Neslihan Kafes - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

1
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
PANKREAS KANSERİ OLUŞUMU, TANI YÖNTEMLERİ
VE TEDAVİSİ
Hazırlayan
Neslihan KAFES
1300110120
Danışman
Prof.Dr.İlhan DEMİRHAN
Biyokimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs–2013
KAYSERİ
2
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
PANKREAS KANSERİ OLUŞUMU, TANI YÖNTEMLERİ
VE TEDAVİSİ
Hazırlayan
Neslihan KAFES
1300110120
Danışman
Prof.Dr.İlhan DEMİRHAN
Biyokimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs–2013
KAYSERİ
i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Neslihan KAFES
ii
YÖNERGEYE UYGUNLUK
“Pankreas Kanseri Oluşumu, Tanı Yöntemleri ve Tedavisi” adlı bitirme ödevi
Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne uygun olarak
hazırlanmıştır.
Tezi Hazırlayan
Neslihan KAFES
Danışman
Prof.Dr.İlhan DEMİRHAN
Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
iii
“Pankreas Kanseri Oluşumu, Tanı Yöntemleri Ve Tedavisi” adlı Bitirme Ödevi
Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak
hazırlanmış BİYOKİMYA Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir.
Tezi Hazırlayan
Danışman
Prof.Dr.İlhan DEMİRHAN
Neslihan KAFES
Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
ONAY
Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ……………….. tarih ve
………………. Sayılı kararı ile onaylanmıştır.
…./…./…….
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iv
TEŞEKKÜR
Tez çalışmalarım sırasında bana danışmanlık yapan, engin tecrübe ve bilgilerini benden
esirgemeyen, çalışmalarımın her aşamasında bana yardımcı olan Erciyes Üniversitesi
Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Sayın Hocam Prof. Dr. İlhan
DEMİRHAN’a sonsuz teşekkür ederim.
Bu günlere gelmemde maddi ve manevi emeği geçen ve desteklerini hiçbir zaman
esirgemeyen anne ve babama, beş yıllık eğitimim boyunca her zaman yanımda olan tüm
arkadaşlarıma ve emeği geçen tüm hocalarıma teşekkür ederim.
Neslihan KAFES
Kayseri, Mayıs 2013
v
PANKREAS KANSERİ OLUŞUMU, TANI YÖNTEMLERİ VE TEDAVİSİ
Neslihan KAFES
Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Bitirme Ödevi, Mayıs 2013
Danışman: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
ÖZET
Dünya genelinde kanser türleri içinde Pankreatik kanserden kaynaklanan ölümler
4.sıradadır. Türkiye’de 100.000 kişide 1,6-2 arasında görülmektedir. Ölüm oranının
yüksek olmasının nedenleri; erken tanı zorluğu, hızlı metastaz kabiliyeti, radyoterapi ve
kemoterapiye cevap vermemesidir.
Ameliyat edilebilen hastalarda 3 yıllık sağkalım %30 civarındadır; fakat hastaların
%80’inden fazlasında tanı anında kan veya peritoneal yolla metastaz veya çevre
dokulara invazyon görülmektedir. Bu
aşamadaki hastalara ameliyat yapılmaz.
Metastatik hastalarda sağkalım 3-6 ay civarındadır.
Pankreatik kanserin nedenleri tam olarak bilinmemektedir; ancak bazı risk faktörleri
belirlenmiştir. Bunlar; yaş, cinsiyet, genetik, sigara, kronik pankreatit, DM, ince barsak
ve ülser kanamalarına yönelik daha önce geçirilmiş operasyonlardır.
Pankreas kanseri olgularında en sık görülen semptomlar; kilo kaybı, sarılık, anoreksi,
koyu idrar ve ağrıdır.
Pankreatik kanserde moleküler değişiklikler en sık K-RAS, P16, SMAD4 ve P53
genlerini etkiler. Tanı koydurucu tümör markerları; CA19-9, CA50, IRE, DU-PAN-2,
CEA’ dır.
Pankreas kanserinde tanısal görüntüleme yöntemlerinden UG, BT, MR, ERCP, PET,
İİA, Angiografi ve Laporoskopi kullanılmaktadır.
Uygulanan tedaviler; cerrahi işlem, radyoterapi ve kemoterapi olarak sınıflandırılabilir.
Anahtar Kelimeler: Pankreas kanseri, Pankreas kanseri tanı ve tedavi yöntemleri.
vi
GROWTH OF PANCREATİC CANCER AND METHODS OF DİAGNOSİS
AND TREATMENT AT PANCREATİC CANCER
Neslihan KAFES
Erciyes Univercity Pharmacy Faculty
Final Project, May 2013
Adviser: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
ABSTRACT
Deaths from pancreatic cancer are fourth in all cancer types in the World. It is observed
between 1.6-2 of 100.000 people in Turkey. The reasons for high rate of mortality are
the difficulty of early diagnosis, ability to metastasize quickly and no answer to
radioterapy and chemoterapy.
Survival for 3 years at patients that can be operated is about 30%. However metastasize
by blood and peritoneal route and invasion to surrounding tissues are observed in more
than 80% of patients. This patients can’t be operated. Survival of metastatic patients is
about 3-6 months.
The reasons of pancreatic cancer aren’t known. But some risk factors are determined.
These are age, gender, genetic, smoking, chronic pancreatit, DM and operations for
bleeding of the small intestine and ulcer in the past.
The most common symptoms at the events of pancreatic cancer are weight loss, icterus,
anorexia, dark urine and ache.
Molecular changes in pancreatic cancer affects commonly genes of K-RAS, P16,
SMAD4 and P53. Diagnostic tumor markers are CA19-9, CA50, IRE, DU-PAN-2,
CEA.
Methods of diagnostic visualization at pancreatic cancer are used UG, BT, MR, ERCP,
PET, İİA, angiography and laporoskobi.
Treatments are surgical oparation, radioterapy and chemoterapy.
Key words: Pancreatic cancer, methods of diagnosis and treatment of pancreatic cancer
vii
İÇİNDEKİLER
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK .................................................................................. i
YÖNERGEYE UYGUNLUK......................................................................................... ii
KABUL ONAY ...............................................................................................................iii
TEŞEKKÜR ................................................................................................................... iv
ÖZET................................................................................................................................ v
İÇİNDEKİLER ............................................................................................................. vii
TABLOLAR LİSTESİ ................................................................................................... ix
ŞEKİLLER LİSTESİ ...................................................................................................... x
SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ ................................................................ xi
1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 3
2.1. Pankreas ve Kanserin Tarihçesi.............................................................................. 3
2.2. Pankreasın Anatomisi ............................................................................................. 4
2.3. Hücre Siklusu ......................................................................................................... 5
2.3.1. Hücre Bölünmesinin Regülasyonu .................................................................. 7
2.3.1.1. Siklinler ..................................................................................................... 7
2.3.1.2. Kontrol Noktaları ...................................................................................... 8
2.4. Apoptozis................................................................................................................ 8
2.5. Karsinogenezde Temel Noktalar ............................................................................ 9
2.5.1. Protoonkogenler ............................................................................................... 9
2.5.2. Tümör Süpresör Genler ................................................................................... 9
2.5.2.1. Hücre Yüzeyinde Etkili Tümör Süpresör Genler ...................................... 9
2.5.2.2. Uyarı İletim Sistemini Regüle Eden Süpresör Genler (Sitoplazmada) ... 10
2.5.2.3 Nükleusta Etkili Süpresör Genler ............................................................ 10
2.6. Kanser ................................................................................................................... 11
2.6.1.Tanım .............................................................................................................. 11
2.6.2. Kanser, İmmünite ve Enflamasyon İlişkisi .................................................... 12
3. PANKREAS KANSERİ ........................................................................................... 14
3.1. İnsidansı ve Epidemiyolojisi ................................................................................ 15
viii
3.2. Etyolojisi .............................................................................................................. 15
3.3. Pankreas Kanserinin Moleküler Patogenezi ......................................................... 16
3.3.1.Kromozomal Değişiklikler ............................................................................. 16
3.3.2.Gen Düzeyinde Değişiklikler.......................................................................... 16
3.3.2.1. Tümör Baskılayıcı Genler ....................................................................... 16
3.3.2.2. CDK2A/p16/MTS1 ................................................................................. 17
3.3.2.3. p53 Tümör Baskılayıcı Gen .................................................................... 17
3.3.2.4. MADH4/SMAD4/DPC4 Gen Delesyonu................................................. 17
3.3.2.5. FHIT (Fragile Histidin Triad ) Geni ....................................................... 18
3.3.3. Onkogenler ve Ekspresyon Düzeyindeki Değisiklikler ................................. 18
3.3.4. Pankreas İnfiltratif Duktal Adenokarsinom(PDAK) Mikroskopik Öncüleri . 19
3.4. Pankreas Kanseri Evreleri .................................................................................... 20
3.5. Pankreas Kanseri Klinik Değerlendirme .............................................................. 22
3.6. Pankreas Kanseri Tipleri ...................................................................................... 23
3.7.Pankreas Kanseri Tanı Yöntemleri........................................................................ 23
3.7.1. Laboratuar Tetkikleri ..................................................................................... 23
3.7.2. Pankreas Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri ..................................... 24
3.7.3. Pankreas Kanserinde Tanısal Görüntüleme ................................................... 31
3.8. Pankreas Kanseri Tedavisi ................................................................................... 33
3.8.1. Cerrahi Dışı Müdahaleler............................................................................... 33
3.8.2. Kemoterapi..................................................................................................... 33
3.8.2.1.Lokal İleri Hastalıkta Kemoterapi Uygulaması ....................................... 34
3.8.2.2. Metastatik Hastalıkta Kemoterapi Uygulaması ...................................... 34
3.8.3. Radyasyon Tedavisi ....................................................................................... 35
3.8.4. Cerrahi Tedavi ............................................................................................... 35
3.8.5. İmmünoterapi ................................................................................................. 36
4. SONUÇ ....................................................................................................................... 37
KAYNAKLAR .............................................................................................................. 39
ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................... 42
ix
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 2.1. Benign ve Malign Tümörlerin Karşılaştırılması ............................................ 12
Tablo 3.1. Pankreatik karsinom için TNM evrelemesi ................................................... 21
Tablo 3.2. Pankreas kanserinde görülen semptomlar ..................................................... 22
Tablo 3.3. Pankreas Kanseri Tümör Belirteçlerinin Sınıflandırılması............................ 24
Tablo 3.4. Pankreas Kanseri Tanısında CEA .................................................................. 25
Tablo 3.5. Pankreas kanseri tanısında kullanılan belirteçlerin sensitivitesi .................... 31
x
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 2.1. Pankreasın komşulukları ................................................................................... 4
Şekil 2.2. Pankreasın anatomik kısımları .......................................................................... 5
Şekil 2.3. Hücre Siklusu .................................................................................................... 6
xi
SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ
ACTH
: Adrenokortikotropik hormon
AFP
: Alfafetoprotein
APC
: Adenomatoz Polipozis Geni
BRCA
: Breast Cancer
CA 19-9
: Kanser antijen 19-9
CA 50
: Kanser antijen 50
CAR-3
: Antigenic determinant recognizedby monoclonal antibody AR-3
CEA
: Karsinoembriyojenik antijen
CK
: Kreatin kinaz
DNA
: Deoksiribo Nükleik Asit
DU-PAN-2 : Sialylated carbonhydrate antigen DU-PAN-2
EGF
: Epidermal Büyüme Faktörü
EGFR
: Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü
ERCP
: Endoskopik Retrograd Kolanjiopankreatografi
FGF
: Fibroblast Growth Factor
FHIT
: Fragile Histidin Triad
GF
: Growth Factor
GIS
: Gastrointestinal sistem
HER2
: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü
HGF
: Hepatosit Büyüme Faktörü
ICE
: İnterlökin-2 Dönüştürücü Enzim
IGF
: Insülinlike Growth Factor
IL
: İnterlökin
IRE-1
: İmmünoreaktif Elastaz-1
xii
İİA
: İnce İğne Aspirasyonu
M.Ö
: Milattan Önce
MAP
: Mitojen Aktive Eden Protein
MR
: Magnetik Rezonans Görüntüleme
NF1
: Nörofibrin 1
PanIN
: Pancreatic İntraepitelial Neoplasia
PDAK
: Pankreas infiltratif duktal adenokarsinom
PDGF
: Trombosit Kaynaklı Büyüme Faktörü
PET
: Pozitron Emisyon Tomografi
PNİ
: Perinöral invazyon
PTK
: Perkütan Transhepatik Kolanjiografi
Rb
: Retinoblastom
RNA
: Ribonükleik Asit
SAGE
: Serial Gene Ekspression Analysis
SBK
: Siklin Bağımlı Kinaz
SPAN-1
: Sialylated carbonhydrate antigen-1
TGF
: Transforming Growth Factor
TPA
: Doku polipeptid antijen
VEGF
: Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü
WHO
: Dünya Sağlık Örgütü
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Pankreatik kanser, dünya genelinde ölüm oranı en yüksek kanser türlerinden biridir. Son
verilerde 4. sırada olduğu bildirilmektedir. Pankreatik kanserin ölüm oranının yüksek
olmasının nedenleri; erken tanı zorluğu, hızlı metastaz kabiliyeti, radyoterapi ve
kemoterapiye cevap vermemesi şeklinde sıralanmaktadır. Pankreatik kanseri erken
dönemde saptamak pankreasın anatomik konumu, sinsice gelişmesi ve tümör
belirteçlerinin olmaması nedeniyle oldukça güçtür (1,2). Ameliyat tek kür şansıdır.
Ameliyat edilebilen hastalarda üç yıllık sağkalım %30 civarında bildirilmiştir; ancak
pankreas kanserli hastaların %80’inden fazlası tanı anında hematojen veya peritoneal
yolla metastaz yapmıştır veya çevre dokulara invazyon yapmış olması nedeniyle teknik
olarak kesip çıkartılamaz. Ameliyat edilemeyen bu grup hastalara genellikle palyatif
cerrahiler ve uygun durumlarda sistemik ve bölgesel tedaviler uygulanır. Metastatik
hastalarda sağkalım 3-6 ay civarındadır (9). Pankreas kanserlerinde ileri derecede lokal
yayılım, peritoneal yerleşim ,vasküler tutulum ve karaciğer metastazı ameliyat
edilebilirliği ve prognozu belirleyen en önemli kriterlerdir (1,2).
Pankreas kanseri, genellikle 60-80 yaşları arasında ve erkeklerde kadınlara oranla iki kat
daha sıklıkla
görülür. Pankreas duktal adenokarsinomu (PDAK) tüm pankreas
karsinomlarının % 80’ini oluşturur. Sigara içme, kronik pankreatit ve diabetes mellitus
PDAK gelişme riskini artırır.
PDAK’ın mortalitesi oldukça yüksektir. PDAK
retroperitoneal alana, komşu sinirlere, komşu lenf nodlarına ve karaciğere erken
dönemde metastaz yapar ve kötü prognozludur. Perinöral invazyon (PNİ), lokal
nükslerin ve tümöre bağlı ağrının en önemli nedenlerindendir (3,4).
Teknolojideki hızlı gelişmeye rağmen erken tanı ve tarama amaçlı hiçbir sensitif ve
spesifik serum markerı bulunmamaktadır. Ameliyat edilebilir pankreas kanserli
olgularda genellikle çoklu tedavi yaklaşımları tercih edilir. Operasyon, kemoterapi,
2
radyoterapi ve kemoradyoterapi tedavi kombinasyonları uygulanır. Ancak tüm tedavi
yaklaşımlarına rağmen pankreas kanserinde sağkalım sonuçları yeterli değildir (9).
Bu tezin hazırlanmasında pankreas kanserinin oluşumu, tanı yöntemleri ve tedavisini
incelemek amaçlanmıştır.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Pankreas ve Kanserin Tarihçesi
İlk kez Herophilus M.Ö.300’lerde pankreası tanımlamış ve bundan yaklaşık 400 yıl
kadar sonra, organ, Rufus tarafından “pankreas” olarak isimlendirilmiştir (5).
Kansere dair ilk bulgulara Mısır papirüslerinde, Babil çivi yazısı tabletlerinde ve eski
Hint yazılarında rastlanmaktadır. Ebers papirüsünde (M.Ö 15 yy) tümörün tedavisinin
öldürücü olabileceği belirtilmektedir. Antik dönemlere ait Yunan tıbbi kayıtlarında ve
Galen’in çalışmalarında ise birçok kanser olgusuna rastlanmakla birlikte, bunların ne tür
tümörler olduğuna karar vermek çoğu kez olanaksızdır (10).
Kanser ismi ilk defa Hipokrat tarafından (M.Ö 460-377) organizmada iyileşmeyen yeni
oluşumlar için kullanılmıştır. Hipokrat vücut yüzeyinde büyüyen, kırmızı, ağrılı, sıcak,
diğer yapılardan farklı, genellikle ülsere olan yapılara “karsinoz” ya da “karkinoma”
demiştir. Galen ise (M.Ö 2 yy) yengece benzediğini düşünerek bu oluşumlara “kanser”
adını verdi. Diğer bir yoruma göre kanser hastalığı sırasında oluşan ağrıların yengeç
ısırması sonucunda oluşan ağrılara benzemesi dolayısı ile Galen’in hastalığa bu ismi
verdiği düşünülür. Yunan tıbbında ise anormal patojenik büyümelere “praeter naturam”
denilerek tümörün tanımı yapılmıştır. Galen’e göre tümör üçe ayrılır:
• Doğaya uyan (gebelik durumunda uterusun gelişimi)
• Doğayı aşan (hipertrofi)
• Doğaya karşı (malign tümörler)
Hipokrat'ın temellerini attığı ve Galenin devam ettirdiği humoral patoloji teorisi
doğrultusunda tümöre sebep alan maddenin kara safra olduğuna karar verildi ve tedavi
olarak diyetin yanında ülser tedavisinde kullanılan metalik tuzların kullanılmasının
hastayı iyileştireceği düşünüldü. Kanser tedavisinde diyetin kullanılması 18. yy kadar
geçerliliğini korumuştur (10).
4
Türk tıp tarihinde ise kansere “seratan” adı verilmektedir. Tarsuslu Osman Hayri
Efendi’nin “Kenzül sıhhatül ebdaniye (1298) ” eserinde seratan fındık ya da küçük
yumru büyüklüğünde, ağrılı, etrafı damarlı oluşumlar olarak tanımlanmıştır ve
sebebinin Galen ve Hipokrat'ın dediği gibi kara safradan kaynaklandığı düşünülmüştür
(10).
2.2. Pankreasın Anatomisi
Pankreas retroperitoneal alanda duodenum ve dalak arasında transvers olarak
uzanır.
Önde sağdan sola doğru; transvers kolon ve transvers mezokolon, bursa omentalis ve
mide ile komşudur. Arkada sağdan sola doğru; koledok, v. porta hepatis ve v. lienalis, v.
kava inferior, v. mezenterika superior, aort, sol böbrek ve dalak yer alır (4). (Şekil 2.1)
Şekil 2.1. Pankreasın komşulukları (4)
Yetişkinlerde pankreas genellikle 15-20 cm uzunluğundadır ve 70-120 gr ağırlığındadır.
Erkeklerde kadınlara göre biraz daha büyüktür. Yenidoğanda pankreas 2-3 gr
ağırlığındadır ve 1 yaşında 7 gr’a ulaşır. Bezin ağırlığı 40 yaştan sonra düzenli şekilde
azalarak 90’lı yaşlarda ortalama 70 gr’a kadar düşer (29).
Normal pankreas pembe-ten rengi ile sarıdır ve dış yüzü hafif lobüle görünümdedir. Ön
yüzey pürüzsüz ve periton tabakası ile kaplıdır diğer yüzeyleri ise ince, gevşek fibröz
bağ doku ile kuşatılmıştır. Ayrı bir kapsülü bulunmaz (4,29).
5
Pankreas, uncinat procesle birlikte baş, boyun, gövde ve kuyruk olmak üzere anatomik
olarak 5 kısma ayrılır (4 ). (Şekil 2.2)
Şekil 2.2. Pankreasın anatomik kısımları (4)
2.3. Hücre Siklusu
Hücre siklusu, çoğalmak (prolifere olmak) üzere uyarılmış bir hücrede gerçekleşen ve
bir dizi geçici biyokimyasal aktivitelerin ve morfolojik değişikliklerin görüldüğü bir
süreçtir. Bir siklusa giren hücre, morfolojik ve genetik olarak birbirinin aynısı iki hücre
oluşumuyla döngüyü tamamlar (15). (Şekil 2.3)
6
Şekil 2.3. Hücre Siklusu ( 22)
G0 fazında (istirahat fazı):
Hücreler genellikle spesifik bir işlevi görmek üzere
programlanırlar (16, 17).
G1 fazında (ara faz): Spesifik hücre fonksiyonları için gereken proteinler ve RNA
sentezlenir. Geç G1 fazında bol miktarda RNA sentezlenir. Ayrıca, DNA sentezi için
gereken birçok enzim üretilir (16, 17, 18).
S fazında (DNA sentezi fazı) : Hücre içindeki DNA’nın miktarı ikiye katlanır (16).
G2 fazında: DNA sentezi durur, protein ve RNA sentezi devam eder ve hücre mitoza
hazırlanır (18).
M fazında (mitozis): Protein ve RNA sentez hızı aniden yavaşlar, genetik materyal
oluşan iki yeni hücreye dağılır (16,17).
Sürekli bölünen hücrelerde mitozdan sonra siklus G1-S-G2 (interfaz) ve M (mitoz)
şeklinde tekrarlanır. Bu süreçte hücre uyarımı ve büyüme meydana gelmekte veya
bölünme sinyali almadıkları sürece istirahat fazı G0 da durmaktadırlar (17).
Hücre büyümesinde moleküler olaylar growth faktörün normal büyüme kontrol yoluyla
ilişkili genlerin salımını etkileyerek hücre çoğalmasına yol açar. Büyüme kontrol
yoluyla ilişkili bu genler protoonkogen olarak tanımlanır (18).
Hücre büyümesi, farklılaşması ve çoğalmasında rolü olan protoonkogenlerde meydana
gelen mutasyonlar ise hücre siklusunun inhibisyonunu engelleyerek anormal hücre
7
büyümesine neden olur. Gerek normal hücre siklusu için gerekse kanser oluşum
basamaklarında önemli olan 3 sistem vardır (18) :
1. Hücre Yüzey Reseptörleri
Çoğunlukla GF (Büyüme Faktörü)’nin pesifik reseptörlere bağlanmasıyla başlar. Bu
reseptörlerle alınan uyarı, uyarı iletim aracılığı ile nükleusa iletilir (17).
2. Sinyal İletim Sistemleri
En önemlisi ve en sık kullanılanı MAP kinaz (Mitojen Aktive Eden Protein Kinaz)
sistemidir. GF uyarı sisteminde etkili olan yoldur ve ras bu yolda bilinen
protoonkogendir (17,18).
3. Transkripsiyon Faktörleri
Hücre proliferasyonunu ayarlayan faktörler c-myc, p53, Rb.
Büyüme faktörleri reseptörlerine bağlanır ve onları aktive eder, uyarı iletiminde görevli
proteinler fosforile olur, kinazlar serisi aracılığıyla sinyal nükleusa iletilir,
transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuyla DNA sentezi başlar ve S fazına giriş
sağlanmış olur (18).
2.3.1. Hücre Bölünmesinin Regülasyonu
İki kontrol mekanizması vardır:
• Siklinler
• Kontrol noktaları
2.3.1.1. Siklinler
Hücrenin siklusa girmesi ve progresyonları siklinlere bağlıdır. Siklinler etkilerini siklin
bağımlı kinazlarla kompleks yaparak gerçekleştirirler. Siklusun her fazında etkili
siklinler değişiktir (18).
8
Hücre siklusunda G1’den S fazına geçiş önemli bir noktadır. Bu dönemde hücreye
çoğalması için veya durması için uyarı gider. Bunun kontrolünü sağlayan ise tümör
supresör bir gen olan Rb (Retinoblastom)’dur (18,20).
Hücre siklusunda G1 fazının artan uyarısı siklinlerden D grubu birikmesine neden olur.
Bunlar siklin bağımlı kinazları (SBK) aktive eder. Oluşan siklin/SBK kompleksi Rb’un
fosforile olmasını sağlar. Rb fosforile olunca E2F proteinleri serbest bırakır. Serbest
kalan E2F, S fazın giriş için gerekli olan genlerin transkripsiyonunu sağlar. DNA
sentezi gerçekleşir (20).
Siklin/SBK kompleksin etkileri SBK inhibitörleri ile ortadan kaldırılır. Bunlar p21, p27,
p16, p57, p15, p18, p19’dur. Siklusta bu inhibitörlerle siklusun normal dengesi
sağlanmaya çalışılır. Uyarı çoğalma yönünde ise siklinler aktive olur. Durma yönünde
ise inhibitörler aktive olur (18).
2.3.1.2. Kontrol Noktaları
Kontrol noktalarının aktivasyonu hücre siklusunu durdurur. Tamir için zaman verilir ve
mutasyonun olmaması için olanak tanınır.
P53 geni, DNA hasarı, radyasyon, mutajenik kimyasallarla temas olduğunda aktive olan
ve siklusun inhibisyonunu sağlayarak (Hücre siklusunu durdurarak ya da apoptozisi
indükleyerek)
hücreyi koruyan acil frendir. En önemli kontrol noktasını oluşturur
(30,18,20).
Hücre büyümesinin bir diğer ucu büyüme inhibisyonudur ve bunu regüle eden TGF
beta (Transforming Growth Factor Beta )’dır. Hücre siklusunu S fazına girmeden
durdurur (18,21).
2.4. Apoptozis
Fizyolojik olarak apoptozis (programlı hücre ölümü) doku şekillenmesinde,
embriyogeneziste ve immün sistemin düzenlenmesinde görülmektedir. Apoptotik
yolların aktivasyonu için birçok farklı mekanizma bulunmaktadır ve bunların birçoğu
tümör oluşumu sırasında değişmektedir (25,26). En sondaki ortak yol ise interlökin-2
dönüştürücü enzimlerin (ICE) aktivasyonu ve stoplazmik proteazlar, transglutaminazlar
9
ve endonükleazlar için genlerin ekspresyonlarıdır (27). Ölüm belirtileri mitokondride
birleşir. Morfolojik olarak hücre; yüzey yapısını kaybetmesi, büzülmesi, çekirdek
kromatininin kondansasyonu (internükleozomal ayrılma) ve daha sonraları komşu
hücrelerce fagositoza uğrayacak apoptik yapıların oluşumu ile karakterizedir (18,25).
2.5. Karsinogenezde Temel Noktalar
1. Protoonkogenler
2. Tümör supresör genler
3. Apoptozisi düzenleyen genler
4. DNA hasarının tamirini düzenleyen genler (18).
2.5.1. Protoonkogenler
Protoonkogenler hücre gelişimini ve farklılaşmasını olumlu yönde düzenleyen (büyüme
faktörleri, transkripsiyon faktörleri ve reseptör molekülleri) onkoproteinler için
kodlanırlar. Onkoproteinlerin uygun olmayan bir şekilde oluşumu anormal hücre
gelişimine ve yaşamlarına neden olur (18).
2.5.2. Tümör Süpresör Genler
Fizyolojik fonksiyonları tümör oluşumunu engellemek değil hücre büyümesini kontrol
etmektir.
Tümör süpresör genler hücre yüzeyinde, stoplazmada ve nukleusta etkili olanlar
şeklinde gruplara ayrılırlar (18).
2.5.2.1. Hücre Yüzeyinde Etkili Tümör Süpresör Genler
Hücre büyüme ve davranışını düzenleyen hücre yüzeyinden salınan çeşitli tipte
moleküller vardır. Bunlardan en önemlisi TGF beta’dır. TGF beta büyüme inhibisyonu
yapan genlerin trsnskripsiyonunu düzenler. Bunu SBK (Siklin Bağımlı Kinaz)
inhibitörleri ile yapar ve hücre siklusu engellenir. TGF’da mutasyon pek çok tümörde
görülür (18,21,33).
10
2.5.2.2. Uyarı İletim Sistemini Regüle Eden Süpresör Genler (Sitoplazmada)
Nörofibrin 1 (NF1) ve Adenomatoz polipozis geni (APC) bu kategoridedir. APC’nin
görevi katenini yıkmak ve stoplazmada az bulunmasını sağlamaktır. APC inaktivasyonu
veya kaybı katenin seviyesini arttırır ve hücresel çoğalma artar. NF1’de APC gibi
davranır. NF1 uyarı iletimini protoonkogenlerden ras ile yapıyor. NF1 kaybı olunca ras
aktif kalır ve sürekli sinyal üretir (18).
2.5.2.3 Nükleusta Etkili Süpresör Genler
Bunlar Rb, p53, BRCA1 ve BRCA2’dir.
Rb (Retinoblastom)
İlk tanınan tümör süpresör gendir. Hücre siklusunda anahtar rolü vardır. Her hücre
tipinde eksprese edilir. Aktif ve inaktif formda bulunur. Aktif formunda hücre
siklusunda G1’den S’ye geçerken fren görevi vardır. Hücreler growth faktör ile fosforile
olunca Rb inaktifleşir ve fren ortadan kalkar. S fazına giren hücreler bölünmeye başlar.
Rb’un bu etkilerinde önemli rol oynayan bir faktörde E2F proteinidir. E2F ile sıkı
bağlantıda iken fosforile olunca E2F’yi serbest bırakır ve serbest kalan E2F
transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu ile hücrenin S fazına girmesini sağlar. Rb
proteini olmazsa veya E2F’nin regülasyonu bozulursa hücre siklusunu moleküler freni
bozulur ve hücreler sürekli S fazına girerek çoğalır. Sonuç olarak hücre siklusunun
kontrolünün kaybı malign transformasyonun merkezidir ve siklusun 4 anahtarından en
az birinin mutasyonu gerekir. Bunlar Rb, siklinler, SBK’lar ve SBK inhibitörlerinden
p16’dır (18).
p53 geni
P53’ün homozigot kaybı hemen her kanserde görülür. P53 kritik kapı bekçisi gibidir.
Moleküler polis de denilir. Primer görevi diğer genlerin transkripsiyonunu kontrol
etmektir. Rb’un aksine hücre siklusunun bekçiliğini yapmaz. P53’ün acil fren için
çağrılması ancak DNA hasarı, radyasyon, mutajenik kimyasallarla temas olduğunda söz
konusudur. Genetik materyal zedelenince uyuyan p53 harekete geçer iki ana hedefi
vardır:
11
1. Hücre siklusunu durdurmak
2. Apoptozisi indüklemek
P53 ile indüklenen siklus durması G1 fazının geç döneminde ve p53 bağımlı SBK
inhibitörleri aracalığı ile olur. SBK inhibitörlerinden bu işte görevli olan p21’dir. P21
geni siklin/SBK kompleksini inhibe ederek S fazına girmek için gerekli Rb
fosforilasyonunu engeller. Hücre siklusunda durma hoş karşılanır ve DNA hasarı tamiri
için zaman tanınır. DNA hasarı başarı ile tamir edilirse p53 mdm2’ye bağlanır ve etkisi
sona erer. Tamir edilemezse apoptozisi indükleyen p53 duyarlı olan Bax ve insülin like
GF (IGF)’e haber gönderir (18).
P53 homozigot kaybı DNA’nın tamir edilememesine neden olur ve mutasyon
hücrelerde birikir ve malign transformasyon oluşur (18,20).
BRCA1 ve BRCA2 geni
BRCA (Breast Cancer) geninde mutasyon hücre büyümesini direkt etkilemiyor. DNA
replikasyonunda hatalara neden olup hücre siklusunu etkileyen genlerin mutasyonuna
yol açıyor. Hücre siklusunu p21 aracılığı ile regüle ediyor (18).
2.6. Kanser
2.6.1.Tanım
Kanser, homeostatik feed-back mekanizmalara yanıt veren normal hücrelerin bu
mekanizmaların kontrolünden çıkıp kontrolsüz ve spontan olarak çoğalabilen ve komşu
dokulara invazyon yapabilen hücre şekillerine dönüşmeleridir (7).
Neoplastik büyüme, malign hücre populasyonunun kontrolsüz yayılım gösterdiği
otonom bir süreç olarak tanımlanmaktadır. Neoplazi patogenezinde pek çok etken rol
oynamakla
birlikte,
karmaşık
moleküler
mekanizmalar
henüz
tam
olarak
anlaşılamamıştır. Pek çok kanser hücresi kanser tipine bağlı olarak moleküler ve
biyokimyasal özelliklere sahiptir. Bu özellikler; büyüme sinyallerine karşı kendi
kendine yetmesi, büyümeyi inhibe eden sinyallere duyarsızlık, apopitozisten kaçınması,
sınırsız kopyalanma potansiyeli, angiogenezin sürdürülmesi, immün sistemin savunma
yapmasını engelleme doku invazyonu ve metastazı kapsamaktadır. Kanser oluşumu
12
başlıca dört durumla ilgilidir: Karsinojen miktarı, karsinojen etkisinde kalma süresi,
genetik yatkınlık ve uyarıcı etkenlerin varlığı (7,8,19). (Tablo 2.1)
Tablo 2.1. Benign ve Malign Tümörlerin Karşılaştırılması (7)
Özellikler
Benign Tümör
Malign Tümör
Gelişme Hızı
Yavaş
Hızlı
Kapsül
Var
Yok
Damar invazyonu
Yok
Sık
Doku Yıkımı
Az
Fazla
Farklılaşma
Yok
Sık
Mitoz Sayısı
Az
Çok
Metastaz
Yok
Sık
Kalıtımsal olarak kansere yatkınlık yaratan genler sıklıkla hücre büyüme ve
farklılaşmasının kontrolünde, DNA onarımında ve genomik bütünlüğün sağlanmasında
rol almaktadırlar (7,19).
Büyüme etkenleri, sitokinler, ilgili reseptörler, adezyon molekülleri, G proteinleri,
çeşitli kinazlar, transkripsiyon etkenleri, tümör baskılayıcı
proteinler vb. pek çok
molekül sinyal yollarında rol almaktadır. Çeşitli genetik değişikliklere uğramaları
sonucunda işlevlerinde meydana gelen değişiklikler, sinyal ileti yollarının normal
akışını bozarak hücrelerin kontrolsüz çoğalmalarına ve büyümelerine neden olmaktadır
(7).
2.6.2. Kanser, İmmünite ve Enflamasyon İlişkisi
Karsinogenezde inflamatuar değişikliklerin önemli rolü bulunmaktadır. Kronik
enflamasyon kanser, diyabet, kardiyovasküler, pulmoner ve nörolojik hastalıklara neden
olabilir. Kronik
enflamasyon
tümörogenezin, hücresel dönüşüm,
apopitozisin
baskılanması, proliferasyon, anjiyogenez, invazyon ve metastaz gibi çeşitli evrelerinde
kritik rol oynamaktadır. Ayrıca tümörün ilaç ve radyoterapiye karşı direnç özellikleri de
kronik enflamasyonla ilgilidir (7).
13
Kemokinler, farklı hücre tiplerini aktive eden ve selektif olarak onlarla ilişki içerisinde
olan bir polipeptid ailesidir. Kanserin ilerlemesi, anjiyogenez, enflamasyon, hücre
toplanması, lökositlerin enflamasyon alanına göçünün düzenlenmesi gibi çeşitli rolleri
vardır. Primer tümör metastazlarında tümör hücreleri ve konakçı hücreleri tarafından
kemokinler ve bunlara ait reseptörler sentezlenmektedir. Kemokinlerin malinitedeki
rolleri, tümöre lökosit infiltrasyonunu indüklemek ve tümörle ilişkili, makrofajlar, T
hücreleri ve dendritik hücreler üzerinden immün işlevleri düzenlemek, tümör
hücrelerinin kendilerine özgü metastaz bölgelerine yönelmesini kontrol etmek,
anjiyogenezi düzenlemek ve direk olarak tümör hücresine etki ederek hücrenin malinite
ile ilişkili işlevlerini kontrol etmek şeklinde sıralanabilir (7).
Kanserlerde hücresel immün yetmezlik de görülmektedir. Bu immün yetmezlik
genellikle T lenfosit sayısında azalma, monosit işlevlerinde azalma vb. şeklinde
karşımıza çıkmaktadır (7).
14
3. PANKREAS KANSERİ
Pankreatik kanser, birçok diğer kanser türünde olduğu gibi hem ailesel hem de sporadik
olarak ortaya çıkan, genetik ve epigenetik değişikliklerin bir araya gelmesi sonucu
görülen klinik bir tablodur (1). Kanserden ölüm nedenleri arasında 4. sırada
gelmektedir. Tanısındaki güçlükler, pankreas kanserlerinin saldırgan niteliği ve etkili
sistemik tedavilerin yetersizliği nedeniyle pankreas kanserli hastaların ancak %5’inde
teşhisten sonraki sağ kalım 5 yıl kadardır (7).
Pankreas tümörlerinin hücresel fenotipi pankreasın üç ana epitel tipi olan duktal hücre,
asiner hücre ve endokrin hücrelerdir. Çoğu ekzokrin pankreas karsinomu, duktal hücre
fenotipi gösteren neoplazmlar sınıfına girer ve bu nedenle PDAK olarak adlandırılır.
“Pankreas kanseri”, “pankreas karsinomu” veya “pankreas adenokarsinomun”dan
bahsedildiğinde kastedilen bu tümör ve varyantları olan adenoskuamöz karsinom,
andiferansiye karsinom (anaplastik veya sarkomatoid), müsinöz kistik olmayan
karsinom (kolloid karsinom), taşlı yüzük hücreli karsinom, osteoklast benzeri dev
hücreli andiferansiye karsinomdur. PDAK’ların çoğundaki duktal hücre yapısı ve duktal
hücrelerin proliferasyon gösterebilmeleri,tümörün duktal orijinli olduğunu düşündüren
sebeplerdendir (4).
PDAK en ölümcül kanserlerden biridir. Olguların %80’i 60-80 yaşları arasındadır.
Olguların yalnızca yaklaşık %10’u 50 yaş altındadır. 40 yaşın altında çok nadir görülür.
Daha genç yaşta ortaya çıkan PDAK, erkeklerde kadınlardan 3 kat daha fazla
görülürken, ileri yaşlarda kadın erkek arasındaki fark ortadan kalkar ve görülme oranları
eşitlenir (4,7,8).
Olguların üçte ikisinde pankreasın baş bölgesinde tümör tutulumu meydana gelerek
safra kanalında ve sıklıkla pankreas kanalında da tıkanmaya neden olur (4,7,8).
15
3.1. İnsidansı ve Epidemiyolojisi
Gelişmiş ülkelerde PDAK’ın yaş uyumlu yıllık görülme sıklığı 100.000 kişide 3,1 ile
20,8 olgu arasında değişmektedir . Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan ortak
çalışmada 2004’te 30.000 kişide, 2006’da 32.300 kişide PDAK nedeniyle ölüm,
2006’da 33.730 yeni PDAK olgusu bildirilmiştir. PDAK’ın kadınlarda oranı giderek
artmaktadır. Türkiye’de Sağlık Bakanlığı 2005 yılı kanser istatistiklerine göre PDAK
100.000 kişide 1,6-2 arasında görülmektedir (4).
Pankreatik kanser tanısı alan bireylerin birinci dereceden akrabalarında pankreatik
kanser riski artmaktadır. Aynı aile içerisinde iki pankreatik kanserli hasta varlığında
birinci dereceden akrabalarda pankreatik kanser riski 18 kat, eğer 3 birey varsa 57 kat
arttığı tanımlanmaktadır. Ayrıca pankreatik kanser erkeklerde kadınlara oranla daha
fazla görülmektedir (1).
3.2. Etyolojisi
Her ne kadar pankreas kanserinde etiyoloji kesin olarak bilinmiyorsa da bazı risk
faktörleri belirlenmiştir. Bunlar:
Yaş: 50 yaşından sonra risk artmaktadır (6).
Cinsiyet: Erkeklerde pankreas kanseri riski bayanlara göre daha fazladır (6).
Sigara içimi: Pankreas kanseri olgularının %30’unun sigara içimi ile ilişkili olduğu
düşünülmektedir (6,32).
Diyet: Diyet ve egzersiz hakkında fikir yürütmek zordur ancak, meyve, sebze ve lifli
besin tüketiminin riski azalttığı, et ve yağlı ürünlerin ise arttırdığı düşünülmektedir.
Geçmişte kahve alımının riski arttırdığı yönündeki inanış bugün için artık geçerli
değildir. Bir takım çalışmalar da göstermiştir ki obezite; yüksek pankreas kanseri riski
taşımaktadır. Orta yaşlardan beri obez veya aşırı kilolu olmak pankreas kanseri için ve
hatta daha erken yaşlarda kanserin görülmesi için büyük risktir. Daha ileri yaşlardaki
obezitenin prognozu kötüleştirdiği gösterilmiştir (6,4).
Kimyasal karsinojenler:
Benzin, metalurjik kokular ve insektisitlerin pankreas
kanseri riskini arttırdığına dair kanıtlar mevcuttur (6).
16
Kalıtsal: %5-10 arasında genetik yapı ve kanser gelişimi arasında ilişki bulunmaktadır.
Kronik pankreatitin ailesel formu olan kişilerde pankreas kanseri gelişme riski hayatları
boyunca %40 ila 75 arasındadır (6).
Diabet: Diyabeti olan hastalarda pankreas kanseri görülme sıklığı daha fazla
bulunmuştur (6).
GIS (Gastro Intestinal Sistem) cerrahisi: İnce barsak ve ülser kanamalarına yönelik
daha önce geçirilmiş operasyonlar sonrasında risk artar (6).
3.3. Pankreas Kanserinin Moleküler Patogenezi
Pankreatik kanserlerde hücre düzeyinde ki moleküler farklılıkların anlaşılması için,
kromozomal değisikliklerin tayininde kullanılan karyotip, komparatif genomik
hibridizasyon ve allotipleme, gen ekspresyonları ve ürünlerindeki farklılıkları
göstermede “Nükleotid” “Microarray”, “Serial Gene Expression Analysis (SAGE)”,
“Proteomics” gibi teknikler kullanılmıs ve çok önemli bilgiler elde edilmistir. Ayrıca
gen mutasyon analizlerindeki gelismelerle; tümör baskılayıcı genler, onkogenler ve
genomu koruyan bir dizi genlerdeki nokta değisikliklerin ortaya çıkarılması sağlanmıştır
(1).
3.3.1.Kromozomal Değişiklikler
Kromozomal değisiklikler içerisinde en sık görülenlerin kromozom 1, 4, 6, 9, 12, 17,
18, 21, Y ve nadir olarak da diğer kromozomal kayıpların varlığı bildirilmistir.
3.3.2.Gen Düzeyinde Değişiklikler
3.3.2.1. Tümör Baskılayıcı Genler
Birçok çalısma, tümör baskılayıcı genlerin ve onkogenlerin pankreatik kanser
olgularında çok etkin rollerinin bulunduğunu göstermektedir. Tümör baskılayıcı genler,
hücrede proliferasyonu ve apoptozisi düzenlemektedir. Bu genlerde meydana gelen
mutasyonlar, hücrenin kontrolsüz proliferasyonuna neden olmaktadır. Pankreatik
kanserde mutasyonu saptanan en önemli tümör baskılayıcı genler CDKN2A/p16/MTS1
(%95), TP53 (%50-75), MADH/SMAD4/DPC4 (%55), Frajil histidin triad geni
(FHIT) (%70) ve matriks metalloproteinazların doku inhibitör (TIMP) genidir (1).
17
3.3.2.2. CDK2A/p16/MTS1
CDK2A/p16/MTS1 tümör supresör proteini, siklin bağımlı kinaz inhibitörlerinin INK4
ailesi üyelerinden biridir. p16 proteininin inaktivasyonu pankreatik kanserde en sık
rastlanılan moleküler bulgudur. p16 geni, kromozom 9p’de lokalizedir. p16, CDK4’e
bağlanarak,
siklin
D/CDK
kompleksinin
Retinoblastom
(Rb)
proteininin
fosforlanmasını engellenmektedir. Fosforlanmamıs Rb proteini E2F transkripsiyon
faktörüne bağlanarak hücre siklusunu G1/S fazında bloke eder. Ancak, hücre içi p16
proteini siklin D/CDK kompleksine bağlanamaz ise, bu kompleks Rb proteinini
fosforlayarak inaktif hale getirir. Bunun sonucunda ise hücre bölünmesi kontrolsüz bir
biçimde devam eder. Pankreatik kanser olgularında saptanan p16 mutasyon tipleri,
genin homozigot delesyonu (%40), ikinci alelde meydana gelen intragenik mutasyonla
birlikte tek alel kaybı (%40) ve promotor hipermetilasyonu (%14) seklinde
tanımlanmıstır. CDK2A/p16/MTS1 inaktivasyonunun pankreatik kanser “Pancreatic
intraepithelial neoplasia-2 (PanIN-2)” ve PanIN-3 lezyonlarında görülmektedir (1).
3.3.2.3. p53 Tümör Baskılayıcı Gen
p53 tümör baskılayıcı geni kromozom 17p2’de lokalizedir. Birçok kanser türünde
olduğu gibi pankreatik kanserde de p53 gen ürünü inaktivasyonlarına oldukça sık
rastlanılmaktadır. Bu gen transkripsiyon faktörü olarak birçok genin ekspresyonunu
düzenlemektedir. Bu fonksiyonuyla p53 proteini, hücre döngüsü, duraklaması,
farklılaşma, apoptozis, DNA’nın denetimi ve DNA tamir mekanizmaları gibi hücre için
hayati önem taşıyan noktalarda görev yapmaktadır. Pankreatik kanser olgularında
saptanan p53 geni mutasyon tipi, ikinci alelde meydana gelen intragenik mutasyonla
birlikte tek alel kaybıdır. p53 inaktivasyonunun PanIN- 3 lezyonlarında görülmeye
baslandığı gösterilmiştir (1,20).
3.3.2.4. MADH4/SMAD4/DPC4 Gen Delesyonu
Pankreatik kanserde saptanan önemli mutasyonlardan biridir. MADH4/SMAD4/DPC4
geni, “Transforming Growth Factor-β (TGF-β)” hücre yüzey reseptörleriyle başlayan
sinyal iletiminde rol aldığı düşünülmektedir. Pankreatik kanser olgularında saptanan
MADH4/SMAD4/DPC4 mutasyonlarının, homozigot delesyon (~%30) veya ikinci
alelde meydana gelen intragenik mutasyonla birlikte tek alel kaybı (~%25) şeklinde
18
tanımlanmıştır. MADH4/SMAD4/DPC4 gen mutasyonu sonucu TGFβR ile baslayan
sinyal
yolağında
inhibisyon
gerçekleşmektedir.
MADH4/SMAD4/DPC4
inaktivasyonunun, PanIN-3 lezyonlarında görülmeye başlandığı rapor edilmektedir (1).
3.3.2.5. FHIT (Fragile Histidin Triad ) Geni
Pankreatik kanser olgularının %70’inde FHIT geni mutasyona uğramaktadır. Dumon ve
ark.nın yaptığı bir çalışmada FHIT geni aktarılan pankreatik kanser hücrelerinde
apoptozis saptandığı bildirilmektedir (1, 28).
3.3.3. Onkogenler ve Ekspresyon Düzeyindeki Değisiklikler
Birçok kanserde olduğu gibi pankreatik kanserin olusumunda da rol alan önemli
onkogenlerden biri de Ras gen grubudur. Ras gen ailesinin H-Ras, N-Ras ve K-Ras
olmak üzere 3 üyesi bulunmaktadır. Pankreatik kanser arastırmalarında, K-Ras onkogen
ürünü ve ilgili sinyal yolağı yoğun olarak çalısılan en önemli konulardan biridir.
Pankreatik kanserde H-Ras ve N-Ras gen mutasyonları çok nadir saptanmasına karsın,
K-Ras gen mutasyonunun %95’lik oranla pankreatik kanserinde saptanan en sık
mutasyon olduğu bildirilmektedir. Bu gende meydana gelen mutasyon tipi nokta
mutasyonudur. K-Ras genindeki mutasyon pankreatik adenokarsinomun ilk evresinde
meydana
gelmektedir.
Hücrenin
gelisim,
proliferasyon
ve
farklılasma
gibi
fonksiyonlarını düzenlemektedir. Mutant K-Ras ekspresyonunun artmıs mikro
damarlanmayla birliktelik göstermektedir. K-Ras inaktivasyonunun PanIN-1A ve
PanIN-1B lezyonlarında görülmeye başlandığı gösterilmiştir (1).
Pankreatik kanser olgularında, içerisinde büyüme hormonları ve onların reseptörlerinin
olduğu bazı genlerin ekspresyon seviyeleri artmaktadır. Bu genlerden ilki,
HER2/Neu/ERBB genidir. Bu gen, tirozin kinaz aktivitesine sahip bir glikoproteini
kodlamaktadır. HER2/Neu/ERBB normal duktal epitel hücrelerde eksprese olmazken
Pankreatik endokrin ve ekzokrin bezlerde ekprese olduğu ve ekspresyon seviyesi PanIN
lezyonlarda displazinin siddeti ile iliskilendirilmektedir. Ribozim kullanılarak HER2
onkogeni hedeflenen bir çalışmada, in vivo olarak pankreatik kanser hücrelerinin inhibe
edildiği gösterilmistir. HER2 geninin artmıs ekspresyonunun PanIN-1A lezyonlarında
görülmeye baslandığı ve tüm tümör dokusu gelişimi boyunca ekspresyonun devam
ettiği gösterilmiştir(1).
19
Pankreatik kanser olgularında görülen “Epidermal Growth Factor (EGF)”, “Epidermal
Growth Factor Receptor (EGFR)”, TGF-α
α ve amfiregulin seviyesindeki artışın azalan
yasam süresiyle iliskili olduğu gösterilmistir. Bunun yanı sıra, “Fibroblast Growth
Factor (FGF)”, “Insulinlike Growth Factor (IGF-1)”, IGF-1 reseptör, “Nerve Growth
Factor (NGF)” ve “Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF) ” genlerindeki
ekspresyon artısının artan tümörijenite ile ilişkili olduğu tanımlanmaktadır. Yukarıda
adı geçen genlerin, gen tedavisi yaklasımlarında, potansiyel birer hedef olduğu
önerilmektedir.
FGF üyeleri, hücrenin doku tamiri sırasındaki farklılasmasında, mitogenez ve
anjiyogenez gibi önemli olaylarda rol oynamaktadır. FGF1 ve 7’nin pankreatik kanser
olgularında yüksek ekspresyon seviyeleri tespit edilmistir.
β reseptörü 3 izoformunun artan ekspresyon miktarının pankreatik kanser
TGF-β
olgularında kötü prognozla iliskili olduğu ve TGF aracılı sinyal yolunda SMAD 6,7
ekspresyonun arttığı gösterilmistir. TGF-β sinyal yolu, normal sartlarda epiteliyal
gelisimi inhibe etmektedir. Ancak, TGF-β aracılı inhibisyon mekanizmasına Pankreatik
kanser hücrelerinde yanıt alınamadığı düsünülmektedir. Bazı arastırıcılar, TGF-β
sinyalinin, metastazı arttırdığı, anjiyogenezi uyardığı ve immün yanıttan kurtulmayı
sağladığını göstermislerdir.
Pankreatik kanser olgularında rol alabileceği düsünülen diğer büyüme faktörlerini
trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve hepatosit büyüme faktörü (HGF) olarak
sıralayabiliriz. Pankreatik kanserlerin yaklasık olarak %50’sinde, apoptozis inhibe eden
BCL-2 geninin aşırı eksprese olduğu ve pankreatik kanser tedavilerinde kullanılacak
gen tedavi yaklasımlarında bu genin terapötik hedef olabileceği önerilmektedir (1).
3.3.4. Pankreas İnfiltratif Duktal Adenokarsinom(PDAK) Mikroskopik Öncüleri
PDAK’ın, pankreatik intraepitelyal neoplaziler (PanIN’ler) olarak adlandırılan
mikroskopik, invaziv olmayan neoplastik epitelyal proliferasyonlardan geliştiği artık
bilinmektedir. PanIN’ler küçük çaplı pankreas duktuslarından (genellikle çapı <5 mm)
20
gelişir ve histolojik olarak üç tip olarak sınıflandırılır; PanIN-1, PanIN-2 ve PanIN-3.
Bu mikroskopik duktal epitelyal proliferasyonlar, düşük-dereceli PanIN’den (PanIN-1)
Orta dereceli PanIN (PanIN-2), yüksek dereceli PanIN’e (PanIN-3) ve
pankreas
kanserine ilerler (4).
PanIN-1A: Bazalde lokalize nükleusları olan uzun kolumnar hücrelerden oluşan flat
epitelyal lezyonlar ve bol miktarda supranükleer müsin bulunur.
Çoğu PanIN-1A
olgularının neoplastik doğası tam olarak ortaya konamamıştır, bu epitelyal değişiklikler
“lezyon” terimi ile adlandırılabilir (PanIN/L-1A) (4,13).
PanIN-1B: Papiller, mikropapiller veya bazal psödostratifiye yapıya sahip epitelyal
lezyonlardır, ancak diğer yönleriyle PanIN-1A’ya benzer (4).
PanIN-2: Flat olabilen ancak çoğunlukla papiller musinöz epitelyal lezyonlardır . Bu
lezyonlarda az da olsa PanIN-3’tekine benzer bazı nükleus anormallikleri olmalıdır (4).
PanIN-3: Şiddetli hücresel atipisi olan genellikle papiller veya mikropapiller
lezyonlardır. Bu lezyonlar sitonükleer seviyede karsinoma benzeyebilir ancak bazal
membran invazyonu yoktur (4).
Pankreatik doku Genetik değişiklikler
Normal doku ………..Genetik değisiklik yok
PanIN-1A……………HER-2/Neu artan ekspresyonu, K-Ras mutasyonu
PanIN-1B……………HER-2/Neu artan ekspresyonu, K-Ras mutasyonu,
PanIN-2…………….HER-2/Neu artan ekspresyonu, p16 inaktivasyonu
PanIN-3…………….HER-2/Neu artan ekspresyonu, p16, p53, DPC4 ve BRCA2
inaktivasyonu (1).
PanIN: Pancreatic intraepithelial neoplasia.
3.4. Pankreas Kanseri Evreleri
Son 15 yıl içinde pankreatik kanser için iki evreleme sistemi geliştirilmiştir. Japon
hastalar Japanese Pancreas Society evreleme sistemine göre evrelenmiştir . Bu sistem
21
lokal tümör büyümesi ve pankreasa komşu dokuların tutulmasını değerlendirmede daha
üstün iken, karmaşık bir sistemdir ve batı ülkelerinde yaygın olarak kullanılmamaktadır.
Batı ülkelerinde TNM evreleme sistemi kullanılmıştır (Tablo 2.2.) . Bu sistem primer
tümörün büyüklüğüne (T) , bölgesel lenf nodlarının durumuna (N) ve metastatik
hastalık (M) varlığına dayanmaktadır. Kolay uygulanabilir olup, lenf nodu metastazını
en önemli prognostik faktör olarak ele almaktadır. Pankreas dışı adenokarsinomlar için
TNM sınıflaması benzerdir. Pankreas kanserinde R0 –rezeksiyon artık tümörün
olmaması, R1- rezeksiyon mikroskobik artık tümör kalması, R2- rezeksiyon ise
makroskobik artık tümörün kalması olarak tanımlanır (12).
Tablo 3.1. Pankreatik karsinom için TNM evrelemesi (12)
Evre
Derecelendirme
TX
Primer tümör değerlendirilemiyor
T0
Primer tümör ile ilgili bulgu yok
Tis
İn situ karsinom
T1
Tümör pankreasta sınırlı ve en büyük çapı 2 cm’ den
küçük
Primer Tümör (T)
T2
Tümör pankreasta sınırlı ve en büyük çapı 2 cm’ den
büyük
T3
Tümör direkt olarak doudenum, safra kanalı veya
peripankreatik dokulara yayılmış
T4
Tümör direkt olarak mide, dalak, kolon veya komşu kan
damarlarına yayılmış.
Bölgesel lenf nodları (N)
Uzak metastaz (M)
NX
Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor
N0
Bölgesel lenf nodlarına metastaz yok
N1
Bölgesel lenf nodu metastazı
pN1a
Tek bir bölgesel lenf noduna metastaz
pN1b
Multipl bölgesel lenf noduna metastaz
MX
Uzak metastaz varlığı değerlendirilemiyor
M0
Uzak metastaz yok
M1
Uzak metastaz (13).
22
Evre Gruplaması (13)
Evre
T
N
M
0
Tis
N0
M0
I
T1-2
N0
M0
II
T3
N0
M0
III
Herhangi bir T
N1
M0
IVA
T4
Herhangi bir N
M0
IVB
Herhangi bir T
Herhangi bir N
M1
3.5. Pankreas Kanseri Klinik Değerlendirme
Pankreas
tümörlerin semptomları ve oluşturdukları klinik bulgular genelde
belirsiz ve özgül değildir. Bununla birlikte, özellikle genç hastada pankreas
kanserinden şüpheleniliyorsa dikkatli bir hikaye ve tam bir fizik muayene
gereklidir (13).
Sarılık, ağrı ve kilo kaybı pankreas başı kanserinde en sık görülen semptomlardır.
Bununla beraber, sarılık daha geç ortaya çıkar çünkü safra yolu veya ampuller bölgenin
tıkanması genelde daha ilerlemiş lokal hastalıkta görülür. Gövde ve kuyruk tümörleri
safra yollarını tıkamaz, bu nedenle bu hastalar erken sarılık şikayeti ile gelmezler,
bunun yerine daha çok karın veya sırt ağrısı ile müracaat ederler. Ayrıca halsizlik,
kusma, erken doyma,iştahsızlık gibi temel semptomlar sarılıktan önce ortaya çıkabilir
(Tablo 2.3.) (13).
Tablo 3.2. Pankreas kanserinde görülen semptomlar (13)
Semptomlar
Hasta %
Kilo kaybı
90
Sarılık
80
Anoreksi
65
Koyu idrar
60
Steatore
60
23
Ağrı
70
Kaşıntı
40
Halsizlik
35
3.6. Pankreas Kanseri Tipleri
Pankreas tümörleri, WHO’nun 2000 yılında yeniden düzenlediği, öncelikle primer ve
sekonder tümörler daha sonra ekzokrin ve endokrin tümörler olarak ikiye ayrılırlar.
Pankreas duktal adenokarsinomu tüm pankreas karsinomlarının %80’ini oluştururlar.
Duktal adenokarsinomların nadir görülen diğer varyantları olan müsinöz non-kistik
karsinom (%1-3), adenoskuamöz karsinom (%3-4) ve indiferansiye(anaplastik)
karsinom (%2-7) da ele alındığında, Pankreatik tümörlerin %90’ını duktal
adenokarsinom ve varyantlarının oluşturduğu dikkat çekmektedir. Pankreasın diğer
tümörleri %8-10 arasında sıklıkta görülürler. Bunlar arasında seröz kistadenom %1,
müsinöz kistik tümör %2, intraduktal papiller müsinöz tümör %1, pankreatoblastom
%0.5’ten az, solid-psödopapiller tümör %1 ve endokrin tümörler %2 gözlenir (12). Bu
nedenle pankreas kanseri denilince pankreasın duktal adenokarsinomu (PDAK)
anlaşılır ve diğer periampuller tümörler (koledok alt uç, papilla vateri ve duodenumun
papillaya komşu tümörleri) ve pankreasın kistik tümörleri bu konunun dışında tutulur.
Çünkü bu tümörlerin davranış biçimleri, tedavi tarzı ve prognozları ayrı özellikler taşır
(6).
3.7.Pankreas Kanseri Tanı Yöntemleri
Hastalık sinsi belirtilerle ortaya çıktığı için tanı zor olabilir. Erken dönemde yakalanan
hastalarda, en sıklıkla hekime başvuru anında, bu hastalıktan hekimin şüphe etmesi ve
buna yönelik araştırmalar yapması önemlidir (14).
3.7.1. Laboratuar Tetkikleri
Bu testler karaciğer ve diğer organların fonksiyonlarını ölçmektedir. Tek başına hiçbir
kan testi pankreas kanseri tanısı koymaya yeterli değildir. Serum bilurubinleri, alkalen
fosfataz, karaciğer transaminazları ile CEA, Ca 19-9 ve Ca 125 gibi tümör belirteçleri
yükselmiştir. İdrarda bilurubin pozitifliği mevcuttur (14).
24
3.7.2. Pankreas Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri
Tümör belirteçleri kanserli doku tarafından sentezlenebilen ya da kanserli dokunun
haraplanması sonucunda dokuda veya serum düzeylerinde artış gözlenebilen protein,
karbohidrat, lipid ve mineral içerebilen yapılardır. Bu yapılar kanser vakalarında artış
gösterebildiği gibi, kanser dışı nedenlerle de konsantrasyonları artabilmektedir. Bu
nedenle tümör belirteçlerinin tanı koymak amacıyla tek belirleyici olarak kullanılmaları
çok yanlış sonuçlar doğurabilir. Ancak tarama amacıyla bazı belirteçlerin kullanılması
erken teşhiş koymak ve hastalığın toplumdaki indisansını belirleyebilmek açısından çok
önemli olabilir. Belirteçler anlamlı düzeylerde yüksek bulundukları takdirde,
gözlemleme yöntemleri ve biyopsi gibi tetkiklerle tanı desteklenmeli ve sonucunda
tedaviye başlanmalıdır (10,11). (Tablo 2.4.).
Tedaviye başladıktan sonraki süreçlerde de tümör belirteçlerinin önemli görevleri
vardır. Bazı tümör belirteçlerinin konsantrasyonundaki artış, tümör kitlesinin hacmi ile
doğru orantılı olabilir. Tümör belirteçleri tanıda, taramada, prognozun izlenmesinde,
metastazların ve nükslerin belirlenmesinde diğer belirleyici faktörlerle birlikte
değerlendirildikleri takdirde kanser vakalarında kullanılmaları olumlu sonuçlar
doğurmaktadır (10).
Tablo 3.3. Pankreas Kanseri Tümör Belirteçlerinin Sınıflandırılması (10)
Protein tümör belirteçleri
CEA, AFP, TPA,Ferritin, SPAN-1, YPAN-1, DUPAN-2
Enzim tümör belirteçleri
CK, İRE-2
Hormon tümör belirteçleri
İnsulin, ACTH
Karbohidrat tümör belirteçleri
CA 19-9, CA 50, CAR-3
Karsinoembriyojenik Antijen (CEA)
Karsinoembriyonik
antijen
(CEA),
1965'te
Gold
ve
Freedman
tarafından
koloadenokarsinom ekstresinden elde edilmiştir. Molekül ağırlığı 180.000 olan
karmaşık bir glikoproteindir. İlk olarak kolon kanserinde tanımlanmıştır. Tümör, hücre
membranından kana yayılır. Sağlıklı ve sigara içmeyenlerin %97'sinde CEA değeri <
25
2,5 ng/ml’dir. Aşırı sigara içenlerin %19'unda ve eskiden sigara içenlerin %7'sinde CEA
düzeyi > 5 ng/ml ise kanser olgusunda anlamlı olarak kabul edilir. 20 ng/ml'den yüksek
değerler genellikle metastatik hastalığı ya da kanser tiplerinin bazısını (kolon ve
pankreas kanseri gibi) gösterir. Bununla birlikte 20 ng/ml altındaki değerlerde de
metastaz görülebilir (10).
CEA değeri teşhis için hiç bir zaman tek başına anlamlı değildir. Çünkü kanser
vakalarında artabileceği gibi kanserle ilişkisi olmayan durumlarda da değeri
artabilmektedir (10).
Yükselmiş CEA değerleri tümörün ileri evrelerinde gözlemlenebilir. Erken evrede ise
değerlerin anlamlı derecede yüksek olmaması erken teşhis için bu belirtecin
kullanılamayacağını göstermektedir (10,11).
Histopatolojik olarak kanser teşhisi konmuş hastalarda tedavi öncesi değeri tespiti
edilemelidir. Bu değer referans alınarak hastalığın prognozu değerlendirilebilir.
Preoperatif değerinin yüksek olması prognozun kötüye gittiğini gösterir. Ameliyat
sonrası hastalarda, 3 yıl süreyle 2-3 ayda bir, CEA değerlerinin izlenmesi postoperatif
nüksün saptanmasında önemlidir. CEA değerleri aynı zamanda kanser hastalarında lenf
nodülü metastazlarının fark edilmesinde de önemlidir (10).
CEA değerleri kanser tanı ve taramalarında kullanılamaz (10). Tablo 2.5.’te pankreas
kanserindeki duyarlılığı gösterilmiştir .
Tablo 3.4. Pankreas Kanseri Tanısında CEA (10)
Araştırıcı
Yılı
Duyarlılık
Ritts
1984
%43
Satake
1985
%33
Gupta
1985
%47
Steinberg
1986
%48
Hayakawa
1988
%28
Wang
1990
%38
26
Alfafetoprotein (AFP)
Fetusun gelişiminin erken dönemlerinde sırasında yolk kesesinden, daha sonra
karaciğerden sentezlenen glikoprotein yapısındaki bir onkofetal antijendir. Amniyon
sıvısından plasenta aracılığı ile anne serumuna geçer (10).
Pankreas kanserinde nadiren gözlenmektedir. Bu nedenle pankreas kanseri taramasında
kullanılmamalıdır. Serum AFP değeri tanısal açıdan etkinliği sınırlıdır, ancak tedavi
sürecinin izlenmesinde, nükslerin ve metastazların saptanmasında çok önemli değere
sahiptir (11,10).
Doku polipeptid antijen (TPA)
TPA 1957’de Björklund tarafından tanımlanmış protein yapıda bir tümör belirteçtir.
Dört alt üniteden oluşmaktadır (A1, B1, B2, C). B1 alt ünitesi fetal dokularda,
karaciğer, akciğer, mide, barsak ve böbrekte yüksek konsantrasyonda bulur (10).
Serum TPA düzeyindeki yükselişin sebeplerinden biri de pankreas kanseridir.
TPA hücre siklusunda S-G fazında sentezlenen bir proteindir. Bu nedenle bölünme
hızının fazla olduğu kanser gibi vakalarda değeri yükselmektedir. Değerindeki
yükseklik tümörün agresifliğinin de bir göstergesidir (10).
Ferritin
Ferritin demir depolayan bir proteindir. Tüm vücut demirinin %15-20’sini oluşturan,
hemoglobinden sonra en çok demire sahip yapıdır. Vücud için gerekli olan demir depo
edilirken %65 ferritin olarak, %35 ise hemosiderin olarak depolanır (10).
Ferritin vücutta karaciğerde kupfer hücrelerinde, dalakta, kalpte, eritrositlerde, kemik
iliğindeki retikuloendotelial hücrelerde bulunur. Depo demir olan ferritin serumda çok
düşük düzeylerde (12-250 ng/ml) bulunur (10,11).
Kanser hastalarında serum ferritin düzeyinin artmış olması kanserli dokunun ferritin
sentez etmesiyle ya da ineffektif eritropoeze bağlı olarak artmış demir depolarıyla ilgili
olabilir. Ferritin değeri pankreas kanserinde artış gösterir;ancak feritinin kanser türlerine
olan spesifitesi azdır (10).
27
SPAN-1
İlk kez 1985'de Chung ve arkadaşları tarafından SW 1990 kodlu insan pankreas kanseri
hücre dizisiyle farelerin aşılanması sonucu SPAN-1 adını verdikleri monoklonal
antikorları ürettiler. SPAN-1 yüksek molekül ağırlıklı bir glikoproteindir (10).
Normal bireylerde serumda düşük düzeylerde bulunan (5-275 U/ml) Span-1, pankreas
kanserli hastalarda miktarı anlamı derecelerde artar. Benign hastalıklarda SPAN-1’in
serumdaki düzeyi nadiren artar. SPAN-1 sadece kronik pankreatitli hastaların
%12’sinde anormal seviyelere ulaşabilir (10).
Chung ve arkadaşları büyük bir vaka serisinde SPAN-1 antikor seviyesini ölçmüşler ve
kontrol grubundaki bireylerde SPAN-1 seviyesini 400 U/ml’nin altında bulmuşlardır.
Pankreas kanserli hastaların %93'ünde, karaciğer-safra yolu kanserli hastaların %
59'unda, mide kanserlilerin %23'ünde ve kolon kanserlilerin % 13'ünde serum SPAN-1
seviyeleri 400 U/ml'den daha fazla bulunmuştur. Eşik değeri bu yöntem ile 400 U/ml
kabul edilmiştir (10).
Pankreas kanseri tanısında belirteçlerin sensitivitesi Tablo 2.6’da gösterilmiştir. Son
yıllarda yapılan çalışmalara göre SPAN-1 pankreas kanserinde sensitivitesi ve
spesifitesi en yüksek tümör belirtecidir (11,10).
YPAN-1
YPAN-1 Hove arkadaşları tarafından 1984'de bulunmuştur. Capan-2 kodlu insan
pankreas hücre dizisine karşı geliştirilen monoklonal antikorlar ile tanınır (10).
Pankreas kanserinin tanısında sensitivitesi yüksektir; ancak yalancı pozitiflik oranı da
oldukça yüksek olduğundan tanıda diğer belirteçlere oranla üstünlüğü yoktur (11,10).
DU-PAN-2
İlk kez 1984'de Metzgar ve arkadaşları tarafından bulunmuş ve “pancreatic cancerassociated antigen” adı verilmiştir. DU-PAN-2 duktal adenokanserden elde edilen hücre
dizisine karşı geliştirilen monoklonal bir antikordur. Borovvitz ve arkadaşları bu
antikorun bazı fetal pankreas hücrelerinde, normal yetişkin pankreas kanalı epitel
28
hücrelerinde, normal safra kesesi epitelinde ve normal bronş epitelinde de bulunduğunu
bildirmişlerdir (10).
Metzgar ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada sağlıklı insanlarda DU-PAN- 2’nin
ortamala değeri 81 U/ml olarak bulunmuştur. Ancak pankreas kanseri tanısında eşik
değeri 300 U/m’dir (11).
DU-PAN-2 birçok kanser türünde değeri yükselmektedir. Pankreas kanserinde eşik
değeri 300 U/ml alındığında DU-PAN-2 değerindeki artışların pankreas kanserine olan
sensitivitesi %68’dir. DU-PAN-2 pankreas kanseri tanısında ve takibinde önemli bir
belirteçtir ancak değerindeki yükselmelerin sadece pankreas kanseri ile ilişkili olmadığı
dikkate
alınmalıdır.
Çok
yüksek
asit
sıvısı
seviyeleri
pankreas
kanserini
düşündürmelidir (11,12,10).
Kreatin Kinaz(CK)
Kreatin kinaz kreatinin fosforlanması adenozin trifosfat ile katalize eden enzimdir.
İskelet kası, kalp kası ve beyinde bulunur. Kreatin kinazın serumdaki referans aralığı
kadınlarda 30-140 U/L, erkeklerde 38-175 U/L’dir. Kreatin kinazın üç izoenzmimi
vardır:
1. CK-BB: Beyin, gastrointestinal sistem, prostat, plasenta ve akciğerde bulunur.
2. CK-MB: Kalp kasında bulunan izoenzimdir. Çok az iskelet kasında bulunabilir.
3. CK-MM: İskelet ve kalp kasında bulunur (10).
Beyin içeriğindeki CK asla kan-beyin bariyerini aşarak dolaşıma geçmez. Bu nedenle
dolaşımda tespit edilen CK’nın kaynağı iskelet ya da kalp kasıdır (10).
Kreatin kinaz ilk kez 1980 yılında, Roy. L. Alexender ve arkadaşları tarafından kalp ve
beyin hasarı olmayan pankreas kanserli hastalarda tespit edilmiştir. Daha sonraki
yıllarda diğer kanserlerde de değerinin artabileceği keşfedilmiştir (11,10).
İmmünoreaktif Elastaz-1 (IRE-1)
İmmunoreaktif elastaz-1 (IRE-1), elastini hidroliz eden bir proteindir. IRE-1 akut
hemorajik pankreatitin biyokimyasal mediyatörüdür (10).
29
Pankreas başında bir tümör oluştuğunda wirsung kanalının tıkanmasıyla pankreasın
büyük bir parçası tahrip olur. IRE-1 miktarı tahribat sonrası hızla artar. Bu sebepten
pankreas başındaki kanserlerde miktarı diğer kanserlere göre daha fazladır. Pankreas
kanserinin erken evrelerinde IRE-1 seviyesinde, geç dönemlerde ise CA 19-9
seviyesinde artış gözlemlenir. Erken evrelerde tespit olanağı sağlaması IRE-1’i pankreas
kanserinde önemli bir belirteç yapmaktadır (10).
Hamano ve arkadaşları 137 pankreas kanserli, 335 değişik pankreas dışı hastalığı olan
ve 416 sağlıklı kontrol grubu üzerinde çalışmışlar ve eşik değeri olarak 410 ng/ml
alındığında, IRE-1'i akut pankreatitli hastaların %100’ünde pankreas kanserli hastaların
%72’sinde ve kronik pankreatitlilerin de %40’ında IRE-1 miktarının artığını
gözlemlemişlerdir. Pankreas kanserinde IRE-1, amilazdan daha yüksek patolojik
değerlere ulaşır. Duyarlılığı da amilazdan 2 kat daha fazladır. Pankreas kanserine olan
sensitivitesi %63 ile %72 arasında değişmektedir (10).
İnsülin
Pankreasın Langerhans adacıklarından salgılanan latincede ada anlamına gelen “insula”
kelimesinden adını alan bir hormondur. Görevi yükselen kan glukoz düzeyini regule
etmektir (10).
İnsulin düzeyinin yüksek bulunma sebebi insulinoma olabilir. 1927 yılında
hiperinsulizm ile seyreden pankreas kanseri vakasına insulinoma adı verilmiştir.
Hastalarda serum insulin düzeyi 10 µU/mL, glukoz düzeyi ise 40 mg/dL’nin altında
bulunur. İnsulinomada, insulin düzeyinin yüksek olmasının yanında görüntüleme
yöntemleri de tanıyı desteklemelidir (10).
Adenokortikotropik hormon (ACTH)
Adenokortikotropik hormon (ACTH), 39 amino asitten oluşan hipofiz bezinin bir
salgısıdır ve böbrek üstü bezini uyarmakla görevlidir. İlk defa 1932 yılında H. Chushing
tarafından izole edilmiştir. Ancak tıpta kullanılmaya 1949 yılında başlanmıştır (10).
Pankreas kanseri ACTH seviyesi artar;ancak ACTH seviyesindeki bu değişmeler tanı
amaçlı kullanılacak sensitiviteye ve spesifiteye sahip değildir. Sadece nükslerin
saptanmasında ve prognozun takibinde önemli olabilir (10,11).
30
Kanser Antijen 19-9 (CA 19-9)
1979 yılında Koprovvski ve arkadaşları tarafından kolorektal kanserli bir hastadan elde
ettikleri SW 111-6 kodlu hücre dizisinin farelerin dalak hücreleriyle hibridizasyonu
sonucu oluşturulan monoklonal antikor NS 19-9 ile belirlenmiş gastrointestinal kansere
bağlı antijendir. Daha sonra Del Villano ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarla, CA 199'un ölçümünü geliştirdiler. İnsanda normal pankreas, safra kanalları, mide, kolon,
endometrium ve tükrük bezi epitelleri tarafından sentezlenmektedir. Normalde serumda
bulunan değer 37 U/ml’nin altındadır (10).
İnsan kolorektal tümörü hücre dizisinden elde edilmesine karşın CA 19-9'un kolorektal
kanserden çok, pankreas kanserinin tanısında daha faydalı olduğuna karar verilmiştir.
Günümüzde pankreas kanseri için en uygun tümör belirteçi olarak kabul edilmektedir.
Erken evre pankreas kanserlerinin tanısında yardımcı olmasa da ilerlemiş tümörlerde
tedavi edilmekte olan hastaların takibinde kullanılabilir. Birçok kanser türünde değerleri
yükselebilmektedir. Pankreas kanserinde diğer kanser türlerine göre daha yüksek
spesifite ve sensitivite göstermektedir. Değerlerin yüksek olması ilk önce pankreas ve
meme kanseri olgusunu düşündürmelidir. CA 19-9 değerleri tedavi süresince prognozun
takibinde, kanserli dokunun çıkarılmasından sonrada nükslerin takibinde önemlidir
(11,12,10).
Kanser Antijen 50 (CA 50)
CA 50 insan kolorektal adenokanser hücre dizisinin hibridizasyonu ile elde edilen
monoklonal antikor (MoAb-C 50) ile tanımlanan bir gastrointestinal tümör
belirleyicidir. CA-50'nin herkes tarafından kabul edilen normal değeri 17 U/ml'dir (10).
CA 50 tıkanma sarılığında yalancı pozitiflik oranı CA 19-9’dan daha yüksektir (%35.2).
Pankreas kanserine olan özgüllüğü ve duyarlılığı açısından pankreas kanseri tanı ve
tedavisinde kullanılmaktadır (11,12,10).
CAR-3
CAR-3 Plat ve arkadaşları tarafından bulunmuştur. Monoklonal antikor tekniği ile tespit
edilmiştir (10).
31
Pankreas kanserinde kullanılan birçok belirteçin serum düzeyi aynı zamanda pankreas
hastalıklarında da artmaktadır. Bu da pankreas kanseri ile kronik pankreatit olgularının
teşhisinde problem yaratabilmektedir. CAR-3 diğer belirteçlere göre sensitivitesi daha
azdır, ancak pankreas hastalıklarında değeri yükselmediği için pankreas kanseri ile
hastalıklarının ayrımında diğer belirteçlere göre üstündür (10).
Bosso ve arkadaşları CAR-3’ün sensitivitesinini %44.4 olarak bulmuşlardır. CAR-3’ün
sensitivitesi kanserin ileri olgularında daha da artar. Diğer belirteçler ve tetkiklerle
birlikte kanser olgusu ve diğer hastalıklar arasında ayrım yapılması açısından
kullanılması daha doğrudur (11,10).
Tablo 3.5. Pankreas kanseri tanısında kullanılan belirteçlerin sensitivitesi (10)
Sensitivite(%)
Spesifite(%)
Eşik Değeri
SPan-1
81.3
75.6
30 U/ml
CA 19-9
79
98.5
37 U/ml
CA50
71
71
17 U/ml
IRE
70
82
400 U/ml
DU-PAN-2
66
92
400 U/ml
CEA
38
83
5 ng/ml
3.7.2.1. Pankreas Kanserinde Tanısal Görüntüleme
Ultrasonografi (US): Hemen daima ilk başvurulacak inceleme yöntemidir. Bu yöntem,
küçük bir ekranda görebileceğiniz bir resim oluşturmak üzere ses dalgalarını
kullanmaktadır.
Görüntü
pankreasın
boyutunu
ve
olasılıkla
tümör
varlığını
gösterebilir. Pankreasta solid yada kistik kitle varlığını, kitlenin boyutu, kitlenin diğer
çevre yapılarla olan ilişiksi ve damarsal yapılara olan yakınlığı hakkında bilgi verir.
Gelişen teknolojiyle ultrason probları endoskopların ucuna yerleştirilmekte, böylece
mide ve onikiparmak barsağı incelenebilmektedir (14).
Bilgisayarlı tomografi (BT): Özel bir X ışını aygıtıyla vücudun ayrıntılı resimleri elde
edilebilmektedir. Tomografi ağız ve damar yolu ile kontras ilaç verilerek çekildiğinde
pankreas tümörleri hakkında çok önemli bilgiler verir. Yaklaşık %95 ve üzerinde tanı
32
koydurucu özelliği vardır. Bu tarama kanserin ne derece yayıldığını gösterebilmektedir.
BT taraması tümörün cerrahi müdahaleyle çıkarılıp çıkarılamayacağını belirlemede
kullanılan en önemli tetkiktir (14).
MR (Magnetik Rezonans Görüntüleme): MR görüntüleme aynı şekilde tümörün
ayırıcı tanısında önemlidir. Tomografi ve MR gerektiğinde birlikte kullanılarak hastaya
verilecek ameliyat kararı için doğru sonuçlara ulaşılmasını sağlarlar. Tümörün
evrelendirilmesinin doğru yapılmasını sağlarlar (14).
ERCP (endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi): Bu test sırasında bir
endoskop (esnek tüp) boğazdan geçirilerek mideye ve ince bağırsağa gönderilir. Hekim
endoskop aracılığıyla bölgeyi görür, safra kanalına ve pankreas kanalına boya enjekte
edebilir. Bu test, söz konusu kanallarda tümörden kaynaklanan bir basıyla oluşan
daralmaları gösterebilir. Stent adı verilen küçük bir tüp sarılığın giderilmesi için safra
kanalınıza yerleştirilebilir (safra kalanı bir tümör tarafından bloke edilmişse) (14).
PET (pozitron emisyon tomografisi) taraması: Normal hücreleri hızlı bölünen kanser
hücrelerinden ayırabilen daha yeni bir teknolojidir (14).
İnce iğne aspirasyonu (İİA): Bir tanı yöntemi ile tümör tespit edildiğinde
ultrasonugrafi veya tomografi eşliğinde bu kitleden özel iğneler ile parçalar alınabilir.
Bunların patolojik incelenmesi sonucu ne tip bir tümör ile karşı karşıya olduğumuzu
anlar ve tedavimizi ona göne planlayabiliriz (14).
Anjiyografi: Bu yöntemde pankreastaki ve etrafındaki damarlar incelenir. Radyoloji
bölümünde lokal anestezi altında yapılır. Küçük bir kateter üst bacaktaki bir artere
yerleştirilir. Kan damarlarına boya enjekte edilir, boya pankreasa ulaşır ve x ışınlarıyla
resmi çekilir. Bu resimler cerraha ameliyatı planlamasında yardımcı olabilir (14).
Laparoskopi: Bu işlem ameliyathanede genel anestezi altında gerçekleştirilir. Özel bir
ekipman ve özel bir eğitim, tecrübe gerektirir. Karın karbondioksit gazı ile şişirilir ve
bir teleskop ile karın içi gözlenir. Görüntüler yaklaşık 15 misli büyümüş bir şekilde
monitöre taşınır. Karın içinde nasıl bir hastalık olduğu araştırılır, bulunan anormal
dokulardan parçalar alınır. Eğer mümkünse aynı seansta hastalığın tedavisi de
33
yapılabilir. Ancak bu işlemler laparoskopi konusunda çok deneyimli cerrahlar
tarafından gerçekleştirilebilir (14).
3.8. Pankreas Kanseri Tedavisi
3.8.1. Cerrahi Dışı Müdahaleler
Yapılan fizik muayene, laboratuar ve radyolojik incelemelerin sonunda, pankreas
tümörünün hangi evrede olduğu, komşu organlarla ilişkisinin ne durumda olduğu ve
özellikle komşu damarlara yayılımının olup olmadığı ortaya konur (13).
İleri evredeki tümörlerde cerrahi uygulanmaz. Bunlara hastanın ömrünü bir süre daha
uzatabilmek ve ıstırabını azaltmak için bazı tedaviler verilir. Bu hastalara uygulanacak
kemoterapi ile birlikte, mevcut sarılığının düzeltilmesi, beslenme desteğinin sağlanması,
ağrının azaltılması ve diğer yaşam konforunun düzeltilmesi amaçlarıyla bazı girişimler
uygulanmaktadır. Bunlar;
•
ERCP (endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi ) yapılarak safra yoluna stent
konulması
•
PTK ( Perkütan Transhepatik Kolanjiografi) yapılarak safranın dışarı akıtılması
•
Ağrı için kateter takılarak devamlı analjezinin sağlanması
•
Oniki parmak barsağında tıkanıklığa yol açan tümörlerde bu kısma stent takılması
(13).
3.8.2. Kemoterapi
Bu tedavide kanser hücrelerinin öldürülmesi için çeşitli ilaçlar kullanılır. İlaçlar
genellikle intravenöz yoldan uygulanır (bir damar aracılığıyla kan dolaşımına verilir).
Tümör hücrelerini radyasyon tedavisine karşı daha duyarlı hale getirmek için radyasyon
terapisi kemoterapiyle birlikte verilebilir (14).
34
5- florourasil, mitomisin c , streptozotosin veya yüksek doz metotreksat ile yapılan tek
ajan tedavisi, % 15-20 oranında cevap vermesine rağmen, sağkalım oranını
değiştirmemektedir. Kombine olarak kemoterapötik ajanların kullanımının, seçilmiş
vakalarda cevap oranını arttırdığı gözlenmiştir. Fakat herhangi bir kemoterapötik ajanın
sağkalım oranını olumlu etkilediği gösterilememiştir (13).
Kombine kemoterapi ve radyoterapi kullanımının küratif amaçlı yapılan rezeksiyon
sonrası sağkalım oranını arttırdığı belirlenmiştir (13).
1985 yılında Gastrointestinal Tümör Çalışma Grubunun bildirdiği araştırma sonuçlarına
göre, pankreas başı kanserinde küratif cerrahi tedaviden sonra kemoterapi (5-FU) ve
radyoterapi uygulanan hastalarda ortalama sağkalım 20 ay, uygulanmayanlarda ise 11
ay’ dır (31). Bu amaçla pankreas ve periampuller kanserlerde potansiyel olarak küratif
cerrahi geçiren veya cerrahi uçlar pozitif olan hastalara standart tedavi olan
radyosensitiviteyi arttıran 5- florourasil ve eksternal radyoterapi önerilir (13,23).
Gemcitabine, radyasyona duyarlılığı arttıran yeni bir kemoterapötik ilaçtır. 5- FU ile
karşılaştırıdığında sağkalımın daha uzun olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Palyatif
kemoradyasyon tedavisi uzak metastazı olmayan lokal olarak ilerlemiş hastalığı olanlara
önerilir ; bunun 3-6 aylık sürvi avantajı sağlaması beklenir. Pankreas çevresi dışında
uzak metastazı olan hastalarda beklenen yaşam süresi 6 ay olup bu hastalar palyatif
kemoradyasyondan fayda görmezler (13,24).
3.8.2.1.Lokal İleri Hastalıkta Kemoterapi Uygulaması
5-Florourasil + Radyoterapi (GITSG (Gastrointestinal tümör çalışma grubu)rejimi)
5-Florourasil: 500 mg/m2/gün IV 1–3. ve 29–31. günler arası daha sonra 71. günden
başlayarak haftalık,
Radyoterapi: Total doz, 4,000 cGy
Kemoterapi ve radyoterapi aynı gün başlar ve beraber verilir (24).
3.8.2.2. Metastatik Hastalıkta Kemoterapi Uygulaması
Gemsitabin
35
Gemsitabin: 1000 mg/m2 IV haftalık 7 hafta verip 1 hafta ara, Daha sonra 1000 mg/m2
IV haftalık 3 hafta verip 1 hafta ara verilir. 28 günde bir tekrar edilir. Veya
Gemsitabin: 1000 mg/m2 IV 100 dakikada 10 mg/m2/dakika hızı ile 1., 8. ve 15. Günler
28 günde bir tekrar edilir (24).
Gemsitabin + Erlotinib
Gemsitabin: 1000 mg/m2 IV haftalık 7 haftaverip 1 hafta ara, Daha sonra 1000 mg/m2
IV haftalık 3 hafta verip 1 hafta ara verilir (24).
Erlotinib: 100 mg PO/gün. 28 günde bir tekrar edilir (24).
Unrezektabl pankreas kanserlerinde tek kemoterapi ile ilgili pek az bilgi mevcut olup, %
20'den yüksek cevap elde edilen ajan sayısı 3'ü geçmemektedir (31).
3.8.3. Radyasyon Tedavisi
Bu yaklaşımda kanser hücrelerini öldürmek ve tümörlerin büyümesini engellemek için
X ışınları ya da diğer yüksek enerjili ışınlar kullanılır (14).
Radyoterapi ve kemoterapi uygulamaları bu güne kadar radikal bir sonuç vermemiştir.
Onkoloji doktorlarının çok zor durumda kaldığı bir sorundur. Kısa süre içerisinde tümör
büyüyerek safra yolunu tıkayıp karaciğeri devre dışı bıraktığından,alınan besinlerin
karaciğerde değerlendirilerek oniki parmak barsağına gönderildiği noktada tıkanma
olduğundan karaciğer ve safra kesesi devre dışı kalıp, bilirubin kana geçmektedir.
Bunun sonucunda kanın yapısı bozularak beyinsel ve tüm organsal faaliyetlerde
aksamalar meydana getirdiği gibi,tüm deri rengini de sarı renge boyamaktadır. Bu
durumda yine zaman kazanmak ve safra yollarının sindirim kanallarına boşalmasını
sağlamak için ameliyatla drenaj açılmaktadır. Bu da elbette bir çözüm olmamaktadır
(13).
3.8.4. Cerrahi Tedavi
Pankreas tümörlerinde cerrahi tedavi uygulanarak pankreasın bir bölümü çıkarılabilir.
Tümörün cerrahi olarak çıkartılması bu hastalar için tek kür şansını oluşturmaktadır.
Tümör pankreasın kuyruk bölümünde ise cerrahi girişim nispeten daha kolaydır.
36
Pankreas başı tümörlerinde ise pankreas başının yanı sıra safra kesesi, oniki parmak
barsağının tamamı ve midenin bir bölümü ve çevre lenf bezlerinin bir bütün halinde
çıkarılması gerektiğinden tedavi daha karmaşıktır. Daha sonra, sindirim kanalının
bütünlüğünü korumak için sağlam kalan safra yolları ile pankreas yollarının sindirim
kanalına boşalmasını sağlamak gerekir. Bu ameliyat cerrahide ‘Whipple ameliyatı’
olarak bilinen ağır ve ciddi bir ameliyattır. Pankreasın gövdesini tutan kanserler çok geç
dönemde geldiklerinden, hastalık çevre dokulara ve hayati organlara sıçramakta ve
hastaların çoğu cerrahi tedavi şansını kaybetmektedir (14).
3.8.5. İmmünoterapi
Pankreatik kanser için uygulanmak istenen baska bir tedavi yaklaşımıdır; ancak,
pankreatik kanserin zayıf bir immünolojik yanıta sahip olması ve tümör antijenlerinin
tam olarak saptanamaması, tedavi protokollerinin belirlenmesini güçlestirmektedir.
Antikor
temelli
ve
kanser
aşısı
üretimi
şeklinde
yapılanan
immünotedavi
yaklaşımlarının sonuçları bugüne kadar kliniğe yansımamıştır. İmmün tedavinin başarılı
olmasını sağlayacak temel araştırma konularının başında, pankreatik kansere spesifik
tümör antijenlerinin saptanması yer almaktadır. İmmün tedavi yaklaşımlarından biri de,
yüzey molekülleri ve sitokin eksprese edebilen tümör hücreleri oluşturmaktır. Bu
sayede, killer T hücrelerinin aktivasyonunun sağlanması amaçlanmaktadır. Aynı
zamanda IL2, IL4, IL6, IL12, IL15 ve TNF-α eksprese eden tümör hücreleri
olusturarak, tümör gelişiminin inhibe edilmek istendiği çalısmalar bulunmaktadır.
Kanser hücrelerinde aktif olan sinyal sistemlerinde rol alan moleküllere spesifik
immünojenik aktivasyon sağlanması immün tedavinin araştırma konularındandır (1).
37
4. SONUÇ
Tanısındaki güçlükler, pankreas kanserinin saldırgan niteliği ve etkili sistemik
tedavilerin yetersizliği nedeniyle hastaların ancak %5’inde teşhisten sonraki sağ kalım 5
yıl kadardır (13).
Sigara, kronik pankreatit, DM, yağlı besin tüketimi, benzin, metalurjik kokular ve
insektisitler gibi kimyasal ajanlar PDAK (Pankreas duktal adenokarsinomu) riskini
artırırlar. PDAK’ın mortalitesi oldukça yüksektir. Retroperitoneal alana, komşu
sinirlere, komşu lenf nodlarına, ve karaciğere erken dönemde metastaz yapar ve kötü
prognozludur (4,6).
Pankreatik kanserde moleküler değişiklikler en sık K-RAS, P16, SMAD4 ve P53
genlerini etkiler. Tanı koydurucu tümör markerları; CA19-9, CA50, IRE, DU-PAN-2,
CEA’ dır. Pankreas kanserinde tanısal görüntüleme yöntemlerinden UG, BT, MR,
ERCP, PET, İİA, Angiografi ve Laporoskopi kullanılmaktadır (6,10).
Teknolojideki hızlı gelişmeye rağmen erken tanı ve tarama amaçlı hiçbir sensitif ve
spesifik serum markerı bulunmamaktadır. Ameliyat edilebilir pankreas kanserli
olgularda genellikle çoklu tedavi yaklaşımları tercih edilir. Operasyon, kemoterapi,
radyoterapi ve kemoradyoterapi tedavi kombinasyonları uygulanır. Ancak tüm tedavi
yaklaşımlarına rağmen pankreas kanserinde sağkalım sonuçları yeterli değildir (6).
Pankreatik kanser için uygulanmak istenen başka bir tedavi yaklaşımı immünoterapidir;
ancak, pankreatik kanserinin zayıf bir immünolojik yanıta sahip olması ve tümör
antijenlerinin tam olarak saptanamaması, tedavi protokollerinin belirlenmesini
38
güçleştirmektedir. Antikor temelli ve kanser aşısı üretimi şeklinde yapılanan
immünotedavi yaklaşımlarının sonuçları bugüne kadar kliniğe yansımamıştır. İmmün
tedavinin başarılı olmasını sağlayacak temel araştırma konularının başında, pankreatik
kansere spesifik tümör antijenlerinin saptanması yer almaktadır. İmmün tedavi
yaklaşımlarından biri de, yüzey molekülleri ve sitokin eksprese edebilen tümör hücreleri
oluşturmaktır.
Bu
sayede,
killer
T
hücrelerinin
aktivasyonunun
sağlanması
amaçlanmaktadır. Aynı zamanda IL2, IL4, IL6, IL12, IL15 ve TNF-α eksprese eden
tümör hücreleri oluşturarak, tümör gelişiminin inhibe edilmek istendiği çalışmalar
bulunmaktadır. Kanser hücrelerinde aktif olan sinyal sistemlerinde rol alan moleküllere
spesifik
immünojenik
konularındandır (1).
aktivasyon
sağlanması
immün
tedavinin
araştırma
39
KAYNAKLAR
1) Şahin,F., Taşpınar M.,Sunguroğlu A. (2007) Pankreatik Kanserin Moleküler
Patogenezi,Turkiye Klinikleri J Med Sci, 27: s560-566.
2) Tutar,O.,Pankreas Tümörlerinin Operabilite Kriterlerinde BT Anjiografinin Yeri,
Uzmanlık Tezi,İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim
Dalı, İstanbul 2009:83
3) Sağol,Ö., Pankreas Adenokarsinomunda Anjiogenetik Aktivite ve COX2
Ekspresyonunun Prognostik Önemi,Uzmanlık Tezi, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp
Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, İzmir 2005:54
4) Kızmaz,M., pankreasın infiltratif duktal adenokarsinomlarında nerve growth factor
ve glıal cell - derıved neurotrophıc factor ekspresyonunun perinöral invazyon ve
prognostik faktörler ile ilişkisinin araştırılması,Uzmanlık Tezi,Süleyman Demirel
Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Isparta 2011: 80
5) Ayazlı,H.M., Akut Pankreatitte Komorbiditenin Mortalite ve Morbiditeye Etkisi,
Uzmanlık Tezi, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile
Hekimliği Kliniği, İstanbul 2009:50
6) Perek,S., (2002) Hepato-Bilier Sistem ve Pankreas Hastalıkları, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Sempozyum Dizisi, 28: s. 215-230
7) Tubay Bağdatoğlu,Ö., Gastrointestinal Kanserli Hastalarda G Protein β3 Geni
(GNB3) C 825T Polimorfizminin Değerlendirilmesi, Doktora Tezi, Mersin
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı,Mersin
2008:145
8) Kanarığ Gürel,D., Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi Erişkin
Onkoloji, Hematoloji Kliniklerinde Kemoterapi Uygulanan Hastaların Yaşam
Kalitesi ve Bunu Etkileyen Faktörlerin İncelenmesi,Yüksek Lisans Tezi, Çukurova
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitiüsü Hemşirelik Anabilim Dalı,Adana 2007:100
40
9) Uğur V.I.,Kara Ş.P., Küçükplakçı B.,Mısırlıoğlu C., Özgen A., Demirkasımoğlu
T.,Elgin Y., Sanrı E., Yörükoğlu T., Özdamar N.,Yükselen Güney Y., Pankreas
Kanserli Hastalarımızın Genel Özellikleri ve Sağkalım Sonuçları, 2010;43:1-7
10) Karataş E., Tümör Belirteçleri, Bitirme Projesi, İstanbul Üniversitesi Eczacılık
Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı, İstanbul 2010:57
11) Özkan H.,Sümer N.,Pankreas Kanseri Tanısında Tümör Belirleyiciler Ve
Önemi,T.Klin.Tıp Bilimleri 1992;12:1-7
12) Baytekin S.,Pankreas Adenokarsinomunda Anjiogenetik Aktivite
Ve COX-2
Ekspresyonunun Prognostik Önemi,Uzmanlık Tezi,Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp
Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı,İzmir 2005:54
13) Güneyi
A.,Periampuller
Bölge
Tümörlerinde
Pilor
Koruyucu
Pankreatikoduedenektominin Yeri, Genel Cerrahi Uzmanlık Tezi, İSTANBUL
2005:63
14) Prof.Dr.Erdoğan Sözüer,Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim
Dalı, http://www.sozuer.com/hastalikoku.aspx?hasta_id=109,(19.04.2013)
15) ULUKAYA E., Akciğer Kanserleri Tanı ve Tedavide Temel İlkeler ve
Uygulamalar, Bölüm 3,
Prof. Dr. Kayıhan ENGİN, Prof. Dr. Nihat
ÖZYARDIMCI.
16) Barry B. Lowitz, Dennis A. Casciato, Medical oncology and Principles of Cancer
Biology
17) CABADAK H., Hücre Siklusu ve Kanser, ADÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2008; 9 (3) :
51-61.
18) YETİM ÇATAROĞLU E., Karsinogenezis, Bitirme Tezi, Ege Üniversitesi
Dişhekimliği Fakültesi Patoloji Birimi, İzmir 2008:27
19) Doğan A. L., Güç D., Sinyal İletim Mekanizmaları Ve Kanser, Hacettepe Tıp
Dergisi 2004;35:34-42.
20) ÇEFLE K., Kanser Genetiği, İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi İç hastalıkları
Anabilim Dalı, İstanbul syf:10.
21) SOYÖZ M., ÖZÇELİK N., TNF-B (Transforming Growth Factor-B) ve Sinyal
İletimi, Turkiye Klinikleri J Med Sci 2007, 27; 426-433.
22) http://www.google.com.tr/imgres , 11.04.2013.
41
23) Cellini N, Trodella L, Valentini V, Doglietto GB, Morganti AG, Ziccarelli P,
Alfieri S,Bossola M, Brizi MG, Crucitti F : Radiotherapy, local control and
survival in carcinoma of the exocrine pancreas. Rays 23 : 528-534, 1998.
24) Çetiner M., Başaran G., Abacıoğlu U., Atasoy B. M., Kocakaya O., Hematolojik ve
Non-Hematolojik Malignitelerde Protokoller (1000), Çetiner M., Yelken Basım,
İstanbul 2007:173.
25) Altunkaynak B. Z., Özbek E., Programlanmış Hücre Ölümü: Apoptoz Nedir?, Tıp
Araştırma Dergisi: 2008: 6 (2) : 93-104.
26) Searle J, Kerr JF, Bishop CJ. Necrosis and apoptosis distinct modes death with
fundamentally different significance. Pathol Annu. 1982; 17: 229-259.
27) Carson DA, Ribeiro JM. Apoptosis and disease. Lancet 1993; 341: 1251-1254.
28) Croce M. C., Sozzi G., Huebner K., Role of FHIT in Human Cancer, J Clin Oncol,
Amerikan Society of Clinical Oncology, 1999: 17: 1618-1624.
29) Taşdoğan B., Deneysel Olarak Oluşturulan Akut Pankreatit Modelinde Mikofenolat
Mofetilin Etkileri, Uzmanlık Tezi, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma
Hastanesi 3.Cerrahi Kliniği, İstanbul 2009:79
30) Greenblatt M. S., Bennett W.P., Hollstein M., Harris C.C., (1994), Mutations in the
p53 Tumor supressor gene: Clues to cancer etiology and moleculer patogenesis,
Cancer Research 54: 4855-4878.
31) Konuk N., SARDAS O.S., Pankreas Karsinomlarında Kemoterapi, Türkiye
Klinikleri 1985; 5: 1
32) Ergün A., Sigara ve Sistemik Etkileri , T Klin Med Sci 1998 Ankara ;18: 5
33) Massague J. TGF-beta signal transduction. Annu Rev Biochem 1998;67:753-91.
42
ÖZ GEÇMİŞ
KİŞİSEL BİLGİLER
Adı, Soyadı
: Neslihan KAFES
Uyruğu
: Türkiye(TC)
Doğum Tarihi ve Yeri
: 02 Mart 1990 , Mersin
E mail
: [email protected]
EĞİTİM
Üniversite
: Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi 2013
Lise
: Toroslar Lisesi 2007
YABANCI DİL
İngilizce