Pulmoner Hipertansiyonda Biyobelirteçler
advertisement
Eur Respir J 2008; 32: 503-512 DOI: 10.1183/09031936.00160307 Copyright©ERS Journals Ltd 2008 “PULMONER H‹PERTANS‹YON SER‹S‹: “PRAT‹KTE TEMEL KAVRAMLAR" M.M. Hoeper ve A.T. Dinh-Xuan taraf›ndan düzenlenmifltir Serinin 5. yaz›s› Pulmoner Hipertansiyonda Biyobelirteçler G. Warwick*, P.S. Thomas# and D.H. Yates* ÖZET: Pulmoner hipertansiyonun fizyopatolojisinin anlaşılmasında son zamanlarda belirgin ilerlemeler olmuştur ve tedavi eden doktorların kullanabileceği terapötik ajan sayısı artmıştır. Bu durumun tanısında ve izlenmesinde kullanılan geleneksel metotlar arasında fonksiyonel sınıfın belirlenmesi ve 6-dakikalık yürüme testi gibi fonksiyonel ölçümlere ek olarak, ekokardiyografi ve sağ kalp kateterizasyonu bulunur. Pulmoner hipertansiyonda yükselerek klinisyene tanıda ve hastalık şiddetinin ve tedaviye cevabın değerlendirilmesinde yardımcı olabilecek gittikçe artan sayıda biyobelirteç tanımlanmaktadır. Bu makale en önemli biyobelirteçleri, olası uygulamalarını ve kullanımlarını destekleyen kanıtları ayrıntılı olarak anlatmaktadır. ANAHTAR SÖZCÜKLER: Asimetrik dimetilarginin, biyobelirteçler, endotelin, natriüretik peptid, pulmoner arteriyel hipertansiyon AFFILIATIONS *Dept of Thoracic Medicine, St Vincent's Hospital, and #lnflammatory Diseases Research Unit, University of New South Wale: Sydney, Australia. CORRESPONDENCE D.H. Yates Dept of Thoracic Medicine St Vincent's Hospital 390 Victoria Street Darlinghurst NSW 2010 Australia Fax: 61 283822359 E-mail: [email protected] Received: November 28 2007 ulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) pulmoner damarlarda direnç art›fl›, sa¤ kalp yetmezli¤i ve erken ölüme yol açan nadir, ilerleyici bir hastal›kt›r [1]. Bafllang›ç semptomlar› spesifik olmad›¤› için tan›s› ortalama 2 y›l gecikir [2]; tedavi edilmemifl hastal›kta yaflam süresi ortancas› 2,8 y›l ve 5 y›ll›k tahmini sa¤kal›m %34’tür [3]. Tan› s›kl›kla trans-torasik ekokardiyografi ile veya solunum fonksiyon testinde akci¤er volümleri normal olup transfer faktörün azalmas› ile kuflkulan›larak konur. Kesin tan› için sa¤ kalp kateterizasyonu gereklidir. Pulmoner hipertansiyon (PH), ortalama pulmoner arter bas›nc›n›n istirahatte >25 mm Hg veya egzersizle >30 mmHg olmas› olarak tan›mlan›r [4]. Hastal›¤›n daha ileri özelliklerinin ortaya konmas› için ileri incelemeler uygulan›r. PH sebepleri tablo 1’de gösterilmifltir. Tedavi s›ras›nda klinik gidiflin izlenmesi için 6 dak. yürüme testi (6DYT), egzersiz kapasitesinin bir ölçüsüdür ve New York Heart Association (NYHA)/World Health Organization (WHO) fonksiyonel s›n›flamas› kullan›l›r ve her ikisi de hastal›¤›n fliddeti ve prognoz ile iliflkilidir [5]. PAH etiyolojisi tam olarak anlafl›lmam›flt›r; patogenezde genetik predispozisyondan toksinlere ve/veya inflamatuvar mediyatörlere kadar çeflitli faktörler sorumludur [6]. Pulmoner vasküler tonus, sinirsel uyar›lar, oksijen bas›nc›, potasyum P Accepted after revision: April 03 2008 STATEMENT OF INTEREST A statement of interest for D.H. Yates can be found at www.erj.ersjournals.com/misc/ statements.shtml kanallar› ve natriüretik peptidler ve endotelin (ET)-1 gibi, bu makalede tart›fl›lacak olan, hem terapötik hedeflerin hem de tan›sal testlerin temelini sa¤layan endojen vazoaktif maddeler aras›ndaki denge ile sa¤lan›r. Güncel rehberler, aç›klanamam›fl PAH’da ba¤ dokusu hastal›klar›na ait serolojik testler ve HIV testinin yap›lmas›n› önermektedir [7]. Bunun d›fl›nda, PAH tan›s› veya takibi için kan testleri rutin olarak kullan›lmamaktad›r. Fakat yak›n zamanlarda, PAH tan›s› ve prognozu için gelecekte önem kazanabilecek çeflitli biyolojik belirteçler tan›mlanm›flt›r. Bunlar kalp yetmezli¤i, endotelyal ve /veya trombosit fonksiyon bozuklu¤u, kardiyak miyosit hasar› ve oksidatif stres belirteçlerini içermektedir. Bu makalede, en çok iliflkili olanlar belirlenmifl ve klinik uygulamalar› tart›fl›lm›flt›r. 142 C‹LT 3 SAYI 3 European Respiratory Journal Print ISSN 0903-1936 Online ISSN 1399-3003 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL G. WARWICK ET AL. TABLO 1 PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER 2003 Venedik pulmoner hipertansiyon klinik s›n›fland›rmas› [1] PAH IPAH FPAH APAH Kollajen vasküler hastal›¤› Konjenital sistemik-pulmoner flantlar Portal hipertansiyon HIV infeksiyonu ‹laçlar ve toksinler Di¤er (tiroid bozukluklar›, glikojen depo hastal›¤›, Gaucher' hastal›¤›, herediter hemorajik telenjiyektazi, hemoglobinopatiler, miyeloproliferatif bozukluklar, splenektomi) Önemli venöz veya kapiller tutulumla iliflkili PVOD PCH Yenido¤an›n kal›c› PH’u Sol kalp hastal›¤› ile PH BNP, PH’n›n çeflitli tiplerinde yükselir: idiyopatik (IPAH ) [10]; ba¤ dokusu hastal›¤›na ba¤l› PAH; [11], konjenital sistemik-pulmoner flantlar [12] ve Gaucher hastal›¤› tedavisine ba¤l› PAH [13]; ve kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› [14], interstisiyel akci¤er hastal›¤› [15], kronik tromboembolik hastal›k [16,17] ve akut pulmoner emboli ile iliflkili PAH [18, 19]. BNP düzeyleri hemodinamik parametrelerle [10,15-17,20-23], egzersiz kapasitesiyle ve NYHA fonksiyonel s›n›f› ile iliflkilidir [21]. IPAH, [10], kronik akci¤er hastal›¤› [24] ve pulmoner embolide BNP prognostik önem tafl›r [18, 19]. Bir çal›flmada IPAH’l› 60 hastada bazal BNP ölçümü ve ortalama 3 ay sonra tekrar ölçüm yap›l›p, hastalar ortalama 24 ayl›k süreyle takip edilmifllerdir [10]. Çokde¤iflkenli analiz yap›ld›¤›nda, bazal BNP’nin mortalite aç›s›ndan ba¤›ms›z bir prediktör oldu¤u ve receiver operating characteristic (ROC) analizi ile bazal BNP’nin prognostik gücünün hemodinamik parametrelerle karfl›laflt›r›labilir düzeyde, hatta daha yüksek oldu¤u saptanm›flt›r. Sol tarafl› atriyal veya ventriküler kalp hastal›¤› Sol tarafl› kalp kapak hastal›¤› Akci¤er hastal›klar› ve/veya hipoksemiye ba¤l› PH KOAH ‹AH Uykuda solunum bozuklu¤u Alveolar hipoventilasyon bozukluklar› Kronik yüksek rak›m maruziyeti Geliflimsel bozukluklar Kronik trombotik ve/veya embolik hastal›¤a ba¤l› PH Proksimal pulmoner arterlerin tromboembolik t›kanmas› Distal pulmoner arterlerin tromboembolik t›kanmas› Trombotik olmayan pulmoner emboli (tümör, parazitler, yabanc› cisim) Di¤er Sarkoidoz Histiyositoz-X Lenfanjiyomatozis Pulmoner damarlar›n s›k›flmas› (adenopati, tümör, fibrozan mediastinit) PAH: pulmoner arteriyel hipertansiyon; IPAH: idiopatik PAH; FPAH: ailesel PAH; APAH: PAH ile iliflkili risk faktörleri veya iliflkili durumlar; PVOD: pulmoner veno-oklüsif hastal›k; PCH: pulmoner kapiller hemanjiyomatozis; PH: pulmoner hipertansiyon; KOAH: kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›; IAH: interstisiyel akci¤er hastal›¤› BEL‹RTEÇLER Natriüretik peptidler Atriyal natriüretik peptid (ANP) ve beyin (B-tipi) natriüretik peptid (BNP) kardiyak bas›nç ve afl›r› hacim yüklenmesine cevap olarak kardiyak miyositlerden salg›lanan peptid hormonlard›r [8]. ANP atriyal dokudaki depo granüllerinden sal›n›rken, BNP ventriküler dokudan esas olarak salg›lan›r. Atriyumun afl›r› hacimle yüklenmesi sonucu gerilmesiyle ANP salg›lanmas› uyar›l›rken, BNP sal›n›m› ventriküler gerilme ile olur. Previous articles in this series: No. 1: Dupuis J, Hoeper MM. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. EurRespirJ 2008; 31: 407-415. No. 2: Gomberg-Maitland M, Olschewski H. Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 31:891-901. No. 3: Behr J, Ryu JH. Pulmonary hypertension in interstitial lung disease. Eur Respir J 2008; 31:1357-1367. No. 4: Wilkins MR, Wharton J, Grimminger F, Ghofrani HA. Phosphodiesterase inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008; 32:198-209. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL Natriüretik peptidler böbrek üzerinde etki ederek natriürez ve diüreze sebep olur, damar düz kas›n› gevfleterek arteriyel ve venöz dilatasyon yapar, kan bas›nc›n› ve ventrikül ön yükünü azalt›rlar [9]. ANP ve BNP prohormonlar olarak salg›lan›r ve sonra aktif peptid ve inaktif N-terminal k›sm› oluflturacak flekilde bölünürler (flekil. 1). Yak›n zamanlarda, BNP’ye alternatif bir biyolojik belirteç olarak, ayn› bilgiyi sa¤lad›¤› görünen [25], ve stabilite ve daha yüksek internal kesinlik sa¤lamas› bak›m›ndan daha avantajl› olan BNP’nin N-terminal parças› (NT-proBNP) ilgi çekmeye bafllam›flt›r [26]. Bu belirtecin çeflitli PH s›n›flar›nda rolünü araflt›ran yeni çal›flmalar mevcuttur. Andreassen ve arkadafllar› [27] sa¤ kalp kateterizasyonu ve kardiyopulmoner egzersiz testine giren çeflitli s›n›flardaki 61 PH hastas›nda NT-proBNP ölçümü yapt›klar›nda, tüm PH spektrumundaki hastalarda plazma seviyelerinin kontrollere göre daha yüksek ve hemodinamik parametreler ve pik oksijen uptake ile iliflkili oldu¤unu bulmufllard›r. Çok de¤iflkenli analizde NT-proBNP ve pik oksijen uptake’in mortalite aç›s›ndan ba¤›ms›z prediktörler oldu¤u bulunmufltur. Kaplan-Meier analizinde ortanca de¤erden yüksek NT-proBNP düzeyi olan hastalar›n sa¤kal›mlar›n›n, düflük düzeydekilere göre anlaml› olarak düflük oldu¤unu göstermifllerdir. Yine, farkl› s›n›flardaki PH hastalar›n› inceleyen baflka bir çal›flmada hastalarda, kontrollere göre daha yüksek NT-proBNP seviyeleri bulunmufltur [28]. NT-proBNP, sa¤ kalp kateterizasyonundaki hemodinamik parametrelerle, ekokardiyografide sa¤ ventrikülün afl›r› yüklenme indeksleriyle ve 6DYT mesafesi ile korelasyon göstermifltir. Belirtecin bazal seviyelerinin kötü prognoza iflaret etti¤i bulunmufltur. Benzer iliflkiler sadece IPAH hastalar›ndan oluflan alt grup analiz edildi¤inde bulunmufltur. Bu, daha önce yap›lm›fl, 22 IPAH hastas›ndan oluflan daha küçük bir çal›flma ile uyuflmaktad›r [29]. IPAH hastalar›nda akut vazoreaktivite testi s›ras›nda seri NTproBNP ölçümlerinin rolü küçük bir çal›flmada de¤erlendirilmifltir [30]. Altm›fl dakika nitrik oksit solunmas›ndan sonra NTproBNP düzeyinde yükselme, cevap verenleri cevaps›zlardan %50 özgüllük ve %100 duyarl›l›k ile ay›rt etmifltir (pozitif prediktif de¤er %38, negatif prediktif de¤er %100). NT-proBNP ayr›ca hastal›¤› fliddetine göre s›n›fland›rmak için bir araç olarak C‹LT 3 SAYI 3 143 G. WARWICK ET AL. PULMONER ARTER‹YEL H‹PERTANS‹YON SER‹S‹ fiekil 1. Natriüretik peptid sisteminin basitlefltirilmifl flemas›. Natriüretik peptid öncülleri atriyal ve ventriküler gerilmeye cevap olarak a盤a ç›kar›l›r, aktif moleküllere ve inaktif öncüllere ayr›l›r ve guanozin-5’-trifosfat› (GTP) siklik guanozin monofosfat (cGMP)’a çevirerek çeflitli fizyolojik etkilere yol açar. ANP: atrial natriuretik peptid; NTproANP: N-terminal pro-ANP; BNP: beyin natriuretik peptid; NT-proBNP: N-terminal pro-BNP; NPR-A: natriuretik peptid reseptörü A; RAS: renin-anjiotensin sistemi. da de¤erlendirilmifltir. Küçük bir çal›flmada, her fonksiyonel s›n›ftaki hastalar aras›nda anlaml› olarak farkl› NT-proBNP düzeyleri bulunmufltur. Bu bulgu, belirtecin hastalar› hastal›¤›n fliddetine göre s›n›fland›rmak için kullan›labilece¤ini düflündürmektedir [31]. Ancak bu sonuçlar›n daha büyük topluluklarda do¤rulanmas› gereklidir. Sistemik sklerozda, PAH hastalar›nda NT-proBNP yüksek bulunmaktad›r ve bu pulmoner hemodinamiklerle uyumludur [32, 33]. Orak hücreli anemi hastalar›nda, sa¤l›kl›, zenci kontrollerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda seviyeler yüksektir, PAH hastalar›nda daha da yüksektir. Bu retrospektif analiz, NT-proBNP’nin mortalite için ba¤›ms›z bir prediktör oldu¤unu göstermifltir. Plazma ANP çeflitli etiyolojilere sahip PH’da anlaml› olarak yükselir ve BNP gibi, hemodinamik de¤iflkenlerle uyumludur [3538]. ANP farkl› sentez, sekresyon ve klirens paternleri nedeniyle, k›sa-süreli hemodinamik de¤ifliklikleri BNP’den daha iyi yans›tabilir [23]. NT-proBNP sistemik sklerozlu 40 hastada tan› için ekokardiyografi kullan›larak, erken PAH iflareti olarak de¤erlendirildi¤inde [32] %96 gibi yüksek bir negatif prediktif de¤er bulunurken, düflük bir pozitif prediktif de¤er (%69.2) saptanm›flt›r. Bu durum NT-proBNP’nin tan› koymaktan ziyade tan›y› d›fllamak için kullan›m›n›n daha uygun olaca¤›n› düflündürmektedir. Fakat 144 sa¤ kalp kateterizasyonu yap›lm›fl, daha büyük say›da skleroderma hastas›nda yap›lan daha yeni bir çal›flmada, %95 gibi daha yüksek bir pozitif prediktif de¤er ve %56.5 fleklinde daha düflük bir negatif prediktif de¤er bulunmufltur [33]. Farkl› etiyolojilerden pulmoner fibrozisli 39 hastan›n tarama çal›flmas›nda, BNP düzeyi orta-fliddetli PH’yi %100 duyarl›l›k ve %89 duyarl›l›k ile öngörebilmifltir [15]. Yeni yay›nlanm›fl 230 orak hücreli anemi hastas›nda, birlikte bulunan PH tan›s› için, NT-proBNP düzeyleri ekokardiyografi ile karfl›laflt›r›lm›flt›r [34]. Araflt›rmac›lar %57’lik bir duyarl›l›k, %91’lik özgüllük ve %78’lik bir pozitif prediktif de¤er bulmufllard›r. Natriüretik peptidler, tedaviye cevab› izlemek için de kullan›lmaktad›r. Vazodilatör tedavi gören PAH hastalar›nda BNP düzeyleri pulmoner hemodinamiklerin ve egzersiz kapasitesinin geliflimine paralel seyretmekte [22, 23], ve epoprostenol ile tedaviye cevab› öngörebilmektedir [39]. BNP düzeyleri endarterektomi öncesinde preoperatif prostasiklin tedavisi alan kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon hastalar›ndaki hemodinamik iyileflmeleri yans›t›r [17], ve endarterektomi sonras›nda devam eden BNP yüksekli¤i, postoperatif dönemde kal›c› PH’n›n göstergesidir [16]. Natriüretik peptid düzeylerinin yorumlanmas›n› kar›flt›ran, sol kalp hastal›¤›, cinsiyet, yafl ve renal bozukluk gibi birçok faktör mevcuttur [40]. Birçok çal›flma sol kalp hastal›¤› ve renal fonk- C‹LT 3 SAYI 3 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL G. WARWICK ET AL. PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER siyon bozuklu¤u olan hastalar› d›flar›da b›rakt›¤› için, bu sonuçlar› daha az-seçilmifl bir topluluk için sonuç ç›karmak için kullanmak sorun oluflturabilir. Baz› yazarlar bunu düzeltmek için, ölçülen de¤eri yafl ve cinsiyete göre normal de¤erlere bölerek, normallefltirilmifl BNP ve NT-proBNP oranlar›n› hesaplam›fllard›r [41]. Yeni bir çal›flma, renal bozuklu¤un NT-proBNP’nin tan›sal do¤rulu¤u üzerine etkisini, hemodinamik durumun bir parametresi olarak belirlemifltir [41]. Bulgular›na göre, kreatinin klirensi <60 mL dak-1 olan hastalarda hemodinamik de¤iflkenlerin takip parametresi olarak NT-proBNP BNP’nin alt›nda de¤ere sahipken, sa¤kal›m parametresi olarak BNP’ye üstün bulunmufltur, çünkü hemodinamik bozuklu¤u, kendisi mortalite art›fl›n›n bir iflareti olan renal yetmezlikle birlefltirmektedir. Ayr›ca, yüksek natriüretik peptid seviyeleri ventrikül duvar›nda yüksek stresi gösterdi¤i için, bunlar›n hastal›¤›n “geç” belirteçleri olarak düflünülmesi gerekti¤i vurgulanmal›d›r. Dolay›s›yla normal BNP/ NT-proBNP düzeyi PH varl›¤›n› ekarte etmek için kullan›lamaz. Endotelin-1 ET-1 güçlü bir endojen vazokonstriktör ve proliferatif sitokindir. ET-1 geni prepro-ET-1’e çevrilir ve bu peptid hücre içi bir endopeptidaz etkisiyle kesilir, biyolojik olarak inaktif olan büyük ET1’i oluflturur. ET-dönüfltürücü enzimler bu molekülü daha da keserek fonksiyonel ET-1’ i olufltururlar (flekil 2). ET reseptörünün 2 tane izoformu vard›r, tip A olarak isimlendirilen (ETA), daha çok damar düz kas hücrelerinde yerlefliktir ve tip B (ETB), a¤›rl›kl› olarak damar endotel hücrelerinde olmakla beraber arteriyel düz kas üzerinde de bulunur. Damar düz kas› üzerindeki her iki reseptör alt tipinin aktivasyonu, , vazokonstriksiyon ve hücre ço¤almas›na yol açar. Buna ek olarak, endoteliyal ETB reseptörü vazodilatasyona ve ET-1’in temizlenmesine arac›l›k eder. PH hastalar›n›n plazmas›nda ET seviyeleri yüksektir [42-45] ve PH’li hastalar›n etkilenen damarlar›nda ET-1 proteini ve mRNA ekspresyonu artm›flt›r [46]. IPAH’l› 21 hastada, yüksek ET-1 seviyeleri, sa¤ atriyum bas›nc› ve pulmoner arter oksijen satürasyonu ile uyumlu bulunmufltur [37]. Daha uzun yar›-ömür ve daha az doku ekstraksiyonu nedeniyle büyük ET-1, ET-1 sistemi aktivitesinin daha güvenilir bir göstergesi oldu¤u ileri sürülmektedir [47]. Rubens ve arkadafllar› [43] IPAH’l› 16 hastada, plazma ET-1 ve büyük-ET-1 seviyelerini anlaml› olarak yüksek oldu¤unu bulmufllar; plazma ET-1 ve büyük-ET-1’in pulmoner damar direnci ve ortalama pulmoner arter bas›nc› ile anlaml› bir pozitif korelasyon, ve kardiyak output ve kardiyak indeks, ve dolay›s›yla, hastal›¤›n fliddeti ile anlaml› bir negatif korelasyon gösterdi¤ini bulmufllard›r. Ayr›ca ET-1 ve büyük ET-1 ve 6DYT aras›nda kuvvetli bir negatif korelasyon bulunmufltur. Radiyal arterdeki büyük ET-1’in pulmoner arterdekine oran›, iloprost inhalasyonu sonras›nda azal›r [48]: akci¤erlerden temizlenmenin art›fl› veya yap›m›n›n azalmas›n›n bundan sorumlu oldu¤u düflünülmektedir. Bu durum, bu alanda daha fazla çal›flman›n yay›nlanmas›na gerek varsa da, tedaviye cevab›n denetlenmesinde bir rolü olabilece¤ini düflündürmektedir. ET-1’in tarama için kullan›lmas› üzerinde yay›nlanm›fl bir veri yoktur. Plazma ET1’in ilgili peptidi ET-3’e oran›, PAH’›n sadece hemodinamik ve klinik göstergeleriyle de¤il, prognoz ile de iliflkilidir [49]. ET-1 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL seviyeleri yorumlan›rken, birkaç olas› kafa kar›flt›r›c› etmenin ak›lda tutulmas› gereklidir: Afrika kökenlilerde, erkeklerde ve ileri yaflta, yüksek plazma ET-1 düzeyi bulunurken; anjiyotensin-dönüfltürücü enzim inhibitörleri, statinler, beta-blokerler ve vazodilatörler plazma ET-1 düzeyini düflürür [50]. Ürik Asit Ürik asit pürin metabolizmas›n›n son oksidasyon ürünüdür. Serum ürat seviyeleri oksidatif metabolizma bozuklu¤u durumlar›nda yükselebilir. Yüksek ürik asit seviyeleri eskiden beri akut hastal›¤›n kötü prognostik iflareti olarak bilinmektedir [51]. Çeflitli çal›flmalar PH’de yüksek ürat seviyelerinin hastal›¤›n fliddeti ile korele oldu¤unu göstermifltir [52-56]. Bir çal›flmada 90 IPAH’l› hastaya sa¤ kalp kateterizasyonu ve serum ürik asit ölçümü yap›lm›fl ve ortalama 31 ay süreyle izlenmifllerdir [54] Çok de¤iflkenli Cox proportional hazards analizinde serum ürat› mortalite ile ba¤›ms›z olarak korele bulunmufltur. Kaplan Meier sa¤kal›m e¤rileri serum ürik asiti yüksek olan hastalar›n mortalite oran›n›n, serum ürik asiti düflük olanlara göre anlaml› olarak daha yüksek oldu¤unu göstermifltir. IPAH hastalar›n›n prostasiklin ile baflar›l› tedavileri ile serum ürat seviyeleri azalmaktad›r [53]. Ürat seviyeleri yafl ve cinsiyete ba¤›ml›d›r ve böbrek bozuklu¤u ve diüretik tedavisinden etkilenir; dolay›s›yla, baz› hastalarda yorumlanmalar› zor olabilir. Troponin T Kardiyak troponinler kalp kas›n›n ince aktin filamanlar›n›n düzenleyici proteinleridir. Kardiyak miyosit membran›n›n hasar› troponinlerin a盤a ç›kmalar›na sebep olur ve duyarl›l›¤› yüksek testlerle periferik kanda saptanabilirler. Troponin T ve I, akut koroner sendromlar için yarar› kan›tlanm›fl prognostik belirteçlerdir [57]. Bir çal›flmada troponin T, PH kötü prognozu ile iliflkili bulunmufltur [58]. Saptanabilir düzeyde troponin T’si olan çeflitli s›n›flardan fliddetli PH hastalar›nda kalp h›z› daha yüksek, kar›fl›k venöz oksijen satürasyonu daha düflük, NT-proBNP daha yüksek, 6DYT daha k›sa bulunmufltur. 6, 12 ve 24 ayl›k mortaliteleri anlaml› olarak daha yüksektir. Sadece küçük bir grup hastada gösterilmifl olsa da, baflar›l› tedavi ile troponin saptanamaz düzeylere gelmifl, hastal›k ilerledikçe tekrar saptanm›flt›r. Yazarlar, serum troponin T düzeyi takibinin, akci¤er transplantasyon listesine yazmak gibi tedavi kararlar›n›n zamanlamas›nda yard›mc› olabilece¤ini önermifllerdir. Natriüretik peptidlerde oldu¤u gibi, troponin seviyelerindeki yükselme, miyokard iskemisinin iflareti olarak daha ileri düzeydeki hastal›¤› göstermektedir. Bu nedenle, erken hastal›¤›n duyarl› bir belirteci olmas› beklenemez. Birlikte bulunan sol kalp hastal›¤› ve böbrek bozuklu¤u, PH’da troponin T düzeylerinin yorumlanmas›nda kar›fl›kl›¤a sebep olabilir. Nitrik Oksit Nitrik oksit endotel hücrelerinde nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi ile L-argininin L-sitrülin ve nitrik oksite (NO) çevrilmesi ile oluflur. Komflu damar düz kas hücrelerine diffüze olur ve çözünebilir guanilat siklaza ba¤lan›r, siklik guanozin monofosfat (cGMP) yap›m›n› indükleyerek kas gevflemesini sa¤lar [59]. Nitrik oksit, verilen nefes içinde ölçülebilir; pulmoner NO yap›m›n› temsil eder ve havayolu inflamasyonunu yans›tt›¤› kabul edil- C‹LT 3 SAYI 3 145 G. WARWICK ET AL. PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER fiekil 2. Endotelin (ET) sisteminin basitlefltirilmifl flemas›. Prepro-ET-1 inaktif büyük ET-1’e ve daha sonra aktif ET-1’I oluflturacak flekilde kesilir. Bu, ETA ve ETB reseptörleri arac›l›¤›yla damar düz kas› üzerine etki ederek vazokonstriksiyon ve hücre ço¤almas›na yol açar, nitrik oksit (NO) ve prostasiklin (PGI2) a盤a ç›kmas›na yol açarak damar gevflemesini sa¤lar. mektedir. Pulmoner damarlardan gelen bir bileflen ile birlikte esas olarak havayolu epitel hücrelerinden gelmektedir [61]. IPAH’l› hastalarda, kontrollerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda artm›fl [67] veya fark yok [65, 66] fleklinde tart›flmal› sonuçlar varsa da, verilen nefes içindeki NO (eNO)’nun daha düflük oldu¤u gösterilmifltir [62-64]. Bu farkl› sonuçlar metodolojik farklarla aç›klanabilir. IPAH’l› hastalar›n bronkoalveoler lavaj s›v›s› içinde ölçüldü¤ünde, NO’nun biyokimyasal reaksiyon ürünleri (nitrat, nitrit ve S-nitrozotiyol proteinleri) kontrol hastalar›ndan anlaml› olarak düflük, ve pulmoner arter bas›nçlar› ve PAH süresiyle ters yönde korele bulunmufltur [63]. ‹ntravenöz [64] ve inhale [65] prostasiklin tedavisinin ard›ndan ve yine bir nonselektif ET reseptör antagonisti olan bosentan tedavisi sonras›nda eNO seviyeleri yükselir [62]. Doktor eNO sonuçlar›n› yorumlarken yafl, cinsiyet, atopi, enfeksiyon ve içinde L-arginin gibi PH tedavisinde kullan›lan ilaçlar da bulunan baz› ilaçlar›, olas› kafa kar›flt›r›c› etmenler olarak göz önüne almal›d›r [68]. Asimetrik Dimetilarginin Son zamanlarda asimetrik dimetilarginin (ADMA), bir belirteç ve pulmoner damar hastal›¤›nda endoteliyal bozuklu¤un olas› 146 arac›s› olarak, giderek artan bir ilgi oda¤› olmufltur [69]. NOS’un kompetetif bir inhibitörü olan ADMA, metillenmifl arginin kal›nt›lar› içeren proteinlerin katabolizmas›ndan oluflur. ADMA böbrekler taraf›ndan at›l›r (ve dolay›s›yla, böbrek yetmezli¤inde birikir) veya aktivitesi homosistein ile inhibe olan, dimetilarginin dimetilaminohidrolaz enzimi taraf›ndan metabolize edilir [70]. Bir biyolojik belirteç olarak ADMA birçok farkl› PH s›n›f›nda de¤erlendirilmektedir. IPAH’da plazma seviyeleri sa¤l›kl›, efllefltirilmifl kontrollerden anlaml› düzeyde yüksektir [71]. Bu hastalarda plazma ADMA sa¤ atriyum bas›nc› ile pozitif olarak uyumlu ve kar›fl›k oksijen saturasyonu, at›m volümü, kalp indeksi ve sa¤kal›m ile negatif yönde koreledir. Basamakl› çoklu regresyon analizinde ADMA mortalitenin ba¤›ms›z bir prediktörüdür ve, Kaplan Meier sa¤kal›m e¤rileri kullanarak yap›lan analizde, ortanca de¤er üzerinde ADMA seviyeleri olan hastalar›n ortanca de¤er alt›nda seviyeleri olanlara göre anlaml› olarak daha kötü sa¤kal›m gösterdikleri bulunmufltur. Konjenital kalp hastal›¤› ile birlikte PH olan hastalarda plazma ADMA düzeyleri, konjenital kalp hastal›¤› olan fakat normal pulmoner bas›nç gösteren hastalardan ve kontrollerden daha yüksektir [72]. C‹LT 3 SAYI 3 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL G. WARWICK ET AL. PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER Kronik tromboembolik PH’lu 135 hastada yap›lan yeni bir çal›flmada plazma ADMA düzeyleri bafllang›çta yap›lan sa¤ kalp kateterizasyonunda ölçülmüfl [73] ve pulmoner endarterektomi geçiren hastalarda düzeyler tekrar analiz edilmifltir. ADMA düzeyleri hastalarda kontrollere göre anlaml› olarak yüksek ve baz› hemodinamik parametrelerle uyumlu bulunmufltur. Pulmoner endarterektomi sonras›nda ADMA düzeyleri sa¤l›kl› kontrollerdekine benzer bir aral›kta düzeylere düflmüfltür. ROC analiziyle 0.64 μmolL-1 kestirim noktas›nda ADMA %81.1 duyarl›l›k ve %79.3 özgüllükle ölümü tahmin edebilmifltir. Yazarlar bu de¤erin kronik tromboembolik PH’da küçük damar arteriyopatisi için bir belirteç olabilece¤ini önermifllerdir. cGMP Plazma von Willebrand faktörü (vWF), esas olarak endotel hücrelerinde sentezlenen büyük bir glikoproteindir. Koagülasyon faktörü VIII’in tafl›y›c›s› olarak, damar hasar› bölgelerinde trombositlerin agregasyon ve adezyonunda rol oynar. Yüksek plazma vWF ve antijeni (vWF:Ag) çeflitli durumlarda endotel hücre hasar›n›n belirteci olarak kullan›lmaktad›r. vWF:Ag düzeyleri PH’de yükselmifltir [82, 83] ve bazal vWF:Ag takip eden y›lda ölüm riski ile koreledir [83]. Baflka bir çal›flmada vWF, sadece 10 hastada olsa da, fliddetli PAH’da yüksek bulunmufl ve prostasiklin tedavisi üzerine oluflan hemodinamik iyileflmelerle paralellik göstermifltir [84]. UYGULAMALAR cGMP, NO, bradikinin ve natriüretik peptidlerin ikincil habercisidir [74]. Guanilat siklaz enziminin aktivasyonuyla oluflur ve natriüretik peptid veya NO yap›m›n›n dolayl› bir belirtecidir. fiiddetli IPAH’da idrar cGMP düzeyleri, PH’s›z solunum hastal›¤› olan hastalardan veya normal sa¤l›kl› kontrollerden anlaml› olarak yüksektir [75]; a¤›r hemodinamik bozuklu¤u olan hastalarda konsantrasyonlar daha yüksektir ve kalp indeksi ve kar›fl›k venöz oksijen satürasyonu ile ters yönde koreledir ve dolay›s›yla hastal›¤›n fliddetini gösteren bir belirteç olabilir [75]. PH’l› hastalarda plazma cGMP düzeyleri yüksektir ve iloprost inhalasyonu sonras›nda azal›r [38]. Farkl› etiyolojilerden 20 PAH hastas›nda bazal plazma cGMP düzeyi ile pulmoner damar direnci aras›nda yüksek düzeyde anlaml›l›k gösteren bir iliflki gözlenmifltir (r=0.62, p<0.0001) [36]. Bu hastalarda NO inhalasyonuna cevap olarak cGMP düzeylerinde belirgin bir art›fl oluflmufltur, fakat bu cevab›n büyüklü¤ü cevap verenlerle vermeyenleri ay›rt etmemifltir. Dolay›s›yla, cGMP ölçümü NO cevapl›l›¤›n›n test edilmesinde sa¤ kalp kateterizasyonunun yerini alamaz. D-dimer In situ tromboz PAH hastalar›nda belirgin bir bulgudur [76]. ELISA metoduyla ölçülen D-dimer çapraz-ba¤l› fibrin için özgül bir belirteçtir. IPAH hastalar›nda D-dimer’in kontrollerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha yüksek oldu¤u gösterilmifltir [77, 78] ve bu yükseklik, NYHA s›n›f›, istirahat oksijen saturasyonu ve pulmoner arter bas›nc› ile ölçülen hastal›¤›n fliddeti ile koreledir. D-dimer ayr›ca 1 y›ll›k sa¤kal›m ile ters yönden koreledir. Ancak bu sonuçlar›n daha genifl hasta kohortlar›nda do¤rulanmas› gereklidir. Serotonin Serotonin pulmoner vazokonstriktör ve damar düz kas› mitojenidir [79]. Havayollar› boyunca da¤›lm›fl olan pulmoner nöroendokrin hücreler ve nöroepiteliyal cisimciklerden sal›n›r. IPAH’l› hastalar›n serumunda, beraberinde trombositlerin serotonin içeri¤inde düflme ile birlikte olan bir yükseklik gösterilmifltir, [80] böylece tam kan serotonin seviyeleri normal kal›r. Bu olay trombositlerin serotonini da¤›tmadaki bozuklu¤una ba¤l›d›r. KEREVEUR ve arkadafllar› [81] IPAH’l› hastalarda kontrollere göre yükselmifl serotonin seviyeleri bulmufltur ve bu, toplam pulmoner direnç ile pozitif koreledir. Ancak, PAH fliddeti için prediktif bir faktör de¤ildir ve geliflimi, klinik ve hemodinamik durumdan ba¤›ms›zd›r. Tedavi edici yarar›na ra¤men, güçlü antiagregan ajan epoprostenol ile tedavi plazma serotonininde daha fazla yükselmeyi önleyememifltir. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL Plazma Von Willebrand Faktörü Tarama Bir tarama program›n›n gereklerinden biri, koflullar uygun oldu¤unda, yap›labilecek etkili bir tedavi veya müdahalenin bulunmas›d›r. PAH’taki son tedavi geliflmelerinde olgu budur. Genel popülasyon içinde PAH insidans› o kadar düflüktür ki, genel bir tarama program›n› gereksiz k›lmaktad›r. Yine de PAH olas›l›¤›n›n daha fazla oldu¤u belirli yüksek risk gruplar› vard›r, ve bu kiflilerde tarama yapmak gerekmektedir. PH tan›s› için alt›n standart, hastal›¤›n varl›¤›n› kesinlefltirmek için zorunlu olan, sa¤ kalp kateterizasyonudur. Fakat bu invaziv bir ifllemdir ve tarama testi için pratik de¤ildir. Doppler ekokardiyografi, kalp kateterizasyonundan daha az duyarl› ve özgül, fakat daha pratik ve az invazivdir. Ekokardiyografinin duyarl›l›¤›, inceleme s›ras›nda egzersiz ve bir biyobelirteç ölçümü eklenmesiyle art›r›labilir. Güncel öneriler tan› koyman›n daha ileri de¤erlendirme ve/veya müdahalede de¤iflikli¤e yol açabilece¤i durumlarda bilinen yüksek-risk grubu hastalar› için Doppler ekokardiyografi yap›lmas› yönündedir [4]. Yüksek risk gruplar›ndan biri, PAH prevalans›n›n ≥%12 oldu¤u tahmin edilen s›n›rl› sklerodermas› olan hastalard›r [26]. Sistemik skleroz hastalar›nda erken PAH belirteci olarak NT-proBNP de¤erlendirilmifltir [32, 33]. NT-proBNP orak hücre hastal›¤› olanlarda da PH için taramada kullan›lm›flt›r [34]. BNP, pulmoner fibrozisli hastalarda PH’yi öngörmede yararl› olabilir [15]. Prognoz PH’l› hastalarda prognozun de¤erlendirmesi önemlidir, çünkü hem medikal tedaviyi, hem de uygun durumlarda, akci¤er transplantasyonuna yönlendirme zaman›n› etkiler. Sa¤kal›m hesaplanmalar›nda NYHA fonksiyonel s›n›f›, 6DYT ve kalp kateter veya ekokardiyografi indekslerini içeren farkl› faktörlerin bileflimi göz önüne al›nmal›d›r [85]. Birkaç çal›flma PH’da biyolojik belirteçlerin prognostik de¤erini tan›mlamaya çal›flm›flt›r. Serum ürik asiti [54], BNP [10] ve NT-proBNP’nin [28] içinde yer ald›¤› çeflitli belirteçlerin, PAH’da mortalitenin ba¤›ms›z tahmin edicileri oldu¤u gösterilmifltir. Kardiyak troponin T çeflitli s›n›flardaki PH’l› hastalarda mortalitenin ba¤›ms›z bir tahmin edicisidir [58] ve orak hücre hastal›¤›nda yüksek NT-proBNP ölüm için majör bir risk faktörüdür [34]. Plazma vWF [83] ve D-dimer’in de [77] PH’l› hastalarda mortaliteyi öngörebildi¤i gösterilmifltir. IPAH’l› hastalarda yeni yap›lan bir çal›flma, düflük arteriyel karbon dioksit bas›nc›n›n (<4.25 Pa), 6DYT ve sa¤ atriyum bas›nc› ile benzer prediktif de¤er ile ba¤›ms›z bir prognostik be- C‹LT 3 SAYI 3 147 G. WARWICK ET AL. PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER lirteç oldu¤unu göstermifltir. Transforme edici büyüme faktörü-β süperailesinin bir üyesi olan büyüme farkl›laflma faktörü-15’in, ST yükselmesi olmayan akut koroner sendromu [87] ve kalp yetmezli¤i [88] hastalar›nda prognostik de¤eri oldu¤u gösterilmifltir. Erken sonuçlar bu belirtecin PH’li hastalarda da benzer bir de¤eri olabilece¤ini göstermektedir. (M.M. Hoeper, Hanover Medical School, Hanover, Germany; kiflisel iletiflim). Tedaviye Cevap lebilir; tekrarlanabilirli¤i yüksek ve hastal›¤›n farkl› s›n›flar›nda uygulanabilirli¤i genifl olmal›, birlikte bulunan hastal›klar, yafl, cinsiyet gibi ak›l kar›flt›r›c› faktörlerden etkilenmemelidir. Duyarl›l›¤› ve özgüllü¤ü yüksek olmal›, belirtecin de¤erindeki de¤ifliklik hastan›n klinik durumunda tahmin edilebilir bir de¤iflikli¤i temsil etmelidir. Bu makalede tart›fl›lan belirteçlerin hiçbiri ideal de¤ildir, fakat klinik uygulamada kullan›mlar›n› destekleyen kan›tlar giderek artmaktad›r. Baz›lar›, özellikle beyin natriüretik peptidi, N-terminal pro-beyin natriüretik peptidi ve belki de troponin T k›sa süre içinde pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar›n standart tan› ve takibinin bir parças› olabilir. Sa¤ kalp kateterizasyonu ve ekokardiyografinin s›k tekrar› yerine, NYHA/WHO fonksiyonel s›n›f› tahmini veya 6DYT gibi ifllevsel ölçümlerin kullan›lmas› bir hastan›n hastal›k seyrinin takibi için daha pratiktir. Fakat baz› durumlarda, ör: sistemik sklerozda kas iskelet tutulumu dolay›s›yla hastan›n klinik durumunu do¤ru olarak temsil etmeyebilir [33]. Biyolojik belirteçler potansiyel olarak, tedavinin etkinli¤ini ve hastan›n klinik gidiflini göstermede klinisyene ek bilgiler verebilir. Serum ürik asit düzeyleri IPAH’l› hastalarda baflar›l› bir prostasiklin tedavisiyle düfler [54]. Verilen nefesteki NO, prostasiklin [89] ve bosentan[62], tedavisindeki hastalar›n uzun süreli görüntülenmesinde yararl› olabilir. 2 SINIRLAMALAR 3 Bir biyolojik belirtecin klinik kullan›mda kabul edilmesi için kullan›l›rl›¤›n›n büyük, prospektif çal›flmalarda tutarl› olarak gösterilmesi gereklidir. Biyobelirteçler için bu durum yüzlerce ve hatta binlerce kifliyi içeren akut koroner sendromu [90] ve kalp yetmezli¤i çal›flmalar› kapsam›nda baflar›lm›flt›r [91]. Fakat böyle veriler PH biyobelirteçleri için mevcut de¤ildir: sunulan çal›flmalar›n ço¤unda kifli say›s› <50’dir. Baz› çal›flmalar ROC analizini referans alarak kestirim de¤erleri önermektedir, fakat bu sonuçlar›n daha genifl PH topluluklar›na uyarlanmas›, elde edildikleri hasta say›lar›n›n küçük olmas› nedeniyle dikkatle yap›lmal›d›r. Akut koroner sendromu veya sol kalp yetmezli¤ine göre, çal›fl›lacak her bir ünite için bulunabilecek PH’l› hasta say›s›n›n azl›¤› göz önüne al›nd›¤›nda, biyobelirteç analizine iflbirlikçi, çok merkezli yaklafl›m, az görülen hastal›klarda biyobelirteçlerin do¤rulanmas› için köklü gelece¤i oluflturacakt›r. Biyobelirteçlerin ço¤u böbrek yetmezli¤i veya sol kalp hastal›¤› gibi çeflitli ak›l kar›flt›r›c› faktör etkilerine aç›kt›r ve tipik olarak bu hastalar çal›flma d›fl› b›rak›l›rlar. Bu durum bu sonuçlar›n daha genifl “gerçek-hayat” topluluklar›na uygulanmas›n› etkileyebilir. Kullan›mlar›n› belirlerken biyobelirteçlerin zamansal karakterleri de göz önüne al›nmal›d›r. Bugün elde olan belirteçler, ör: BNP/NT-proBNP ve troponin, hastal›¤›n “geç” belirteçleri olarak düflünülebilir, çünkü s›ras›yla, yüksek ventrikül duvar stresini ve iskemiyi gösterirler. Dolay›s›yla, bu belirteçlerin normal düzeyleri erken hastal›¤›n varl›¤›n› ekarte ettirmeyecektir. SONUÇ The authors are grateful to A. Keogh and E. Kotlyar (St Vincent's Hospital, Sydney, Australia) for their helpful comments. KAYNAKLAR 1 4 5 6 7 8 9 10 11 Son y›llarda pulmoner arteriyel hipertansiyonun patofizyolojisinin anlafl›lmas›nda önemli geliflmeler olmufl ve eldeki tedavilerde büyük ilerlemeler kaydedilmifltir [92]. Biyolojik belirteçlerin tarama ve tan› amaçl›, hastal›¤›n fliddeti ve prognozunun belirlenmesi ve pulmoner arteriyel hipertansiyonun gidifli ve tedaviye cevab›n›n görüntülenmesinde kullan›m›na artan bir ilgi oluflmufltur. ‹deal bir biyolojik belirteç h›zl›, ucuz ve kolay ölçü148 ACKNOWLEDGEMENTS 12 C‹LT 3 SAYI 3 Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension, J Am Coll Cardiol 2004; 43: Suppl. 12, 5S-12S. Peacock AJ. Treatment of pulmonary hypertension. BMJ 2003; 326: 835-836. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-349. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: Suppl. 12, 40S-47S. Hoeper MM, Oudiz RJ, Peacock A, et al. End points and clinical trial designs in pulmonary arterial hypertension: clinical and regulatory perspectives. J Am Coll Cardiol 2004; 43: Suppl. 12, 48S-55S. Martin KB, Klinger JR, Rounds SI. Pulmonary arterial hypertension: new insights and new hope. Respirology 2006; 11: 6-17. McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: Suppl. 1, 14S-34S. Yap LB, Mukerjee D, Timms PM, Ashrafian H, Coghlan JG. Natriuretic peptides, respiratory disease, and the right heart. Chest 2004; 126: 1330-1336. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003; 362:316-322. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102: 865-870. Wilkins MR, Paul GA, Strange JW, et al. Sildenafil versus Endothelin Receptor Antagonist for Pulmonary Hyper tension (SERAPH) study. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1292-1297. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Secretion patterns of brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in patients with or without pulmonary hypertension complicating atrial septal defect. Am Heart J1998; 136: 297-301. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL G. WARWICK ET AL. 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER Elstein D, Mr A, Klutstein M, Rudensky B, Zimran A. Creactive protein and NT-proBNP as surrogate markers for pulmonary hypertension in Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis 2005; 34: 201-205. Bozkanat E, Tozkoparan E, Baysan O, Deniz O, Ciftci F, Yokusoglu M. The significance of elevated brain natriuretic peptide levels in chronic obstructive pulmonary disease. J Int Med Res 2005; 33: 537-544. Leuchte HH, Neurohr C, Baumgartner R, et al. Brain natriuretic peptide and exercise capacity in lung fibrosis and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 360-365. Nagaya N, Ando M, Oya H, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a noninvasive marker for efficacy of pulmonary thromboendarterectomy. Ann Thorac Surg 2002; 74;180-184. Nagaya N, Sasaki N, Ando M, et al. Prostacyclin therapy before pulmonary thromboendarterectomy in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2003; 123: 338-343. Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 2545-2547. ten Wolde M, Tulevski, II, Mulder JW, et al. Brain natriuretic peptide as a predictor of adverse outcome in patients with pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 20822084. Ishii J, Nomura M, Ito M, et al. Plasma concentration of brain natriuretic peptide as a biochemical marker for the evaluation of right ventricular overload and mortality in chronic respiratory disease. Clin Chim Acta 2000; 301: 19-30. Leuchte HH, Holzapfel M, Baumgartner RA, et al. Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 764770. Leuchte HH, Holzapfel M, Baumgartner RA, Neurohr C, Vogeser M, Behr J. Characterization of brain natriuretic peptide in long-term follow-up of pulmonary arterial hypertension. Chest 2005; 128: 2368-2374. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 202-208. Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME, et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 744-750. Hammerer-Lercher A, Neubauer E, Muller S, Pachinger O, Puschendorf B, Mair J. Head-to-head comparison of Nterminal pro-brain natriuretic peptide, brain natriuretic peptide and N-terminal pro-atrial natriuretic peptide in diagnosing left ventricular dysfunction. Clin Chim Acta 2001; 310: 193-197. Mukerjee D, Yap LB, Holmes AM, et al. Significance of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2003; 97: 1230-1236. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 C‹LT 3 SAYI 3 Andreassen AK, Wergeland R, Simonsen S, Geiran O, Guevara C, Ueland T. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as an indicator of disease severity in a heterogeneous group of patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2006; 98: 525-529. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, et al. Serum N- terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hypertension. Chest 2006; 129: 1313-1321. Souza R, Jardim C, Martins B, et al. Effect of bosentan treatment on surrogate markers in pulmonary arterial hypertension. Curr Med Res Opin 2005; 21: 907-911. Souza R, Bogossian HB, Humbert M, et al. N-terminalpro- brain natriuretic peptide as a haemodynamic marker in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2005; 25: 509-513. Souza R, Jardim C, Julio Cesar Fernandes C, Silveira Lapa M, Rabelo R, Humbert M. NT-proBNP as a tool to stratify disease severity in pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2007; 101: 69-75. Allanore Y, Borderie D, Meune C, et al. N-terminal probrain natriuretic peptide as a diagnostic marker of early pulmonary artery hypertension in patients with systemic sclerosis and effects of calcium-channel blockers. Arthritis Rheum 2003; 48: 3503-3508. Williams MH, Handler CE, Akram R, et al. Role of N- terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Heart f 2006; 27: 1485-1494. Machado RF, Anthi A, Steinberg MH, et al. N-terminal probrain natriuretic peptide levels and risk of death in sickle cell disease. JAMA 2006; 296: 310-318. Adnot S, Chabrier PE, Andrivet P, et al. Atrial natriuretic peptide concentrations and pulmonary hemodynamics in patients with pulmonary artery hypertension. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 951-956. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Lung cGMP release subsequent to NO inhalation in pulmonary hypertension: responders versus nonresponders. Eur Respir J 2002; 19: 664-671. Nootens M, Kaufmann E, Rector T, et al. Neurohormonal activation in patients with right ventricular failure from pulmonary hypertension: relation to hemodynamic variables and endothelin levels. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1581-1585. Wiedemann R, Ghofrani HA, Weissmann N, et al. Atrial natriuretic peptide in severe primary and nonprimary pulmonary hypertension: response to iloprost inhalation. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1130-1136. Park MH, Scott RL, Uber PA, Ventura HO, Mehra MR. Usefulness of B-type natriuretic peptide as a predictor of treatment outcome in pulmonary arterial hypertension. Congest Heart Fail 2004; 10: 221-225. Munagala VK, Burnett JC Jr, Redfield MM. The natriuretic peptides in cardiovascular medicine. Curr Probl Cardiol 2004; 29: 707-769. Leuchte HH, El Nounou M, Tuerpe JC, et al. N-Terminal 149 G. WARWICK ET AL. 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 150 PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER pro-brain natriuretic peptide and renal insufficiency as predictors of mortality in pulmonary hypertension. Chest 2007; 131: 402-409. Cacoub P, Dorent R, Nataf P, et al. Endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. Cardiovasc Res 1997; 33: 196-200. Rubens C, Ewert R, Halank M, et al. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. Chest 2001; 120:1562- 1569. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Intern Med 1991; 114: 464-469. Cody RJ, Haas GJ, Binkley PF, Capers Q, Kelley R. Plasma endothelin correlates with the extent of pulmonary hypertension in patients with chronic congestive heart failure. Circulation 1992; 85: 504-509. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl f Med 1993; 328: 1732-1739. Hemsen A, Ahlborg G, Ottosson-Seeberger A, Lundberg JM. Metabolism of big endothelin-1 (1-38) and (22-38) in the human circulation in relation to production of endothelin-1 (1-21). Regul Pept 1995; 55: 287-297. Wilkens H, Bauer M, Forestier N, et al. Influence of inhaled iloprost on transpulmonary gradient of big endothelin in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2003; 107: 1509-1513. Montani D, Souza R, Binkert C, et al. Endothelin-1/ endothelin-3 ratio: a potential prognostic factor of pulmonary arterial hypertension. Chest 2007; 131: 101-108. Shah R. Endothelins in health and disease. Eur J Intern Med 2007; 18: 272-282. Woolliscroft JO, Colfer H, Fox IH. Hyperuricemia in acute illness: a poor prognostic sign. Am J Med 1982; 72: 58-62. Bendayan D, Shitrit D, Ygla M, Huerta M, Fink G, Kramer MR. Hyperuricemia as a prognostic factor in pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2003; 97: 130-133. Hoeper MM, Hohlfeld JM, Fabel H. Hyperuricaemia in patients with right or left heart failure. Eur Respir J 1999; 13: 682-685. Nagaya N, Uematsu M, Satoh T, et al. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 487-492. Voelkel MA, Wynne KM, Badesch DB, Groves BM, Voelkel NF. Hyperuricemia in severe pulmonary hypertension. Chest 2000; 117: 19-24. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation 2002; 106: 319-324. Antman EM. Decision making with cardiac troponin tests. N Engl J Med 2002; 346: 2079-2082. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, et al. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003; 108: 844-848. 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 C‹LT 3 SAYI 3 Barnes PJ, Kharitonov SA. Exhaled nitric oxide: a new lung function test. Thorax 1996; 51: 233-237. Barnes PJ, Belvisi MG. Nitric oxide and lung disease. Thorax 1993; 48: 1034-1043. Yates DH. Role of exhaled nitric oxide in asthma. Immunol Cell Biol 2001; 79: 178-190. Girgis RE, Champion HC, Diette GB, Johns RA, Permutt S, Sylvester JT. Decreased exhaled nitric oxide in pulmonary arterial hypertension: response to bosentan therapy. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 352-357. Kaneko FT, Arroliga AC, Dweik RA, et al. Biochemical reaction products of nitric oxide as quantitative markers of primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 917-923. Ozkan M, Dweik RA, Laskowski D, Arroliga AC, Erzurum SC. High levels of nitric oxide in individuals with pulmonary hypertension receiving epoprostenol therapy. Lung 2001; 179: 233-243. Forrest LA, Small T, Corris PA. Effect of nebulized epoprostenol (prostacyclin) on exhaled nitric oxide in patients with pulmonary hypertension due to congenital heart disease and in normal controls. Clin Sci (Lond) 1999; 97: 99-102. Riley MS, Porszasz J, Miranda J, Engelen MP, Brundage B, Wasserman K. Exhaled nitric oxide during exercise in primary pulmonary hypertension and pulmonary fibrosis. Chest 1997; 111: 44-50. Archer SL, Djaballah K, Humbert M, et al. Nitric oxide deficiency in fenfluramine- and dexfenfluramine-induced pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1061-1067. American Thoracic Society, European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 912-930. Cooke JP. A novel mechanism for pulmonary arterial hypertension? Circulation 2003; 108: 1420-1421. Stuhlinger MC, Tsao PS, Her J-H, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway: role of asymmetric dimethylarginine. Circulation 2001; 104: 2569-2575. Kielstein JT, Bode-Boger SM, Hesse G, et al. Asymmetrical dimethylarginine in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Arterioscler Thromb Vase Biol 2005; 25: 1414-1418. Gorenflo M, Zheng C, Werle E, Fiehn W, Ulmer HE. Plasma levels of asymmetrical dimethyl-L-arginine in patients with congenital heart disease and pulmonary hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 37: 489-492. Skoro-Sajer N, Mittermayer F, Panzenboeck A, et al. Asymmetric dimethylarginine is increased in chronic throm-boembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1154-1160. McDonald LJ, Murad F. Nitric oxide and cyclic GMP signaling. Proc Soc Exp Biol Med 1996; 211: 1-6. Bogdan M, Humbert M, Francoual J, et al. Urinary concentrations in severe primary pulmonary hypertension. Thorax 1998; 53: 1059-1062. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL G. WARWICK ET AL. 76 77 78 79 80 81 82 83 84 PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl f Med 1997; 336: 111-117. Shitrit D, Bendayan D, Bar-Gil-Shitrit A, et al. Significance of a plasma D-dimer test in patients with primary pulmonary hypertension. Chest 2002; 122: 1674-1678. Shitrit D, Bendayan D, Rudensky B, et al. Elevation of ELISA D-dimer levels in patients with primary pulmonary hypertension. Respiration 2002; 69: 327-329. Lee SL, Wang WW, Fanburg BL. Superoxide as an intermediate signal for serotonin-induced mitogenesis. Free Radic Biol Med 1998; 24: 855-858. Herve P, Launay JM, Scrobohaci ML, et al. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Am J Med 1995; 99: 249-254. Kereveur A, Callebert J, Humbert M, et al. High plasma serotonin levels in primary pulmonary hypertension. Effect of long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 2233-2239. Friedman R, Mears JG, Barst RJ. Continuous infusion of prostacyclin normalizes plasma markers of endothelial cell injury and platelet aggregation in primary pulmonary hypertension. Circulation 1997; 96: 2782-2784. Lopes AA, Maeda NY. Circulating von Willebrand factor antigen as a predictor of short-term prognosis in pulmonary hypertension. Chest 1998; 114: 1276-1282. Veyradier A, Nishikubo T, Humbert M, et al. Improvement of von Willebrand factor proteolysis after prostacyclin infusion in severe pulmonary arterial hypertension. Circulation 2000; 102: 2460-2462. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL 85 86 87 88 89 90 91 92 C‹LT 3 SAYI 3 McLaughlin W, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: Suppl. 1,78S-92S. Hoeper MM, Pletz MW, Golpon H, Welte T. Prognostic value of blood gas analyses in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 29: 944-950. Wollert KC, Kempf T, Peter T, et al. Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-STelevation acute coronary syndrome. Circulation 2007; 115: 962-971. Kempf T, von Haehling S, Peter T, et al. Prognostic utility of growth differentiation factor-15 in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1054-1060. Machado RF, Londhe Nerkar MV, Dweik RA, et al. Nitric oxide and pulmonary arterial pressures in pulmonary hypertension. Free Radic Biol Med 2004; 37: 1010-1017. Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, et al. Cardiacspecific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335: 1342-1349. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-Type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161-167. Rubin LJ, Galie N. Pulmonary arterial hypertension: a look to the future. J Am Coll Cardiol 2004; 43: Suppl. 12, 89S-90S. 151
