tc sağlık bakanlığı haseki eğitim ve araştırma hastanesi ı. genel
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ I. GENEL CERRAHİ KLİNİĞİ ŞEF V. PROF. DR. MEHMET MİHMANLI MİDE KANSERİNDE TOTALSİALİK ASİT, GLUTATYON, MALONDİALDEHİT SEVİYELERİ ve BU PARAMETRELERİN BİRBİRİYLE ve KANSER EVRESİ İLE İLİŞKİSİNİN İNCELENMESİ UZMANLIK TEZİ DR. YILDIRAY DADÜK İSTANBUL-2006 ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim boyunca, her zaman yakın ilgisini, hoşgörüsünü gördüğüm, yetişmemde emeği geçen cerrahi bilimi ve tekniklerini öğrenmemde, deneyimleriyle gelişmeme katkılarda bulunan; I.Cerrahi Kliniği şef vekili, Prof. Dr. Mehmet MİHMANLI, şef muavinileri; Op. Dr. Fadıl HALAS, Doç. Dr. Haldun SUNAR ve Op. Dr. Muzaffer AKINCI ’ya ve II. Cerrahi Klinik şefi Doç. Dr. Sefa TÜZÜN ’e teşekkür eder, saygılarımı sunarım. Asistanlık eğitimim boyunca, her zaman yakın ilgi ve desteğini gördüğüm yetişmemde emeği geçen deneyim ve bilgilerinden yararlandığım, tezimin planlanmasında ve hazırlanmasında özveriyle benimle çalışan, İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi IV. Cerrahi Kliniği şef muavini; Doç. Dr. Soykan ARIKAN ’a teşekkür eder, sevgi ve saygılarımı sunarım. Her zaman, emeği geçen, sabırla, hoşgörüyle yaklaşan ve yol gösteren, başasistan ve uzman ağabeylerime teşekkür ederim. Tezimin hazırlanmasında emeği geçen ve DETAM ’da çalışma olanağını sağlayan , İstanbul Üniversitesi Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsünde öğretim görevlisi; Doç. Dr. Makbule AYDIN ’a teşekkür eder, saygılarımı sunarım. Birlikte acı ve tatlı günler geçirdiğim, yoğun ve yorucu çalışmaya rağmen, her zaman uyumlu ve hoşgörülü bir çalışma ortamını paylaştığım asistan, hemşire arkadaşlarıma ve tüm cerrahi personeline teşekkür ederim. Eğitimim boyunca her zaman sabırlı, hoşgörülü, özverili olan, maddi ve manevi desteğini hiçbir zaman esirgemeyen; aileme ve eşime, sevgilerimi sunar, teşekkür ederim, İÇİNDEKİLER I-GİRİŞ 1 II-GENEL BİLGİLER a)TARİHÇE 3 b) ANATOMİ 5 c)FİZYOLOJİ 11 d) MİDE KANSERİ ve MİDEDE KARSİNOGENESİZ 18 1- ETYOLOJİ 18 2- PREKANSERÖZ LEZYONLAR 21 3- MİDE KANSERİ ve SINIFLANDIRILMASI 24 4- MİDE KANSERİ TANISI 27 5- MİDE KANSERİ EVRELEMESİ 31 6- GLUTATYON 36 7- SİALİK ASİT 39 8- MALONDİALDEHİT 42 III- GEREÇ ve YÖNTEM 45 IV- BULGULAR 46 V- TARTIŞMA 47 VI- KAYNAKLAR 51 VII-ÖZET 58 GİRİŞ Mide kanseri dünyanın her bölgesinde yaygın olarak görülmektedir. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi tarafından bildirilen verilere göre 1996 yılında erkeklerde solunum sistemi kanserlerinden sonra gastrointestinal sistem kanserleri ikinci sırada gelmektedir. Kadınlarda ise gastrointestinal sistem kanserleri; meme, ürogenital sistem ve solunum sistemi kanserlerinden sonra dörtüncü sırada yer almaktadır. Yine bu verilere göre gastrointestinal sistem kanserleri içinde mide kanserleri birinci sıradadır. Mide kanserlerinde Erkek : Kadın oranı yaklaşık olarak 3 / 2 ‘dir. Mide kanserinde de erken tanı ve tedavinin önemi büyüktür. Mide kanserinin sık görüldüğü Japonya’da tarama proğramları sayesinde sık oranda erken mide kanseri saptanmaktadır. Toplumsal sağlık problemlerinde önemli bir yer tutan mide kanserinin tedavisinde Japonlar, yeni tedavi yöntemleri önermişlerdir. Önerileri ile birlikte başarılı sonuçlar da bildirmişlerdir. Bu sonuçlar yeni tartışmalar da oluşturarak randomize çalışmaları başlatmıştır. Japonlar mide kanserinin cerrahi tedavisinde, lenf diseksiyonunun sağkalım üzerine önemli etkisi olduğunu bildirmektedirler. Japonya’da lenf bezlerinin geniş diseksiyonu rütindir. Mide serozasına penetrasyon yapmış yada rejional lenf bezi pozitif olan hastalarda radikal ameliyatların %47’inde 5 yıl yaşama oranı sağlanmışken; basit mide rezeksiyondan sonra bu oran %28 ‘e düştüğü görülmüştür. Japonya’da erken mide kanserlerinde bile Grup I ve II lenf bezi çıkarılması önerilmektedir; sadece karsinoma insutu için buna gerek yoktur. Japonya’da yapılan çalışmalarda radikal lenfadenektomi yaşama süresini belirgin biçimde uzattığı ve ameliyattan sonra morbiditenin önemli derecede artmadığı gösterilmiştir. Oysa batılı ülkelerde yaşamı uzattığı gösterilmemiş ve morbiditeyi ileri derece arttırdığı görülmüştür (1-3). Mide kanseri genellikle ilerlemiş evrede tanınır ve bu evrede gastrik kanserlerin bilinen kesin iyileştirici bir tedavi şekli yoktur. Tutulan lenf bezi sayısı ve primer tümörün mide duvarını 1 penetrasyon derecesi en önemli prognostik faktördür. Mide kanseri erken aşamada saptandığı zaman 5 yıllık sağ kalım %90’lara ulaşmaktadır. Bu yüzden radyolojik ve endoskopik tetkiklerin yanında kanserin erken teşhis ve gözleminde kullanılabilecek tümörle ilgili belirteçler araştırılmaktadır. Bu araştırmacıları bir grup hücre yüzey moleküllerini, sialil transferazı, akut faz proteinleri ve hormonları , glikolipidleri ve diğer tümörle ilişkili belirteçleri incelemeye yöneltmiştir. Sialik asit sentezinde glutatyona ihtiyaç duyulmaktadır.Ayrıca glutatyon ve manoldialdehit (MDA) oksidan-antioksidan sistem içinde belirteç olarak yer alan moloküllerdir. Bizim çalışmamızın amacı mide kanserinde total sialik asit, MDA ve glutatyon seviyeleri arasındaki ilişkiyi ayrıca total sialik asit, indirgenmiş glutatyon ve malondialdehit seviyelerinin kanserin evresiyle değişip değişmediğini araştırmaktı. 2 TARİHÇE Eski zamanlardan beri insanların problemi olan mide kanseri iyi dökümante edilmiştir. Hem Hipokrat hem de Galen mide kanseri ile ilgilenmişlerdir. İbni Sina 11. Yüzyılın başlarında mide kanserinin semptom ve patolojik bulgularının inandırıcı, erken ve doğru tanımlamasını bildirmiştir (4) 19. yüzyılın başlarında Aussent, Chardel, Laennec ve Otto gibi kişiler mide kanserinin birçok tanımlamasını yapmışlardır. 1810’da Merrem, doğru olarak deneysel çalışmalarını yayınlayan ilk klinisyendir. Üç köpek üstünde faydalı olan pilorektomiyi göstermiştir ve benzer çalışmalar diğer araştırmacılar tarafından bildirilmiştir (4-6) Mide ülserinin tam ve klasik tanımlamasını Jean Cruveilhier 1830 ‘lu yılların başlarında yapmıştır. Cruveilhier ayrıca maling ile selim ülser arasındaki ayrımı ilk olarak yapan kişidir. Bayle 1839 tarihinde “ maladies cancereuses ” adlı yayınında mide kanserinin patolojik bulgularını ve semptomlarını ayrıca o tarihte bile erken tanının önemini belirtmiştir. Ocak 1881 tarihinde ,Viyana Üniversitesi cerrahi profesörü olan Theodor Billroth, ilk başarılı parsiyel gastrektomiyi yapmıştır. Beraber çalıştığı öğrencileri olan Gussenbauer ve Winiwarter 1874’de labaratuarda parsiyel gastrektomiyi uygulamışlardır, 1876’da Billroth I olarak bilinen gastrik rezeksiyon ve gastroduodenal anastomozu geliştirmişlerdir. Mide kanserinde reseksiyonu 1879’da Paris’te Pean, 1880’de Polonya’da Rydygier denemiştir. Fakat her ikisinde de anastomoz kaçağından dolayı başarılı olunamamıştır. Ocak 1881’de Thérése Heller adında bir hasta mide obstrüksiyonu ve epigastriumda ele gelen kitle tanısıyla Billroth’a başvurmuştur. Hasta, gastrik lavaj ve özel mamalar ile operasyon için hazırlanmıştır. Operasyon günü olan 29 Ocak tarihinde, kloroform anestezisi altında, Billroth mide distalinde 5 inç uzunluğunda tıkanıklık yapmış bir tümör bulmuştur. Midenin büyük kurvatur tarafı karbonize edilmiş ipek sütürler ile kapatıldıktan sonra küçük kurvatur tarafı ise 3 duodenumla ekstra mukozal ipek sütürler ile anastomoze edilmiştir. Postoperatif 3. gün hastanın yemesine izin verilmiştir. Hastanın dikişleri 6. günde alınmıştır. Ameliyattan sonraki 22. günde hasta taburcu edilmiştir. İlk başarılı kısmi mide rezeksiyonundan sonra Billroth’un asistanı Wölfler, köpekler üzerinde yaptığı çalışmalar ile mide distalini tıkayan tümörlerde rezeksiyon yapmadan uygulanabilecek cerrahi teknikleri geliştirmiştir. Wölfler Aralık 1881 de rezeksiyonu mümkün olmayan bir hastaya başarılı gastroenterestomi uygulamıştır. Ocak 1885’de Billroth, distal mide kanseri olan bir hastada rezeksiyon yaptıktan sonra doudenum ve kesilen mide kenarlarını karbonize edilmiş ipek ile kapamıştır. Mide arka yüzünden jejenum kullanarak yaptığı gastroenterestomi ile midenin boşalmasını sağlamıştır. Hasta 1.5 yıl yaşamıştır ve bu girişim Billroth II operasyonu olarak adlandırılmıştır. Mide kanserine ilk başarılı total gastrektomi + özofagojejunostomiyi 1897 yılında Schlatter yapmıştır. Hastası 1yıl 53 gün yaşamıştır. Parsiyel ve total gastrektomi için bir çok modifikasyonlar geliştirilmesine rağmen 1990’lı yılların mide kanseri cerrahi tedavisinin temelini, 19. yüzyılın son üç dekadında ki çalışmalar oluşturur. Teknolojinin gelişimi ile birlikte cerrahi operasyonlarda kulanılan aletler ve malzemeler de değişmiştir. Çağımızda yaygın olarak kullanılan aletlerden biri staplerdir. Stapler ile dikiş tekniği, 1908 tarihinde bir Macar cerrah olan Hültl’ın mekanik stapler aletini bulması ile gastrointestinal cerrahiye girmiştir. Stapler 1950 yıllarında Sovyetler tarafından geliştirildi 4 ANATOMİ Mide gebeliğin 5. haftasında ön bağırsaktan tubuler bir yapı olarak belirir. Gelişimi sırasında mide iki kere dönüş yapar. İlk önce uzunlaması ekseni etrafında döner. Bu dönüş sonrasında sol yüzü ventrale sağ yüzüde dorsale doğru gitmiştir. Bu dönüş süresince dorsal durumda bulunan kenarı ventral durumda bulunan kenara göre daha geliştiğinden dönüş tamamlandığı zaman midenin büyük ve küçük kurvaturları ortaya çıkar. İkinci dönüşü sagittal eksen etrafında olur. Bu dönüş sonunda pilorik kısım yukarıya ve sağa, buna karşılık kardia bölgesi sola ve bir parça aşağıya gider. Böylece mide aşağı yukarı erişkindeki durumunu alır . Midenin üst kısmı, kardia diye adlandırılan bölüm, özofagusla birleşir. Kardianın proximali alt özofagial sfinkter ile fizjolojik bir kompenent de oluşturur. Pilor ise midenin distali ile duodenumun proximali arasında ki iştirakı sağlar. Gastroözofagial bileşke ve pilor ile mide sabitlenmiş olmasına rağmen midenin büyük bir bölümünü oluşturan orta kısım mobildir.Midenin üst kısmını genişleyebilen fundus oluşturur. Bu bölüm yukarıda diyafragma, lateralde dalak ile sınırlandırılmıştır. Özofagogastrik bileşkeden geçirilen horizontal plandaki çizginin distalinden midenin korpusu başlar. Korpus parietal hücreleri içerir. Küçük kurvaturanın açılanması sonucu oluşan incisura angularis midenin korpus bölümünün bitip antrum bölümünün başladığı sınırı oluşturur. Antrum bölümüde G hücrelerinden zengindir. Diğer önemli bir açıda his açısıdır. Özofagusun sol kenarı ile fundus arasındaki bölüm bu açıyı oluşturur. Midenin büyük bir bölümü sol üst kadranda bulunur. Özofagogastrik bileşke normalde diyafragmatik özofagial hiatusun 2-3 cm altında bulunur. Bu bölüm horizontal olarak 7. kostasternal bileşkeye uymaktadır. Karaciğerin sol lateral segmenti genellikle midenin ön yüzünün büyük bir bölümünü sarar. Midenin inferioru gastrokolik omentum ile transvers kolona bağlanmıştır. Mide posteriordan pancreas, böbrek, dalak, kolonun splenik fleksurası, kaudat lob, retroperitoneal arter ve sinirler ile ilişkidedir. Gastrohepatik ligaman (küçük 5 omentum) mideyi küçük kurvatur tarafından karacigere bağlamaktadır. Gastrosplenik ligaman ise midenin büyük kurvatur tarafının proksimalini dalağa bağlamaktadır. Mide, gastrointestinal sistemin iyi kanlanan bir bölümüdür. Esas olarak çöliak trunkustan dallanan 4 arter ile kanlanır. Sol ve sağ gastrik arterler küçük kurvatur, sol ve sağ gastroepiploik arterler ise büyük kurvatur boyunca midenin kanlanmasını sağlarlar. Az bir miktarda da inferior diyafragmatik arterler ve dalaktan gelen kısa gastrik arterler ile beslenir. Sol gastrik arter midenin en geniş arteridir. Çöliak trunkustan dallanır. Sol gastrik arterden %15-20 oranında sol hepatik arter çıkar. Sol hepatik lobun sadece bu arter ile beslendiği durumlarda sol gastrik arterin bağlanması akut sol hepatik iskemiye yol açabilir. Sağ gastrik arter hepatik arterden, bazı zamanda gastroduodenal arterden, çıkar. Sağ gastroepiploik arter pilorun arkasından gastroduodenal arterden ayrılır. Sol gastroepiploik arter ise splenik arterden 6 çıkar. Bu arterler arasındaki anastomozdan dolayı, aralarındaki ilişki bozulmadığı sürece, dört arterden üçü bağlansa bile mide yaşamını sürdürebilmektedir. Genellikle midenin venleri arterlere paralel olarak bulunurlar. Sol gastrik (koroner),sağ gastrik venler portal vene dökülürler. Sağ gastroepiploik ven süperior mezenterik vene, sol gastroepiploik ven ise splenik vene dökülürler. Midenin lenfatik drenajı arterlere paraleldir. Kardia ve korpusun medial yarısı sol gastrik lenf nodlarına direne olur. Distal antrumun küçük kurvatur bölümü ve pilorda sağ gastrik lenf nodlarına drene olurlar. Mide distalinin %60 büyük kurvatur bölümü sağ gastroepiploik zincirdeki lenf nodlarına drene olur. Fundusu da içeren proximal büyük kurvatur bölümü sol gastroepiploik zincire drene olurlar. Bu dört grup lenf nodlarıda çöliak lenf nodlarına oradan da torasik kanala drene olurlar. İntraoperatif ve postmortem çalışmalar göstermiştir ki lenf akımı yönüne uymayan her dört grupta da lenf nodu metastazı görülmektedir. Bunun nedeni, zengin submukozal lenfatik ağa bağlanmaktadır. Midenin ekstrinsek inervasyonu hem vagustan aldığı parasempatik hem de çöliak pleksustan aldığı sempatik sinirler ile olmaktadır. Dördüncü ventrikülün tabanında ki çekirdeğinden çıkan vagus siniri, boyunu, karotis kılıfı içinde geçtikten sonra mediastene girip özofagus etrafında birçok dallara ayrılır. Bu dallar birleşip özofagial hiatusun üstünde sol ve sağ vagusu oluştururlar. Çoğunlukla özofagus distalinde ikiden fazla vagal trunkus vardır. Gastroözofagial bileşkede sol vagus önde, sağ vagus arkada bulunur. Kardia yakınında, sol vagus karaciğere dal verip küçük kurvatur boyunca Latarjet ‘in ön siniri olarak uzanır. Yüksek selektif vagatomide bu sinirin antral ve pilorik bölümleri korunmalıdır. Sağ vagus çöliak pleksusa dallar verdikten sonra posterior olarak küçük kurvatura boyunca uzanır. Vagal sinirlerin en önemli işlevi bağırsaklardaki uyarıları beyine taşımaktır. 7 Vagal parasempatik efferent lifler medulladaki dorsal çekirdekten orjinini alırlar ve miyenterik, submukozal pleksustaki nöronlar ile sinaps yaparlar. Bu nöronlar gastrik motor ve salgısal hücreleri etkilerler ; nörotransmiterleri asetilkolindir. Sempatik sinirler T5-T10 çıkıp splanknik sinirle çöliak gangliona gelirler. Ganglion sonrası lifler arter boyunca ilerleyip mideyi uyarırlar. Ağrı lifleri mideden çöliak pleksusa oradan da dorsal spinal kolon ile sinaps yapar. Midenin interensek sinir sistemini Auerbach ve Meissner pleksusları oluşturur. İnterensek sinir sistemindeki nöronlar, gastrik vagal efferent liflerdeki nöronlardan fazladır . Bu nöronların fonksiyonları daha az olarak bilinmektedir. Bunun yanında parasempatik sistemde adrenerjik nöronlar, sempatik sistemde ise kolinerjik nöronlar bulunmaktadır. Heriki sistemde nörotransmitter olarak peptitleri (substans P, somatostatin ) kullanan nöronlar içermektedir. Mide tam küçük ve büyük kurvaturalar, proksimal kardia posterior yüzde küçük bir alan ve distal pilorik antrum dışında periton ile kaplanmıştır. Peritoneal kılıf serozayı oluşturur. Altında üç düz kas tabakasından oluşmuş muskularis propia bulunur. Orta muskuler tabaka s 8 sirkuler liflerden oluşmuş olup bütünü kas olan tek mide duvarı katıdır. Bu orta sirkuler kas tabakası pilora doğru gidildikce kalınlaşır ve gerçek anatomik sfinkter oluşur. Dış muskuler tabaka longitudinaldir ; özofagusun longitudinal dış tabakası olarak devam eder. Muskularis propia tabakası otonomik sinirler ve Auerbach myenterik pleksusu yönünden zengindir. Muskularis propia ve mukoza arasında submukoza bulunur; kollagenden zengin olan bu tabaka mide duvarının en sağlam bölümüdür. Submukozada zengin damar, lenfatik ağı ve Meissner pleksusu bulunur. Mukoza, yüzeyinde epitel tabakası daha sonra lamina propia ve muskularis mukoza olmak üzere üç tabakadan oluşmuştur. Muskularis mukoza invaziv ve non invaziv mide karsinomu ayrımındaki sınırı oluşturur. Lamina propia ise yüzey epitelini destekleyen kapiller ve lenfatik damarlar, sinir lifleri içeren bağ dokusundan oluşmuştur. Mide mukozası kolumnar glanduler epitelden oluşmuştur. Glandların fonksiyonları ve hücrelerin tipleri bulundukları mide değişmektedir. Kardia da, bölümüne mukozanın göre dallanmış glandları en fazla mukus salgılar ve mukoza girintileri kısadır. Fundus ve korpusda, glandlar daha tubuler ve mukoza girintileri uzundur. Antrumda glandlar tekrardan dallanır. Mide glandlarının lümensel sonlanmaları ve mukozal girintiler mukus salgılayan yüzey epiteli ile kaplanmıştır; gland boynunun içine kadar çeşitli mesafelerde uzanmaktadır. Bunun esas amacı otodigesyonu engellemektir. Kardiada ki glandlar en fazla mukus salgılar. Korpusta ise esas ve parietal hücreler bulunur. Parietal hücreler Hidroklorik asit ve interensek faktör salgılarken esas hücrelerde pepsinojen 9 üretilir. Az olarakta fundus ve proksimal antrumda da parietal hücreler vardır, fakat kardia ve preplorik antrumda yoktur. Esas hücreler antrumda bulunmaz. Gastrin salgılayan G hücreleri tek antrumdadır. İnsisura angularis korpus ile antrum arasındaki anatomik bir sınır olduğu gibi asit salgılayan korpus ile gastrin üreten antrum arasındaki histolojik sınırdır. Histolojik geçiş sınırı genellikle insisura angularisin proksimalindedir. Yaşla beraber sınır gastroözofagial bileşkeye doğru yükselir. Bir çok selim mide ülserleri bu bölgede oluşur. Antral G hücreleri sadece midede bulunmaz. G hücreleri dışında Somatostatin salgılayan D hücreleri, serotonin salgılayan enterokromafin endokrin hücreleri bulunur. Bunların midedeki etkinlikleri tam olarak bilinmemektedir. Büyük bir olasılıkla bu hücreler mide motilitesi ve salgısını etkilemektedir. 10 FİZYOLOJİ Mide Motilitesi : Mide hem sekretuar hem de motor fonksiyonu ile sindirime yardımcı olur. Midenin motor fonksiyonları üç grupta toplanabilir. 1-Gastrointestinal kanalın daha distaline geçebilecek duruma gelinceye kadar besinlerin depo edilmesi 2-Besinlerin kimus adı verilen yarı sıvı bir oluşum haline gelinceye kadar mide salgıları ile karıştırılması 3-Besinlerin mideden duodenuma yavaş boşalmasını sağlamak Mide fizyolojik olarak iki bölüme ayrılır: korpus ve antrum. Fizyolojik açıdan fundus korpusun bir bölümü olarak görev yapmaktadır. Besinler mideye girerken korpus ve fundusta, ilk gelenler mide çeperine yakın daha sonrakiler özofagus açıklığına yakın olarak konsantrik daireler şeklinde yığılırlar. Normalde besinler mideye girince korpus genişleyerek gevşer, 1 lt ye kadar alınan besinde, mide içi basıncı düşük kalır. Midenin sindirim sıvıları, mide bezleri tarafından salgılanır, bu bezler hemen hemen tüm korpus çeperini kaplamaktadır. Mide dolduğu zaman konstriktör ya da karıştırıcı dalgalar denen zayıf peristaltik dalgalar yaklaşık her 20 saniyede bir antruma doğru ilerler. Konstriktör dalgalar midenin korpusundan antrumuna ilerledikçe, giderek daha da şiddetli dalgalar oluştururlar ve besinleri yüksek basınç altında pilora doğru iterler. Pilorun açıklığı küçük olduğundan her seferinde ancak bir kaç mililitre antrum içeriği duodenuma geçmektedir. Besinlerin mide salgısı ile etkileşmesi sonucu barsağa geçen karışıma kimus denir. Kimusun sıvılık derecesi besin ile mide salgısının rölatif miktarı ve gelişen sindirim düzeyine göre değişir. Kimus bulanık, yarı sıvı süt görünümünde ya da hamur gibi olabilir. Midede besinlerin bulunmasıyla ortaya çıkan peristaltik dalgalardan başka, midenin uzun bir süre boş kalmasıyla ortaya çıkan şiddetli kasılmalara açlık kasılmaları olarak bilinir. 11 Midenin boşalması pilorun besinlerin geçmesine gösterdiği direnç ile yavaşlarken, antrumdaki peristaltik dalgalar ile hızlandırılır. Pilor, normalde pilor kasının kasılması ile tam olmasada hemen hemen kapalı kalır. Ancak kapanma su ve sıvı maddelerin mideden kolaylıkla boşalmasını engelleyecek kadar güçlü değildir. Antrum peristaltik dalgalarının yoğunluğu midenin boşalma hızını belirleyen ikinci temel unsurdur. Pilorun tonusu normal olduğu zaman her bir güçlü peristaltik dalga ile birkaç mililitre kimus içeriği duodenuma geçer. Peristaltik dalgaların sağladığı bu pompaya pilor pompası denir. Midenin boşalma hızını düzenleyen sinyaller hem mide hem de duodenumdan kaynaklanır. Mideden gelen sinyaller başlıca iki çeşittir: 1-Besinlerin mideyi germesiyle uyarılan sinirsel sinyaller 2-Midede bulunan belirli bazı tip besinlere karşı antrum bölgesinden salgılanan gastrin hormonu Bu sinyallerin her ikiside pilorun pompa gücünü artırırken, aynı zamanda piloru inhibe ederek mide boşalmasını hızlandırır. Besinlerin mideden duodenuma boşaldığı sırada çoğu kez, duodenumdan mideye sinirsel refleks sinyaller iletilir. Bu sinyaller özellikle pilor pompası ve pilor tonusu üzerine etkilidir. Böylece midenin boşalma hızıda belirlenir. Bu uyarılar vagus ve sempatik sinirler yoluyla sağlanır. Duodenumdan gelen ve enterogastrik refleksi doğuran faktörler şöyle sıralanabilir. 1-Duodenumun gerilme derecesi 2-Duodenum mukozasında herhangi bir düzeyde iritasyon 3-Duodenuma geçen kimusun asitlik derecesi 4-Kimusun osmolarite derecesi 5-Kimustaki bazı yıkım ürünleri özellikle protein ve bir dereceye kadar da yağ ürünleri 12 Enterogastrik refleks, özellikle duodenuma geçmiş olan bazı iritan maddelere ve aside duyarlıdır. Kimusun pH’sı 3,5-4 olduğu zaman bu refleks derhal uyarılıp pilor pompası inhibe edilirken, pilorun kasılması da arttırılır. Protein sindirim ürünleri ve hipo, hipertonik sıvılar da enterogastrik refleksi uyarırlar. Duodenumdan midenin boşalmasını engelleyen sadece sinirsel refleks değildir. Hormonal maddelerinde salgılanması etkili olmaktadır. Hormonal refleksi uyaran başlıca madde yağlardır. Yağlar öteki birçok maddeye göre daha yavaş sindirildikleri için bu etki çok önemlidir. Bu negatif inhibitör refleks yağların incebağırsak segmentine ulaşması için gerekli zamanı sağlar. Hormonların etkileri tam ve kesin olarak bilinmemekle birlikte, kimusta yağlı maddeler bulunmasına karşı jejunum mukozasından kolesistokinin salgılanır. Bu hormon gastrinin mide motilitesini artırmasını yarışmalı olarak inhibe eder. Diğer bir hormon mideden duodenuma geçen asidin duodenum mukozasından salgılanan sekretindir. Bu hormonun genel olarak gastrointestinal motiliteyi inhibe eden zayıf etkisi vardır. Mide Sekresyonu : Midenin yüzeyini örten , müsin salgılayan hücrelere ek olarak mide de iki ayrı tip tubuler bez vardır. Bu bezler oksintik ya da gastrik ve pilor bezleridir. Asit yapan bez anlamına gelen oksintik bezler hidroklorik asit, pepsinojen, intrensek faktör ve müsin salgılamaktadır. Pilor bezleri ise, başlıca pilorun korunması için müsin fakat aynı zamanda biraz pepsinojen ve gastrin hormonu salgılar. Oksintik hücreler midenin korpus ve fundus bölümlerinde, küçük kurvatur dışında yaygın olarak bulunurlar. Pilor bezleri ise midenin antrum bölümünde lokalize olmuşlardır. Ayrıca özofagusun mideye girdiği bölgedeki bezler çepeçevre 1 cm’lik alanda hemen hemen pilor bezleri ile identik olup müsin salgılarlar. Oksintik bezler üç hücreden oluşur. Müköz boyun hücreleri, başlıca müsin biraz da pepsinojen salgılarlar. Peptik ya da esas hücreler, çok miktarda pepsinojen salgılarlar. Oksintik ya da 13 parietal hücreler, hidroklorik asit ve intrensek faktör salgılarlar ve genellikle müköz boyun hücrelerinin ya da bazen esas hücrelerin arkasında yer alırlar. Oksintik hücreler litrede maksimum 160 milimol hidroklorik asit içeren bir elektrolit eriği salgılarlar. Bu eriğin pH’sı 0.8 ile ileri derecede asidite gösterir. Hidroklorik asidin oluşumunun kesin mekanizmasını açıklamak için çeşitli varsayımlar ileri sürülmüştür. Bunlardan biri şu aşamaları içerir : 1-Klorür iyonları aktif olarak oksintik hücrenin sitoplazmasından kanalcık lumenine taşınır. Bu kanalcık içinde -40 ile -70 milivolt kadar negatif bir potansiyel yaratır; bu da pozitif yüklü potasyum iyonlarının da hücre sitoplazmasından kanalcıklara pasif difüzyonuna yol açar. Böylece potasyum klorür kanalcığa geçmiş olur. 2-Su, hücre sitoplazmasında hidrojen ve hidroksil iyonlarına ayrışır. Sonra, hidrojen iyonu potasyum iyonu ile yer değiştirerek, kanalcığa aktif sekresyona uğrar. Bu aktif değişim olayı H+-K+ ATP-az ile katalize edilir. Böylece sekrete edilmiş olan potasyum iyonunun büyük bir kısmı reabsorbe olurken, hidrojen iyonları kanalcığa geçer. 3-Su, osmoz ile hücreden kanalcığa geçerken kanalcıkta oluşan eriyiğin hidroklorik asit konsantrasyonu 160 milimol/litre ve potasyum klorür konsantrasyonu da 17 milimol/lt olur. 4-Son olarak, ya hücre içindeki metabolizma sonucu ortaya çıkan ya da kandan hücre içine giren karbondioksit, karbonik anhidrazın etkisiyle suyla birleşerek karbonik asit oluşur. Bu da bikarbonat ve hidrojen iyonuna ayrışır. Hidrojen iyonları suyun ayrışması ile ortaya çıkan hidroksil ile birleşerek su yaparlar. Bikarbonat iyonları ise, daha sonra kanalcığa sekrete edilmek üzere, hücreye giren klorür iyonları ile değişerek hücreden kana difüze olur. Hidroklorik asidin oluşumundaki kimyasal reaksiyon için karbon dioksidin önemi, karbonik anhidrazın asetazolamidle inhibisyonu gösterilebilir. Bu koşullarda hidroklorik asit oluşumu tamamen bloke olur. 14 Mide bezlerinin peptik ve müköz hücrelerinde birçok farklı tipte pepsinojen sekrete edilir. Bu pepsinojenlerin hepsi aslında aynı fonksiyonu yapmaktadır. Pepsinojenler ilk salgılandıkları zaman sindirim aktiviteleri yoktur. Bununla beraber, hidroklorik asitle karşılaşınca ve özellikle daha önce oluşmuş pepsin de bulunuyorsa, derhal aktif pepsine dönüşürler. Pepsin yüksek asit ortamda aktif bir proteolitik enzimdir, fakat pH yaklaşık 5 olduğu zaman çok az bir proteolitik aktivite göstererek, kısa sürede tamamen inaktif duruma geçer. Bu nedenle midede protein sindirimi için, hidroklorik asit sekresyonu, pepsin sekresyonu kadar önemlidir. Mide suyunda az miktarda gastrik lipaz, gastrik amilaz ve jelatinaz gibi öteki enzimlerde salgılanır. B12 vitamininin ileumda emilmesi için gerekli interensek faktör hidroklorik asitle birlikte oksintik hücrelerden salgılanır. Pilor bezleri yapı bakımından oksintik bezlere benzemekle birlikte, az sayıda peptik hücre taşırlar, oksintik hücreleri ise hemen hemen hiç bulunmaz. Bunun yerine, en çok gastrik bezlerin müköz boyun hücreleri ile identik olan müköz hücreleri içerirler. Bu hücrelerin salgıladığı müsin mide çeperini gastrik enzimlerden korur. Ayrıca, salgı bezlerinin arasındaki mide mukozasında da sürekli müköz hücre tabakası bulunur. Bu hücrelerin salgıladığı visköz ve alkalin müsin, mukozayı 1 mm’den daha kalın bir jel tabakası halinde kaplayarak mideyi koruduğu gibi, besinlerin rahat hareketi için yüzeyin kayganlaşmasını da sağlar. Mide salgısı hem hormonal hem de sinirsel mekanizma ile düzenlenir.Sinirsel regülasyon vagus sinirinin parasempatik lifleriyle olduğu kadar, lokal, intramüral sinir sistemi refleksleriyle de etkili olur, hormonal regülasyon ise, başlıca gastrin hormonunun varlığında gerçekleşir. 15 Vagus uyarısı ile bezlerden çok miktarda pepsin ve asit salgılanır. Fakat bu yolla salgılanan pepsin başka yollarla salgılanandan daha fazladır. Ayrıca vagus uyarısı müsin salgılayan hücrelerde sekresyonunu arttırdığı gibi, gastrin salgısınıda uyararak asit salgısını arttırır. Besin mideye girdiği zaman mide mukozasının antrum bölgesindeki gastrin yada G hücrelerini uyararak, gastrin hormonunun salgılanmasına neden olur. Besinler iki yolla gastrin salgılatır: 1-Besinlerin mideyi germesi sonucu gastrin salgılanması 2-Sekretagog adı verilen bazı besin ekstreleri, kısmen sindirilmiş proteinler, alkol, kafein gibi maddeler de antrumdan gastrin salgılanmasını yol açarlar. Atropin verilerek asetilkolin etkisi bloke edildiğinde, gastrin hücrelerininde salgısı bloke edilir. Gastrin kan yolu ile oksintik bezlere gelerek oksintik hücreleri daha az olarakta esas hücreleri uyarır. Bu yolla oksintik hücrelerden hidroklorik asit salgısı sekiz kez, peptik hücrelerin enzim salgısı 2-4 kat artar. Gastrin hormonuna cevap olarak ortaya çıkan salgının hızı, vagus stimülasyonuna göre daha azdır. Gastrin ile 200ml/saat salgılanırken, vagus uyarısı ile 500ml/saat salgı oluşmaktadır.Bununla beraber gastrin uyarısı, vagusun kısa süreli uyarırına göre saatlerce sürer. Bu iki mekanizma birlikte çalıştığı zamanki salgı miktarı, ayrı ayrı çalıştıkları zamanki salgı miktarının toplamından fazladır.Yani iki mekanizma birbirine eklenmekten çok birbirini potansiyelize etmektedir.Bir amino asit derivesi olan histaminde mide sekresyonunu stimüle eder. Mide suyunda asidite pH 2.0 olduğu zaman gastrin mekanizması bloke olur. Asiditenin çok artması gastrinin antrum mukozasından serbestlemesini engeller. İkinci olarakta asidin gastrik sekresyonu inhibe eden bir sinirsel refleks oluşturduğu düşünülmektedir. 16 Mide bezlerinin bu feedback inhibisyonu mideyi kolaylıkla peptik ülsere neden olan aşırı asit salgısından korur. Bu koruyucu etkisine ek olarak, feedback mekanizma peptik enzimlerin sindiriminde gerekli optimal pH’nın sürdürülmesi için de önemlidir. Mide salgısının sefalik, gastrik, intestinal olmak üzere üç fazı olmakla birlikte bu üç faz iç içe girmektedir. Besinlerin ince bağırsakta bulunması gastroenterik refleksi başlatır. Oluşan sinyaller de mide sekresyonunu inhibe eder. Bu refleks, ince bağırsağın besinlerle dolup gerilmesi, asitli maddenin bulunması, protein yıkım ürünleri yada mukozanın iritasyonu ile başlamaktadır. Ayrıca kolesistokinin ve sekretin gibi hormonlarda salgılanır. Her iki hormonda gastrinin stimülatör etkisine karşıdır. Gastrik inhibitör peptid, vazoaktif intestinal polipeptid ve somatostatin de gastrik sekresyonu hafiften, orta dereceye kadar inhibe eder. Sindirim arası dönemde barsağın hiçbir bölümünde sindirim olmadığı zaman, midede ancak birkaç mililitrelik salgı olmaktadır. Bu salgının çoğu başlıca müsin, çok az pepsin içeren ve hiç asit bulunmayan nitelik taşır. Bazen bir miktar bikarbonat taşımasıyla hafif alkalik olabilir. Bunların yanında, güçlü emosyonel uyaranların etkisiyle yemek aralarında 50 ml/ saat kadar asidik bir mide salgısı olabilir. Bu emosyonel salgı artışı peptik ülseri yaratan faktörlerden biri olabilir (7). 17 MİDE KANSERİ ve MİDEDE KARSİNOGENESİZ ETYOLOJİ Mide kanseri insidansı orta yaşta ve erkeklerde daha yüksektir. Mide kanseri hemen hemen tüm ülkelerde erkeklerde kadınlara oranla 1.5-2.5 kat daha fazla görülmektedir. Mide kanseri 30 yaşından önce nadirken beşinci dekattan sonra görülme sıklığı artar. Çevresel faktörler ve beslenmenin mide kanseri üzerine olan etkisi uzun yıllar araştırılmıştır. Japonya, Kore, Kolombiya, İrlanda gibi ülkelerde mide kanseri diğer ülkelere göre daha sık görülmektedir. Yüksek risk bölgelerinden düşük risk bölgelerine göç eden ırkların sonraki jenerasyonlarında mide kanseri insidansının belirgin biçimde azaldığı saptanmıştır. Buda genç yaşlardan itibaren etyolojik faktörlere maruz kalmanın kanser oluşma riskini artırdığı göstermektedir. Bu etyolojik ajanın ne olduğu bilinmemekle birlikte diyetin önemi üzerinde durulmuştur. Çalışmalarda karbonhidrat, turşular, tuzlanmış et ve balık mide kanseri riskini arttırdığı, öte yandan süt, taze sebzeler, vitamin C tüketiminin artışının da riski azalttığı gösterilmiştir. Besinlerde yağ oranının aşırı düşük ya da aşırı yüksek olmasıda kanser riskini yükseltmektedir. Yüksek miktarda tuz alımının kanser insidansını artırıcı etkisi vardır. Mide kanseri yüksek olan Kolombia’da yüksek tuz tüketimi olduğu bildirilmiştir. Tuzun kanser yapıcı etkisi, tuzun kronik gastrit yaptığı, sonrada oradan da atrofik gastrite neden olabileceği düşünülmüştür. Atrofik gastritte oluşacak hipoklorhidri ile mide lümeninde nitrozamin artışı olması neticesinde mide kanserinin görülmesinin artabileceği düşünülmüştür. Mide kanserinin oluşmasında neden olduğu düşünülen diğer iki madde nitrit ve nitratlardır. Nitratlar, kurutulmuş tahıllarda ve gıda koruyucularında bulunmaktadır. Nitritler, gıdalar ile alınmakla birlikte genellikle nitratlardan oluşmaktadır. Nitritler, amin ve amidler ile birleşerek nitrozamin ve nitrozamidleri meydana getirirler. Bu maddelerin hayvanlarda kanserojen olduğu gösterilmiştir. 18 Midenin hipo veya aklorhidri durumunda nitrit yapan bakterilerde artış olduğu gözlenmiştir. Sigaranın ve alkolün mide kanserini üzerine kuvvetli etkisi gösterilememiştir. Metal, asbest, kömür, lastik endüstrisinde çalışanlarda gastrik kanser daha sık görülmektedir. Lifli gıdalar ile beslenmenin mide kanseri riskini azalttığı gösterilmiştir.Ayrıca kepekli buğdayın mide içi nitrit düzeyini azalttığı bildirilmiştir. Buzdolabı kullanımı ile gıdalardaki C vitamini değerinin korunması ve nitratların nitritlere dönüşümünün engellenmesininde mide kanseri oluşumunu azaltabileceği gösterilmiştir. Düşük sosyoekonomik düzeyde çalışan ve yaşayanlarda, kötü hiyjenik koşullar, çevre kirliliği mide kanserinin daha sık görülmesine neden olmaktadır. Genetik faktörlerinde mide kanseri üzerine olan etkisi araştırılmıştır. Mide kanseri kan grubu A olanlar da sık olduğu gözlenmiştir. Lynch sendromu II’de mide kanseri sık görülür.Bu hastalarda daha çok intestinal tipte olmaları, yaş ortalamasının 56.5 yıllık sağ kalımlarının %15 olduğu belirtilmektedir. Ailesinde mide kanseri olanlarda 2-3 misli daha sık görülmesi ve ikizlerde de kanserin gözlenmesi genetik bir geçiş olabileceğini düşündürmektedir. Aynı çevre koşullarında yaşamalarının da rol oynaması büyük olasılıktır. Ancak genel yargı, çevresel faktörlerin genetik yatkınlık üzerine superpoze olmasıdır. Mide kanserinin %8-10’nu ailesel olup, otozomal dominant olarak geçer ve bu ailelerde erken yaşlarda kanser görülmektedir. Anneleri mide kanseri olan bireylerdeki risk daha yüksek görülmüştür. Birinci derece akrabasında kanser bulunanlarda, intestinal tipe gore daha yüksek bir oranda diffuz tip kanser gelişme olasılığı mevcut ve bu kanser daha genç yaşta rastlanır. Herediter nonpoliposiz kolerektal kanserlerde mide kanseri insidansı artmaktadır. Erken yaşta diffuz gastrik kanserlerin gelişmesi, 16. kromozomun uzun kolu üzerindeki, kadherin/CDH1’le bağlantılı olduğu ve bu gende mutasyonlar ortaya konmuştur. p53 gen mutasyonu mide kanseri olan hastaların %30-50’sinde, alel kaybı ise %60 ‘ın üzerinde 19 görülür. Bu gen değişiklikleri yanı sıra c-erb B-2(HER-2/neu) aşırı ekspresyonu, veya gen amplifikasyonu ileri evre mide kanserlerinde daha sıktır ve kötü prognoz göstergesidir. Hastalığın altında yatan moloküler değişiklik, E-kadherin geninin germ hücreleri düzeyinde mutasyona uğramış olmasıdır.Herediter mide kanseri düşünülmesi için, aynı aile içinde iki ardaşık kuşak etkilenecek şekilde en az üç mide kanserli hasta bulunmalı, hastalarda en az ikisi birinci derece akraba olmalı ve hastalardan birinde 50 yaşından önce mide kanseri gelişmiş olmalıdır. Bazı familial kanser sendromlarıda mide kanseri gelişme riskini arttırmaktadır. Familyal adenomatöz poliposizli (FAP) hastalar, %35’den %100’e değişen oranlarda gastric adenom prevalansı göstermektedir.Bu hastalarda kanser gelişme riski 10 kat daha yüksektir. Üç-beş yıl arayla endoskopi yapılmalı. Peutz-jeghers sendromlu hastalarda da mide kanseri riski artmış olduğu ve LKB1/STK11 geninin germ hücresi düzeyinde değişikliklere uğramasıyla mide adenokarsinomlarının geliştiği ileri sürülmektedir (8-10). 20 PREKANSERÖZ LEZYONLAR : 1-Kronik Atrofik Gastrit ve İntestinal Metaplazi : Kronik atrofik gastritin mide kanseri ile olan ilişkisi uzun zamandır bilinmektedir. Kronik atrofik gastritte değişik derecede infilamasyon ve sıklıkla intestinal metaplazi atrofiye eşlik eder. İntestinal metaplazi, mide mukozasının histolojik yönden ince bağırsak veya kalın bağırsak mukozasına benzeyen bir yapıyla yer değiştirmesidir. Yapılan retrospektif araştırmalarda mide karsinomu ile atrofik gastrit arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Kronik atrofik gastritli hastaların %10’da 20 yıl içinde mide kanseri oluştuğu görülmüştür. İntestinal metaplazi üzerine yapılan çalışmalarda ise intestinal metaplazinin karsinom prekürsörü olduğu ortaya atılmıştır. Atrofik gastritin şiddetinin artması ile gastrik kanser insidensi artışı korelasyon gösterir. Kronik gastrit permisiyöz anemi ve mide polibinde de preküsör durumdadır. Özellikle intestinal tip karsinomlar için kronik atrofik gastrit prekanseröz durum olarak ilk sırada yer almaktadır. Mide karsinomu sıklığı gibi intestinal metaplazi sıklığı yaşla doğru orantılı olarak artmaktadır. İntestinal tip karsinomlu midelerde, diffuz tip karsinomlara göre intestinal metaplazi daha sıktır. 2-Pernisiyöz Anemi : Pernisiyöz anemili hastalarda kanser gelişme oranı normal topluma göre 3-4 kez yüksek bulumuştur. Ayrıca mide polipleri ve karsinoidlerinin beraberinde pernisiyöz anemiye de sık raslanır. 3-Postgastrektomi : Selim lezyonlardan dolayı yapılan gastrektomilerden sonra mide kanseri insidansı artmaktadır. Daha çok Billroth II operasyonundan sonra görülen kanser süreyle direkt ilgilidir. İlk ameliyatın yapıldığı yaşın ve ameliyattan sonra geçen sürenin kanser oluşumunda önemli 21 olduğu vurgulanmıştır. Özellikle postoperatif 20 yıldan sonra risk artmaktadır. Gastrektomi sonrası atrofik gastrit ve intestinal metaplazi daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Karsinom oluşumunun safra ve pankreas salgıları ile özel olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir. 4-Hipertrofik Gastrit : Hipertrofik gastriti (Menetrier hastalığı) olan kişilerde mide kanseri riski yaklaşık %10 olduğu bildirilmektedir. Bu hastalarda hem intestinal hem de diffüz tipte mide karsinom görülebilmektedir. Fakat bu hastalık nadir olarak görülür. 5-Gastrik Displazi : Displazi hafif, orta ve ağır olmak üzere üç aşamada değerlendirilmektedir. Fakat bu üç aşamada sınıflamada yeterli olmamaktadır. Bunun için yeni sınıflamalarda önerilmektedir. Displazi terimi prekanseroz lezyonu tanımlar. Ağır displazi erken mide karsinomlarında %40%100, ilerlemiş mide karsinomlarında %5-%80, peptik ülserli vakalarda %1 oranında görülmüştür. Prospektif çalışmalar göstermiştir ki hafif derecedeki displazinin %60-70 oranında gerilediği; orta derecede displazisi olanlarda %20-40, ağır derecede displazisi olanlarda ise %20-80 oranında karsinom geliştiği saptanmıştır (11). 6-Mide Polipleri : Mide polipleri genel olarak hiperplastik ve adenomatöz polip olarak ikiye ayrılır.Daha sonra yapılan çalışmalarda hiperplazijenik poliplerde tanımlanmıştır. Genel inanış olarak hiperplastik poliplerden kanser gelişmeyeceği düşünülsede, hiperplastik poliplerden de karsinom gelişebileceği gösterilmiştir. Maling gelişme riski ortalama %2.1 (%0.3-7.1) olarak saptanmıştır. Hiperplastik poliplerin maliniteye dönüşme riski 1.5 sm’den büyük poliplerde rastlanabilmektedir. Adenomlar mide poliplerin %10-20’sini oluşturur ve üçüncü sıklıkla görülen mide polipleridir.Maling adenomların %40’ı 2 sm’den büyüktür. Gastrik adenomların %11’inde 4 yıl içerisinde karsinoma insitu geliştiği gösterilmiştir (12). 22 7-Kronik Peptik Ülser : Yapılan çalışmalarda mide selim ülserlerinde kanser gelişme riski %1’dir. Bu riskinde etraftaki ağır gastrit, metaplazi ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. 8-Helikobakter Pilori : H. Pilori gram (-) bir basildir. Epidemilojik olarak basilin infeksiyonunun yüksek olduğu bölgelerde kanser prevalansının da yüksek olduğu saptamıştır. H. Pilori ürettiği üreaz enzimi ile üreden amonyak üretmektedir. Amonyak mide de hücre çoğalmasını uyardığı gibi, mutajenik etkiyi de arttırmaktadır. H. Pilori infeksiyonunda bir antioksidan olan askorbik asit konsantrasyonu mide de düşmektedir. Bu olayda, mide üzerine mitojen etkili bileşiklerin oluşmasının engellenmesini önler. H. Pilorinin oluşturduğu inflamasyon neticesinde mide mukozasına gelen nötrofillerin salgıladıkları serbest oksijen radikalleri de mutasyona neden olabilmektedirler (13-16). 23 MİDE KANSERİ VE SINIFLANDIRILMASI PATOLOJİ Midenin en çok görülen tümörü adenokarsinomdur. Mide karsinomu terimi, midenin diğer epitelyal tümörlerini içermesine rağmen, adenokarsinom ile özdeşleşmiştir. Mide karsinomu genel olarak tümörün mide duvarındaki yayılım derecesine göre: Erken mide kanseri İlerlemiş mide kanseri, diye iki şekilde sınıflandırılır. Erken mide kanseri deyimi, tümörün lenf ve hematojen yol ile yayılım derecesini bakmadan sadece tümörün mide duvarında mukoza ve submukozada sınırlı kaldığı durumları belirtir. Buradaki erken terimi mide kanserinin ise erken evrede olacağı anlamına gelmez. Erken mide kanserleri : 1-İntramukozal karsinom: mukoza içinde sınırlı kalan karsinomlar 2-Yüzeyel yayılan karsinom: mukoza içinde sınırlı, geniş bir alana yayılan karsinomlar 3-Minute karsinom: 5 mm ve daha küçük karsinomlar 4-Küçük kasinom: 6 mm ile 10 mm çapında olan karsinomlar olarak da adlandırılırlar. Erken mide kanserlerinde ise makroskopik görünüm üçe ayrılmıştır. 1-Tip I: Tümör mide mukoza yüzeyinden belirli bir kabarıklık oluşturmaktadır. Tip I a TipII b c Tip III Erken mide kanserlerinin makroskopik tipleri 24 2-Tip II: Bu tip üç guruba ayrılır. a-Tümör lümene doğru hafif kabarıklık gösterir. b-Tümör mukoza sınırı ile aynı hizadadır. c-Tümör çevre mukozadan hafif çöküktür (en sık görülür). 3-Tip III: Tümör mide mukozasından belirli bir çöküklük içerir.Kronik peptik ülserle karışır. Tarif edilen bu erken mide kanseri görüntüleri kombine halde de bulunabilirler Mide kanseri makroskopik ve mikroskopik özelliklerine göre sınıflandırılır; A-Mide Karsinomunun Makroskopisi: Mide karsinomu midenin en çok antrum ve küçük kurvaturasında görülür. Mide genellikle 1/3 üst, 1/3 orta, 1/3 alt olmak üzere üç bölüme ayrılır. Bu bölünme neticesinde de mide karsinomu en çok 1/3 alt kesimde görülür. Mide kanseri midenin bir çok bölümde aynı zamanda bulunabilir. Bu durum erken mide kanserinde geç mide kanserine göre daha fazladır. Mide kanserlerinin ilk makroskopik sınıflandırılmasını Borrmann yapmıştır. Borrmann sınflandırılmasına göre makroskopik olarak dört tip mide karsinomu vardır: 1-Polipoid karsinom (Tip I): Burada tümörün görüntüsü büyük sapsız polip şeklindedir. Mide duvarına derin invazyon nadir görülür. Mide duvarında çevre dokuya tümör yayılımı da nadirdir. 2-Fungatif karsinom (Tip II): Birkaç santimetre yüksekliğinde geniş bir kitle şeklinde lümene uzanır. Mide duvarında derin ve çevre dokuya doğru tümör yayılımı vardır. 3-Ülsero-infiltratif karsinom (Tip III): Tümör 2-8 cm çapında bir ülser şeklindedir. Tümör mide duvarını derinlere ve yanlara doğru derince infilitre etmiştir. 4-Diffuz infilitratif karsiom (Tip IV): Tümör midenin büyük bir kısmını infilitre etmiştir. Mide mukozaları silinmiş ve midenin esnekliği kaybolmuştur. Linitis plastika oluşturan tümörler bu gruba girerler. İlerlemiş mide kanserlerinde en sık Borrmann tip II nin görüldüğü bildirilmiştir. 25 B-Mide Karsinomunun Mikroskopisi Mide karsinomunun histolojik sınıflandırılması için çeşitli yöntemler önerilmiştir. Her sınıflandırmanın avantajı ve dezavantajı vardır. Lauren Sınıflandırılması: Mide karsinomları intestinal tip karsinomlar ve diffüz tip karsinomlar olmak üzere ikiye ayrılır. İntestinal tipi oluşturan hücreler az müsin salgılarlar ve müsin hücre yapılarında sınırlıdır. Tümör çevre dokulardan düzgün sınırlar ile ayrılır. Diffüz tipte ise intestinal tipin tersine müsin daha çok görülür ve tümör çevre dokuları infilitre eder. Taşlı yüzük hücreleri diffüz tipte görülür. Ming Sınıflandırılması: Mide karsinomları ekspansif ve infilitratif tip olmak üzere bu sınıflandırmada da ikiye ayrılır. Ekspansif tipte tümör yapıları çevre dokudan, Lauren intestinal tip gibi, keskin bir sınır ile ayrılır. İnfilitratif tipte daha az diferansiye, taşlı yüzük hücresi karakterinde hücreler vardır. Mulligan Sınıflandırılması: Mukus hücreli tip, pilorokardiak bez hücreli tip, intestinal hücreli tip olmak üzere mide karsinomları üçe ayrılır. Jass Sınıflandırılması: İntestinal ve gastrik tip karsinom olmak üzere iki tipi vardır. Tümörün özelliklerine -3’den +3’e kadar puan verilip bu değerlerin toplamı +4 ile +8 arasında ise intestinal tip karsinom, -9 ile +3 arasında ise gastrik tip karsinom diye adlandırılır. WHO (Dünya Sağlık Örgütü) sınıflandırılması: Papiller tip, tübüler tip, taşlı yüzük hücreli tip, müsinöz tip olmak üzere mide karsinomları dörtte ayrılır. Ayrıca adenokarsinomlar iyi derecede diferansiye (Grade I), orta derecede diferansiye (Grade II), az derecede diferansiye (Grade III) olmak üzere, diferansiasyonlarına görede üç derecede sınıflandırılırlar. İndiferensiye olanlar ayrı bir tip olarak kabul edilirler. Japon Mide Kanseri Grubu Sınıflandırılması: WHO sınıflandırılmasına benzer histolojik sınıflandırmanın yanında, klinik bulgularda değerlendirme kapsamına sokulur. Kullanımında görülen zorluklardan dolayı rutin kullanıma geçmemiştir. 26 TANI Klinik Bulgular: Mide kanserinde klinik tanı veren tümörler genellikle ileri evre tümörlerdir. Erken evre tümörler genellikle tarama proğramlarında ya da mide şikayeti sonucu yapılan endoskopik incelemeler neticesinde saptanmaktadır. Ailede mide kanseri anamnezi , kronik peptik ülser hikayesi, herhangi bir nedenle mide rezeksiyonu yaptırmış olan kişiler mide kanseri yönünden risk altındadırlar. Böyle kişileri mide kanseri yönünden yakın takipte tutmak gerekir. Mide kanserinin bulunduğu yere göre şikayetler değişebilir. Kardiada yerleşmiş tümörler yutarken takılma hissi yaratırken, prepilorik yerleşimli tümörler ise daha çok bulantı, kusma şikayeti yaratırlar. Kilo kaybı ve iştahsızlık en çok saptanan şikayetlerdir. Ağrıda görülen bir semptomdur ve peptik ülseri taklit edebilir. Ağrının sürekli olması mide tümörünün ileri evre olduğunu düşündürür. Hastalarda hematemez, melena şikayetide olabilir. Bu şikayet kanamanın şiddetine göre değişkenlik gösterir Hastaların fizik muayenesinde epigastrium bölgesinde ele kitle gelebilir. Bu bulgu ileri evre bir tümör olduğunu düşündürse de tek başına inoperabilite kriteri değildir. Hepatomegali de metastaz yapmış vakalarda saptanabilir. Ayrıca asit saptanmasıda peritoneal implantasyonu düşündürür. Sol supraklavikular lenfadenomegali (Virchow nodülü) saptanması, göbeğin ve etraf derinin infiltrasyonu (Sister Mary Joseph nodülü), sol aksiller lenf bezi (Irish nodülü), rektal tuşede Douglas çukurunda (Blumer rafı) tümör saptanması ve kadınlarda overlerde (Krukenberg tümörü ) tümör saptanması hastanın ileri evrede olduğunu gösterir. Laboratuar Bulguları: Yapılan kan tahlillerinde anemiye raslanılabilir.Gaytada gizli kana da sıklıkla raslanılır. Elektrolit, serum albumin, karaciğer fonksiyon testlerinde de bozukluklara raslanılabilir. 27 Karsinoembriyojenik antijenin (CEA) yüksek olmasıda hastada adenokarsinom olabileceğini düşündürür. Endoskopi ( Gastroskopi): Gastroskopik inceleme, mide kanseri tanısı koymada en önemli yöntemdir.Gastroskopik inceleme sırasında midenin bütün bölümleri dikkatle gözden geçirilmeli, fundus ve kardiayı değerlendirmek için retrofleksiyon manevrası mutlaka yapılmalıdır. Mide de görülen bir lezyon kanseri düşündürse bile kesin tanı patolojik incelemeler ile konulur. Biopsi ile %80-85 oranında doğru sonuç alınmaktadır. Fırçalama ile alınan materyal ile doğruluk oranı %95 lere çıkmaktadır. Alınan biopsi, her lezyondan 4-6 tane olmalıdır. Biopsiler, eğer lezyon ülsere ise, ülserin tabanından ve kenarından alınmalıdır. Alınan biopsilerin nekrotik dokulardan olmamasına dikkat edilmelidir. Midenin 2 cm’den büyük adenomatöz poliplerinde %60 oranında kanserleşme görülmektedir. Bu nedenle midenin adenomatöz poliplerin endoskopik yöntem ile çıkarılması ve 2-4 yıl aralıklar ile takip edilmesi önerilmektedir. Uzak doğu ve Japonya’da bütün mide kanserlerinin %35’ini oluşturan erken mide kanserlerinin tanısı endoskopik tarama yöntemlerinin yaygınlaştırılması sayesinde sağlanmıştır.Yine bu ülkelerde, şüpheli lezyonların metilen mavisi veya Lugol solüsyonu ile boyanması neticesinde tanıya daha kolay ulaştıkları belirtilmiştir. Batı ülkelerinde ise mide kanseri daha ileri evrelerde saptanmakta ve endoskopi ile daha rahat tanı konulmaktadır. Endoskopistin bir mide kanserini tanımlarken bazı noktalara dikkat etmesi gerekir: Lezyonun makroskopik görünümü Boyutları Midenin anatomik bölgelerine göre yerleşimi Kanamalı olup olmadığı , mutlaka belirtilmelidir. 28 Radyolojik Tanı Yöntemleri: Direkt Grafiler: Polipoid mide tümörleri bası yapan bir yumuşak doku kitlesi olarak görülebilir. Müsinöz adenokarsinomlar kum benzeri kalsifikasyonlar oluşturabilir. Baryumlu İncelemeler: Erken mide kanserinde radyolojik olarak en iyi tanı medotu çift kontrastlı baryum incelemesidir. İleri evre tümörlerde polipoid, ülseratif veya infilitratif olabilirler. Polipoid tümörler lümene protrüzyon gösteren lezyonlar oluştururlar. Ülsere karsinomlarda tümör kitlesi ülserasyonla yer değiştirmiştir. Profilden bakıldığında malign ülserasyonlar kitle içinde intralüminal yerleşim gösterirken selim ülserasyonlar mide konturunun dışına taşma gösterir. Bu kriter küçük ve büyük kurvatur lezyonları için geçerlidir. Maling ülserleri çevreleyen tümör kitlesi komşu mide duvarı ile dar açı yapar. Mide mukoza kıvrımlarının tümör ile infilitrasyonu sonucunda bu kıvrımlarda düzensizlik ve kesinti izlenir. İnfilitran karsinomlar midede düzensiz daralma ve mukozada nodilarite gösterir. Mide kanserinin kolona invazyonu neticesinde oluşan gastrokolik fistüllerde saptanabilir. Lavman opaklı kolon grafisinde daha fazla basınç uygulandığından gastrokolik fistüller daha kolay görülürler. Bilgisayarlı Tomografi: Lümeni su, hava ya da kontrast madde kullanılarak optimal olarak doldurulması sağlıklı mide duvar değerlendirilmesi için ön şarttır. Yetersiz lümen doldurulması durumunda mide duvarı normalden kalın olarak izlenir ve yanlış değerlendirilme yapılabilir. Genelde 400-700 cc arası bir hacim yeterli olur. Normalde mide duvar kalınlığı 5 mm ‘den daha az olmalıdır. Kardia bölgesinde duvardan oblik geçen kesitler alındığından biraz daha yüksek ölçümler elde edilebilir. 29 Polipoid gastrik karsinom BT ‘de mide lümenine uzanan yumuşak doku kitlesi olarak karşımıza çıkar. Ülsere karsinomlar mide hava ile doldurulursa hava dolu ülser krateri içeren yumuşak doku kitlesi olarak görülür. İnfilitran karsinomlarda duvar kalınlaşması izlenir. BT lenf bezi metastazlarını ve pankreas invazyonunu belirlemede çok hassas değildir. Doğru evreleme oranı %60-80 arasında kabul edilmektedir. Moss mide kanserini evrelemede aşagıdaki sistemi önermiştir: Evre I: Duvar kalınlaşması olmadan (< 10mm) intralüminal kitle, Evre II: Duvar kalınlığı > 10 mm, Evre III: Duvar kalınlaşması ile birlikte komşu organ tutulum, Evre IV: Duvar kalınlaşması ile birlikte uzak metastaz Magnetik Rezonans Görüntüleme: Haraket artefaktları ile ticari olarak piyasada satılan oral kontrast madde olmaması nedeni ile MR’ın mide karsinomunu değerlendirmedeki rolü kısıtlıdır. Oral kontrast maddeler geliştirildikce ve hızlı çekim teknikleri ile MR yakın zamanda daha fazla kullanılacaktır. MR karaciğer metastazını saptamada bilgisayarlı tomografiye göre daha duyarlıdır. Endoskopik Ultrasonografi : EUS lokal evrelemede en duyarlı modalitedir. Özellikle tümör invazyonunun derinliğini saptamada ve mide komşuluğundaki lenf düğümünü degerlendirilmesinde çok yararlıdır. Primer tanı için endoskopi, uzak lenf düğümleri ve mestazların saptanması için BT ile kullanılması durumunda doğru tanı ve preoperatif evreleme oranları yüksek olmaktadır. 30 MİDE KANSERİNDE EVRELEME TNM kanser evreleme sistemi kanserin yaygınlığını belirlemede, tedavi seçiminde ve prognozu saptama da en önemli metoddur. TNM sınıflaması tümörün yaygınlığını: 1. Tümörün mide duvarına penetrasyon derecesi (T) 2. Lenf nodlarının tümöral tutulumu (N) 3. Uzak metastaz (M) ile değerlendirir. Tümörün değerlendirilmesi klinik (cT) yada patolojik(pT) olabilir. Klinik evreleme (c TNM ) tedavi öncesi değerlendirmede önemli bir kriterdir. Bu evreleme için muayene bulguları, endoskopi, görüntüleme teknikleri, biopsi ve diğer klinik tanı yöntemlerinden yararlanılır. Patolojik evreleme, klinik bilgilerin yanı sıra cerrahi eksplorasyon sonuçları ve çıkarılan mide piyesinin ya da biopsinin histopatolojik olarak incelenmesi ile yapılır. Bölgesel lenf nodlarının patolojik değerlendirilmesi, en yüksek pN derecesini ve lenf nodu metastazı olmadığı söyleyebilmek için yeterli miktarda lenf nodunun çıkarılmasını gerektirir. Primer Tümör: Kanserin mide duvarındaki derinlik derecesi T evresini belirler. Tx : Primer tümör değerlendirilememiştir T0 :Primer tümör bulunmamış Tis : Karsinoma in situ:lamina propia invazyonu olmaksızın intraepitelyal tümör T1 : Lamina propia ya da submukozaya invaze tümör T2 :Muskularis propiaya yada subserozayı tutar T2a:Tümör muskularis propriayı tutar T2b:Tümör subserozayı tutar T3 : Tümör serozayı (visceral periton) aşar ancak komşu yapıları tutmaz T4 : Tümör Komşu yapıları tutar. 31 :Tümör muskularis propryayı aşarak gastrokolik ve gastro hepatik ligamanlara ya da büyük ve küçük omentuma ilerleyebilir, ancak bu yapıları örten viseral periton delinmez. Midenin ligamanlarını ya da omentumu örten viseral periton delinirse tumor T3 olarak tanımlanır. :Mideye komşu yapılar arasında dalak, transvers kolon, karaciğer, diyafragma, pancreas, karın duvarı, sürrenal bezi, böbrek, ince bağırsak ve periton sayılır. Duvar yoluyla duodenuma ya da ösofagusa ilerleme durumunda, T sınıflamasına mide de dahil olmak üzere bu organlardaki en derin invazyon alınır (17). Bölgesel Lenf Nodları: Esas faktör metastatik lenf nodunun primer tümörden olan uzaklığıdır.Küçük kurvatur (no:1,3,5 ) ve büyük kurvatur(no:2,4,6) boyunca uzanan lenf ganlionları, sol gastrik (no.7), ana hepatik (no:8), çöliak arter (no:9) , splenik hilus(no:10),splenik artere(11) eşlik eden lenf ganglionları midenin bölgesel lenf ganglionlarını oluştururlar. Hepatoduodenal, paraaortik, retropankreatik, mezenterik lenf nodu gibi intraabdominal diğer lenf nodlarının tutulumu bu sınıflamada uzak metastaz olarak değerlendirilir. Midenin ganglionları Japonlar tarafından numaralandırılmıştır. Ganglionlar ve numaraları aşağıdaki gibidir: 1 sağ parakardial 2 sol parakardial 3 küçük kurvatur 4 büyük kurvatur 5 suprapilorik 6 infrapilorik 7 sol gastrik arter 8 ana hepatik arter 32 9 çöliak arter 10 dalak hilusu 11 dalak arteri 12 karaciğer pedikülü 13 retropankreatik 14 süperior mezenterik arter 15 orta kolik arter 16 aort çevresi Bu lenf ganglionları da kendi içinde sınıflandırılmıştır. 1-6 nolu lenf ganglionları N1, 7-11 nolu lenf ganglionları N2, 12-14 nolu lenf ganglionları N3, 15-16 nolu lenf ganglionları da N4 ganglion sınıflarını oluşturur (17). N sınıflandırılması Nx Bölgesel lenf bezi ya da bezleri değerlendirilemiyorsa N0 Bölgesel lenf bezi metastazı bulunmamıştır N1 Bölgesel lenf bezlerinden 1-6 ‘sında metastaz var. N2 Bölgesel lenf bezlerinden 7-15 ‘sında metastaz var. N3 Bölgesel lenf bezlerinden 15‘ten fazla metastaz var. :pNO sınıflaması, çıkartılan ve incelenen toplam lenf bezi sayısına bakılmaksızın, incelenen tüm lenf bezlerinde metastaz bulunmaması durumunda kullanılmalıdır. Uzak Metastaz: Mx Uzak metastaz değerlendirilemiyorsa M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var 33 TNM Evreleri T, N, M değerleri tümörün anatomik olarak yaygınlığını gösterir.T, N, M değerlerinin herbirinin dereceleri vardır.Bu derecelerin birleşiminden TNM evre grupları oluşur.O-IV’e kadar olan bu evreler ile tedavi sonrası prognoz değerlendirilebilir (17). Evre O Tis No Mo Evre I A T1 No Mo Evre IB T1 N1 Mo, T2a/b No Mo Evre II T1N2Mo, T2a/bN1Mo, T3 N0 M0 Evre IIIA T2a/bN2Mo, T3N1Mo, T4 N0 M0 Evre IIIB T3N2Mo Evre IV T4 N1-3 Mo, T1-3 N3 M0 Herhangi T herhangi N M1 34 Mide kanserini tesbiti için endoskopik ve radyolojik tetkikler dışında, H. pylori için serolojik testle tarama, serum pepsinojen ile tarama testleri kullanılımı önerilmiştir. Biz kendi çalışmamızda total sialik asit, glutatyon ve malondialdehiti parametre olarak kullandık. Mide kanseri tesbiti için Pepsinojen I (PG I) ve Pepsinojen II (PG II ) olmak üzere pepsinojenin iki ayrı parametresi ve çeşitli düzeyleri önerilmiştir. PG I düzeyinin 30 ng, 50 ng yada 70 ng’den daha az olması mide kanseri için artmış duyarlılık, düzey artışı ise azalmış özgüllük olarak gösterilmiştir. Diğer bir parametre ise PG I ve PG II düzeylerinin oranıdır. Bu oranın 2 veya 3 ‘den az olması erken mide kanserinin tesbiti için duyarlılık göstermektedir. Bazı araştırmalar; H. pylori pozitifliği ve düşük PG I düzeylerini, distal mide kanserlerinde artmış ve belirleyici olarak bulmuşlardır. Japon araştırmacıların yaptıkları taramalar sonucunda PG I ve PG II oranın düşüklüğün mide kanserindeki yüksek riskin habercisi olabileceğini vyrgulamışlardır. Diğer bir çalışma gurubunda, mide kanseri için belirlenmiş riski, pepsinojen düzeyini 1 ml de 70 ng’den daha az, PG I ve PG II oranı için 3’ten daha az olarak tespit etmişlerdir. Mide kanseri için duyarlılık % 84.6, özgüllük ise % 73.5 olarak bulunmuştur. Tanı konulamayan hastalarda atrofik gastrit tesbit edilmiştir.Sonuç olarak pepsinojen testinin en az fotoflorografi kadar etkin bir yöntem olduğu düşünülmektedir (18). 35 GLUTATYON Glutamik asit, sistein ve glisin amino asitlerinden olusan Glutatyon (GSH) hemen hemen bütün hücrelerde, oldukça yüksek konsantrasyonlarda mevcuttur. Ilk kez 1921 yılında Hopkins tarafından kesfedilmistir. Ilk önceleri glutamil-sisteinden ibaret bir dipeptid oldugu zannedilmistir. Fakat 1929 yılında kristal halinde elde edildikten sonra yapısının tripeptid oldugu anlasılmıstır. 1935 yılında ise Harrington ve Mead tarafından δ-Lglutamil-L-sisteilglisin halinde sentez edilmistir (19). GSH, tüm memeli hücrelerinde bol miktarda (0.5-10 mM) sentezlenir. Bu sentez 2 basamakta gerçekleşir. Birinci basamakta, y-glutamilsistein sentetaz isimli enzim GSH'ın prekürsör amino asidleri olan glutamat ve sisteinden, y-glutamilsisteinin oluşumunu katalizler. İkinci basamakta ise, glutatyon sentetaz, glisin ve y-glutamil-sisteinden glutatyonu oluşturur. GSH negatif feed-back ile glutamilsistein oluşum hızını ve böylelikle kendi sentezini de denetler. Bu sentezde bir molekül GSH için 2 molekül ATP'nın hidrolizi gerekir. GSH sürekli olarak hücreler tarafından kullanıldığından, sentezinin inhibisyonu hızlı tükenmesine yol açabilir(1). Indirgenmis glutatyon, serbest bir sülfidril gurubu içeren bir tripeptiddir. Indirgenmis durumda hemoglobin ve eritrosit hücre proteinlerinin sistein artıklarını muhafaza eden bir sülfidril tamponu olarak hizmet eder. Indirgenmis glutatyonun (GSH), oksitlenmis forma (GSSG) oranı normalde yaklasık 500/1’dir. Indirgenmis form H2O2 ve organik peroksitlerin sebep oldugu detoksifikasyon reaksiyonlarında önemli bir rol oynar (19). GSH aynı zamanda GSH peroksidazlar ( selenyum içeren ve diğerleri) için substrat olabilir GSH peroksidaz H2O2 ini indirgenmesi sağlar tıpki diğer peoksidazlar gibi. GSH askorbatın yanı sıra bir çok hücresel komponentin indirgenmesinden de sorumlu olan bir yapıya sahiptir 36 Glutamat Sistein -Glutamilsistein sentetaz ATP ADP+P -Glutamilsistein Glisin ATP Glutatyon sentetaz ADP+P İndirgenmiş glutatyon (2) GSH NADP Glutatyon redüktaz H2O2 Glutatyon peroksidaz (GPx) GSSG NADPH Oksitlenmiş glutatyon 2H2O ATP İSKEMİ ADP+P Salgılanma GLUTATYON SENTEZ ve SİKLUSU GSH’ın eritrositlerin normal hücre yapısının korunması ve hemoglobindeki demirin ferro durumunda tutulması için de gerekli oldugu ileri sürülmektedir. Daha düsük düzeyde indirgenmis glutatyon içeren hücreler, hemolize daha hassastır Eritrositlerdeki GSH konsantrasyonu bir çift otozomal allel gen tarafından düzenlenmektedir ve yüksek düzeydeki glutatyonu (GSHH) kontrol eden genin, düsük düzeydeki glutatyonu 37 (GSHh) kontrol eden gene karsı dominant oldugu ileri sürülse de temel gen etkisi çevre ve diger genetik faktörlerin etkisi altındadır Glutatyon(GSH) doğadaki en bol ve her yerde bulunan küçük organik moleküllerden biridir. Nerdeyse tüm yaşayan hücrelerde yüksek konsantrasyonlarda bulunan bu endojen antioksidanın bir çok önemli fonksiyonel rolü olduğu birçok defa incelenmiştir. Ksana biotikler, karsinojenler, serbest radikaller ve lipid peroksidler gibi birçok endojen ve ekzojen maddelerin detoksifikasyonu, intraselluler indirgenme reaksiyonlarında, kataliz olaylarında, metabolizmada ve aminoasitlerin transportunda, protein yapılarının ve fonksiyonlarının korunması, protein sentezinin ve yıkımının düzenlenmesi, oksidatif zarara karşı koruma ve immunfonksiyonun korunması bu rollerden bazılarıdır. Kanser ,diyabet, alkolik karaciğer hastalığı, katarakt, AIDS ve Parkinson hastalığı da dahil olmak üzere bir çok dejeneratif durumunun ve hastalığın patogenezinde bozulmuş GSH statüsü gösterilmiştir. GSH in ayrıca serbest radikallerin genotoksik etkilerine karşı koruduğu düşünülmüştür. Oksidatif ve serbest radikaller, radyasyona bağlı mutasyon oluşumu ve karsinogenezde de önemli faktör olduğu düşünülmüştür. Glutatyon, GSH peroksidazlar, GSH disulfat reduktazlar ve yardımcı NADPH saptayıcı reaksiyonlar ile beraber hücredeki oksidatif stres ve serbest radikal hasarında savunmada anahtar rol oynar (20). İndirgenmiş glutatyon (GSH) içerdiği tiyol grubu aracılığı ile hücre içinde redoks potansiyeli yüksek bir ortam sağlayarak, hücreyi oksidatif hasarlara karşı korur. Glutatyon peroksidaz (GPx) isimli enzimin kofaktörlüğünü yaparak, hidrojen peroksidi metabolize eder. Son yıllarda yapılan çalışmalarda; çeşitli stres faktörleri, serbest oksijen radikalleri (SOR) oluşumunu hızlandırdığı ve lipid peroksidasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir. SOR'un oluşturduğu oksidatif hasar oksidan stres olarak tanımlanmaktadır. Oksidan stres ile GSH düzeylerinin azaldığı bilinmektedir. İn vivo ve invitro yapılan deneylerde, endojen GSH'ın 38 çeşitli hasarlarda mide mukozası bütünlüğünün korunmasında önemli bir mediatör olabileceği görüşü ileri sürülmektedir. Diğer yandan stres ülserine bağlı iskeminin, hasara karşı savunmada önemli bir faktör olan mukozal enerji metabolizmasını azalttığı da gösterilmiştir.(19). Oksidan stres sonucunda artan SOR oluşumunun hücre hasarlarındaki etkileri bilinmektedir. Bu ürünlerin detoksifikasyonu, glutatyonun indirgenmiş formunun (GSH) oksitlenmiş dimer formuna (GSSG) dönüşümü ile sağlanmaktadır. Hücre yüksek miktarda oksidana maruz kaldığında, GSSG oluşumu metabolik sınırını aşmakta ve oksidatif stres oluşmaktadır. Detoksifiye olamayan oksidanlar membran lipidlerinin ve hücrenin çeşitli fonksiyonel ve yapısal proteinlerinin bozulmasına neden olmaktadır. Ayrıca GSSG'nin kendisi de, proteinlerin sülfhidril gruplarıyla (-SH) reaksiyonlaşarak kalıcı zararlı etkiler meydana getirmektedir. SİALİK ASİT Sialik asit (SA), nöraminik asitten N-asetilizasyon yoluyla türeyen bir bileşik olup, canlıda biyolojik fonksiyonlarda önemli bir role sahiptir . Sialik asit glikoprotein ve glikolipidlerin oligosakkarid zincirlerinin indirgenmemiş ucundaki terminal karbonhidrat kalıntısıdır. İnsan dokularında şu ana kadar en önemli olan formu ise N- asetilnörominik asid (NANA) dır. Diğer sialik asidler pek çok farklı komponentler içermektedirler. Sialik asidler hüce membranlarında önemli görevleri olan glikoprotein ve glikolipidlerin oligosakkarit zincirlerinin son bölgelerindeki şeker zincirleridir. . N-terminal pozisyonu üzerinde SA içeren bu oligosakkarit zincirler hücre yüzeyinde bulunur Böylelikle gliko birleşiklerinin konfigurasyonuna ve hücre yüzeyinde önemli rolleri vardır. Örneğin, hücrehücre haberleşmesinde ve kendine ait olan ve olmayanın ayrımında tanıma görevi, membran proteolizinden kaçınmak ve hormonlar tarafından reseptör aktivasyonunun sağlanması için gerekli arabulucu olmak. SA fizyolojik pH’ta tamamen iyonlaşabilen ve pKa değeri 2.6 olan nispeten kuvvetli bir asit olup, bu özellik moloküle elektronegatif bir yük kazandırır. İn vitro 39 tümör hücresinin anyonik kısımların dağılımıyla bir koralasyon gösterdiğinden bu iyonlaşma önemlidir. Neoplastik dönüşümlere hücre yüzeyinin ana yapısal elemanları olan hücre membranı glıkoproteinlerin bileşimindeki değişiklikler eşlik etmektedir (21). Pek çok araştırmacı serum ortalama SA miktarının 2-3mmol/ L ( 600-900mg/L) olduğunu göstermiştir. Bu miktarın büyük bir kısmı glicoproteinlere bağlıdır. Bunlar bazı enzimler, globulinler, lipoproteinler, hormonlar ve pıhtılaşma faktörleridir. Pek çok akut faz reaktanıda SA grubu içermektedir. (22). SA ayrıca lipidlere bağlanır gangliosidleri oluşturur . Bu çözünmez maddeler serum lipoproteinleri ile taşınırlar ve SA’in yaklaşık 10mmol/L sini oluştururlar. Serbest SA, totalin çok az bir miktarındır. İleri tekniklerle değerinin 0-6 ve 0-8 mmol/L arasında olduğu ölçülmüştür. Hücre membranının önemli komponentlerinden biridir. Sialik asitin çok çeşitli biyolojik fonksiyonlarda görev aldığı belirtilmiştir: Hücre membranlarının ve glikoproteinlerinin yapılarının korunması, hücre-hücre etkileşimleri, membran transportu, membran reseptörlerinde bağlayıcı molekül görevi, kan glikoproteinlerinin görev ve yapılarına etkisi, glomerüllerin bazal membranlarında geçirgenliğin düzenlenmesi, konakçı-patojen etkileşimlerinde tanınmayı belirleyici etkisi gibi görevleri vardır Birçok farklı hastalıkta sialik asit düzeyinin yükselmesini açıklayan bir mekanizma halen çok net değildir. Tabi ki, akut faz protein yanıtı oluşu bunu açıklar gibi gözükse de, kardiyovasküler hastalık vb. gibi birçok durumda saptanan sialik asit düzeyinin yüksekliği açıklanamamıştır. Glikoproteinlerin ve glikolipidlerin sializasyon ve desializasyonunu etkileyen birçok faktör sialik asitin serum, idrar veya diğer vücut sıvılarındaki düzeylerinde artma veya azalmaya yol açabilir (22). Sialik asitin büyük kısmı akut inflamatuvar reaksiyonlarda artan akut faz proteinleri olarak bilinen proteinlere bağlıdır ve akut faz reaktanı olarak görev almaktadır . Plazmada; 40 oromucoid, alfa1-antitripsin, haptoglobulin, seruloplazmin, fibrinojen, komplemanlar ve transferrine bağlı olarak bulunmaktadır. Renal hastalıklarda, DM, MSS hastalıklarda, Behçet hastalığında, bakteriyel enfeksiyonlarda, chron, psoriazis, artrit gibi inflamatuar hastalıklarda total SA miktarında önemli derecede artış görülmektedir. Serum SA miktarı, MI sonrası hemen yükselmektedir ve kardiyovasküler mortalite açısından önemli bir ayraçtır. Yıllar boyunca, serumda ki total SA miktarı yada lipide bağlı formu tm belirteci olarak kullanılmıştır. Total SA miktarı ayrıca kronik glomerulonefrit ve mikroalbuminuri olmayan diyabetik hastalarda da yüksektir. İdrarda SA tayini pek çok kalıtımsal hastalıkta tanı amaçlı kullanılmıştır. Yaygınca yapılan SA ölçümleri ile ilgili önemli sayılabilecek hatalar bulunmaktadır. Bunun sebebi, bazı kitlerin total SA yı ölçmesi (serbest+ sialoglikokonjugatlar bağlı SA ), diğerleri ise direk serbest SA yı ölçmesi ve bunun için total SA enzimle yada asit ile muamele edilmelidir. Hirolitik serbestleşmeyle bağlı SA nın serbest forma geçmesi gerçekleştirilir. Kanser hastalarında SA miktarı da yüksektir ve bu metastaz derecesini göstermede ve tedavi takibinde önemlidir. Demek ki farklı patalojik olaylar SA miktarının artmasıyla olabilmektedir. Fakat SA serum düzeyinin nonspesifik olması bunun klinikle takibini sınırlandırmaktadır. Yine de, diğer belirteçlerle beraber değerlendirildiğinde SA konsantrasyonları hastalık taramalarında, takiplerinde ve tedaviye verilen cevabın izlenmesiyle kullanılabilir. SA konsantrasyonu kadınlarda 45 yaşından sonra menapoz yaşına yakın artış göstermektedir. Değişimdeki kırılma istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). Erkekler ise istatiksel olarak anlamlı bir artış SA da yaşa bağlı olarak görülmektedir. 41 MALONDİALDEHİT (MDA) Serbest radikaller, bir atom ya da molekül yörüngesinde eşleşmemiş bir elektron içeren yüksek oranda reaktif kimyasal ürünlerdir. Vücutta doğal metabolik yollarla serbest radikaller oluşur, ancak radikal parçalayan antioksidan sistemlerle oluşan serbest radikaller ortadan kaldırıldığından, herhangi bir sitotoksisite ortaya çıkmaz. Ancak bu işleyişin radikaller lehine bozulduğu durumlarda bir dizi patolojik olay ortaya çıkar. Organizmada serbest radikal oluşturan doğal olayların başlıcaları, mitokondrial elektron transportu, heksoz monofosfat yolu, ksenobiotiklerin metabolizması, doğal uyaranla fagositik hücrelerin aktivasyonu, biosentetik ve biokimyasal yıkım olaylarıdır. Serbest radikallerin hücre dışı etkileri hücreler arası boşluk ve sıvılarda ortaya çıkar.(23) Özellikle eklem ve beyin omurilik sıvılarında antioksidan savunmanın yetersiz olması nedeniyle, bu bölgelerde serbest radikallere bağlı yıkımın daha fazladır. Serbest radikallerden etkilenen membran yapısındaki çoklu doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu sonucunda lipid peroksidasyonu gelişir. Oluşan lipid hidroperoksitlerinin aldehit ve karbonil bileşiklerine dönüşmesi sonucunda gelişen MDA, oksidatif hasarın, sistemik dolaşımda düzeyi saptanabilen dolaylı bir göstergesidir. Malign tümör patogenezinde SOR’un potansiyel bir rol oynayabileceği bildirilmiştir. Yaşlanma, koroner kalp hastalıkları ve kanser başta olmak üzere birçok hastalıkta lipid peroksidasyonunun önemli rol oynadığı bilinmektedir. Lipid peroksidasyonunun son ürünü olan MDA doku reaksiyon zincir hızının bir göstergesi olarak kullanılmaktadır. MDA, SOR’nin sevyesinin tesbitinde kullanılan önemli bir göstergedir. Plazma MDA konsantrasyonu enzimatik olmayan oksidatif lipid peroksid parçalanması sonucu oluşur. MDA proteinlerin amino gruplarına, fosfolipidler veya nükleik asitlere bağlanarak toksik etkisini gösterir (24). 42 Lipid hidroperoksitler doğrudan DNA zincirini kırabilir ve lipid peroksil ve alkoksil radikalleri DNA’da oksidasyona sebep olabilir. Okzoaldehidler DNA, RNA ve proteinlere bağlanabilme ve aralarında çapraz bağlar oluşturma özelliklerinden dolayı antimitotik etki gösterirler. Böylece, kanser ve yaşlanma olaylarında rol oynarlar. MDA düzeyindeki artmanın karsinomda yetersiz damarlaşmadan meydana gelen nekroz oluşumu ile ilgili olabileceği ve kanser hücrelerinde serbest oksijen radikallerinin artmasının enzimlerin aşırı ekspresyonuna sebep olabileceği, artmış antioksidan enzim aktivitesinin de hücrelerin kanserojen ajanlara hassasiyeti ile ilgili olabileceği düşünülmektedir. Kanserli hastalarda MDA düzeyleri artarken, antioksidan enzim aktiviteleri artma yada azalma gösterebilmektedir.SOR’nin yaptığı yıkımın ürünü olan MDA'nın kendisi de mutajen ve potansiyel karsinojen etkilidir (25). 43 Mide kanserleri genelde ileri evrede tanınır ve ileri evreli gastrik adenokanserin bilinen kesin iyileştirici bir tedavi şekli olmadığı gibi, erken evrede teşhis edilirse hayatta kalım süresi uzar. Erken evrede tanı konulması için çeşitli araştırmalarda değişik teknikler denenmektedir. Ana hedef klinik belirtileri çıkmadan mide kanseri tanısını koymak, duyarlılık ve özgüllüğü yüksek testler bulmaktır. Bugüne kadar bilinen tümör belirteçleri maligniteleri saptamada yeteri kadar özgül ve hassas değildir. Bu nedenle malign hastalıkların teşhisinde ve tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesinde yeni biyokimyasal tümör belirteçleri bulabilmek amacıyla çeşitli araştırmalar yapılmaktadır Bizde kendi çalışmamızda TSA, Glutatyon ve MDA’ yı mide kanserinde erken tanı için kullanılabilir mi düşüncesinden hareket edilerek, mide kanserinde bu parametrelerin değişimlerini inceledik. 44 GEREÇ ve YÖNTEM Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Cerrahi Kliniğinde teşhis ve tedavi edilen ve daha önce herhangi bir tedavi almayan, endoskopik biopsi ile tanısı kesinleşmiş ve sigara içme hikayesi olmayan 29 mide kanserli hasta (16 kadın, 13 erkek) çalışmaya dahil edildi. Ortalama hasta yaşı 61,48±12,37 yıldır. Herhangi bir malin semptomu olmayan ve normal bir fizik muayenesi olan 33 sağlıklı kişi kontrol grubu olarak seçildi. Fizik muayeneden sonra herhangi bir tedavi uygulanmadan önce hastalardan kan örnekleri alındı. Bütün hastalar çalışma hakında bilgilendirildi. ve onayları alındı. Hastalar ameliyattaki bulgulara, radyolojik incelemelere ve ameliyat materyalinin, biyopsinin yada aspirasyon sıvısının patolojik analizine göre değerlendirildiler. Bu bulgulara göre evreler TNM sınıflandırılmasıyla belirlendi (26). Bu çalışmadaki 29 mide kanserli hastadan 25 i ameliyat edildi ve 19 unda tümör rezeksiyonu uygulandı. Hastalığın yayılımı nedeniyle 6 hastanın tümörüne rezeksiyon uygulanmadı ve palyatif drenaj prosedürleri yada biyopsiler uygulandı. Ameliyat öncesi belirlenen metastazlar nedeniyle kesin cerrahi gereksinimi olmayan 4 hasta ameliyat edilmedi. Kan GSH serum TSA ve serum MDA seviyeleri sırasıyla Elman (27), Warren (28) ve Yagi (29) metodlarıyla belirlendi. Değerler TSA ve GSH için mg/dl ve MDA için nmol/ml olarak verildi. İSTATİKSEL ANALİZ Kanser ve kontrol gruplarındaki parametrelerin karşılaştırılması için student’s t testi kullanıldı. Bilgiler ortalama ± standart sapma (SD) olarak belirtildi. P değerleri 0,05 ten küçükse anlamlı olarak kabul edildi. Pearson uyumluluk analizi gruplar arasındaki uyumluluğun derecesini belirlemek için kullanıldı. 45 BULGULAR Hastalar en sık dörtüncü evrede bulunmuşlardır. Hastalık evresi dağılımları tablo1’de gösterilmiştir. Yirmidokuz hastanın 20 sinde yaygın tipte, 8 inde intestinal tipte ve 1 hastanın sınıflandırılamayan tipte tümörü vardı (Lauren sınıflamasına göre). Grupların ortalama TSA, MDA ve GSH konsantrasyonları tablo 2 de gösterilmiştir. Kanser hastalarının serum TSA seviyeleri kontrol grubundakinden önemli oranda yüksekti P<0.05 . Mide kanserli hastalarda kan GSH seviyeleri kontrollerle kıyaslandığında hafif düzeyde düşüktü ayrıca MDA seviyeleride aynı kıyaslamada hafifçe yükselmiş olarak bulundu, fakat bu farklar istatistiki anlamlılık düzeyine sahip değildi P>0.05. TSH ve GSH değerleri arasında (r=0.38) (P<0.05) ve MDA ile GSH değerleri arasında (r=0.337) (P<0.05) zayıf ilişki saptandı.TSA ve MDA değerleri arasında (r=0.06) (P>0.05) ilişki saptanmadı. TSA GSH ve MDA değerleri ile hastalık evresi arasında ilişki saptanmadı (P>0.05). 46 TARTIŞMA Gastrik kanser genelde ilerlemiş evrede tanınır ve ileri evreli gastrik adenokanserin bilinen kesin iyileştirici bir tedavi şekli yoktur. Bilinen bir gerçek eğer hastalık erken evrede teşhis edilirse hayatta kalım süresi uzar (30). Kanser araştırmasının ana amacı kanserin erken teşhis ve gözleminde kullanılabilecek tümörle ilgili belirteçlerin bulunmasıdır. Bu araştırmacıları bir grup hücre yüzey moleküllerini (31-33), sialil transferazı (34-37), akut faz proteinleri ve hormonları (38), glikolipidleri (39,40) ve diğer tümörle ilişkili belirteçleri incelemeye yöneltmiştir (41). Sialik asidin malignansı belirteci olarak kullanma fikri 1971 de Walker karsinoma taşıyıcı radlarda bir protein lipid kompleksi olan neoproteolipit-w ve 1973 te morris hepatoma (42) ve diğer tümörlerde neoproteolipid-s tanımlayan Skipsi ve arkadaşlarına (43) kadar uzanmaktadır. Bir çok yazar kanser varlığında sialik asit metabolizmasındaki değişiklikleri belirlemiştir (44). Warren ve Felsenfeld (28) sialik asit biyosentezinde glutatyona gereksinim duyulduğunu göstermiştir. Glutatyon yaşamsal bir antioksidandır . Xenobiotikler, karsinojenler, serbest radikaller ve lipid peroksitler gibi eksojen ve endojen maddelerin detoksifikasyonununda önemli rolleri olduğu bilinmektedir (45-47). Kanser patogenezinde, bozulmuş GSH dengeleri bildirilmiştir (48). Oksidatif stres, SOR ile bunların antioksidan ajanlar tarafından yakalanması arasında bir dengesizlik olduğu zaman ortaya çıkar. SOR nın aşırı yapımı lipid peroksidasyonu , mutagenezis ve karsinogenezise sebebiyet veren biomoleküllerle oksidatif hasara yol açabilir. Serbest oksijen radikallerinin uyardığı lipit peroksidasyonu neoplastik değişimde görülmektedir (49). Ayrıca lipid peroksidasyonunun son ürünü olan malondialdehid seviyelerinin kanserde değiştiği bildirilmiştir (50,51). 47 Bu çalışmanın birinci amacı mide kanserinde total sialik asit ile GSH ve MDA arasındaki ilişkiyi incelemek ikinci amacı ise bu parametrelerin mide kanserinin evresiyle değişip değişmediğini araştırmaktar. Artmış serum TSA sı ve/yada lipid bağlı sialik asit seviyeleri ilerlemiş ovaryan, mide, meme diğer tipteki kanseri olan değişik hasta gruplarında gözlemlenmiştir (52-54). TSA seviyesindeki artışın tümörün yüküyle pozitif ilişki gözlenmemiştir (54-56). Bazı bulgular TSA seviyelerinin kanser hastaların da klinik semptomların ortaya çıkışından önce artabileceğini göstermiştir (57). Bizim çalışmamızda kontrollerle kıyaslandığında kanser hastalarının TSA seviyelerinin artışının önemli olduğunu bulduk. Kanserde artmış TSA seviyelerinin altında değişik mekanizmalar yatabilir. Kanser hücreleri varlığında serum SA konsantrasyonundaki artış buna sebep olacak şekilde artmış sialil transferaz aktivitesiyle ilişkilidir (58-59). Sialik asidin tümör belirteci olarak rolü, tümör hücrelerinin karakteristik özelliği olan, kanser hücre membranlarında yeni glikozil transferazın aktivasyonuna yol açan aberan glikolizasyon ve konak defans mekanizmalarınca yok edilme kapasitesinde azalma ile vasküler endotele yapışma kapasitesinin artışı şeklinde kendini gösteren tümör hücre metastaz yeteneğinde oynadığı rol dikkate alınarak incelenmelidir (60). SA konsantrasyondaki artış akut faz proteinlerinin seviyelerindeki artış ilede açıklanabilir. GSH ın serbest radikallerin genetoxik etkilerine koruyucu olabileceği belirtilmiştir (61). Oksidatif ve serbest radikal hasarı, radyasyonla alakalı mutagenezis ve karsinogenezisle vede yaşlanma sürecinde önemli faktörler olarak belirtilmektedir (62). Glutatyon peroksidaz ve glutatyon redüktoz ile birlikte GSH ve bunları destekleyen NADP sağlıyan reaksiyonlar hücredeki oksidatif stres ve serbest radikal hasarına karşı savunmada önemli rol oynar (47,63). GSH immun fonksiyonların korunması üzerindeki etkisiylede neoplazi gelişimine karşı organizmayı korur. Çalışmalar GSH in mitojenik cevabın regulasyonunda ve lenfosit proliferasyonda kritik rol oynadığını göstermektedir (64). 48 Kanserli hastalarda düşmüş GSH seviyeleri, artmış TSA konsantrasyonlarından kaynaklanabilir. Çünkü GSH, SA nın sentezinde kullanılır(59). Düşmüş GSA seviyeleri indirek oksidatif stresin göstergesi olan artmış MDA düzeyleriylede açıklanabilir. MDA seviyelerinin mide kanserinde arttığı bildirilmiştir (65). Ancak bazı çalışmalar değişik kanser tiplerinde düşük MDA yada artmış GSA seviyelerini göstermektedir (66,67). Kanserde MDA ve GSH seviyeleriyle ilgili bir görüş birliği yoktur. Biz çalışmamızda GSA ve MDA değerlerinde istatistiksel anlamlı bir fark elde edemedik. TSA seviyesindeki artış kanserdeki artmış sialil transferaz seviyelerindeki artışa bağlanabilir. Henderson ve arkadaşları neoplastik hastalıklı hastalarda plazma sialil transferaz seviyelerinin arttığını göstermiştir (68). Sonuç olarak bizim çalışmamızda mide kanserinde serum TSA seviyelerinin arttığı görülmüştür. Yapılan çalışmalarda TSA seviyesi kanserlerin klinik belirtisi çıkmadan artığı gösterilmiştir (57). SA serum düzeyinin nonspesifik olması bunun klinikle takibini sınırlandırmaktadır. Yine de, diğer belirteçlerle beraber değerlendirildiğinde SA konsantrasyonları hastalık taramalarında, takiplerinde ve tedaviye verilen cevabın izlenmesinde kullanılabilir. Yaptığımız litaretür taramalarında kanserli hastalarda glutatyon seviyesinin artmış yada azalmış olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttu. Glutatyon seviyesindeki düşüşler, glutatyonun TSA sentezinde kullanılması nedeniyle olabilir. Yada artmış oksidatif stres nedeniyle de olabilir. Biz çalışmamızda Glutatyonun azalmış ve MDA seviyelerini artmış olarak bulduk, fakat bu artış yada azalış istatistiki olarak anlamlı bulunmadı. TSA ve GSH seviyeleri arasında ve GSH ve MDA seviyeleri arasında zayıf bir ilişki saptandı. Bu yüzden bu parametreleri mide kanserinin tanısında kullanabilmek için daha geniş bir hasta gurubuyla çalışmaya ihtiyaç vardır. Bu parametreler ile kanser evresi arasında ilişki saptanmadı. 49 Hasta sayısı 6 Hasta sayısı Evre 1 ve2 Evre 1A Evre 1B T1N0M0= 1 T1N1M0= 0 T2N0M0= 1 23 Evre 3 ve 4 Evre 2 Evre 3A Evre 3B Evre 4 T1N2M0= 0 T2N2M0= 1 T3N2M0= 4 T4N2M0=3 T2N1M0= 3 T3N1M0= 4 T4N1M0= 1 M1= 10 T3N0M0= 1 T4N0M0= 0 Tablo 1: Mide kanseri hastalarında hastalık evresi dağılımı Kişi sayısı (N) TSA* mg/dl MDA nmol/ml GSH mg/dl Mide kanseri 29 63.46±17.33 5.26±1.84 30.75±9.18 Kontrol 33 54.79±12.931 4.62±1.29 33.23±8.641 Tablo 2: Gurupların ortalama TSA, MDA ve GSH değerleri *= İstatistiksel yönden iki grub arasındaki fark (P<0.05) 50 KAYNAKLAR 1- Alican F.: Mide tümörleri: Cerrahi Dersleri. Cilt II. İstanbul, Afa matbaacılık, 1995, s: 216217. 2- Ersan Y., Ertürk S., Çiçek Y., Temiz M., Dirican A., Doğusoy G. Mide kanserli hastalarda klinopatolojik prognostik faktörler. Cerrahpaşa J Med. 2003; 34: 10-18. 3- Erikoğlu M., Yol S., Tavlı Ş., Belviranlı M., Özer Ş., Pekin C., Mide kanserinde: onbeşyıllık deneyimlerimiz. Kaynak A. Cerrahpaşa J Med. 2005; 15: 71-75. 4- Dinçtürk C.: Tarihçe: Cerrahi Onkoloji Mide kanseri. Ankara, Türk tarih kurumu basımevi, 1989, s: 9-10. 5- Wangensteen O. H., Wangensteen S. D., Dennis C.: History of gastric surgery: Glimpres into its early and more resent. Lloyk M. Nyhus, Christopher Wastell. (Ed) Surgery of the stomach and duodenum, fourth edition. Boston, Little, Brown and Company. 1986, pp: 6-16. 6- Minkari T, Ünal G. Mide kanseri epidemiyolojisi: Mide tümörleri ve cerrahisi. İstanbul, Kağıt ve basım işleri A.Ş., 1979; s: 191. 7- Akgün N.: Midede sindirim: Boşaltım, dolaşım, sindirim. İzmir, Ege üniversitesi basımevi, 1994: s: 369-401. 8- Alican F.: Mide tümörleri: Cerrahi Dersleri. Cilt II. İstanbul, Afa matbaacılık, 1995, s: 201202. 9- Akbayır N.: Etyoloji ve patogenez, Mihmanlı M. (Ed) Mide kanseri ve cerrahi tedavisi, İstanbul, Avrupa tıp kitapçılık. 2004, s: 61-63. 10- Dinçtürk C.: Mide kanserinde etioloji-pathogenesis: Cerrahi Onkoloji Mide kanseri. Ankara, Türk tarih kurumu basımevi, 1989; 40-46. 51 11- Erdem L.: Öncül lezyonlar, Mihmanlı M. (Ed) Mide kanseri ve cerrahi tedavisi. İstanbul, Avrupa tıp kitapçılık. 2004, s: 45. 12- Erdem L.: Öncül lezyonlar, Mihmanlı M. (Ed) Mide kanseri ve cerrahi tedavisi. İstanbul, Avrupa tıp kitapçılık. 2004, s: 47. 13- Dinçtürk C.: Mide kamserinin prekürsörleri: Cerrahi Onkoloji Mide kanseri. Ankara, Türk tarih kurumu basımevi, 1989; 63-69. 14- Fielding J. W. L., Alexander-Williams J.: Adenocarcinoma of the stomach. Lloyk M. Nyhus, Christopher Wastell. (Ed) Surgery of the stomach and duodenum, fourth edition. Boston, Little, Brown and Company. 1986, pp: 695-698. 15- Minkari T, Ünal G. Mide kanserinin etyolojisi: Mide tümörleri ve cerrahisi. İstanbul, Kağıt ve basım işleri A.Ş., 1979; 209-217. 16- Yusuf G. Mide kanseri, Değerli Ü. (Ed) Cerrahi gastroenteroloji. İstanbul, Fatih gençlik vakfı. 1984; s: 179. 17-Buğra B.: Evreleme, Mihmanlı M. (Ed) Mide kanseri ve cerrahi tedavisi. İstanbul, Avrupa tıp kitapçılık. 2004, s: 157. 18- Çoşkun H., Dilege E., Bostancı Ö., Mihmanlı M.: Mide kanserinin önlenmesi ve tarama yöntemleri, Mihmanlı M. (Ed) Mide kanseri ve cerrahi tedavisi. İstanbul, Avrupa tıp kitapçılık. 2004, s: 55. 19- Zengin Ulakoğlu E.,M. Koray Gümüştaş M., Belce A., Altuğ T., Kökoğlu E. Strese bağlı mide mukozası hasarında endojen glutatyon tükenişinin enerji metabolizması ile ilişkisi. Cerrahpaşa J Med 1998; 29 (3): 127-131. 20- John P. Richie, Jr. The role of glutathione in aging and cancer. Experimental Geroniology 1992; 27: 615-26. 21- Uslu E, Belce E, Seymen P, Kökoğlu E. Kolorektal kanserde metastazın serum total siyalik asit düzeyleri üzerine etkisi. Cerrahpaşa J Med . 2000: 31; 231-234. 52 22- Paula J Waters, Elizabeth Lewry, Charles A Pennock. Ann Clin Biochem 1992; 29: 62537. 23- Ozturk M., Guzelhan Y., Sayar K., Tuzun U.Yaygın Gelişimsel Bozukluğu Olan Çocuklarda Plazma Malondialdehit ve Glutatyon Düzeylerinin Araştırılması.Klinik Psikofarmokoloji Bülteni 2001; 11: 155-159 24- Yarıktaş M., Fehmi D., Doğru H., Aynalı G., Yönden Z., Dlebaş N. Baş-boyun maling tümörlerinde malondialdehit düzeyleri ve anti oksidan enzim aktiviteleri. 2003; 10: 65-67. 25- Yılmaz S, Temizer Ozan S. Meme Kanserli Hastalarda Lipid Peroksidasyonu ve Bazı Enzim Aktiviteleri Arasındaki İlişki. Türk Biyokimya Dergisi 2003; 28: 252-256. 26- Barr H,Greenall MJ: Carcinoma of the stomach.In: Morris PJ, Malt RA, eds. Oxford textbook of surgery. New York : Oxford University Press Inc., 1994: 931-943. 27- Ellman GL. Tissue sulfhdryl groups. Arch.Biochem. Biophys. 1959; 82: 70-77. 28- Warren L , Felsenfeld H. The biosynthesis of sialic acid. The Journal of Biol. Chem. 1962; 237(5): 1421-1431. 29- Yagi K. Assay for blood, plasma or serum. Methods. Enzymol. 1984; 105: 328-331. 30- Nakamura K, Ueyama T, Yao T, Xuan ZX, Ambe K, Adachi Y, Yakeishi Y, Matsukuma A Enjoji M.Findings in 10000 patients who underwent primary gastrectomy. Cancer 1992; 70: 1030-1037. 31- Hakomori S-T. Tumour-associated carbohydrate antigens. Ann. Rev. Immunol. 1984; 2: 103-126. 32- Reizi T. Demonstration by monoclonal antibodies that carbohydrate structure of glycoproteins and glycolipids are oncodevelopmental antigens. Nature (london).1985; 3148: 53-57. 33- Reading CL, Hutchins JT. Carbohydrate structure in tumour immunity. Cancer metastas. rev. 1985; 4: 221-260. 53 34- Silver HKB, Karim KA, Archibald EL et al. Serum sialic acid and sialyltransferase as monitors of tumour burden in malignant patients. Cancer Res. (USA). 1979; 39: 5036-5042. 35- Dao TL, Ip C, Patel J. Serum sialyltransferase and 5’-nucleotidase as reliable biomarkers in women with breast cancer. J. Natl. Cancer.Inst. (USA). 1980; 65: 529-534. 36- Ganzinger UL , Deutch E. Serum sialyltransferase levels as a parameter in the diagnosis and follow-up of gastrointestinal tumours. Cancer Res. (USA). 1981; 40: 1300-1304. 37- Bernacki RJ, Kim U. Concomitant elavations in serum sialyltransferase activity and sialic acid content in rats with metastasising mammary tumours. Science (USA). 1976; 1975: 577579. 38- Dunzendorfer U, Schumann W, Drahovsky D, Ohlenschlarper G. Glycopeptides (FSH, LH, TSH, Prolactin) and glycoproteins in patients with genitourinary cancer. Oncology. 1981; 38: 110-115. 39- Kloppel TM, Keenan TW, Freeman MJ et al. Glycolipid-bound sialic acid in serum. increased levels in mice and humans bearing mammary carcinomas. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 1977; 74: 3011-1013. 40- Erbil KM, Sen SE, Zuicke H et al. Serum protein and lipidbound sialic acid as a marker for genitourinary malignancies. Cancer. 1986; 58: 1389-1394. 41- Bates SE , Longo DL. Use of serum tumour markers in cancer diagnosis and management. Semin. Oncol. 1987; 14: 102-138. 42- Skipsi VP, Archibald FM, Adler CR, Barclay M, Tarnowski GS, Stock CC. Neoproteolipids in malignant tumours. Proc. Am. Assoc. cancer Res. 1973; 14: 43. 43- Skipsi VP, Barclay M, Archibald FM, Lynch TP Jr, Stock CC. A new proteolipid apparently associated with cancer. Pros.Soc. Exp. Biol. Med. 1971; 136: 1261-1264. 44- Sillanaukee P, Pannio M, Jaaskelainen IP. Occurence of sialic acids in healthy humans and different disorders. Eur. J . Clin. İnvest. 1999; 29: 413-425. 54 45- Meister A, Anderson ME. Glutathione. Annu. Rev. Biochem. 1983; 52: 711-760. 46- Oijen AH, Verhulst ML, Roelofs HM, Peters WH, de Boer WA, Jansen JB. Eradication of helicobacter pylori restores glutathione S-transferase activity and glutathione levels in antral mucoza. Jpn J Cancer 2001; 92(12): 1329-1334. 47- Saez GT, Bannister WH, Bannister JV. Free radicals and thiol compounds-The role of glutathione against free radical toxicity. In: Vina J (ed). Glutathione Metabolism and Physiological Functions. Boca Raton, FL: CRC Press. Inc, 1990: 237-254 48- Coles B ,Ketterer B. The role of glutathione transferases in chemical carcinogenesis .Crit. Rev. Biochem. Mol.Biol. 1990; 25: 47-70. 49- Hristozov D, Gadjeva V, Vlaykova T, Dimitrov VG. Evaluation of oxidative stress in patients with cancer. Arch. Physiol. Biochem. 2001; 109: 331-336. 50- Gerber M, Astre C, Segala C, Saintot M, Scali J, Lafontaine JS, Grenier J, Pusol H. Tumour progression and oxidant-antioxidant status. Cancer letters. 1998; 14: 211-214. 51- Torun M, Yardım S, Gönenç A, Sargın H, Menevşe A, Simpek B. Serum beta-carotene, vitamin E, vitamin C and malondialdehyde levels in several types of cancer. J. Clin. Phar.Ther. 1995; 20: 259-263. 52- Romppanen J, Eskalinen M, Tikanoja S, Manonen I. Total and lipid-bound serum sialic acid in benign and malignant breast disease.Anticancer Res. 1997; 17: 1249-1254. 53- Scuhutter EM, Visser JJ, Vankemp GJ, mmensdorff S, Vanpisk W, Hilgers IO, Kenamans P. The utility of lipid associated sialic acid (LASA orLSA)a serum marker for malignancy. Tumor Biol. 1992; 13: 121-132. 54- Kokoğlu E, SönmezH, Uslu E, Uslu T. Sialic acid levels in various types of cancer. Cancer Biochem Biophys 1992; 13: 57-64. 55- Tewarson SL, Mittal VP, Singh M, Grupta GP. Serum sialic acid-an important cancer marker. Indian J cancer. 1993; 30: 125-131. 55 56- Xing RD, Wang ZS, LicoTang QY, Jiang CB, Zhang YZ. Total sialic acid as a tumour marker for oral cancer. Int J Biol markers. 1994; 9: 239-242. 57- Gatchev O, Rastam I, Lindberg G, Gukdberg B, Eklund GA, Tornberg S. Tumours of the central nervous system and serum sialic acid concentrations in men and women. Br. J. Cancer, 1993; 68: 425-427. 58- Sata T, Roth J, Zuber C, Stamm B, Heitz PU. Expression of alfa 2,6 linked sialic acid residues in neoplastic but not in normal human colonic mucosa. A Lectin-gold cytochemical study with sambucus nigra and maackia amurensis lectins. Am. J. Pathol. 1991; 139: 14351438. 59- Cyopick P, Culliton R, Brockhausen I, Sutherland DR, Mills GB, Baker M. Role of aberrant sialylation of choronic myeloid leukemia granulocytes on binding and signal transduction by chemotactic peptides and colony sitimulating factors. Leuk. Lymphoma 1993; 11: 79-90. 60- Narayanan S. Sialic acid as a tumour marker. Ann. Clin. Lab. Sci. 1994; 24: 376-378. 61- Simone G, Tamba M, Quintiliani M. Radical. Phys. Chem. 1983; 22: 215-223. 62- Ames BN. Endogenous DNA damage as related to nutrition and aging processes. In: Ingram DK, Baker GT, Shock NW eds. The potential for nutritional modulation of aging processes., Westport CT: Food and Nutrition Press, 1991: 51-56. 63- Arivazhagan S, Kavitha K, Nagini S. Erythrocyte lipid peroxidation and antioxidants in gastric cancer patients. Cell Biochem Funct 1997; 15(1): 15-18. 64- Hamilos DL , Wedner HJ. The role of glutathione in lymphocyte activation. Comparison of inhibitory effects of buthionine sulfoximine and Z-Cyclohexene-L one by nuclear size transformation. J. ımmunol. 1985; 135: 2740-2747. 65- Choi MA, Kim BS, Yu R. Serum antioxidative vitamin levels and lipid peroxidation in gastric carcinoma patients. Cancer Letters 1999; 136: 89-93. 56 66- Engin A. Differences in blood glutathione levels of patients with advanced or localised carcinoma. Tumori, 1995; 81: 132-134. 67- Navarro J, Obrador E, Carretero J, Petschen I, Avino J, Perez P, Estrela JM. Changes in glutathione status and the antioxidant system in blood and in cancer cells associate with tumour growth in vivo. Free Radical Biology and Medicine. 1999; 26: 410-418. 68- Handerson M, Kessel D. Alterations in plasma sialyltransferase levels in patients with neoplastic disease.Cancer 1977; 39: 1129-1134. 57 ÖZET Giriş: Bizim çalışmamızın birinci amacı mide kanserinde total sialik asit ile glutatyon ve malondialdehid arasındaki ilişkiyi incelemekti. İkincisi ise bu parametrelerin kanserin evresiyle değişip değişmediğini araştırmaktır. Materyal – Metod: 29 mide kanseri hastası ve hasta grubuyla yaşı uyumlu 33 sağlıklı kontrol kişi çalışmaya dahil edildi. Kan glutatyon, serum total sialik asit ve serum malondialdehit seviyeleri sırasıyla Elman, Warren ve Yagi ‘nin metodlarıyla ölçüldü. Mide kanseri evreleri TNM sınıflandırılmasına göre belirlendi. Sonuçlar: Kanser hastaların total sialik asit seviyeleri kontrollere göre önemli oranda yüksek bulundu(p<0,05). Mide kanserli hastalarda kan GSH sevyeleri kontrolerle kıyaslandığında hafif düzeyde düşük fakat MDA seviyeleride hafifçe yüksek olarak saptandı. Ancak bu farklar istatistiki anlamlılık düzeyine ulaşmadı (P>0.05). Kanser hastalarında total sialik asit seviyesi ile indirgenmiş glutatyon seviyeleri arasında ve indirgenmiş glutatyon ve malondialdehit konsantrasyonları arasında zayıf bir ilişki bulundu.Diğer taraftan total sailik asit ve malondialdehit seviyelerinde bir uyumluluk yoktu. Total sialik asit, gluatatyon ve malondialdehid seviyeleri ile hastalığın evresi arasında ilişki saptanamadı. Tartışma: Bizim verilerimiz, mide kanserinin total sialik asit seviyelerinin artışına yol açtığını düşündürmektedir. Azalmış glutatyon sialik asit sentezi sırasında glutatyonun kullanıma yada artmış oksidatif strese bağlanabilir. İndirgenmiş glutatyon ve total sialik asit seviyeleri arasında vede indirgenmiş glutatyon ve malondialdehit arasıda zayıf bir uyumluluk bulundu. Total sialik asit, gluatatyon ve malondialdehid seviyeleri hastalığın evresiyle ilişki saptanmadı. 58
