immün sistem baskılanmış hastalarda antibiyotik profilaksisinin yeri
advertisement
T.C EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI İMMÜN SİSTEM BASKILANMIŞ HASTALARDA ANTİBİYOTİK PROFİLAKSİSİNİN YERİ VE ÖNEMİ BİTİRME TEZİ Stj. Dt. Ahmet ÖZDEMİR Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Mehtap KÖKSAL İZMİR - 2015 ÖNSÖZ Mezuniyet tezimin tüm aşamalarında beni yönlendiren, her türlü bilgi ve ilgisi ile bana destek olan, danışman hocam Prof. Dr. Sayın Mehtap KÖKSAl 'a minnet ve teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca eğitim hayatım boyunca ve tüm hayatımda bana destek olan ailem ve dostlarıma teşekkür eder saygılarımı sunarım. İZMİR-2015 Stj. Dt.Ahmet ÖZDEMİR ii İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ TABLOLAR DİZİNİ 1. GİRİŞ VE AMAÇ .................................................................................................. 1 2. İMMÜN SİSTEM ................................................................................................. 2 2.1. Antijen ............................................................................................................. 3 2.2. İmmün Yanıtın Özellikleri .............................................................................. 3 2.3. İmmün Tolerans ............................................................................................... 5 2.4. İmmün Sistemin Organları ve Hücreleri ......................................................... 6 2.5. Antikorlar ........................................................................................................ 7 2.6. Sitokinler ......................................................................................................... 8 2.7. Kemokinler .................................................................................................... 10 2.8. Hücre Adezyon Molekülleri .......................................................................... 11 3. İMMÜN SİSTEMİ BASKILAYAN DURUMLAR ........................................... 12 3.1. İmmün Sistemi Baskılayan Hastalıklar .......................................................... 12 3.1.1. Agmmaglobulinemi .............................................................................. 12 3.1.2. Agranulositoz ....................................................................................... 12 3.1.3. Aplastik anemi...................................................................................... 13 3.1.4. Sistemik lupus eritematozus ................................................................. 15 3.1.5. Kontrol Edilemeyen Diabet .................................................................. 16 3.2. İmmün Sitemi Baskılayan İlaçlar ................................................................... 17 3.2.1. Kortikosteroidler .................................................................................. 17 3.2.2. Stostatik ajanlar .................................................................................... 18 3.2.3. Kalsinörin İnhibitörleri ......................................................................... 19 3.2.4. Plazmaferezis ve İmmümadsorban Tedavi .......................................... 20 4. PROFİLAKTİK ANTİBİYOTİK KULLANIMI .............................................. 22 4.1. Profilaktik tedavinin avantajlar ...................................................................... 23 iii 4.2. Profilaktik tedavinin dezavantajları................................................................ 23 4.3. Dişhekimliğinde profilaktik antibiyoterapinin endikasyonları....................... 24 4.4. Profilaksi gerektiren dental işlemler............................................................... 25 4.5. Antibiyotik profilaksisi gerektirmeyen dental işlemler .................................. 26 4.6. Profilaktik Antibiyotik Seçimi ....................................................................... 26 4.7. Önerilen Son Profilaksi Rejimindeki Önemli Değişiklikler........................... 28 5. İMMÜN SİSTEM BASKILANMIŞ HASTALARDA PROFİLAKSİ KRİTERLERİ ..................................................................................................... 30 6. SONUÇ .................................................................................................................. 34 KAYNAKLAR ......................................................................................................... 35 ÖZGEÇMİŞ .............................................................................................................. 39 iv TABLOLAR DİZİNİ Tablo 2.1. İmmün Sistemin Organları ve Hücreleri .................................................. 6 Tablo 4.1. Profilaktik Antibiyotik Kullanım Tablosu .............................................. 27 v 1. GİRİŞ VE AMAÇ Diş hekimliği pratiğinde kanamaya neden olan bütün işlemler, hasta kan dolaşımında geçici bir bakteriyemi oluşturur. Bakteriyemi, her türlü cerrahi müdahale sırasında oluştuğu gibi, diştaşı temizliği, kron preperasyonu, ortodontik bant yerleştirilmesi gibi invaziv sayılmayacak pek çok işlem yapılırken de ortaya çıkabilir .Dişhekimliği uygulamalarında ağızdaki dokularının kanamasına bağlı olarak gelişen bakteriyemi geçici bir tablodur ve nadiren 15 dakikadan daha uzun sürer. Sağlıklı bireylerde bu durum her hangi bir sorun yaratmaz ve bir terapötik yaklaşımı gerekli kılmaz. Ancak, bazı hastalarda, oral bakterinin hematolojik yayılımı, vücudun diğer organlarında “metaztazik” enfeksiyonların gelişmesine neden olabilir. Bu grup içerisinde immün sistem baskılanmış hastalar ,bakteriyel endokardit riski taşıyan hastalar ile, bazı eklem protezi taşıyan hastalar yer alırlar. Oluşacak bakteriyeminin hasta için bazen hayati risk taşıyabileceği bu durumların önlenebilmesi için, preoperatif, profilaktik antibiyotik kullanılması endikedir. Bu derlemede diş hekimliğinde immün sistem baskılanmış hastalardan ve bu durumlarda bakteriyemi oluşturabilecek işlemler öncesinde uygulanacak profilaksi kriterlerinden bahsedilecektir. 2. İMMÜN SİSTEM İmmünite, yabancı ve zararlı olan her türlü maddeye (mikroorganizma, protein ve polisakkarid gibi) karşı organizmanın verdiği reaksiyonu tanımlayan bir kavramdır. İmmün yanıt yabancı madde ile karşılaşmada immün sistem hücre ve moleküllerinin karşılıklı ve düzenli etkileşimleriyle ortaya çıkan savunmadır. İmmün yanıtı başlatan yabancı maddeler antijen veya immünojen olabilir. İmmünojen terimi, sadece immün yanıt oluşturma yeteneğindeki herhangi bir madde için kullanılır. Antijen ise daha ziyade bir molekülün, spesifik immünitenin ürünleri ile reaksiyona girebilme yeteneğini tanımlar, her zaman spesifik immüniteyi oluşturması beklenmez. Bütün immünojenlerin antijen olduğu ifade edilir, ancak bunun aksi her zaman geçerli olmayabilir. Yeryüzünde yaklaşık 109 sayıda antijenin var olduğu kabul edilmektedir. Hastalık yapan mikroorganizmaların çoğu iyi bir antijen yapısındadır. İmmün yanıt normalde bireyi infeksiyonlardan ve yabancı olan maddelerden korur. İmmün sistem vücudun hemen her yerinde karşılaştığı sayısız yabancı antijene karşı savunma yapmak zorundadır. Bu nedenle immün sistem hücrelerinin kan, lenf ve dokular arasında dolaşabilme ve gerekli bölgelerde yerleşebilme özellikleri savunmada dinamik bir ağ oluşturur. Antijenin vücuda giriş yeri,oluşacak immün yanıtı etkiler. Deri yoluyla alınan antijenler, bu dokudaki makrofajlar (Langerhans hücre) ile tanınır ve lenfatik yoldan bölgesel lenf düğümlerine taşınır ve immün yanıt hem antijenin giriş yerinde hemde ilişkili lenf bezinde başlar. Kan dolaşımı ile giren antijenler dalaktaki makrofajlarca tanınır. Solunum yolu, gastrointestinal kanal mukozasından girenler ise bölgedeki mukoza ilişkili lenfoid doku ile temas eder ve burada gerekli immün yanıt gelişir. İmmün yanıt nerede başlamış olursa olsun kan ve lenf yolu ile diğer bölgelere ulaşır. (1) 2 2.1. Antijen Organizmaya girdiklerinde immün yanıt oluşturan ve sonucunda ortaya çıkan antikor ve hücre yüzey molekülleri ile birleşme özelliği gösteren, organizmanın yapısına yabancı olan maddelerdir. Antijenin özgüllüğünü belirleyen ve kendisine özgül olan antikorları ile birleşmesini sağlayan kimyasal grup/gruplara, epitop/epitoplar adı verilir. Bir antijen molekülünün birden fazla epitopu bulunur. Antijenin immünojenitesini belirleyen pekçok özellik vardır. Antijene ait olanlar; kimyasal yapı ve heterojenite, konak için yabancı olma, konakta kalıcı olma, moleküler ağırlık, elektriki yük, antijenin dozu ve giriş yolu. Konakçıya ait özellikler; genetik ve yaş olarak ifade edilir. Antijenler, protein, karbonhidrat, lipid, nükleik asit yapısında olabilir. Timus (T lenfosit) bağımlı antijenler protein yapısındadır. Timus bağımsız olanlar lipid, polisakkarid yapısındadır. Mikroorganizma antijenleri dışında, izoantijenler (kan grubu antijenleri ve doku uygunluğu antijenleri) aynı türdeki canlılarda bulunan ancak farklı yapıdaki antijenlerdir. Normal şartlarda vücudun kendine ait antijenlere (otoantijenler) immün cevap oluşmaz. Bazı patolojik durumlarda otoantijenlerin fiziksel ve kimyasal özelliklerinde değişiklikler sonucunda immün cevap oluştuğunda otoimmmün hastalıklar gelişebilir. Hapten tek başına antikor yanıtı oluşturmayan, taşıyıcı (carrier) ile birlikte olduğunda immün yanıta yol açabilen kimyasal moleküllerdir. (2) 2.2. İmmün Yanıtın Özellikleri Spesifite: Antijenlerin lenfositler tarafından spesifik olarak tanınan kısımlarına "antijenik determinant" ya da epitop adı verilir. Henüz spesifik antijen ile karşılaşmamış 3 bir konakçıda her türlü antijeni tanıyıp reaksiyon verebilecek, antijen spesifik lenfosit klonları bulunur. Yabancı antijen organizmaya girdiğinde kendine özgü yüzey reseptörünü taşıyan lenfosit klonunu seçer ve aktive olur, çoğalır bir kısmı bellek hücresi, bir kısmı hafıza hücresi olarak farklılaşır. Bu olaya "primer immün yanıt" denir. Aynı antijen ile tekrar karşılaşmada; önceki karşılaşmada gerçekleşen immünizasyon sonucu, antijen spesifik lenfositlerin klonal olarak genişlemesi ile immün yanıt daha erken ve daha kuvvetli gelişir. Buna "sekonder immün yanıt" adı verilir. Çeşitlilik (Diversity): Memelilerde immün sistemin 109 farklı antijeni tanıma kapasitesi bulunduğu düşünülmektedir (3). Bu özellik "Lenfosit Repertuarı" olarak bilinir. Bir klondaki lenfositlerin antijeni tanıyan reseptörleri aynıdır. Her lenfosit klonunun antijen reseptöründe antijen bağlanma yerinin farklı olması repertuarın ne kadar geniş olabileceğini göstermektedir. (4) Hafıza (Bellek): İmmün sistemin bir antijenle tekrar karşılaşmasında daha kuvvetli ve hızlı immün yanıtını sağlar. Bu özelliğe immünolojik bellek veya immunolojik hafıza denilir. Antijene her maruziyet o antijen için spesifik olan klonun veya klonların artmasına yol açar. Antijenik uyarı ile oluşan bellek hücreleri uzun ömürlüdür. (5) Otoregülasyon: Antijenik uyarıyı takiben normal immün yanıt kendi kendini sınırlar. İmmün yanıtın amacı zararlı olanı ve onu taşıyan hücreyi yok etmektir. Amacına ulaştığında antijenik uyarı ortadan kalkmış olacağından immün yanıt tamamlanmış olur. (6) Kendini (self) yabancı olandan ayırt etme (self-non self ayrımı): İmmün sistem kendine ait olan antijenleri yabancılardan ayırt etme özelliğini lenfositlerin gelişme sürecinde primer lenfoid organlarda kazanır. Kendine ait yapılara karşı immün yanıt vermez. Bu duruma self tolerans veya immün tolerans denir. Self toleransın bozulması ile otoimmün hastalıklar gelişebilir. 4 2.3. İmmün Tolerans İmmün yanıtı tetikleyen antijenlere immunojen, tolerans sağlayan antijenlere tolerojen adı verilir. Başlıca tolerans gösterilen antijenler self antijenler, besin maddeleri, kommensal bakterilerdir. İmmün yetenekli konakçının kendi (self) antijenlerine karşı immün yanıt oluşturmaması,'self tolerans'olarak ifade edilir. İki şekilde gelişir. a. Santral tolerans; T lenfositlerin timusta olgunlaşma sürecinde self antijenlerle reaksiyona giren immatür lenfositler yok edilir (klonal delesyon). Kemik iliğinde ise immatür B lenfositlerin delesyonu ve reseptör editing (kurgulama) ile santral B hücre toleransı sağlanır. b. Periferik tolerans; Timusta delesyondan kaçan self reaktif lenfositler, periferik lenfoid organlarda klonal anerji, klonal ignorance, regülatör T hücreleri ve süpresör sitokinler gibi bazı mekanizmalarla kontrol altında tutulurlar. Periferik lenfoid organlarda self reaktif olan matür B lenfositler anerji, delesyon ve folliküler dışlama gibi mekanizmalarla periferik B hücre toleransı gerçekleşir. İmmün sistem ile hiç karşılaşmamış olan self antijenler (sekestre antijenler), bulundukları dokularda travma, infeksiyon, inflamasyon veya iskemi gibi nedenlerle ortaya çıkabilir. Bu self antijenlerin ilk kez immün sistem ile karşılaşması spesifik immün yanıtı oluşturur ve klinik patolojiler ortaya çıkar. Örneğin sempatik oftalmi, orşit ve deneysel ensefalit. Tolerans mekanizmalarındaki bozukluklar sonucu vücudun kendi yapılarına karşı kontrol edilemeyen yanıtı, otoimmün reaksiyonlar ve doku/organ hasarı ile sistemik veya organa özgü 'otoimmün hastalıklar' ortaya çıkabilir. 5 2.4. İmmün Sistemin Organları ve Hücreleri İmmün sistemin organ ve dokuları başlıca iki grupta toplanır.1- Santral lenfoid organlar: kemik iliği ve timus,lenfositlerin tüm özelliklerini kazanarak olgunlaştığı organlardır. 2- Periferik lenfoid organlar: dalak, lenf bezi, mukozal lenfoid doku (mucosa associated lymphoid tissue, MALT), edinsel immün yanıtın başladığı organlardır. İmmün hücreler santral organlarda olgunlaşır, periferik organlarda görevlerini yaparlar (7). İmmün sistemin tüm hücreleri tek bir kök hücreden gelişir. Kemik iliğinde pluripotent hemotopoetik kök hücreden daha özelleşmiş iki farklı öncül hücre oluşmaktadır. Bunlar myeloid progenitör hücre ve lenfoid progenitör hücredir. Myeloid progenitor hücreden eritrosit, trombosit, granülosit, monositler ve mast hücreleri gelişmektedir. Lenfoid progenitor hücreden lenfositler (T ve B) gelişmektedir. Tablo 2.1. İmmün Sistemin Organları ve Hücreleri Myeloid progenitör hücre Lenfoid progenitör hücre Eritrosit Trombosit Granülosit • Nötrofil • Eozinofil • Bazofil Hematopoetik kök Monosit/Makrofaj Lenfosit hücre • Kupffer hücresi (karaciğer) • T lenfosit • B lenfosit • Alveolar makrofajlar (akciğer) • Mikroglial hücreler (santral sinir sistemi) • Osteoklast (kemik) • Langerhans hücreler (epidermis) Mast hücresi 6 2.5. Antikorlar Antijenlere karşı plazma hücrelerinde üretilen ve antijenleri ile birleşme özelliğine sahip spesifik globulinlerdir. İmmünglobulin adı ile de anılan bir antikor molekülü 2 ağır ve 2 hafif zincirden oluşur. İki hafif zincir ayrı ayrı disülfid bağları ile ağır zincire bağlanır. Ağır zincirler de disülfid bağları ile birbirine bağlanır. Beş tip ağır zincir (,,,, ) sırasıyla IgG, IgA, IgM, IgE ve IgD moleküllerini temsil zincirinin alt tipleri (1,2, 3,4) ve zincirinin alt tipleri (1,2) bulunmaktadır ve sırasıyla IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 ve IgA1, IgA2'yi ifade etmektedir. Antikorların ana tipleri ve alt tipleri izotip olarak da bilinir. Hafif zincirler yapısal özelliklere göre iki tiptir (lambda: ve kappa: ). Bir immünglobulin molekülünde iki adet ya lambda yada kappa bulunur her ikisi aynı immünglobulin molekülünde bulunmaz. İmmünglobulinin iki adet aynı yapıya sahip antijen bağlayan bölgesi (Fab: Fragment antigen binding) ve fagozitlere ve komplemana bağlanabilen kısmı (Fc: Fragment crystallizable) bulunur. Antijen bağlayan bölgede hem hafif, hem ağır zincir bulunur. Değişken (variable) ve sabit (constant) olan iki bölge içerir. Değişken bölgedeki amino asit diziliş farklılığı antijen cevabın spesifik olmasını sağlar. Fc parçasında ise sadece ağır zincir bulunur ve immünglobulin tipini belirler. (8) Antikor Reseptörleri Antikorlar kompleman aktivasyonu, opsonizasyon gibi etkilerini, çeşitli hücre yüzeylerinde bulunan reseptörlerle gerçekleştirirler. En iyi tanımlananlar: mononükleer hücrelerde, nötrofillerde ve NK hücrelerde bulunan Fc reseptörü 7 (Fc RI, Fc RII, Fc III) ve mast hücreleri ve bazoofil hücrelerde bulunan Fc reseptörüdür. (Fc I, Fc II) Fc reseptörleri kompleman reseptörleri (CR1 ve CR2) ile birlikte immün kompleks klirensinde önemli rol oynarlar. Fc reseptörler IgE ile birleşerek hücreleri duyarlı duruma geçirirler. Antijen ile IgE birleştiğinde reseptör bulunan hücrede degranülasyon ve sonucunda allerjik reaksiyonlar gelişir. Primer ve Sekonder İmmün Yanıt Primer immün yanıt, bir antijene ilk maruziyeti takiben haftalar (6-10 gün) içinde gelişir. Antikor izotipi genellikle IgM>IgG antikorudur. Düşük affinitelidir. Sekonder immün yanıt, aynı antijen ile tekrar karşılaşmada daha hızlı (1-3 gün) ve daha güçlü gelişir. IgG, bazen IgA veya IgE tipi antikor üretilir. Yüksek affinitelidir. 2.6. Sitokinler Sitokinler, hücreler arasındaki iletişimi sağlayan protein yapısında aracı moleküllerdir. Sitokin terimi, hücre ve hormon anlamına gelen kelimelerden oluşur. İmmün sistemin hormonları gibi düşünülmüş, ancak birçok özellikleri ile endokrin hormonlardan ayrılırlar. Sitokinler endokrin glandlardan değil, çeşitli hücrelerden salgılanırlar. Çoğu salgılandığı mikroçevrede etkisini gösterir (otokrin veya parakrin etki). Hormonlar ise uzak dokularda etki gösterirler (endokrin etki). Sitokinler immün sistem hücrelerinin gelişmesi, farklılaşması ve aktivasyonunda, antijen sunumu, adezyon moleküllerinin ekspresyonu, akut faz yanıtları gibi immün yanıtın ve inflamasyonun her safhasında, hücre ölümünde, hematopoez ve yara iyileşmesi gibi birçok biyolojik olaylarda hücreler arasındaki ilişkileri düzenleyen yüksek düzeyde spesifik solubl proteinlerdir. Esas olarak Th hücreleri ve makrofajlar olmak 8 üzere hem spesifik, hem de doğal immün sistem hücrelerince salgılanırlar. Sitokinler antijen spesifik olmadıkları halde yapımları ve salgılanmaları antijen uyarısına bağlıdır. Genel olarak önceden yapılmış moleküller olarak depolanmazlar.Etkilerini spesifik reseptörlerine bağlandıkları zaman gösterirler. Sitokinlerin hedef hücresi, sitokini salgılayan hücrenin kendisi olabilir veya daha sıklıkla yakınındaki bir hücre olabilir (9). IL-1 ve TNF ayrıca salgılanmadan, üretildikleri hücrenin membranına bağlı durumda iken hedef hücredeki reseptöre bağlanarak etkilerini gösterebilirler. Sitokinlerin Özellikleri: • Hücrelerde büyüme,farklılaşma, aktivasyon,kemotaksi, apopitoz, fibrozis gibi etkiler yapabilir. • Uyarı ile geçici bir süre salgılanır ve etkisi kısa sürelidir. Kendi kendini sınırlar. • Normal hücre fonksiyonlarının seyri sırasında salınırlar (özellikle antijen, immün kompleksler, kompleman, enzim veya diğer sitokinlerin uyarılarına cevap sırasında ). • Sistemik dolaşımda inaktif durumdadır. Etkilerini yüksek konsantrasyonda spesifik yüksek affiniteli reseptörlerine bağlandıkları zaman gösterirler. • Aynı hücre farklı sitokinler salgılayabilir. Farklı sitokinlerin hücre düzeyinde etkileri aynı veya benzer olabilir. • Bir sitokin farklı hücreleri etkileyebilir. Farklı hedef hücrelerde çok yönlü biyolojik etkileri oluşturma "Pleiotropy" özelliğine sahiptir. • Bir sitokin diğer sitokinlerin ekspresyonunu uyarır veya baskılayabilir: Sitokinler sinerji etkisi gösterebilir (iki sitokinin bir hücreye toplam etkisinin, her bir sitokinin tek başına etkilerinin toplamından daha fazla olmasıdır). Sitokinler 9 antagonistik etki gösterebilir (bir sitokin tarafından oluşturulan etkinin diğer bir sitokince engellenmesi veya baskılanmasıdır). • Sitokinler sadece immün hücrelerde değil, tüm hücrelerde etki yapabilir. • Sitokinler kontrollü iletişim ağını devam ettiriler. 2.7. Kemokinler Lökositler için kemotaktik özelliği olan sitokin ailesidir. Hücre kemotaksisinde rolleri nedeniyle bu ismi almalarına karşın immün yanıtın birçok safhasında etkilidirler. İnflamasyon bölgesine lökositlerin göç etmesinde önemli rol oynarlar; integrinleri aktive ederek dolaşımdaki lökositlerin vasküler endotelyuma adezyonlarını sağlarlar, lökositleri endotel bağlantı bölgelerine yönelterek inflamayon bölgesine ulaşmalarına yardım ederler. Genellikle hücre içinde hazır olarak bulunmaz (10). LPS, IL-1,TNF, mitojenler gibi etkenlerle indüklendiklerinden başlıca monosit-makrofaj ve endotel hücrelerince üretilirler. Kemokinlerin fonksiyonlarına göre sınıflandırma: • İnflamatuar kemokinler: indüklenebilir olanlar • İmmün kemokinler: immün sistemin gelişmesi, devamlılığı ve fonksiyonu için gereklidirler. Homeostazda, lenfoid fonksiyonlarda görev alırlar. Kemokinlerin Fonksiyonları • Lökositlerin inflamasyon bölgesinde birikimi • Lökositlerin aktivasyonu • Monosit-makrofaj birikimi 10 • T lenfosit birikimi • Mast hücrelerinin gelişimi ve mast hücre birikimi • Akut fazda mast hücresi degranülasyonunun uyarılması • Akut inflamasyonda mast hücrelerinde kemokin reseptörlerinin ekspresyonu Çeşitli biyolojik olaylarda düzenleyici olarak görev alan 50'nin üzerinde kemokin üyesi ve 20'nin üzerinde reseptörü tanımlanmıştır. Küçük moleküllü (8-14 dalton) olup, yapısal olarak birbirine benzerler. Kemokin molekülünün Nterminalindeki sistein aminoasidinin pozisyonuna göre CXC, CC, C, CX3C olarak isimlendirilirler. 2.8. Hücre Adezyon Molekülleri Hücrelerin diğer hücrelerle ve ekstrasellüler matriks ile temas ve etkileşimlerini sağlayan bazı moleküllere hücre adezyon molekülleri adı verilir. Lökositler ve damar endoteli üzerinde bulunan bu moleküller dolaşımda ve bazı vücut sıvılarında serbest olarak bulunabilir ve bunlar da solubl adezyon molekülleridir (7,8). Adezyon molekülleri; embriyonal gelişim, lenfosit gelişimi,farklılaşması, proliferasyonu, normal doku yapısının devam ettirilmesi, rejenerasyon ( yara iyileşmesi), lökosit göçü, inflamasyon ve metastaz gelişimi gibi olaylarda rol oynarlar. Hücre adezyon molekülleri bazı özelliklerine göre gruplandırılmaktadır. Başlıcaları; immünglobulin süper ailesi, integrinler, selektinler, musin benzeri adezyon molekülleri olan kadherinlerdir. 11 3. İMMÜN SİSTEMİ BASKILAYAN DURUMLAR 3.1. İmmün Sistemi Baskılayan Hastalıklar 3.1.1. Agmmaglobulinemi X'e bağlı agammaglobulinemi, Bruton tirozin kinaz (BTK)'ı haritalayan gendeki mutasyona bağlı olarak B lenfosit gelişiminin durması sonucunda B lenfositlerinin eksikliği ile karakterizedir. Yineleyen bakteriyel enfeksiyonlar en sık rastlanan klinik belirtilerdir. Aşıya bağlı paralitik poliomyelit veya dermatomyozitmeningoansefalit sendromuna yol açan enterovirüsler dışında diğer viral enfeksiyonlar sorun yaratmaz. Lenfoid hipoplazinin varlığı, üç ana serum immünglobulin düzeyinde belirgin azalma, antijenik uyarıya antikor yanıtının olmaması ve periferik kanda B lenfositlerinin çok az sayıda olması tanıda yarar sağlar. IVIG tedavide tek seçenektir. Süt çocuğunun geçici hipogamaglobulinemisi, immünglobulin sentezinin gecikmesiyle karakterizedir. Eşlik eden birkaç hastalık tablosu ile heterojen seyreder. Süt çocukluğunda serum immünglobulin düzeyleri düşük olup, bebekler asemptomatik olabilirler veya yineleyen enfeksiyonlar görülebilir. Klinik düzelme 9-15 aylık iken olur iken immünglobulinler 2-4 yaşlarında normal düzeye yükselir. (11) 3.1.2. Agranulositoz Agranülositoz, vücutta ani ve sık gelişebilen tehlikeli bir lökopeni (akyuvar sayısının azalması)dır Aslında agranülositlerin artması anlamında olsa da genellikle 12 granülosit sayısının azalması olarak kullanılır. Granülositopeni ile yakın anlamdadır. Granülositsayısının (bu sınıf nötrofil, bazofil ve eozinofilleri içerir) 500/ml’nin altında olmasıdır. Agranülositoz, asemptomatik olabileceği gibi ani ateş ve boğaz ağrısı ile de kendini gösterebilir.Herhangi bir organın çok hızlı ilerleyen enfeksiyonu da olabilir. (Örn:pnömoni, idrar yolları enfeksiyonu). Hızlı bir şekilde sepsis de gerçekleşebilir. Çok sayıda ilaç da agranülositoz sebebi olabilir. Antiepileptikler, tiroid baskılayan ilaçlar (karbimazol, metimazol),metamizol, antibiyotikler (penisilin, kloramfenikol vekotrimaksazol), sitotoksik ilaçlar, altın, NSAIDler (indometazin, naproksen, fenilbütazon), bazı antipiskotikler (atipik antipsikotik olan klozapin) agranülositoza yol açabilir.Mirtazapin kullanan bazı hastalarda akyuvar sayısında ve mutlak nötrofil sayısında düşme görülmüştür. Fakat bu reaksiyon genellikle idiyosenkratiktir, bununla birlikte uzmanların hastaları, agranülositoza bağlı enfeksiyonlar konusunda, özellikle ateş ve boğaz ağrısına karşı uyarmaları gerekmektedir. (12) 3.1.3. Aplastik anemi Aplastik anemi (AA) anormal infiltrasyon ve retikülin lif artışı olmaksızın hiposellüler kemik iliği ve pansitopeni ile seyreden idyopatik/idyosenkrazik veya kalıtsal bir kemik iliği yetersizliği hastalığıdır. Yıllık insidansı milyonda 2-4’tür. Her yaş grubunda görülmekle birlikte genç erişkinlerde daha sık görülür. Sıklık 60 yaş üzerinde ikinci bir zirve yapar. Kemik iliğinde tahmin edilebilir şekilde kalıcı ya da geçici aplazi yapabilen durumların AA kapsamında incelenmemesi, ilaca ya da hastalığa bağlı ilik aplazisi olarak adlandırılmaları daha uygundur. Aplastik anemi 13 semptomları, düşük kan hücresi sayısından kaynaklanır. Bir kişinin semptomlarının şiddeti, sahip olduğu kan hücresi sayısına bağlıdır. -Düşük alyuvar sayısı, kişinin yorgun veya zayıf hissetmesine, nefessiz kalmasına ve solgun gözükmesine neden olabilir. -Düşük akyuvar sayısı, sık veya şiddetli enfeksiyonlara neden olabilir. -Düşük platelet sayısı, kolay kanamaya veya cilt altında kızarma ve kırmızı noktalara (peteşi) veya durdurulması zor kanamalara neden olabilir. Orta şiddette aplastik anemisi olan bir kişide, bu semptomlar hafif veya orta şiddette gözlemlenebilir. Şiddetli veya çok şiddetli aplastik anemisi olan bir kişide, enfeksiyonlar veya kanamalar hayatı tehdit edici şiddette olabilir. İdyopatik AA, kemik iliğinin otoimmun bir hastalığı olarak kabul edilmektedir. Çoğu olguda altta yatan neden bulunamaz. Tetikleyici bir faktörün ön planda olduğu nadir bazı durumlarda kök hücre hasarının bu etmenin uyardığı idiosenkrazik otoimmun mekanizmalarla oluştuğu ileri sürülmektedir (13). AA ile en sık ilişkilendirilen etmenler arasında, ilaçlar (antibiyotikler, antiinflamatuar ilaçlar, antikonvülzanlar, antitiroid ilaçlar, antidepresanlar, oral antidiyabetikler ve antimalariyaller), virüsler (hepatit) ve kimyasal toksinler (benzen ve pestisidler) yer almaktadır. Klinik bulgular sitopenilere bağlı olarak gelişir. Belirti ve bulgular aniden ortaya çıkabileceği gibi hastalık sinsi başlangıçlı da olabilir. Efor dispnesi, halsizlik, kanama eğilimi, kolay çürük oluşumu, dişeti kanaması, hipermenore, ateş, tekrarlayan infeksiyonlar sık izlenen bulgulardır. İnfeksiyon etkeni çoğu kez bakteriyeldir. Uzamış nötropenide mantar infeksiyonları da akla gelmelidir. Fizik muayenede solukluk yanısıra ve peteşi, ekimoz gibi kanama bulgularının varlığı saptanabilir. AA organomegali ve lenfadenopatiye yol açmaz. (14) 14 3.1.4. Sistemik lupus eritematozus Sistemik lupus eritematozus (SLE), immün sistem ilişkili doku hasarı ile seyreden multisistemik otoimmün bir hastalık olup, antinükleer antikor varlığı ile karakterizedir. SLE de cilt, eklemler, böbrek, akciğer, kardiyovasküler sistem, sinir sistemi, seröz membranlar ve hematolojik sistem tutulabilir. Oldukça heterojen bir hastalık olup, her hastada farklı klinik özelliklerle kendini gösterebilir. Hastalık pek çok olguda remisyon ve relapslarla seyretse de, bazı hastalarda kronik aktivite paterni gösterebilir. SLE kadınlarda erkeklere oranla çok daha yaygındır (9:1), en sık doğurganlık çağındaki kadınlarda görülür. Prevalansı oldukça değişkendir; Kuzey Avrupa da 100.000 kişide 40 hasta iken, siyahlarda bu oran 100 000 kişide 200 hastadır. Etiyolojisi tam olarak bilinmese de multifaktöriyel olduğu açıktır. Genetik, hormonal, immünolojik ve çevresel faktörlerin SLE nin patogenezinde rol aldığı düşünülmektedir. SLE’nin temel patolojik ozelliği inflamasyon ve vaskuler patoloji; immun kompleks depolanması ve vaskulit/vaskulopati ile ortaya cıkar. SLE’da pek cok patolojik bulgu varlığına rağmen tanıya katkıları aynı olcude değildir. SLE tanısını kuvvetle duşunduren bir bulgu, hematoksilen cisimciklerin varlığıdır. Bunlar butun organlarda değişik buyukluklerde, hematoksilen eosin boya ile oval kırmızımsı-mor homojen materyal olarak gorulur ve dejenere olmuş kromatin agregatlarına benzerler. İceriğinde DNA ve immunglobulin bulunur (15). Hematoksilen cisimcikler, parcalanmış nukleus artıklarıyla nukleus proteinlerine karşı antikor ilişkisini yansıtır ve polimorf nuveli lokositlerce fagozite edilmeleri karakteristik “LE” (lupus eritematozus) hucresini oluşturur. En carpıcı patoloji fibrinoid nekrozdur, ozellikle arter, arteriol ve kapillerleri etkiler. Daha az 15 spesifik olan diğer bulgu “onion skin” (soğan zarı), dalağın lenf follikulundeki santral arterlerin konsantrik bağ dokusu ile sarılmış gorunumudur. Benzer lezyonlar trombotik trombositopenik purpurada da gorulebilir. SLE icin karakteristik olan, ancak nadir gorulen Libman Sacks endokarditinde, kucuk frajil vejetasyonlar kalp kapakları üzerinde ve kanın cıkış yonunde cok sayıda bulunurlar, mitral kapakta sık yerleşirler. Kucuk verruler mikroskopik olarak mononukleer hucreleri, nekrotik hucre artıklarını ve trombusleri içerir (15). 3.1.5. Kontrol Edilemeyen Diabet Diabetes mellitus kronik hiperglisemi ile seyreden, etyolojisi değişik bir dizi metabolik bozukluğu ifade eder. İnsulin sekresyonunda azalma ya da insulin etkisinin yetersiz olması ve bazen de her ikisinin kusurlarından kaynaklanan karbonhidrat, protein ve yağ metabolizması bozuklukları kronik hiperglisemiye yol açar. İyi kontrol edilemeyen hiperglisemi uzun dönemde vücudun çeşitli organ ve sistemlerinde hasarlar, fonksiyon bozuklukları ve yetersizlikler ile seyreder. Hastalık genellikle ağız kuruluğu, polidipsi, poliüri, bulanık görme ve kilo kaybı gibi semptomlar ile ortaya çıkar. Daha ağır formlarında ise ketoasidoz veya non-ketotik hiperozmolar hiperglisemi gelişerek stupor, koma, hatta ölüm ile sonlanabilir. Semptomlar çoğu kez ağır değildir, bazen hastayı çok rahatsız etmedikleri için tanı gecikebilir, ancak yine de farkına varılmayan hiperglisemi organ ve sistemlerde hasarlar yapabilir ve diyabet tanısı konulduğunda bir kısım olguda hastalığın patolojik ve fonksiyonel değişikliklerinin başlamış olduğu görülür (16). 16 3.2.İmmün Sitemi Baskılayan İlaçlar 3.2.1. Kortikosteroidler Kortikosteroidler bilinen en eski immünsüpresif ilaç olmasına rağmen günümüzde hala en sık kullanılmaktdırlar.Etki mekanizmaları özellikle inflamasyonu baskılmak ve immün yanıtı değiştirmektir. Etki mekanizmaları : • İnflamasyon bölgesine lökosit akışını baskılar. • Lökosit, fibroblast ve endotel hücre fonksiyonunu etkiler. • İnflamatuar olaylarda etkili olan humoral faktörlerin etkilerini baskılar. Dolaşımdaki monositlerin, T hücrelerin, eozinofillerin ve bazofillerin sayılarını azaltır; nötrofillerin sayılarını artırır. Monositlerin ve makrofajların hücre yüzeyindeki MHC klass II moleküllerinin ve Fc reseptörlerinin ekspresyonunu azaltır ve ayrıca bu hücreler tarafından IL-2, IL-6, TNF-alfa gibi proinflamatuar sitokinlerin sentezini baskılar. Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonunu engeller. T lenfositler ile ilişkili olan IL-2 oluşumunu inhibe eder. B lenfositler ve antikor yapımı üzerine etkileri çelişkilidir. Ancak kronik kullanımda hipogammaglobulinemi'ye neden olabilir. İnflamasyonda önemli fonksiyona sahip, endotel hücreleri üzerine etki ederek, damar geçirgenliliğini azaltır (17). Ayrıca endotel hücrelerinin adezyon molekül ekspresyonunu azaltır; IL-1 ve prostaglandin oluşumunu baskılar. Hem endotel hem de düz kaslardaki endotelin reseptörlerinin ekspresyonunu inhibe eder. Özellikle yüksek doz kullanımda kronik inflamasyonda rolü olan fibroblastları baskılar. Kollajen, elastin ve glikozamin oluşumunu inhibe eder. Eritrositler dahil pek çok hücre immünglobulin Fc kısmı için, Fc reseptörü taşırlar. Kortikosteroidler, 17 bu reseptörün ekspresyonunu azaltırlar. Retiküloendotelyal sistem hücrelerinde bu reseptörün azalması, antikor kaplı eritrositlerin ve trombositlerin klirensini azaltarak, otoimmün hemolitik anemide ve otoimmün trombositopenide faydalı etkisini ortaya çıkarır. Yüksek doz steroidler, replikasyonu inhibe ederek, kollajen ve osteokalsin sentezini baskılayarak, kemik formasyonunu azaltır. Ayrıca, PGE1 ve PGE2'nin kemikte sentezini ve anjiogeneze sebep olan vasküler endotelyal büyüme faktörünü de inhibe eder. Kortikosteroidlerin önemli klinik etkilerinden biri de antiinflamatuar etkileridir. İnflamasyonun gelişiminde pek çok humoral faktör rol alır. Bunların başında prostaglandinler ve sitokinler gelir. Glukokortikoidlerin önemli etkileri özellikle lipokortin başta olmak üzere bazı proteinlerin sentez hızını artırarak ortaya çıkar. Lipokortin'in antiinflamatuar etkisi, membrana bağlı fosfolipidlerin araşidonik asite dönüşümünü sağlayan fosfolipaz A2 enzimini inhibe etmek suretiyledir. Neticede glukokortikoidler, prostaglandinlerin, lökotrinlerin ve oksijen radikallerinin oluşumunu etkiler. Kortikosteroidler, lipokortin oluşumunu uyararak IL-1, IL-2, IL-2 reseptör, INF-alfa, TNF gibi sitokinlerin oluşumunu da inhibe eder. Kortikosteroidler, kollajenaz, elastaz ve plazminojen aktivatör gibi proinflamatuar enzimlerin sentezini de baskılar (18) 3.2.2. Stostatik ajanlar Bu grup ilaçlar organ transplantasyonları, sistemik lupus eritomatozus (SLE), romatoid artrit (RA),sistemik vaskülitler,skleroderma ,dermatomiozitis,polimiyozitis ve çeşitleri organ spesifik otoimmün bozuklukların tedavisinde kullanılırlar (19). Kortikosteroidlerin yan etkileri nedeniyle kullanılmadıkları durumlarda veya 18 kortikosteroidlerin kullanım dozlarını azaltmak amacıyla da tedaviye eklenmektedirler (20). Bu grup ilaçlar; 1-Metotreksat 2-Aztioprin 3-Siklofosfamid 4-Klorambusil 5-Leflunamid 6-Mikofenolat Mofetil 3.2.3. Kalsinörin İnhibitörleri Böbrek immünsüpresif nakli tedavi yapılan hastalarda, uygulanmaktadır. greft reddinin İmmünsüpresif engellenmesi tedavide için kullanılan ilaçlardan kalsinörin inhibitörleri (takrolimus ve siklosporin) temel tedavi olarak önemli bir yer tutmaktadır. Kalsinörin inhibitörleri kritik doz ilaç özelliğine sahip olduğundan, kan düzeylerinin izlenmesi, bu ilaçların optimum dozunun seçiminde ve ayarlanmasında önemlidir. Düzeylerinin düşük olması yetersiz immünsüpresyona ve rejeksiyon riskinin artmasına, yüksek düzeyler ise nefrotoksisite ve nörotoksisite gibi yan etkilere neden olmaktadır. İlaçların etkinliğindeki artış ve yan etki sıklığında azalma, ilaç tedavisinin bireyselleştirilmesi ile sağlanabilmektedir. İlaç tedavisinin bireyselleştirilmesinde farmakodinamik ve farmakokinetik faktörlerin yanı sıra farmakogenetik faktörler de rol almaktadır. Genetik faktörler ilaç metabolizmasını değiştirerek ya da enzimlerin veya reseptörlerin, substrat ve ligantlarına bağlanma afinitelerini değiştirerek ilaç yanıtını etkileyebilirler. İlaç yanıtını değiştirebilen önemli polimorfik yapılar, sitokrom P450 (CYP) enzimleri, ilaç hedef molekülleri 19 (serotoninerjik, dopaminerjik reseptörler) ve ilaç transportörleri (p-glikoprotein)'dir. Nakil sonrası kullanılan kalsinörin inhibitörleri karaciğerde P450 enzim sistemi tarafından (CYP3A4, CYP3A5) metabolize edilmektedir. Siklosporin ve takrolimusun MDR-1 geni ile kodlanan p-glikoproptein için bir substrat olduğu bilinmektedir. Bu enzimlerin çoğunluğu karaciğerde bulunmaktadır. Bireyler arasındaki genetik yapının değişikliğine bağlı olarak ilaçların eliminasyonu ve metabolizasyonu farklı olabilir. Genetik polimorfizm gösteren enzimlerin tedavi sürecinde bilinmesi tedavinin uygunluğunu sağlama açısından önemli olabilmektedir. Bireyselleştirilmiş ilaç tedavisinde farmakogenetik faktörler rol farmakokinetik, oynamaktadır. farmakodinamik Terapötik penceresi ve dar olan immünsüpresiflerin yan etkilerini önlemek için yavaş metabolize olan bireylerde düşük dozlarda kullanılması gerekliliği farmakogenetik çalışmalar sonucu ortaya konmuştur (21). 3.2.4. Plazmaferezis ve İmmümadsorban Tedavi Plazmafereze dayalı tedavi yöntemlerinin özü, immün kompleksler, proteine bağlı toksinler, otoantikorlar ve yüksek molekül ağırlıklı solütler ile proteine bağlı solütlerin uzaklaştırılmasına dayanır; solütlerin bu uzaklaştırmasının klinik etkisi genellikle immünsupresif tedaviden daha hızlıdır. Plazmaferez tedavisi ile birlikte genellikle altta yatan hastalığa yönelik immünsupresif tedavi de başlanır (22). Plazmaferez işlemi için yeterli kan akımı (yaklaşık 40-60 ml/dakika) ve kanın sistemde antikoagülasyonu gereklidir. Plazmaferez işlemi özel plazmaferez makinesi ve özel membran gerekir. Plazmaferez için yeterli kan akımını sağlamak için, tedavinin süresi göz önünde bulundurularak femoral, subklavyen veya internal 20 juguler venin kateterizasyonu veya arteriyovenöz fistül açılması gerekir. Plazmaferez tedavisi oldukça pahalı bir tedavi yöntemidir. Plazmaferez tedavisi esnasında birçok komplikasyon izlenebilir. Plazmafereze bağlı mortalite değişik serilerde 1/400 ile 1/5000 arasında değişir. Ölümlerin birçoğu fatal kardiyak aritmi ile ilgilidir. Kardiyak aritmilerin en önemli nedeni sitratın antikoagülan olarak kullanılmasıdır. Ölümlerin yaklaşık 1/3’ünden akut akciğer ödemi veya erişkin respiratuvar distres sendromu sorumludur. Pulmoner komplikasyonlar, önemli ölçüde replasman sıvısı olarak plazmanın kullanıldığı işlemlerde görülmektedir. Diğer ölüm nedenleri, tromboembolik olay, kanama, anafilaksi, vasküler yol ile ilgili komplikasyonlardır. Minör komplikasyonlar ise işlemlerin % 20-30’unda izlenir. Ayrıca plazmaferez işlemi ile ilişkili vasküler girişim yolu veya antikoagülasyona ait komplikasyonlar izlenebilir (23). 21 4. PROFİLAKTİK ANTİBİYOTİK KULLANIMI Dişhekimliği uygulamalarında profilaktik antibiyotik kullanımı iki hasta grubunda düşünülür; birinci grup hastalarda, planlanan cerrahi girişim öncesinde, girişim bölgesinde oluşabilecek enfeksiyonu kontrol altına almak amacıyla antibiyotik kullanılabilir. Geniş alanlı cerrahi işlem gerektiren olgular yanı sıra, özellikle kemoterapi gören, immunosupresif ilaç alan, ve bazı diabet hastaları bu grup içerisinde sayılabilir. İkinci grup hastalar, uygulanacak girişim sırasında oluşacak bakteriyemi nedeniyle özel dikkat isteyen hastalardır. Dişhekimliği pratiğinde kanamaya neden olan bütün işlemler, hasta kan dolaşımında geçici bir bakteriyemi oluşturur. Bakteriyemi, her türlü cerrahi müdahale sırasında oluştuğu gibi, diştaşı temizliği, kron preperasyonu, ortodontik bant yerleştirilmesi gibi invasiv sayılmayacak pek çok işlem yapılırken de ortaya çıkabilir (24). Dişhekimliği uygulamalarında ağızdaki dokularının kanamasına bağlı olarak gelişen bakteriyemi geçici bir tablodur ve nadiren 15 dakikadan daha uzun sürer. Sağlıklı bireylerde bu durum her hangi bir sorun yaratmaz ve bir terapötik yaklaşımı gerekli kılmaz. Ancak, bazı hastalarda, oral bakterinin hematolojik yayılımı, vücudun diğer organlarında “metaztazik” enfeksiyonların gelişmesine neden olabilir. Bu grup içerisinde bakteriyel endokardit riski taşıyan hastalar ile, bazı eklem protezi taşıyan hastalar yer alırlar.Oluşacak bakteriyeminin hasta için bazen hayati risk taşıyabileceği bu durumların önlenebilmesi için, preoperatif, profilaktik antibiyotik kullanılması endikedir. Geniş bölgede cerrahi girişim planlanan hastalarda; bozulmuş ya da suprese edilmiş konak direnci nedeniyle, dental prosedürler öncesi profilaktik antibiyotik kullanımının endike olduğu birinci grup hastalarda; kullanılacak antibiyotik cinsi ve dozajı, yapılması düşünülen işlemler, 22 hastanın sistemik durumu ve dokuların durumu göz önüne alınarak planlanır. Bu grup hastalarda hekim, olgunun özelliklerini dikkate alarak karar vermek durumundadır. İkinci gruba giren, ve oluşabilecek bakteriyemi nedeniyle metastazik enfeksiyon riski taşıyan hastalarda olguların belirlenmesi, ve uygun profilaktik antibiyotik rejiminin uygulanması, bazı medikal kuruluşların standartları ve tavsiyeleri doğrultusunda planlanır (25). Amerikan Kalp Birliği (American Heart Association –AHA), Amerikan Ortopedik Cerrahlar Akademisi (American Academy of Orthopaedic Surgeons-AAOS) ve Amerikan Dişhekimleri Birliği (American Dental Association-ADA), belirli aralıklarla yayınladıkları raporlar ile, hekim dünyasına tavsiyelerde bulunurlar. Bakteriyel endokardit riski ya da eklem protezinin enfeksiyonu riski taşıyan hastalarda profilaktik antibiyotik kullanımı, sözü edilen raporlar ve tavsiyeler uyarınca düzenlenmektedir. 4.1. Profilaktik tedavinin avantajlar 1-Enfeksiyon insidansını azaltır 2- Maliyeti azaltır. 3- Total antibiyotik kullanımını azaltır. 4- Dirençli bakteri artışına izin vermez. 4.2. Profilaktik tedavinin dezavantajları 1-Konak florası değişir. 2- Hiçbir fayda sağlanamayabilir. 3- Cerrahi prensipler dışına çıkan uygulamalar olabilir. 23 4.3. Dişhekimliğinde profilaktik antibiyoterapinin endikasyonları 1-Bakteriyel endokardit riski taşıyan hasta grupları (26,27,28): -Bioprotetik ve homograft kapaklar dahil olmak üzere kalp kapakçık protezleri - Önceden geçirilmiş bakteriyel endokardit hikayesi - Konjenital Kalp Hastalıkları: a) Palyatif şant ve nakiller dahil tedavi edilmemiş siyanotik konjenital kalp hastalıkları b) Cerrahi veya kateterle müdahele edilmiş, protetik materyal veya aletle tamamen tedavi edilen konjenital kalp defektleri, işlemi takiben 6 ay süresince c) Protetik materyal veya aletin bitişiğinde rezidüel defekti olan tamir edilmiş konjenital kalp yetmezliği olan hastalar - Kardiyak valvulopati gelişmiş kardiyak transplantasyon hastaları 2- Suni veya transplante organ taşıyan hasta grupları: Ortodontik protez taşıyanlar Transplante böbrek taşıyanlar 3- Splenektomi uygulanmış (dalağı alınmış) hastalar 4- İmplantlar ile tedavi görmüş hidrosefalik hastalar 5- Nefrit tedavisi görmüş veya görmekte olanlar 6- İmmün sistemi baskılanan hastalar Hastalık nedeniyle: Aplastik anemi Agammaglobulinemi Agranulositoz Lupus eritematozus 24 Kontrol edilemeyen diyabet İlaçlar nedeniyle: Antineoplastik ilaçlar İmmünosupresif ilaçlar Adrenal kortikosteroidler Radyoterapi 7- Orofasial ağır travmatik yaraları ve maksillomandibuler kırıkları olan hastalar 8- Kardiyovasküler anomalileri olan Down sendromlu bireyler 4.4. Profilaksi gerektiren dental işlemler (26,27,28) Periapikal bölgede gingival dokunun manipulasyonunu veya oral mukozanın perforsayonunu içeren dental prosedürler. Diş çekimi Kanamalı periodontal işlemler implant yerleştirilmesi Avülse diş tedavilerinde Endodontik tedavilerde apeks dışına taşılıyorsa intraligamenter anestezi subgingival band yerleştirilmesi Subgingival bölgeye fiber veya strip yerleştirilmesi. Diş veya implant temizliği yapılırken kanama olabileceği düşünülüyorsa. Detartraj, küretaj, kök düzleme, cep ölçümü dahil bütün periodontal cerrahi girişimler 25 4.5. Antibiyotik profilaksisi gerektirmeyen dental işlemler: (operatif ve protetik) (Non-intraligamenter) mesi aparey uyumlandırılması. 4.6. Profilaktik Antibiyotik Seçimi Antibiyotik florada en çok bulunan ve en etkili olan mikroorganizmaya etki göstermelidir. Bunlar aerob, anaerob streptokoklar ve anaerob gram (-) koklardır. Seçilen antibiyotik dar spektrumlu olmalıdır bu sayede konak organizma minimum etkilenmelidir. Hasta için en az toksik etki olmalıdır. Seçilen ilaç bakterisid etkili olmalıdır. Seçilecek antibiyotik hastanın daha önce kullandığı antibiyotik olmaması gerekir. 26 Tablo 4.1. Profilaktik Antibiyotik Kullanım Tablosu (26,27,28) HASTA Standart genel profilaksi (tek doz) İLAÇ Amoxicillin DOZAJ (*) Erişkin: İşlemden 1 saat önce ağızdan 2,0g Çocuk: İşlemden 1 saat önce ağızdan 50mg/kg Erişkin: İşlemden 30 dakika önce, IM veya IV Ağızdan ilaç alamayan hasta (tek doz) Ampicillin 2,0g Çocuk: İşlemden 30 dakika önce IM veya IV 50mg/kg Clindamycin Erişkin: İşlemden 1 saat önce ağızdan 600mg Çocuk: İşlemden 1 saat önce ağızdan 20mg/kg Veya Cephalexin (**) Penicillin’e allerjik hasta veya (tek doz) Cefadroxil Erişkin: İşlemden 1 saat önce ağızdan 2,0g Çocuk: İşlemden 1 saat önce ağızdan 50mg/kg Veya Azithromycin Clarithromycin Erişkin: İşlemden 1 saat önce ağızdan 500mg Çocuk: İşlemden 1 saat önce ağızdan 15mg/kg Erişkin: İşlemden 30 dakika önce IV 600mg Clindamycin Penicillin’e allerjik ve ağızdan ilaç alamayan Çocuk: İşlemden 30 dakika önce IV 20mg/kg Erişkin: İşlemden 30dakika önce IM veya IV 1,0g Veya hasta (tek doz) Çocuk: İşlemden 30 dakika önce IM veya IV Cefazolin (**) 25mg/kg * Total çocuk dozu erişkin dozunu aşmamalıdır. ** Peniciline ani-tip hipersensitivite reaksiyonu (urtiker, anjio-ödem, anaflaksi) olan kişilerde cephalosporinler kullanılmamalıdır. ** Bu program Amerikan Kalp Birliği (AHA), Amerikan Dişhekimleri Birliği (ADA) ve Amerikan Ortopedik Cerrahlar Akademisi’ nin (AAOS) tavsiye ve uyarıları doğrultusunda hazırlanmıştır (29,30) . 27 4.7. Önerilen Son Profilaksi Rejimindeki Önemli Değişiklikler • Başlangıç oral amoksisilin dozu 2 g’a düşürülmüştür. • Altı saat sonraki takip dozu artık önerilmemektedir. • Penisiline allerjik hastalarda artık eritromisin önerilmemektedir. • Eritromisin yerine klindamisin ve diğer alternatif ilaçlar tercih edilmiştir. • Mitral valv prolapsuslu hastalarda değişen görüşler. S. viridans (alfa-hemolitik streptokoklar), dental ve oral işlemler sonrasında en sık endokardite neden olan mikroorganizmalardır. Bu nedenle uygulanacak profilaktik antibiyotik, bu mikroorganizmalar için etkin olmalıdır. Sentetik penisilinlerden; amoksisilin, ampisilin viridans streptokoklara eşit düzeyde etki gösterir. Ancak amoksisilin, gastrointestinal kanaldan diğerlerine göre çok daha iyi emilmesi, yüksek serum seviyelerine ulaşması ve gastrointestinal yan etkilerinin az olması nedeniyle, oral yoldan profilaksi uygulamasında ilk tercih edilen antibiyotiktir. Yapılan son çalışmalar, 2 g’lık yeni doz uygulamasının, 3 g’lık eski doz uygulamasına eşit, kan serum düzeyi sağladığını ve çok daha az gastrointestinal yan etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Buna göre yeni amoksisilin dozu; yetişkinde 2 g, çocuklarda 50 mg/kg’dır. İşlemden bir saat önce verilen 2 g amoksisilin dozu, oral streptokoklar üzerindeki minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) seviyesini 6-14 saat koruyabilmesi nedeniyle işlemden sonraki ikinci doz uygulaması artık önerilmemektedir. Ampisilin oral alındığında gastrointestinal sistemden emiliminin iyi olmaması ve buna bağlı MİK düzeyine ulaşmayan serum seviyeleri nedeniyle oral yoldan profilakside tercih edilmez. Oral alamayan hastalarda parenteral profilaksi 28 için uygulanır. Eritromisin, gastrointestinal sistemde oluşturduğu yan etkiler ve buna bağlı istenilen serum seviyelerinin korunamaması nedeniyle artık tercih edilmeyen bir profilaksi ajanıdır. Eritromisin yerine; klindamisinler, birinci kuşak sefalosporinler (sefaleksin, sefadroksil), ikinci ve üçüncü kuşak makrolidler (azitromisin, klaritromisin) kullanılmalıdır. 29 5. İMMÜN SİSTEM BASKILANMIŞ HASTALARDA PROFİLAKSİ KRİTERLERİ Standart genel profilaksi rejimi (penisilin allerjisi yok ve oral ilaç alabiliyorsa): • Ajan Amoksisilin • Doz Yetişkin 2 g; çocuk 50 mg/kg • Süre İşlemden bir saat önce Oral ilaç alınamıyorsa profilaksi rejimi • Ajan Ampisilin • Doz Yetişkin 2 g IM, IV; çocuk 50 mg/kg IM, IV • Süre İşlemden 30 dakika önce Penisilin allerjisi var ve oral ilaç alabiliyorsa profilaksi rejimi 1 • Ajan Klindamisin • Doz Yetişkin 600 mg; çocuk 20 mg/kg • Süre İşlemden bir saat önce Penisilin allerjisi var ve oral ilaç alabiliyorsa profilaksi rejimi 2 • Ajan Sefaleksin, sefadroksil • Doz Yetişkin 2 g; çocuk 50 mg/kg • Süre İşlemden bir saat önce 30 Penisilin allerjisi var ve oral ilaç alabiliyorsa profilaksi rejimi 3 • Ajan Azitromisin, klaritromisin • Doz Yetişkin 500 mg; çocuk 15 mg/kg • Süre İşlemden bir saat once ** Penisiline karşı Tip I akut hipertansitivite gösteren (ürtiker, anjiyoödem veya anafilaksi) hastalarda, sefalosporinlere karşı da çapraz reaksiyonlar oluşabileceğinden kullanılmamalıdır. Penisilin allerjisi var ve oral ilaç alınamıyorsa profilaksi rejimi 1 • Ajan Klindamisin • Doz Yetişkin 600 mg IV; çocuk 20 mg/kg IV • Süre İşlemden 30 dakika önce Penisilin allerjisi var ve oral ilaç alınamıyorsa profilaksi rejimi 2 • Ajan Sefazolin • Doz Yetişkin 1 g IM, IV; çocuk 25 mg/kg IM, IV • Süre İşlemden 30 dakika önce Antibiyotik profilaksisine ek olarak; risk grubundaki hastaların %0.2’lik, klorheksidin içeren bir antiseptik solüsyon ile 30 saniye gargara yapmaları sağlanmalıdır. Bu profilaksi rejiminde değişiklik gerektiren hastaya özel durumlar olabilir mi? On yaşında 50 kg bir çocukta standart oral profilaksi nasıl yapılmalıdır? 50 mg/kg x 50= 2500 mg= 2.5 g Çocuk dozu hiçbir şekilde yetişkin dozu geçmemelidir !!!! 31 Hasta herhangi bir nedenle zaten antibiyotik kullanıyorsa; kullandığı antibiyotik profilaksi için kullanılabilecek bir antibiyotik olsa bile bu ilacın dozunu arttırmak yerine farklı gruptan bir ilaç seçilmelidir. Örneğin; penisilin V tedavisi alan bir hastada, oral kavitedeki viridans streptokoklar amoksisilin ve ampisilinlere de direnç geliştirebilir. Hatta sefalosporinlere karşı da çapraz direnç oluşturabilir. Bu gibi durumlarda, klindamisin, azitromisin veya klaritromisin grubu antibiyotikler tercih edilmelidir. Ekstraoral yaklaşımla apse açımı veya osteomiyelit tedavisi yapılacak risk grubu hastalarda; stafilokoklar, bu kronik infeksiyonlardan sorumlu, inatçı ve tedaviye zor yanıt veren mikroorganizmalardır. Stafilokoklar bakteremik infeksiyonlar oluşturabilir. Bu yüzden profilaksi yapılmalıdır (26,27,28). Profilaksi Gerektiren Hastalarda Dental İşlem Sıklığı Özellikle penisilin ve penisilin grubu antibiyotikler dental tedavilerde endokardit profilaksisinde başlıca ilaç olurken, tek doz profilaksi uygulamasında bile antibiyotiğe dirençli bakteriler ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle direnç geliştiren suşlara bağlı endokardit riski doğmaktadır. Tek doz profilaktik antibiyotik uygulamasından 10-24 saat içerisinde ilaca dirençli mikroorganizma suşları oluşmakta ve en az beş gün süreyle oral florada kalmaktadır (31). • Tekrarlayan dental işlemler için antibiyotiğe duyarlı oral floranın yeniden oluşması beklenmelidir. • İki dental işlem arası yedi gün olmalıdır. • Altı saat içerisinde birden çok dental işlem planlanmalıdır. Risk grubundaki bir hastada profilaksi gerektirmeyen bir dental işlem sırasında beklenmeyen bir kanama olursa ne yapılmalıdır? 32 Yapılan deneysel çalışmalar bakteri girişinden sonra iki saat içinde verilen antibiyotiğin etkin bir profilaksi sağlayabildiğini göstermiştir (32). 33 6. SONUÇ Geçici bakteriyemi, diş hekimliği uygulamalarının pek çoğunda kaçınılmaz olarak karşılaşılan bir tablodur. Bu durumun ciddi sorunlar yaratabileceği risk taşıyan hasta grupları, genellikle dikkatli bir anamnez taramasında belirlenebilir. İmmün sistem baskılanmış hastalar, bakteriyel endokardit veya metastazik enfeksiyon riski olduğu düşünülen olgularda uygun premedikasyon ciddi sorunların önlenmesi bakımından önemli bir yaklaşımdır. İmmün süpresif durumlar gerek bakteriyel endokardit ve gerekse eklem protezi enfeksiyonu riski taşıyan hastalarda profilaktik antibiyotik kullanımı konusunda, zaman zaman literatürde değişik görüşlere rastlamak mümkündür. Risk grubu hastalarda profilaktik premedikasyonun gerekliliği ve koruma etkinliğini tartışan yayınlarda (33,34,35,36) farklı değerlendirmeler öne sürülebilmektedir. Ancak, konunun hayati tehlike arzedebilmesi nedeniyle, her türlü tartışmayı giderebilecek geniş çaplı kıyaslamalı deneyler yapılması söz konusu olamamaktadır. Risk grubu hastalarda premedikasyon yapılmadan cerrahi girişimde bulunup sonuçlarını gözlemek, ve böylelikle kesin yargılara ulaşmak imkansızdır. Dolayısıyla, dişhekimliği pratiğinde hukuki ve etik hekim sorumluluğu, uluslararası kuruluşlarca belirlenip yayınlanan standartlara uymak gerekliliğini vurgulamaktadır. 34 KAYNAKLAR 1. Abbas AK,Lichtman AH. Basic immunology: functions and disorders of the immune system. 2nd ed. Phiadelphia, PA: W.B Saunders Co, Updated edition 2006-2007. 2. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity Cell 2006, 124: 783-801 3. Takeda K, Akira S, Toll-like receptors in innate immunity. Int Immunol 2005,17: 1-14. 4. Kabalitz D, Medzhitov R. Innate immunity-cross-talk with adaptive immunity through pattern recognition receptors and cytokins. Curr Opin Immunol 2007,19:1-3. 5. Jensen PE. Recent advances in antigen processing and presentation. Nat Immunol 2007, 8 (10):1041-8. 6. Jr Janeway CA, Travers P, Walport M,Shlomchik MJ (eds).Antigen recognition by B-cell and T-cell receptors. Immunobiology. 6th edition. NewYork USA: Garland Science,2005, pp:103-134. 7. Roitt I, Brostoff J (eds), Antibodies. In Immunology 6th edition, Spain Mosby , 2001,pp 65-85. 8. Mossmann TR, Coffman RL. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu Rev Immunol 1985,7: 145-73. 9. Sakaguchi S.Regulatory T cells Springer Semin immunopathol 2006, 28:1-2. 35 10. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Shimizu J , Yamazaki S, Sakihama T, Itoh M, Kuniyasu Y, Nomura T, Toda M, Takahashi T. Immunolojic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity , tumor immunity and transplantation tolerance. Immunological Review 2001,182: 18-32. 11. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005,1 (5):7-9. 12. Am Fam Physician. 1999 Jan 1,59 (1):159-61. 13. Brodsky RA. Acquired aplastic anemia Wintrobe’s Clinical Hematology 12th ed. Lippincott Williams and Wilkins. Ed. Greer JP et al. 2009, 1185-1195 14. Segel GB, Lichtman MA. Aplastic anemia: Acquired and inherited. Williams Hematology 8th ed.McGrawHill Companies Ed. Kaushansky K et al 2010, 463-483. 15. Turkiye Klinikleri J Immunol Rheumatol-Special Topics 2011,4 (3):1-10. 16. Turkiye Klinikleri J Endocrin 2003,1 (3):157-68. 17. van Vollenhoven, R.F., Corticosteroids in rheumatic disease Understanding their effects is key to their use. Postgrad Med, 1998, 103 (2):137-42. 18. Morand, E.F., Corticosteroids in the treatment of rheumatological disease Curr Opin Rheumatol, 2000, 12 (3): 171-7. 19. Weijl, N. I., Cleton, F. J., Osanto, S. Free radicals and antioxidants in chemotherapy-induced toxicity. Cancer Treatment Reviews, 1997, 23 (4), 209240. 20. Crohns, M., Liippo, K., Erhola, M., Kankaanranta, H., Moilanen, E., Alho, H., Kellokumpu-Lehtinen, P. Concurrent decline of several antioxidants and markers of oxidative stress during combination chemotherapy for small cell lung cancer. Clinical Biochemistry, 2009, 42 (12), 1236-1245. 36 21. Turkiye Klinikleri J Nephrol 2011, 6 (2):62-8. 22. Arık N, Akpolat T, Karaaslan Y, Turgan Ç. Plazmaferez ve renal hastalıklarda kullanımı. Türk İlaç ve Tedavi Dergisi 1991, 4: 557-561. 23. 2.Hakim RM, Siami GA. Plasmapheresis. Handbook of Dialysis. Daugirdas JT, Ing TS (eds). Little, Brown and Company, Boston, 1994, 218-241. 24. Doerffel W, Fietze I, Baumann G, et al. Severe prosthetic valve-related endocarditis following dental scaling: a case report. Quintessence Int. 1997, 28: 271-274. 25. Little J. The American Heart Association’s guidelines for the prevention of bacterial endocarditis : a critical review. Gen Dent 1998, 46:508-515. 26. Seymour, R.A, Hogg, S.D, Antibiotics and chemoprophylaxis Periodontology 2000, Vol. 46, 2008, 80-108. 27. Guideline on Antibiotic Prophylaxis for Dental Patients at Risk for Infection, REFERENCE MANUAL V 31 / NO 6 09 / 10. 28. Roda, R.P, Bagán, J.V, Bielsa, J.M.S, Pastor , J.M.S, Antibiotic use in dental practice Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2007,12: E186-92. 29. Adnan S, et al Prevention of bacterial endocarditis: Recommendations by the American Heart Association. J Am Med Assoc. 277: 1997, 1794-1801. 30. American Dental Association, Ameican Academy of Orthopaedic Surgeons. Advisory statement: Antibiotic prophylaxis for dental patients with total joint replacement. J Am Dent Assoc. 1997, 128: 1007-1008. 31. Adnan S, et al Prevention of bacterial endocarditis: Recommendations by the American Heart Association. J Am Med Assoc. 1997, 277: 1794-1801. 37 32. American Dental Association, Ameican Academy of Orthopaedic Surgeons. Advisory statement: Antibiotic prophylaxis for dental patients with total joint replacement. J Am Dent Assoc. 1997, 128: 1007-1008. 33. Roberts GJ. Dentists are innocent ! Everyday bacteremia is the real culprit: a review and assessment. Pediatr Cardiol 1999, 20: 317-325. 34. Segreti J. Is antibiotic prophylaxis necessary for preventing prosthetic device infection? Infect Dis Clin North Am 1999, 13: 871-877. 35. Lockhart PB, Durack DT. Oral microflora as a cause of endocarditis and other distant site infections. Infect Dis Clin North Am, 1999, 13: 833-850. 36. Lockhart PB, Loven B, Brennan MT, Fox PC. The evidence bas efor the efficacy of antibiotic prophylaxis in dental practice. JADA, 2007, 138: 458474. 38 ÖZGEÇMİŞ 1991 yılında Erzurum’un Olur ilçesinde doğdum. İlköğretimi Aşağı Çayırlı Şehit Taner Çiçek İlköğretim Okulu’nda tamamladım. Orta öğrenimimi Oltu Karabekir Ortaokulu’nda tamamladım. 2005 yılında Rize Fen Lisesi’ne başladım. 2009 yılında Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi’ni kazandım. 39
