siklizin hariç bu grup bileşiklerin teratojenik etkileri nedeni ile hamilelerde kullanılmamaları
gerekir. Teratojenik etkinin, bu bileşiklerin metabolizmaları sonucu oluşan norklorsiklizinden
ileri geldiği belirtilmektedir.
1.3.2.3 Değişik yapıdaki
emedastin)
piperazin
türevleri
(tazifilin,
mapinastin,
1.3.3 Trisiklik alkilaminler
Trisiklik aminler, diarilalkilamin türevlerinde bulunan iki aromatik ahlakanın okonumlarından bir köprü ile birleşmiş analogları olarak düşünülebilir. Halkaların birleşmesi
tiyoeter(fenotiyazinler), metilenoksi(dibenzoksepin), etilen(dibenzodihidrosiklohepten) veya
etenilen grubu(dibenzosiklohepten) ile olabilir.
X= C, CH, N vb
Y= CH2 veya heteroatom,
R
R
CH2-heteroatom,
Y
X (CH2)n N
X (CH2)n N
CH2CH2, CH=CH vb
R'
R'
diarilalkilaminler
trisiklikaminler
Molekülün diğer kısımları diarilalkilaminlerle benzerlik gösterir;
- Bir bağlantı grubu(X)
- Ara zincir(alifatik olabileceği gibi piperidin vb bir heterosiklik halkanın elemanları olabilir)
- Ve terminal amin grubu bulunur.
Halkaların yapısal özellikleri nedeni ile benzen halkaları koplanar(aynı düzlemde) değildir.
Benzen halkalarının koplanar olduğu fluoren ve benzeri sistemlerde aktivite yoktur.
Yapı-aktivite ilişkileri
1. 2-3 karbonlu ara zincir içeren bileşiklerde aktivite yüksektir.
2. Ara zincir karbonları üzerindeki dallanma, diarilalkilaminlerin aksine aktivitenin
yükselmesine neden olur.
3. Fenotiyazin türevlerinde 2 numaralı konumda sübstitüsyonlar antihistaminik
etkinin azalmasına neden olurken, nöroleptik etki artar.
24
1.3.3.1 Fenotiyazin türevleri
metdilazin, mekitazin)
(prometazin,
trimeprazin,
piratiyazin,
1.3.3.2 Diğer trisiklik antihistaminikler (izotipendil, metiksen, kalmiksen,
loratidin, azatidin, ketotifen, doksepin)
2 Histamin salıverilmesini inhibe eden bileşikler (kromolin
sodyum)
Doğal kaynaklı kellinin bronkodilatör aktivitesinin bulunması, histamin ve diğer bazı
enflamasyon mediyatörlerinin salıverilmesini inhibe eden biskromonların gelişmesine neden
olmuştur.
2.1 Etki mekanizmaları
- Bu grup bileşikler indüklenmiş bronkospazmı önlerler, fakat oluşmuş bir spazmı geri
çeviremezler. Bu nedenle profilaktik olarak kullanılırlar.
- Etkilerini mast hücrelerinin membranlarını stabilize ederek gösterirler.
- Hücre içi cAMP düzeyini artırarak kalsiyum iyonlarının hücre içine girişini ve hücre
içinden mobilizasyonunu inhiber ederler.
- Böylece antijen-antikor birleşmesinin neden olduğu histamin, lökotrien vb.
mediyatörlerin salıverilmesi önlenir.
- IgE’nin mast hücrelerine bağlanmasını ve bağlanan IG’nin antijenle birleşmesini
engellemezler.
2.2 Yapı aktivite ilişkileri
Bu grubun terapötik önemi olan ilk üyesi kromolin sodyumdur. Daha etkin bileşiklere
ulaşmak amacıyla yapılan çalışmalar sonucu nedokromil sodyum bulunmuştur.
1. Antihistaminik H1 antagonistleri ile yapısal benzerlikleri yoktur.
2. Biskromonlarda iki kromon halkasının koplanaritesi aktivite bakımından en önemli
faktördür.
3. Biskromonlarda kromon halkaları arasındaki ara zincirin uzunluğu aktivite için
kritik değildir. 2-6 karbon bulunması halinde aktivite vardır, bu sınırın dışına
çıkıldığı zaman aktivite kaybolur.
4. Ara zincirin halkalara bağlanma konumları da kritik değildir; ancak 8,8’-sübstitüe
biskromonlar inaktiftir.
5. Nedokromil analoglarında yapı-aktivite ilişkileri henüz yeterli derecede
belirlenememiştir.
25
Organ görüntülemede kullanılan diagnostikler
Diagnos terimi, bir hastalık nedeninin teşhisi olarak tanımlanır. Hastalıkların teşhisi için
kullanılan madde, araç ve sistemlere ise diagnostikler denir.
1 Sınıflandırılmaları
I)
Organ diagnostikleri: Organın anatomik yapısının gözlenmesinde kullanılan
diagnostiklerdir.
1. Radyodiagnostikler (=radyofarmasötikler)
2. Rontgen kontrast bileşikleri
i. Ağır metaller ve tuzları(baryum sülfat)
ii. İyotlu bileşikler
a. İyotlanmış yağlar
b. İyotlu aromatik bileşikler
1) İyotlu piridin türevleri (diyodon, iyodopiraset, diodan,
bronko-abrodil, iyopidol)
2) İyodobenzen türevleri
i. İyonik
monomer
bileşikler
(asetrizoat,
diatriozat, iyodamit meglümin, metrizoat)
a. 2,4,6-triiyodoizoftalamik asit türevleri (iyoglisik,
iyoserik, iyotalamik ve iyoksitalamik asit)
b. 2,4,6-triiyodofenil
c.
d.
e.
alkanoatlar
(iyopanoik,
iyofenoksik, ipodik, tiropanoik, iyolidonik asit)
2,4,6-triiyodofenoksi alkanoatlar(iyoliksanik ast,
iyoproi asit, iyobutoik asit)
2,4,6-triiyodobenzamit
türevleri(iyobenzamik
asit)
2,4,6-triiyodoanilin türevleri (iyosetamik asit,
iyomeglamik asit, iyosutemik asit)
ii. İyonik dimer veya bis türevleri (iyokarmik
iyokarmik
asit, iyodipamit, iyodoksamik asit...)
iii. Noniyonik monomer bileşikleri (iyobitriol,
iyopentol, iyoversol...)
a. Triiyodo-1,3-benzen dikarbaksamit türevleri
(iyobitriol, iyomeprol, iyozimit..)
b. Triiyodofenil-D-glükonik
asit
amitleri
(iyoglukol, iyoglukamit, iyoglumit, metrizamit)
iv. Noniyonik dimer veya bis türevleri
(iyodesimol, iyodiksanol, iyotasul, iyotrolan)
3. Diğer diagnostik sistemler: NMR’la görüntüleme, CT, sintigrafi
Metabolizma diagnostikleri: Otokoit bileşiklerin ve metabolizma ürünlerinin
tayininde kullanılan diagnostikler
III) Fonksiyon diagnostikleri: Organ fonksiyonlarını tayininde kullanılan
diagnostikler
II)
26
1.1 Organ diagnositkleri
1.1.1 Radyodiagnostikler
Tarihçe:
1895 yılında Roentgen, bir tüpte üretilebilen ve geçebilen bir ışıma(radyasyon)
keşfedip X-ışını adını vermiştir.
Marie Curie ve eşi kendiliğinden yayılan bu ışımaya radyoaktivite adını vermiştir ve
bunun başka minerallerde de varlığını keşfitmişlerdir.
1924’te bir hastanın koluna radyoaktif bizmut ( 214
83 Bi ) çözeltisinin enjeksiyonuyla
radyoaktif bileşiklerin klinik kullanıma girmeleri sağlanmıştır.
1940’lı yıllarda nükleer reaktörlerin geliştirilmesi diagnostik radyoizotopların tıbbi
önemini artırmıştır. İlk radyoizotoplar inorganik bileşikler olup I-128 ve 131, P32’dir.
Gunter ve Bachem 1910 yılında baryum sülfatı diagnostik ajan olarak
kullanmışlardır.
Radyopak olarak kullanılan ilk bileşikler, kalsiyum sülfat hemihidrat ve kursun
subasetat’tır.
1928 yılında Swick adlı araştırmacı ilk iyotlanmış piridon türevini tedaviye sokmuştur.
Bunu takiben iyotlu benzen türevleri de geliştirilmiştir.
1960 yılından sonra kısa yarılanma ömrüne sahip inorganik bileşiklerden teknesyum99m ve indiyum-113m hazırlanmıştır.
Tanımlar:
Parçalandığı zaman bir radyoaktif ışın yayan elemente radyoizotop ve bunu taşıyan
farmasötiklere de radyofarmasötik denir.
Nötron ve protonlar nükleon olarak adlandırılır.
İzotop, izoton ve izobar terinleri, iki veya daha fazla radyoaktif çekirdeği ve belirtmek için
kullanılır. İki veya daha fazla çekirdekte proton numaraları eşit ise izotop( 125 I 53 , 127 I 53 ), kütle
numaraları eşitse izobar( 131 Xe , 131Cs ), nötron sayıları eşitse izoton( 2 H 1 , 3 He2 ) olarak
isimlendirilir.
Radyoaktif atomların çekirdeklerinde nötron ve proton sayısı eşti değildir, nötron sayısı
fazladır. Bu da atom yapısında kararlı olmayan bir durum yaratır. Atomlar kararlı olmayan bu
durumdan kurtulmaya çalışarak daha kararlı olan çekirdeğe dönüşmek isterler. Bu dönüşüme
radyoaktif bozunma(radyasyon), radyoaktif parçalanma denir. Bu parçalanmada ana
üründen yavru ürün(=kız ürün) oluşur.
nötron
>1 ise
Bir çekirdeğin kararlığı nötron sayısının proton sayısına bölünmesiyle ölçülür.
proton
kararsızlık vardır. Eğer bu değer 1-1,5 arası ise kararlılık sağlanır. 1,5-2,5 arası ise bu
çekirdek doğal radyoaktif olarak değerlendirilir. Elde edilen değer 2,5’in üzerinde ise yapay
radyoaktivite söz konusudur.
Her bir radyoizotopun radyoaktif ışın yayma hızı aktivite olarak verilir ve saniyedeki(dsp)
veya dakikadaki(dpm) bozunma olarak ölçüler. Aktivitenin standart birimi Curie’dir ve
3,7x1010dsp’ye eşittir.
Miktarı bilinen bir radyoizotopun başlangıç aktivite değerinin zamana bağlı olarak yarıya
inmesi fiziksel yarılanma ömrü olup, her radyoizotop element için karakteristiktir.
Kontrast elementin atom numarası iyi bir kontrast(mukayese edici) özellik için şarttır.
Özellikle atom numarası 50-60 civarında olan elementler (iyot, brom, lantan, seryum) iyi
kontrast sağlar.
27
Radyasyon tipleri
1. Partiküller halinde α ve β−ışınlarının yayılımı(emisyon)
2. Partikül halinde olmayan(elektromanyetik) γ-ışınlar olarak yayılımı
3. Sekonder radyasyon: yukarıdaki sıralanan radyasyon enerjisi maddeyle
etkileştiğinde X-ışınları veya elektronlar oluşturarak ilave bir radyasyon
halinde yayar bu radyasyon sekonder radyasyon olarak bilinir.
1. Partiküler radyasyon:
- α partikülleri bir helyum atomundan oluşur. Bu çekirdeğin 2 nötron ve 2 protonu
vardır. Kurşundan daha ağır çekirdekler alfa ışınlar yayarak bozunurlar. Kütlesi bir
elektronun kütlesinin yaklaşık 7400 katıdır. Büyük olduğu için uzun mesafe
kaydedemez ve daha az hasar oluşturur. Penetresyonları düşüktür, vücuttan
uzaklaşamazlar ve bu iyonize ışınların enerjileri dokularda zararlı iyonlar oluştururlar.
Bu nedenle nükleer tıpta kullanımları kısıtlıdır.
- β partiküller negatif(negatron) veya pozitif(pozitron) yüklü olurlar. alfa ışımaya göre
daha fazla hasara neden olur.kütleleri bir elektronun kütlesinden daha düşüktür ve
penetresyonları alfa ışımasına göre daha fazladır. Organ görüntüleme ve kanser
tedavisinde kullanılırlar.
- Nötron: çok zararlı, delici, yüksüz. Atomların yapısını bozarlar ve gama ışımasına
göre 20 kat hasara neden olurlar.
2. Elektromanyetik radyasyon:
dalga özelliğindedir ve ışık hızıyla hareket eder. γ- ve x- ışınları bu gruba dahildir.
γ- ışınları yüksüz, yüksek enerjili ve delicidir. Çekirdekten kaynak alır ve nükleer tıpta
kullanılır. Penetresyon özellikleri en fazla olan ışınlardır. Organ görüntülemede en çok bu
ışımadan faydalanılır.
x-ışınları ise γ-ışımasıyla aynı özelliklere sahiptir fakat kaynağı yörüngeler arasındaki
elektron geçişleri sırasında meydana gelen enerjidir. Radyolojide kullanılır.
Alfa, beta ve gama ışımalarının penetresyonları aşağıdaki gibidir.
Alfa.............................
Beta............................................
Gama..........................................................
Kağıt
tahta
beton
28
Radyasyonun biyolojik etkileri
Radyofarmasötiklerin toksisitesi hasta tarafından alınan radyoaktivitenin miktarı ile
orantılıdır. Radyoaktif bozunma sırasında meydana gelen iyonlar yüksek oranda su içeren
hücreler içinde kolaylıkla serbest radikal ve peroksit oluşturur. Oluşan bu radikaller,
proteinlerin sülfhidril grupları ve diğer hücre elemanlarıyla kimyasal olarak reaksiyona
girerek toksik etkilere neden olurlar. Bu tok sik etkiler, direkt radyasyondan değil oluşan
radyasyon ürünleri nedeniyle ortaya çıkarlar.
Radyasyonun diğer bir önemli özelliği nükleik asitler gibi önemli makromoleküller üzerine
olan doğrudan etkisidir. İyonize radyasyonun mutajenik ve karsinojenik etkisi doğrudan DNA
üzerine yaptığı etki sonucunda oluşmaktadır.
Organ görüntülemek için kullanılan radyoizotoplarda aranan özellikler
1. 200 keV’lik bir radyasyon yayılan γ-ışınları tarafından oluşturulmalı
2. Fiziksel yarılanma ömrü 6-12 saat arasında olmalı
3. Kolay bulunabilmeli
4. Taşıyıcı bir molekül içerisine kolay girebilmeli
5. Oluşturulan radyofarmasötikler in vitro ve in vivo şartlarda kararlı olmalıdır.
Günümüzde bütün bu özelliklerin hepsini yapısında bulunduran hiçbir radyofarmasötik
yoktur. Görüntüleme işlemlerin en çok teknesyum-99( 99 mTc ) kullanılmaktadır.
1.1.1.1 Radyohalojenler
Tarihsel olarak radyoaktif iyodun nükleer tıpta çok özel bir yeri vardır. 1937 yılında ilk defa
araştırıcılar, 128 I kullanarak hiperplastik tiroit bezinde bu izotopun toplandığını
göstermişlerdir. Günümüzde de bu radyo izotop tiroit fonksiyonlarının ölçülmesinde
kullanılmaktadır. 123 I , 125 I ve 131 I nükleer tıpta kullanılmaktadır. 131 I organ görüntülemede
kullanılan radayofarmasötiklerin yapısına girer. Kolay bulunur ve ekonomiktir. Ayrıca
kolaylıkla organik moleküllerle reaksiyona girer.
77
Br ’de organ görüntülemede kullanılan diğer bir halojendir. Klorun radyofarmasötik olarak
kullanılan bir izotopu yoktur.
Teknesyum-99( 99 mTc ) hastalara düşük radyasyon sağlaması ve uygun yarılnama ömrüyle
vücudun derin bölgelerinde bulunan organlar için iyi bir görüntüleme ajanıdır. Teknesyum
hastaya HIDA(=N-(2,6-dimetilfenilkarbamoilmetil)iminodiasetikasit) ile verilir ve yarılanma
ömrü 6 saat olduğu için ancak kullanılacağı zaman molibden-99’dan hareketle hazırlanır.
Bunların dışında indiyum, stronsiyum(kemik görüntüleme), selenyum(pankreas), galyum,
civa(beyin tümörü ve böbrek fonksiyonları), ksenon, iterbiyum(sisternograifde),
altın(retiküloendoteliyal sistem organları), talyum ve alüminyum da kullanılan diğer
radyoizotoplardır.
1.1.2 Röntgen kontrast bileşikleri (radyopaklar)
γ-ışınlarından sonra oluşan x-ışınları, insan vücudundan geçerek bir film üzerine düştüğü
zaman, bu ışının şiddetine bağlı olarak görüntü elde edilir. Ancak iyi bir görüntü için kontrast
sağlayan maddelere gereksinim vardır. Belli doku ve organda toplanan ve gönderilen xışınlarını absorbe ederek filmlerde belirgin bir kontrasta neden olan bileşiklere röntgen
kontrast bileşikler denir. Bu bileşikler radyopaklar olarak da bilinirler. Radyopaklar xışınlarını absorbe ederek yumuşak dokularda (safra kesesi, mide ve üriner sistem) pozitif bir
kontrast gölge oluştururlar. Negatif ve pozitif kontrast bileşikler olarak ikiye ayrılırlar.
Gazlar(hava ve oksijen gibi) x-ışınlarını geçirirler ve negatif kontrast oluştururlar. Tersine
doku dansitesini arttıran bileşikler x-ışınlarını geçirmezler ve pozitif kontrast ajanlar olarak
29
bilinirler. Baryum sülfat ve iyotlu organik bileşikler pozitif kontrast bileşiklere örnek olarak
verilebilirler.
Radyopakların taşıması gereken özellikler
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
X-ışınlarına maksimum opaklık göstermeli
Kimyasal olarak kararlı olmalı
Düşük toksisiteye sahip olmalı
Sudaki çözünürlüğü fazla olmalı
Düşük vizkositeye sahip olmalı
Minimum ozmotik etki göstermeli
Seçici olarak dokularda depolanmalı ve vücuttan kolay atılmalıdır.
Oral olarak verildikleri zaman iyi absorbe olmaları için optimum partisyon
sağlamalıdırlar.
9. IV verilecek radyopakların sudaki çözünürlüğü fazla olmalıdır.
10. Son özelliği ayarlamak için moleküle asetil, karboksil, karbonil veya hidroksialkil gibi
gruplar eklenmelidir.
Radyopak karboksilik asitler 2,4-6-iyodo benzoik asit türevlerinden oluşurlar. 3 ve5 numaralı
konumlarda polar gruplar taşırlar ve optimal çözünürlüğe ve minimum toksisiteye sahiptirler.
Benzoik asit analogları sodyum, kalsiyum, magnezyum ve meglümin tuzları halinde
bulunurlar.
Yüksek konsantrasyonda iyotlu bileşikle hiperozmoliteye neden olurlar. Bu ise ağrıya yol
açar.
1.1.2.1 Ağırmetaller ve tuzları(baryum sülfat)
Mide barsak kanalı için röntgen kontrast maddesi olan bu bileşiğin absorbsiyona uğramadığı
için sistemik bir yan etkisi yoktur. Oral veya rektal yoldan kullanılır.
1.1.2.2 İyotlu bileşikler
İyot oldukça iyi bir pozitif kontrast bir bileşiktir. Sadece organik iyotlu bileşikler
kullanılmaktadır.
1.1.2.2.1
İyotlanmış yağlar
Klinik kullanımları yoktur.
1.1.2.2.2
İyotlu aromatik bileşikler
İlk defa tetraiyodofenolftalein ilk aromatik organik bileşik olarak klinikte kullanılmıştır.
Özellikle IV kolesisatografide kullanılmıştır. Daha sonra iyotlu piridin ve benzen türevleri
geliştirilerek kliniğe sunulmuştur. Yıllık 2 milyar doların üzerinde bir tüketime erişmiştir.
1.1.2.2.2.1
İyotlu piridin türevleri (diyodon, iyodopiraset, bronko-abrodil, diodan,
iyopidol)
1930 yılında üriner sistemin röntgen görüntülenmesinde iyotlu radyokontrast iyodapaks(5iyodo-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-asetikasit) sentezlenerek tedaviye girmiştir.
1.1.2.2.2.2
İyodobenzen türevleri
Bunlar 2,4,6 triiyodo sübstitüentlidir. Fenil halkasının 1,3,5 nolu konumlarına bağlanan
sübstitüentlerin halkaya bağlandığı atomların cinsine göre CCC, CCN, CNN, CNH, NNN ve
ONH tiplerine ayrılırlar.
1.1.2.2.2.2.1
İyonik monomer bileşikler (asetrizoat, diatrizoat, iyodamit meglümin, metrizoat)
30
Üç iyot, iki iyon partikül taşırlar. Genellikle anjiyografi, ürografi ve kolanjiografi de
kullanılırlar. Çoğunlukla meglümin tuzları halinde ve enjektabl preparatları şeklinde
hazırlanır.
2,4,6-triiyodoizoftalamik asit türevleri (iyoglisik, iyoserik, iyotalamik ve iyoksitalamik
asit)
1.1.2.2.2.2.1.1
CCN tipi bileşiklerdir.
1.1.2.2.2.2.1.2
2,4,6-triiyodofenil alkanoatlar (iyopanoik, iyofenoksik, ipodik, tiropanoik, iyolidonik
asit)
1.1.2.2.2.2.1.3
2,4,6-triiyodofenoksi alkanoatlar (iyoliksanik ast, iyoproi asit, iyobutoik asit)
1.1.2.2.2.2.1.4
2,4,6-triiyodobenzamit türevleri (iyobenzamik asit)
1.1.2.2.2.2.1.5
2,4,6-triiyodoanilin türevleri (iyosetamik asit, iyomeglamik asit, iyosutemik asit)
1.1.2.2.2.2.2
İyonik dimer veya bis türevleri (iyokarmik asit, iyodipamit, iyodaksomik asit...)
1.1.2.2.2.2.3
Non-iyonik monomer yapılı bileşikler (iyobitriol, iyopentol, iyoversol...)
Bu bileşikler, iyonik monomer benzoik veya izoftalik asit türevlerinde bulunan serbest
karboksil gruplarının esterleştirilmesi veya amitleştirilmesiyle non-iyonik hale getirilerek
oluşturulur. CCN ve CNN tipi olmak üzere iki grupta incelenirler.
1.1.2.2.2.2.3.1
Triiyodo-1,3-benzen diakarbaksamit türevleri (iyobitriol, iyomeprol, iyozimit..)
1.1.2.2.2.2.3.2
Triiyodofenil-D-glükonik asit amitleri (iyoglukol, iyoglukamit, iyoglumit, metrizamit)
Noniyonik dimer veya bis türevleri (iyodesimol, iyodiksanol, iyotasul, iyotrolan)
1.1.2.2.2.2.4
Bu türevler, 3-aminoizoftalik aist monomerlerini süksinik asit gibi dikarboksilik asitlerle veya
diaminoalkillerle oluşturulmuş büyük moleküllü radyokontrast maddelerdir.
İyotlu organik kontrast bileşiklerin temel yapıları
çözünürlük ve
idrara geçebilirlik
R
I
I
rontgen kontrast
X
Y
I
çözünürlük,
farmakokinetik,
toksisiteyi azaltma
İyotlu organik kontrast bileşiklerin temel yapısını
oluşturan 2,4,6-triiyodofenil yapısı lipofilik
özelliktedir.
Lipofilite benzen halkasında bulunan R,X,Y ile
gösterilen sübstitüentlerin yapısal özelliklerine göre
ayarlanabilir.
R grubu bileşiğin sudaki çözünürlüğünü ve
iyonize olmasından sorumlu sübstitüenti gösterir.
Genelde karboksil grubudur. Bu durumda
hiperozmolar çözeltileri oluşur bu ise enjeksiyon
durumunda ağrıya neden olur.
X ve Y sübstitüentleri asetilamino, karbonil veya
hidroksietilamino karbamoil, hidroksi, metoksi veya
diğer eter köprülerini içermektedirler.
İyotlu röntgen kontrast maddelerin klinik uygulama alanları ve metotlar
Radyografik metot
Anjiografi
Areteriyografi
Aortagrafi
Görüntülenen organ/doku
Kan damarları
Artereler
Aort
31
Artrografi
Bronkografi
Kolanjiyografi
Flebografi
Kolesitografi
Esofagografi
Hepatografi
Hepatoliyenografi
Histerosalpinografi
Limfografi
Miyolografi
Pelviyografi
Pyelografi
Splenografi
Ürografi
Venografi
Ventrikülografi
Eklem
Akciğerler
Safra kesesi ve taşı
Ven ve flebit
Safra kesesi
Özefagus
Karaciğer
Karaciğer ve dalak
Uterus ve tüpler
Lenf ve damarlar
Spinal kord
Pelvis
Böbrek ve üreter
Dalak
Üriner sistem
Ven
Beyin ventrikülleri
1.2 Metabolizma diagnostikleri
Endojen proteinler, lipit ve karbonhidrat metabolitleri, hormon, vitamin, enzim,
nörotransmitter ve bunların metabolitleri, plazma proteinleri, immünproteinler, çeşitli anyon,
katyon ve eser elementlerin tayininde kullanılan diagnostiklerdir. Teşhisler, organizma
dışında kan, idrar, safra gibi fizyolojik materyal üzerinde çalışılarak yapılır.
1.3 Fonksiyon diagnostikleri
Fonksiyon diagnostikleri olarak vücuda uygun veya yabancı maddeler kullanılır. İlgli organ,
bu bileşiklere karşı reaksiyon gösterir. Glükoz tolerans testi, karaciğer, böbrek, pankreas ve
dalak fonksiyon testleri bu gruptan testlere örnektir.
Bunların dışında MRT(magnetik rezonans tomografisi), floroskopi, anjiyografi, mamografi,
ultrasonagrafi, doppler ultrasonagrafi, bilgisayarlı tomografi(CT) gibi teknikler mevcuttur.
32