ANTİFUNGAL ANTİBİYOTİKLER VE ANTİFUNGAL İLAÇLAR

ANTĠFUNGAL
ANTĠBĠYOTĠKLER
VE DĠĞER
ANTĠFUNGAL ĠLAÇLAR
1
Cilt ve mukozaların lokal mantar enfeksiyonlarının
ve/veya
çeşitli
sistemik
mantar
enfeksiyonlarının
tedavisinde kullanılırlar.
2
Antibakteriyel etkileri çok zayıftır veya hiç yoktur.
Genellikle
antibakteriyel
ilaçlara
göre
daha
toksiktirler.
3
Mantar
hücreleri,
memeli
hücreleri
gibi
ökaryotiktir.
Bakteri hücreleri ise prokaryotiktir.
Bu nedenle antifungal ilaçların, her ikisi de
ökaryotik
olan
mantar
ve
memeli
hücresi
arasındaki seçiciliği düşüktür.
4
Tedavi açısından sınıflandırma
-Dermatofitik mantar enfeksiyonları
-Mukokütanoz mantar enfeksiyonları
-Sistemik mantar enfeksiyonları
5
i) Dermatofitik mantar enfeksiyonları
(Dermatofitozlar)
6
Cilt, saç, kıl ve tırnaklarda gözlenirler. Ciltte esas
olarak
stratum
corneum’u
tutarlar.
Epidermophyton, Trichophyton ve Microsporum
türleri tarafından oluşturulurlar.
Tinea enfeksiyonları olarak da adlandırılırlar.
Özel durumlar dışında lokal uygulanan ilaçlarla
tedavi edilirler.
7
ii) Mükokütanoz mantar enfeksiyonları
8
Candida türü mantarlar tarafından oluşturulurlar.
Islak kalma olasılığı fazla olan cilt bölgeleri ve
mukozalarda görülürler.
Parmak araları, ağız boşluğu, bağırsak, anüs
çevresi ve vulvovajinal bölge vb.
Genellikle diyabet, uzun süren glukokortikoid
veya geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi vb.
faktörler eşliğinde ortaya çıkarlar.
9
iii) Sistemik mantar enfeksiyonları
10
Sistemik mikozlar: asperjillozis, blastomikozis,
histoplazmozis, kriptokokkozis, sporotrikozis vb.
Bulaşıcı
olmaması
ile
diğer
enfeksiyonlarından farklılanır.
mantar
11
Sistemik mantar infeksiyonları;
-
Organ transplantasyonları,
-
Kanser tedavisini takiben,
-
AIDS
hastaları
vb.
bağışıklık
sistemi
baskılanmış bireylerde nisbeten daha sık
görülür, tanısı zordur.
12
Mantar Enfeksiyonları
•Tam olarak iyileşmesi uzun sürer,
• Nüks olasılığı fazladır,
• Cilt ve mukozların yüzeysel
tedaviye iyi cevap verir.
enfeksiyonları ilaçla
• Fakat sistemik infeksiyonların ilaçla tedavisinin başarı
şansı türüne göre değişir, hastanın immün savunma
mekanizmaları normalse mutlaka antifungal ilaçla
tedavisi gerekmez,
13
ANTİFUNGAL İLAÇLAR
1) Antifungal antibiyotikler
2) Ġmidazoller ve triazoller (Azoller)
3) Allilamin türevleri
4) Diğer ilaçlar
a) Sistemik
b) Lokal
14
1. ANTİFUNGAL ANTİBİYOTİKLER
15
A- Polien Makrolid Grubu
Antibiyotikler
Büyük bir lakton halkası taşımaları ile
makrolitlere benzerler.
Farklı olarak 4-7 konjuge çifte bağ ile
lipofilik, asit, alkol veya şeker ile de
hidrofilik bölge içerirler.
16
AMFOTERĠSĠN-B SÜLFAT
17
Streptomyces nodosus‘dan elde edilir.
Molekülündeki amino şeker grubundan dolayı bazik bir
maddedir, tuzu yapılabilir. HCl tuzu suda çözünmez. Safra
ac. ile yapılan kuru kompleks halinde verilir.
Günümüzde yan etkileri ve doz sınırlayıcı toksisitesi
nedeniyle lipid bazlı amfoterisin B formülasyonları
geliştirilmiştir.
Antifungal spektrumu nistatin’den daha geniştir. Sistemik
kandidiyazis başta olmak üzere sistemik mantar enf.
tedavisinde etkilidir.
18
Amfoterisin B, duyarlı fungus türlerinin hücre
membranında bulunan (memeli hücre membranında
olmayan) sterol (ergosterol) irreversibl bağlanır ve
membranın permeabilitesini bozar ve fungusit etki
gösterir. Bunun aksine insan hücre membranında
bulunan kolesterole afinitesinin yüksek olmaması
sistemik kullanımını açıklamaktadır.
Gastrointestinal kanaldan çok az absorbe olur bu nedenle
sistemik mantar enfeksiyonlarında parenteral yolla
kullanılır. Parenteral kullanılan tek poliendir.
19
H 3C
CH 3
CH 3
H
CH 3
CH 3
H 3C
H
CH 3
CH 3
H
CH 3
H
CH 3
CH 3
H
H
HO
H
HO
Kolesterol
Ergosterol
20
NİSTATİN
21
Streptomyces noursei’dan izole edilmiştir.
Ağız, bağırsak kandidiyazisinin tedavisinde, bebeklerde
pamukçuk tedavisinde kull.
22
NATAMĠSĠN (=primarisin)
Streptomyces natalensis ‘den izole edilmiştir. 26 Üyeli
lakton halkasından oluşmuştur.
23
GRİSEOFULVİN
(2S,5'R)-7-chloro-3',4,6-trimethoxy-5'methylspiro[1-benzofuran-2,4'-cyclohex-2ene]-1',3-dione
Penicillium griseofulvum‘ dan izole edilmiştir.
Ġnsanda
Microsporum,
Trichophyton
ve
Epidermophyton’lar gibi dermatofit mantarların
yaptığı yüzeysel infeksiyonlara karşı etkilidir.
24
2. AZOL GRUBU ANTİFUNGAL
BİLEŞİKLER
25
Bu gruptaki bileşiklerin hepsi, fungus hücre
membranının esansiyel hücre bileşeni olan
ergosterolun
biyosentezini
lanosterol
demetilazı inhibe ederek gösterirler.
26
Hidroksi-metil-glutaril
HMG CoA
Squalen
Lanosterol
Ergosterol
27
Mikonazol ve klotrimazol ise buna ilaveten
sitoplazmik membranının yapısını bozarak
esansiyel hücre bileşenlerinin kaybına yol açar.
28
Triazol ve imidazol türevi antifungallere ortak olarak
azol antifungaller denir. Triazol türevleri imidazol
türevleri ile aynı etki mekanizmasına ve aynı
antifungal spektruma sahiptir.
29
MİKONAZOL
( + ) 1-[2-(2,4-Diklorofenil)-2-[(2,4-diklorofenil)
metoksi]etil]-1H-imidazol
30
Maya mantarlarına, kandidalara ve çeşitli dermatofitlere
etkilidir.
Tinea enfeksiyonlarında % 2 lik krem, losyon, sprey veya
pudra formunda lokal kull.
Vajinal kandidiyazisde ise krem ve supp.ları kullanılır.
31
O
N
+
N
BrH2C
NaBH4
N C
H2
Cl
H
N
HO
N C H
H2
Cl
O
N
Cl
Cl
Cl
1) NaH
Cl
Mikonazol
2)
BrH2 C
Cl
Cl
32
Cl
R =
O CH 2
Cl
Mico nazole
O CH 2
Cl
Eco nazole
O CH 2
Cl
Oxicon azo le
S
Cl
Su lcon azo le
N
N
CH 2
HC
R
Cl
Cl
N
Cl
CH 2
Cl
O CH 2
S
Tiocon azo le
33
Sertakonazol
1-{2-[(7-Kloro-1-benzotiyofen-3-il)metoksi]-2-(2,4diklorofenil)etil}-1H-imidazol
34
1-[(2-Klorofenil)(difenil)metil]-1H-imidazol
35
36
Klotrimazol de diğer azol grubu antifungaller gibi
lanosterol’ün ergosterol’e dönüşümünü sağlayan bir
enzim olan 14--demetilaz ile etkileşerek hücre
membranının esansiyel bileşenlerinden biri olan
ergosterol sentezini inhibe eder.
37
• Ergosterol sentezinin inhibisyonu hücre geçirgenliğini
arttırarak hücre içinde bulunan fosforlu bileşikler ile
potasyumun hücre dışına kaçmasına yol açar.
• Klotrimazol insanda kolesterol sentezi üzerinde aynı
aktiviteyi göstermez.
Mantarların klotrimazole çok az rezistans kazandığı
gösterilmiştir.
38
• Klotrimazol sistemik olarak kullanılmaz.
• Krem, topikal losyon, vajinal suppozituvar ve
pastil gibi farmasötik formlarda preparatları
mevcuttur.
39
KETOKONAZOL
1-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il metil)-1,3dioxolan-4-il]metoksi}fenil)piperazin-1-il]etan-1-on
40
Terapötik dozlarda fungustatiktir.
Aktif üreme dönemindeki mantarlara etkilidir.
Mide-barsak
Dibazik
kanalından
yapıdadır,
çabuk
mide
absorbe
asiditesi
edilir;
ilacın
çözünmesinde önemlidir ve absorbsiyonunu arttırır.
41
1-(p,-Difenilbenzil)imidazol
42
FLUKONAZOL
N
N
N
OH
1
N
2
3
N
N
F
F
2-(2,4-diflurofenil)-1,3-bis-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-propanol
Florlu bis-triazol türevidir.
43
Antifungal spektrumu ve etki mekanizması bakımından
ketokonazole benzer, daha az toksiktir.
Yeterince lipofilik ve ufak moleküllü olduğu için BOS ve
diğer vücut sıvılarına dağılır.
AIDS hastalarında gelişen mantar enf. da amfoterisin-B
kadar etkilidir.
GI kanaldan tam abs. edilir.
Oral ve parenteral (IV) olarak kull.
44
• Lokal ve sistemik kandidiyazis, dermatofitoz ve
kriptokoksik (proflaksisinde de) enf.larda
endikedir. Cryptococcus’ların neden olduğu
menenjit tedavisinde de kull.
45
F
N
N
N
F
N
N
MgBr
N
N
N
O
OH
1
2
N
N
3
N
N
F
F
flukonazol
46
VORĠKONAZOL
(2R,3S) 2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4triazol-1-il)-butan-2-ol
Flukonazole duyarlı ve rezistan kandidalar, Cryptococcus
neoformans ve Aspergillus vb. küflere etkilidir.
47
İTRAKONAZOL
(2R,4S)-1-(Butan-2-il)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4il]metoksi}fenil)piperazin-1-il]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-5-on
48
Oral olarak aktiftir.
Aspergillozis, kandidiazis ve kriptokoksik menengit
dahil sistemik enf. da diğer antifungallerin etkisiz
olduğu durumlarda kull.
Kriptokokkal enf.da flukonazolden üstün değil.
AIDS li hastalarda mantar enf. nüksünü önlemek için
idame tedavisinde seçenek oluşturur
49
3. ALLİLAMİN TÜREVLERİ
50
naftifin
tolnaftat
Asetil CoA
skualen epoksit
SKUALEN
skualen epoksidaz
AZOLLER
ERGOSTEROL
14-demetil lanosterol
LANOSTEROL
lanosterol demetilaz
51
NAFTİFİN
CH3
2
N
1
3
(E)-N-Metil-N-(3-fenil-2-propenil)-1-naftalen metanamin
Tinea pedis vb. tinea enf. kull.
Dermatofitlere
karşı
düşük
konst.
da
fungusid,
maya
mantarlarına karşı ise yüksek konsantrasyonda fungustatiktir.
Fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir enzim olan squalen
epoksidazın spesifik inhibitörüdür.
52
TERBİNAFİN
CH3
2
N
1
6
3
7
(E) N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-in-il)-N-metil- 1-naftalen metanamin
Oral (günde tek doz) veya topik kull.
Fungusid aktivitesi ve tırnakta konsantre olma öz.
nedeniyle onikomikoz (tırnak mantarı) ted. kull.
(Griseofulvin ve itrakonazole üstün)
53
4- DĠĞER ĠLAÇLAR
a- Sistemik olarak kullanılanlar
Flusitozin
Kaspofungin asetat
b- Lokal olarak kullanılanlar
Yağ asidleri : Undesilenik, benzoik ve salisilik
Ġyot (alkoldeki %1-2 lik solusyonu)
Tolnaftat
Siklopiroks olamin
54
H
N
FLUSĠTOZĠN (5-fluorositozin)
F
4-amino-5-floro-2(1H)-pirimidinon
O
N
NH2
Sentetik, çok toksik
Rezistans gelişir
Sistemik fungal enf. da oral
Amfoterisin B den etkisi ve toksisitesi düşüktür bu nedenle
kombine kull.
55
sitozin deaminaz
flusitozin
5-fluorourasil
(antineoplastik)
NH2
F
N
O
5-fluorodezoksi
urasil
(metabolit)
O
N
H
F
HN
O
N
H
timidilat sentetazi inhibe eder.
RNA, DNA sentezi inhibe olur
insan dokuları çok az sitozin deaminaz içerir
56
Flusitozin, ilk kez antilösemik bileşik olarak
geliştirilmiştir.
Candida,
Cryptococcus
ve
Aspergilluslara etkilidir. Sadece sitozin deaminaz üreten
funguslar flusitozine duyarlıdır.
GI kanaldan absorbsiyonu oldukça iyidir.
57
KASPOFUNGİN asetat
H2N
H
N
OH
O
HO
O
N
H
H2N
N
H
N
O
O
HO
HN
NH
O
OH
H3C
OH
OH
OH
CH3
O
H
N
HO
(Cancidas IV infüzyon için liyofilize toz)
. 2 H3CCO2H
N
O
OH
HO
Ekinokandinler olarak adlandırılan yarı sentetik bir lipopeptid
(ekinokandin)’dir. Glarea lozoyensis’in bir fermantasyon
ürününden yarı sentezle elde edilir. Fungus hücre duvarının önemli
bir bileşeni olan β-1,3-D-glukan’ın sentez inhibitörüdür. Glukan
içeriğinin azalması fungus hücre duvarını zayıflatır.
58
59
• Memeli hücreleri β-1,3-D-glukan içermez bu nedenle önemli
bir hedeftir.
• Kaspofunginin etki mekanizması kendine özgü olduğu için
amfoterisin-B ve azoller ile kaspofungin arasında çaprazrezistans beklenmez.
• Aspergillus sp., Candida sp., karşı etkilidir.
• Cryptococcus neoformans’a karşı etkili değildir ancak
amfoterisin-B veya flukonazol ile kombine kullanıldığında C.
neoformans’a karşı sinerjik etki göstermektedir.
60
b- Lokal olarak kullanılanlar
Yağ asidleri
61
Undesilenik asit, fungusit amaçla kullanılan asit
türevlerinin en etkililerindendir. %10’luk çözeltisi,
merhem veya emülsiyonu halinde topik olarak
uygulanır. Hint yağından distilasyonla hazırlanır.
62
Tolnaftat
CH3
N
O
S
H3C
O-2-Naftil 3,N-dimetiltiyokarbanilat
Haricen % 1 lik krem, pudralı spreyleri kullanılmaktadır.
63
SİKLOPİROKS olamin
OH
N
O
H2 NCH2CH2OH
CH3
6-sikloheksil-1-hidroksi-4-metil-2-(1H)-piridinon etanolamin
Geniş sp.
Candidalar
Düşük konst. hücre membranını etkiler ve amino asidlerin hücre
içine transferini bloke eder.
Yüksek konst. ise hücre bileşenlerinin kaybı
Onikomikozis tedavisinde.